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KR101124350B1 - 항암 활성을 갖는 페난트렌 락탐 유도체, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

항암 활성을 갖는 페난트렌 락탐 유도체, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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KR101124350B1
KR101124350B1 KR1020070104435A KR20070104435A KR101124350B1 KR 101124350 B1 KR101124350 B1 KR 101124350B1 KR 1020070104435 A KR1020070104435 A KR 1020070104435A KR 20070104435 A KR20070104435 A KR 20070104435A KR 101124350 B1 KR101124350 B1 KR 101124350B1
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김좌겸
김영하
박미경
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화합물은 항암 활성을 가져 암을 비롯하여 이와 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112007074242493-pat00001
상기 식에서, R1 내지 R9는 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

항암 활성을 갖는 페난트렌 락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물{PHENANTHRENE LACTAM DERIVATIVES HAVING ANTICANCER ACTIVITY, METHOD FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규한 페난트렌 락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
페난트렌 락탐 유도체를 대표하는 천연물로는 알칼로이드인 아리스토락탐(aristolactam), 세파라논(cephoranone), 피페로락탐(piperolactam) 등이 있으며, 아리스토로키아세(Aristolochiaceae) 과(科) 계열의 식물에서 많이 발견된다 (참조: K. W. Bentley, Nat. Prod. Rep., 23, 444, 2006). 전통적으로 이들 식물의 뿌리와 줄기는 중국과 대만 등지에서 민생요법으로 많이 사용되어 왔으며, 이들의 생리활성으로는 항암 효과, 면역억제 효과(참조: L.-H. Hu et al., Bioorg. Med. Chem. 15, 988, 2007], 항염증 효과(참조: Y.-H. Lan et al,, Helv. Chim. Acta, 88, 905, 2005], 항결핵 효과(참조: J. Nat. Prod., 67, 1961, 2004), 항바이러스 효과(참조: D. A. Berghe et al., J. Nat. Prod., 41, 463, 1978), 신경보호작용 (참조: Y. C. Kim et al., Planta Med. 70, 391, 2004) 등이 보고되었다.
미국특허 제4,782,077호는 페난트렌 락탐 알칼로이드의 유도체인 탈리스카닌(taliscanin)이 신경질환, 파킨슨병, 알츠하이머병을 치료하는데 효과가 있다고 개시하고 있다. 또한, 국제특허출원공보 제WO1999/06388호는 아리스토락탐 B와 C와 같은 페난트렌 락탐을 포함하는 아리스톨로키아 탈리스카나(Aristolochia taliscana) 추출물이 항돌연변이, 항진균, 세포독성 효과를 나타낸다고 개시하였다. 대한민국 특허 제144742호는 삼백초로부터 추출한 사우리스토락탐(sauristolactam) 화합물이 항암 효과를 나타낸다고 기재하고 있다.
이와 같이 페난트렌 락탐 화합물의 여러 가지 활성 효과가 밝혀지고 있는 가운데, 신규한 페난트렌 락탐 화합물의 개발에 관심이 모아지고 있다.
한편, 페난트렌 락탐 화합물에 대한 다양한 합성방법이 알려져 있다. 예컨대, 에이. 코우쳐(A. Couture) 등은 문헌[Synlett, 1475, 1997]에 천연물인 세파라논 A와 B의 합성방법으로서 할로벤즈아미드로부터 유도된 포스포릴레이티드 아미노 카바니온의 아린(aryne) 매개 고리화반응을 이용하여 이소인돌리논 중간체를 합성한 후, 호너 반응(Horner reaction)과 라디칼 고리화 반응을 수행하는 방법을 제시하였으며, 또한 이와 유사한 방법으로 여러가지 아리스토락탐 유도체를 합성하였다(참조, J. Org. Chem. 63, 3128, 1998; J. Org. Chem. 66, 8064, 2001, Eur. J. Org. Chem. 1231, 2003; Tetrahedron 61, 665, 2005). 특히, 아리스토락탐 유도체는 쥐의 백혈병 세포에 대한 세포독성 효과가 뛰어난 것으로 보고되어 있다 (참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3557, 2002).
한편, 엘. 카스테도(L. Castedo) 등은 아리스토락탐 유도체를 합성하기 위해서 엔아미드(enamide)의 광반응을 통한 고리화반응(참조: Heterocycles 19, 279, 1982), 분자내 벤자인(benzyne) 고리화반응(참조: Tetrahedron Lett. 30, 5785, 1989) 또는 라디칼 고리화반응으로 디벤조크로마논 유도체를 먼저 합성한 후 작용기의 변화반응(참조: Tetrahedron Lett. 33, 5145, 1992; Tetrahedron 51, 4075, 1995)을 수행하였다.
그러나, 기존의 합성방법들은 단계가 너무 길고 복잡할 뿐만 아니라 반응조건이 너무 격렬하여 다양한 유도체 합성에 제한적이라는 단점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 페난트렌 락탐 유도체, 이를 간단하면서 효율적으로 제조하는 방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112007074242493-pat00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 아릴옥시이고, 이때, R4와 R5, R5와 R6 또는 R6와 R7은 디옥솔을 형성할 수 있고,
R8은 수소 또는 C1-6알킬이며,
R9는 수소; C1-6알킬, C1-6알콕시, 퍼플루오로C1-6알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6아실옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, C1-6알킬로 치환된 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬카보닐, C3-8헤테로사이클로알킬-C1-6알콕시카보닐, C3-8헤테로아릴, 아릴 및 싸이오아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬; C1-6알켄일; C1-6알킨일; C1-6아실; C1-6알콕시카보닐; C1-6알킬설폰일; C1-6알킬아릴 또는 C1-6알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 C3-8헤테로사이클로알킬; 또는 할로겐, 아미노, C1-6알킬, 퍼플루오로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 팔라듐 화합물 및 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112007074242493-pat00003
Figure 112007074242493-pat00004
Figure 112007074242493-pat00005
상기 식에서,
R1 내지 R9는 앞서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐, C1-6알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시이며,
M은 B(OH)2 또는 B(OR10)2 (여기서, R10은 C1-4알킬이거나, 2개의 R10이 서로 연결되어 붕소 및 산소와 함께 메틸로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다)이다.
추가로, 본 발명은 상기 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체는 항암 활성을 가져 암을 비롯하여 이와 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 그러한 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체를 간단한 방법으로 양호한 수율로 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체를 제공하며, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서, R9가 C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C3-8헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬로 치환된 C3-8헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬아릴 또는 C1-6알콕시카보닐로 치환된 C3-8헤테로사이클로알킬인 화합물이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 바이사이클로[3.2.1]옥테인 또는 노보난일 등과 같은 0 내지 2개의 불포화기를 함유하는 사이클로알킬기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 S, SO, SO2, O, N 또는 N-산화물로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 8원 고리를 의미하며, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 싸이오피란일, 아지리딘일, 옥시란일, 메틸렌디옥실, 크로멘일, 아이소옥사졸리딘일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소싸이아졸리딘일, 1,3-싸이아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리딘일, 싸이오모폴린일, 1,2-테트라하이드로싸이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로싸이아진-3-일, 테트라하이드로싸이아디아진일, 모폴린일, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제핀일, 피페라진일 및 크로만일을 그 예로 들 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 임의 치환기, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 트리플루오르메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)n (n = 1,2,3) 또는 티올로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 상기 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 트리플루오르메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)n (n = 1,2,3) 또는 티올로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 팔라듐 화합물 및 염기의 존재하에 상기 화학식 2의 이소인돌 화합물과 화학식 3의 보로닉 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112007074242493-pat00006
상기 식에서, R1 내지 R9 , X 및 M은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 M은 B(OH)2,
Figure 112007074242493-pat00007
또는
Figure 112007074242493-pat00008
인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 화학식 2 및 3의 화합물이 반응하여 일단 화학식 4의 중간체 화합물이 생성된 후 바로 연속적으로 고리화 반응이 일어나 목적하는 화학식 1의 화합물이 얻어진다. 필요에 따라, 반응 조건을 조절하여 화학식 4의 중간체만 선택적으로 얻을 수도 있으며, 생성된 화학식 4의 중간체 화합물을 분리한 다음 이를 다시 염기 처리하여 목적하는 화학식 1의 화합물을 얻을 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체는, 또한, 상기 반응식 1에 따라 R9이 수소인 화학식 1a의 화합물을 제조한 후 염기 존재하에서 P1-R9과 반응시켜 R9이 치환된 화학식 1의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있으며, 이러한 공정을 하기 반응식 2에 나타내었다.
Figure 112007074242493-pat00009
상기 식에서, R1 내지 R8 및 R9(수소 제외)는 앞서 정의한 바와 같으며, P1은 통상적인 이탈기로서, 예컨대 할로겐, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2의 화합물은 통상적인 방법, 예컨대 국제특허출원공보 제WO2004/108672호 및 미국특허 제6,277,847호에 기재된 방법으로 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
예컨대, 상기 화학식 2에서 R1, R2 및 R3가 수소인 경우, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 상업적으로 구입가능한 3-브로모-2-메틸벤조산(a)을 산 촉매하에서 메탄올 용매로 환류교반하여 메틸 에스터 화합물(b)를 얻은 다음, N-브로모석신이미드(NBS)를 이용한 라디칼 반응을 수행하여 벤질 브로마이드 화합물(c)를 선택적으로 합성한 후, 화합물(c)를 과량의 아민과 반응시키거나 당량의 아민과 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 하기 화학식 2a의 이소인돌 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007074242493-pat00010
상기 식에서, R9는 앞서 정의한 바와 같다.
한편, 상기 화학식 2에서 R1이 수소이고, R2 및 R3가 메톡시인 경우에는, 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 문헌[G. Grethe et al, J. Org. Chem. 33, 494, 1968]에 기재된 방법으로부터 얻은 디메톡시 벤조산(d)를 출발물질로 하여 상기 반응식 2와 같은 방식으로 메틸 에스터 화합물(e)를 생성하고, 브롬을 이용하여 선택적으로 벤젠고리의 3번 탄소위치에 브롬을 치환시켜 화합물(f)을 얻은 후, 상기 반응식 2와 유사하게 라디칼 반응을 수행하여 벤질 브로마이드 화합물(g)를 수득한 다음, 다양한 아민과 반응시킴으로써, 화학식 2b의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007074242493-pat00011
상기 식에서, R9는 앞서 정의한 바와 같다.
한편, 상기 화학식 3의 화합물은 통상의 방법, 예를 들어 문헌[G. R. Geen et al., Tetrahedron 54, 9875-9894, 1998], [O. Baudoin et al., J. Org. Chem., 65, 9268-9271, 2000], [J. L. Kristensen et al., Org . Synth ., 81, 134-136, 2005], 및 [T. Ishiyam et al., J. Org . Chem ., 60, 7508-7510, 1995]에 기재된 방법으로 제조하거나, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 3 화합물은 화학식 2 화합물 1 몰에 대해 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 몰로 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용매는 출발물질을 용해시키고 반응을 저해하지 않은 용매라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 또는 디옥산 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매; 디메틸설폭사이드 등의 유기 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올 등의 알코올계 용매; 또는 이들의 혼합물이나 상기 용매와 물과의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 에탄올, 디옥산, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 에탄올과 톨루엔의 혼합용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 에탄올과 톨루엔 혼합물을 사용할 경우 에탄올과 톨루엔의 사용 비율은 1:1 내지 1:10의 부피비이며, 바람직하게는 1:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 1:2의 부피비 범위일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 팔라듐 화합물로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 아세트산 팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐, 염화팔라듐, 수산화팔라듐, 질산팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)팔라듐, 비스(아세틸아세토나토)팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 또는 이들의 혼합물 등이 있으며, 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산 팔라듐, 염화팔라듐 또는 수산화팔라듐이 있다. 본 발명에 있어서, 상기 팔라듐 화합물은 화학식 2 화합물 1 몰에 대해 0.001 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 몰, 더욱 바람직하게는 0.04 몰의 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 바륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 염화수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 인산칼륨, 불화 세슘 및 불화 칼륨으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 무기 염기; 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리금속 알콕시드; N-메틸모폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자 바이사이클로[5,4,0]-7-운데센(DBU) 및 트리에틸아민로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 유기 염기; 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 염화수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨, 보다 바람직하게는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 염기는 화학식 2 화합물 1 몰에 대해 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 더욱 바람직하게는 3 몰의 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 경우에 따라 인 화합물을 반응액 중에 추가로 첨가할 수 있으며, 사용가능한 인 화합물로는 트리페닐포스핀, 트리(2-메틸페닐)포스핀, 비스디페닐포스피노메탄, 비스디페닐포스피노에탄, 비스디페닐포스피노프로판, 비스디페닐포스피노부탄, 비스디페닐포스피노펜탄, 비스디페닐포스피노헥산, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트리-tert-부틸포스핀, 트리(4-메틸페닐)포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센, 라세믹-2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-(디- tert-부틸포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리-아이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디-아이소프로폭시-1,1'-바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2'-메틸바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-아이소-프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2'-(디사이클로헥실포스피노)-2,6-디메톡시-3-설포나토)-1,1'-바이페닐 하이드레이트 나트륨 염 또는 이들의 혼합물이 있다. 바람직하게는 트리페닐포스핀, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 또는 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-아이소프로필-1,1'-바이페닐을, 보다 바람직하게는 트리페닐포스핀 또는 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 인은 0.001 내지 0.4 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 몰 함량으로, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.1 몰의 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 오일배스 또는 마이크로파 반응기에서 수행될 수 있으며(참조, C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 6250-6284, 2004), 상기 반응은 30℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 180℃의 반응 온도에서 수행될 수 있고, 질소 또는 아르곤 등의 불활성 분위기하에서 수행되는 것이 바람직 하다.
반응 시간은, 통상적으로 반응물질, 용매, 반응 장치 또는 반응 온도 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 오일 배스를 사용하는 경우에는 상기 반응 온도에서 1 내지 20 시간 동안 교반하는 것이 바람직하고, 마이크로파 반응기를 사용하는 경우에는 상기 반응 온도에서 1분 내지 1시간 정도 교반함으로써 짧은 시간내에 반응을 종료할 수 있다.
이와 같은 본 발명의 방법에 따르면 상기 화학식 1의 화합물을 간단한 방법으로 양호한 수율로 제조할 수 있으며, 제조된 상기 화학식 1의 화합물은 암세포의 성장을 억제하는 활성이 우수하여 암을 비롯하여 이와 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 무독성이면서 약학적으로 허용가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 제형화될 수 있으며, 예컨대 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 있으며, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으나, 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적인 투여용량은 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
플라스크에 3-브로모-2-메틸벤조산 (5.0 g, 23.3 mmol)를 넣고, 메탄올 50 ㎖에 용해시킨 후, 황산 (1.5 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 가온하여 12시간 동안 환류 교반시킨 후 상온으로 반응온도를 낮추었다. 감압하에 메탄올을 제거하 고, 혼합물에 에테르를 넣은 후 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물, 그리고 포화 염화나트륨 용액으로 유기층을 씻어주었다. 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하여, 4.67 g (88%)의 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 7.9, 0.9 Hz), 6. 94 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
<단계 2>
플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 (4.67 g, 20 mmol)와 벤젠 100 ㎖를 넣은 후, N-브로모석신이미드 (4.37 g, 25 mmol)와 2,2'-아조비스이소부틸나이트릴 (0.336 g, 2 mmol)을 넣은 후 가온하여 6시간 동안 환류 교반시켰다. 반응물의 온도를 0℃로 낮춘 후 여과하여 침전물을 제거하였다. 혼합용액을 10% 아황산나트륨(sodium sulfite) 용액과 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여, 5.27 g (84%)의 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 7.9, 0.9 Hz), 6. 99 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4. 88 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
<단계 3>
플라스크에 상기 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (5.27 g, 17 mmol)를 50 ㎖ 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후 40% 수용액 메틸아민 (7.5 ㎖, 86 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 반응시켰다. 낮은 압력하에서 용매를 제거한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물은 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여, 3.36 g (87%)의 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 7.9, 0.9 Hz), 7. 26 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4. 20 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
<단계 4>
마이크로파 반응용기에 상기 단계 4에서 얻은 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 (60 mg, 0.26 mmol), 2-포밀페닐보로닉 산 (48 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트 리페닐포스핀)팔라듐 (12 mg, 0.01 mmol)과 탄산 세슘 (259 mg, 0.80 mmol)을 넣고 에탄올 1 ㎖와 톨루엔 2 ㎖의 혼합용매에 용해시겼다. 반응용기를 세텀으로 압축봉인하고 마이크로파 반응기를 이용하여 150℃에서 10분간 반응시키고 상온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 씻어 주면서 셀라이트를 통과시키고, 용매를 감압증발하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여, 62 mg (99%)의 목적 화합물인 5-메틸디벤조인돌-4(5H)-온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.62-8.51 (m, 2H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.52 (s, 3H).
실시예 2: 5,6-디메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
마이크로파 반응용기에 실시예 1의 단계 3에서 얻은 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 (60 mg, 0.26 mmol)과 2-아세틸페닐보로닉 산 (51 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (12 mg, 0.01 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (8 mg, 0.02 mmol) 및 탄산 세슘 (259 mg, 0.80 mmol)을 넣고 에탄올 1 ㎖와 톨루엔 2 ㎖의 혼합용매에 용해시겼다. 반응용기를 세텀으로 압축봉인하고 마이크로파 반응기를 이용하여 120℃에서 5분, 그리고 150℃에서 10분간 더 반응시키고 상온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 씻어 주면서 셀라이트를 통과시키고, 용매를 감압증발하였다. 얻어진 생성물을 실 리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여, 52 mg (77%)의 목적 화합물인 5,6-디메틸디벤조인돌-4(5H)-온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.56-8.53 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 3: 3-메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 대신에 메틸 3-브로모-6-메톡시-2-메틸벤조에이트를 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시벤조에이트를 얻었다(85%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
<단계 2>
플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시벤조에이트 (620 mg, 1.8 mmol)을 10 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 암모니 움 하이드록사이드 (1.3 ㎖, 9.2 mmol)을 넣고 상온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물에 30 ㎖의 물을 넣고 0℃로 나춘 후 생성된 침전물을 여과하여, 349 mg (78%)의 4-브로모-7-메톡시이소인돌린-1-온를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
<단계 3>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 3에서 얻은 4-브로모-7-메톡시이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(72%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.66 (m, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.19 (s, 3H).
실시예 4: 3-메톡시-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
플라스크에 4-브로모-7-메톡시이소인돌린-1-온 (151 mg, 0.63 mmol)을 10 ㎖ 의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드 (16 mg, 0.63 mmol)와 아이오도메탄 (37.8 μL, 0.75 mmol)을 넣은 후 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 낮은 압력하에서 용매를 제거한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하여 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여, 111 mg (69%)의 4-브로모-7-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-7-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(68%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.49-8.42 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.22 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
실시예 5: 1,2-디메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
플라스크에 메틸 4,5-디메톡시-2-메틸벤조에이트 (11.3 g, 53.8 mmol)를 넣고 150 ㎖의 클로로포름에 용해시키고, 반응액의 온도를 0℃로 낮춘 후 브롬 (2.8 ㎖, 53.8 mmol)을 천천히 적가하였다. 4시간 동안 0℃에서 교반시킨 후 혼합용액을 10% 아황산 나트륨 용액과 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여, 14.3 g (92%)의 메틸 3-브로모-4,5-디메톡시-2-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.6, 150.6, 149.4, 132.7, 126.8, 122.8, 113.3, 60.4, 56.2, 52.3, 20.4
MS (EI): C11H13BrO4에 대한 이론치 288(m/z, M+), 실측치 288 (M+, 93). 272.9 (16), 258.0 (51), 242.8 (19), 229.8 (66), 212.9 (44).
<단계 2>
플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 메틸 3-브로모-4,5-디메톡시-2-메틸벤조에이트 (24.0 g, 86 mmol)와 벤젠 200 ㎖를 넣고, N-브로모석신이미드 (18.0 g, 103 mmol)와 2,2'-아조비스이소부틸나이트릴 (1.4 g, 8.6 mmol)을 넣은 후 가온하여 6시간 동안 환류 교반시켰다. 반응물의 온도를 0℃로 낮춘 후 여과하여 침전물을 제거하였다. 생성 용액을 10% 소디움 설파이트 용액과 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여, 29.1 g (92%)의 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.4, 152.9, 150.1, 131.9, 126.7, 123.4, 114.3, 60.8, 56.4, 52.9, 31.4
MS (EI): C11H12Br2O4에 대한 이론치 365.91(m/z, M+), 실측치 365.8 (M+, 31), 365.8 (16), 288.9 (100), 272.9 (4), 256.9 (21), 244.7 (8).
<단계 3>
출발물질로 메틸 6-메톡시-3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 상기 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를 사용하여, 실시예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온를 얻었다(92%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.1, 153.8, 148.7, 136.8, 129.3, 112.2, 106.0, 60.3, 56.4, 45.1.
<단계 4>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 3에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 9.11 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.4, 154.2, 150.3, 135.1, 134.8, 129.0, 127.5, 126.8, 125.9, 125.5, 123.3, 121.5, 119.9, 109.9, 104.6, 59.9, 56.9
MS (EI): C17H13NO3에 대한 이론치 279(m/z), 실측치 279.1 (M+, 100), 264.1 (18), 236.1 (23), 221.1 (14), 218.1 (12), 209.1 (17), 193.1 (21), 181.1 (25).
실시예 6: 1-하이드록시-2-메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
플라스크에 1,2-디메톡시디벤조인돌-4(5H)-온 (279 mg, 1 mmol)과 염화리튬 (420 mg, 10 mmol)을 디메틸포름아마이드 3 ㎖에 녹여 교반하였다. 온도를 180℃로 유지하면서 48시간 반응시킨 후 상온으로 식힌 다음, 물 2 ㎖로 반응을 종결시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물에 대해 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피 정제와 재결정(에틸 아세테이트와 헥산의 혼합용매)을 수행하여, 175 mg (66%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 9.26-9.23 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.8, 149.3, 148.2, 135.1, 134.1, 128.6, 127.4, 126.6, 124.9, 124.3, 115.9, 114.4, 108.5, 104.3, 57.1
MS (EI): C16H11NO3에 대한 이론치 265(m/z), 실측치 265.1 (M+, 100), 250.1 (54), 222.1 (35), 193.1 (4), 166.1 (37), 150.0 (6), 139.0 (25), 132.6 (8).
실시예 7: 1,2,9-트리메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 5-메톡시-2-포밀페닐보로닉 산 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(83%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.037 (s, 3H), 4.031 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.1, 157.0, 153.9, 150.3, 133.1, 130.0, 128.7, 127.0, 123.4, 121.6, 119.6, 116.1, 110.0, 109.4, 104.5, 59.9, 56.9, 55.1
MS (EI): C18H15NO4에 대한 이론치 309(m/z), 실측치 309.1 (M+, 100), 294.1 (22), 279.1 (5), 266.1 (18), 251.1 (17), 238.1 (12), 223.1 (10), 195.1 (7), 180.1 (13).
실시예 8: 1,2-디메톡시-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을 얻었다(98%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.1, 154.5, 149.5, 134.7, 129.6, 112.6, 106.2, 61.1, 56.6, 52.5, 29.8
MS (EI): C11H12BrNO3에 대한 이론치 285(m/z), 실측치 284.9 (M+, 95), 286.9 (96), 255.9 (100), 206.0 (42).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(86%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (m, 2H),6.96 (s, 1H), 4.10 (d, 6H), 3.47 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.2, 154.6, 151.3, 137.4, 135.0, 129.2, 127.8, 127.7, 127.4, 126.0, 123.2, 121.5, 120.9, 109.7, 104.3, 60.5, 57.1, 26.5
MS (EI): C18H16NO4에 대한 이론치 293.32(m/z), 실측치 293.0 (M+, 100) 278.0 (12), 250.0 (27), 235.0 (11), 222.0 (9).
실시예 9: 1-하이드록시-2-메톡시-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온 ( N -메틸 아리스토락탐)의 합성
출발물질로 1,2-디메톡시디벤조인돌-4(5H)-온 대신에 실시예 8에서 얻은 1,2-디메톡시-5-메틸디벤조인돌-4(5H)-온을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(70%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.58~7.54 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.2, 149.7, 148.2, 136.7, 133.9, 128.7, 127.5, 127.0, 126.7, 125.2, 123.0, 114.8, 114.3, 108.7, 103.8, 57.2, 26.0
MS (EI): C17H13NO3에 대한 이론치 279.29(m/z), 실측치 279.0 (M+,100), 264.0 (35), 236.0 (15), 180.0 (6).
실시예 10: 2-하이드록시-1-메톡시-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
플라스크에 1,2-디메톡시-5-메틸디벤조인돌-4(5H)-온 (124 mg, 0.42 mmol), 브롬산 (47 μL, 0.423 mmol), 초산 3 ㎖를 넣고 100℃에서 6시간 반응시켰다. 상온으로 낮춘 후 반응물에 물을 넣어 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염화나트륨 용액으로 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔을 이용한 관 크로마토그래피로 분리하여 13 mg (11%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.63 (s, 1H) 7.58 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) 166.9, 148.9, 137.0, 134.6, 129.0, 127.3, 126.9, 126.4, 125.4, 120.9, 120.1, 113.8, 103.1, 59.3, 26.1
MS (EI): C17H13NO3에 대한 이론치 279.29(m/z), 실측치 279.0 (M+,100) 264.0 (48), 236.0 (18), 180.0 (10).
실시예 11: 5-메틸-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-4,5-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(80%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
실시예 12: 17,18-디메톡시-13-메틸-5,7-디옥사-13-아자펜타시클로[10.6.1.02,10.04,8.015,19]노나데카-1,3,8,10,12(19),15,17-헵타엔-14-온(6,7-디메톡시-10-메틸벤조[ cd ][1,3]벤조디옥솔로[5,4- f ]인돌-9(10 H )-온)의 합성
Figure 112007074242493-pat00012
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 6-포밀벤조[1,3]디옥솔-5-일보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(11%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 13: 1,2-디메톡시-5,6-디메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(44%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
실시예 14: 8-벤질옥시-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-4-벤질옥시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53-7.36 (m, 5H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.02 (s, 1H) 5.24 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
실시예 15: 8-벤질옥시-1,2-디메톡시-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-4-벤질옥시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H, J = 9.09 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 16: 1,2-디메톡시-8-하이드록시-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
실시예 15에서 얻은 화합물을 플라스크에 넣고 메탄올에 용해시켰다. 10% Pd/C을 넣고, 수소풍선을 연결하고 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고 감압 증류하여, 목적 화합물(99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
실시예 17: 5-벤질-1,2-디메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 벤질아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 2-벤질-4-브로모-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온(99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 2-벤질-4-브로모-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22-9.19 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 3H).
실시예 18: 5-벤질-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 실시예 17의 단계 1에서 얻은 2-벤질-4-브로모-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신 에 2-포밀-4,5-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(56%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.08-3.96 (m, 12H).
실시예 19: 1,2-디메톡시-5-에틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 에틸아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-에틸이소인돌린-1-온(80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시- 2-에틸이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23-9.20 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 20: 1,2-디메톡시-5-이소프로필디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-이소프로필이소인돌린-1-온(88%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 4.56 (hep, 1H, J = 6.9 Hz), 4.11 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-이소프로필이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24-9.20 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.93 (heptet, 1H, J = 6.9 Hz), 4.09 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 1.63 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
실시예 21: 1,2-디메톡시-5-(2-메톡시)에틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-메톡시)에틸이소인돌린-1-온을 얻었다(88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.36 (s, 3H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-메톡시)에틸이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(66%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23-9.20 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.80-7.54 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.36 (s, 3H).
실시예 22: 1,2-디메톡시-5-프로파질디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 프로파질아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-프로파질이소인돌린-1-온을 얻었다(98%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.44 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 4.36 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (t, 1H, J = 2.5 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-프로파질이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.28-9.26 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 1.25 (s, 1H).
실시예 23: 5-(시클로프로필메틸)-1,2-디메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 시클로프로필메탄아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-프로파질이소인돌린-1-온(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.28-1.26 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 4H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-프로파질이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.28-9.26 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 1.25 (s, 1H).
실시예 24: 1,2-디메톡시-5-펜에틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 펜에틸아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온(66%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.17 (m, 6H), 4.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.2 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(66%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.14 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J = 7.3 Hz).
실시예 25: 1,2-디메톡시-5-(피리딘-4-일메틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(피리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온(82%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd, 2H, J = 6.6, 4.2 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.20 (dd, 2H, J = 6.9, 5.7 Hz), 4.80 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.954 (s, 3H), 3.951 (s, 3H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(피리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.13 (s, 3H).
실시예 26: 1,2-디메톡시-5-(티오펜-3-일메틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 3-(아미노메틸)티오펜을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(티오펜-3-일메틸)이소인돌린-1-온(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(티오펜-3-일메틸)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(63%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23-9.20 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
실시예 27: 1,2-디메톡시-5-(4-메톡시페닐)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 4-메톡시아닐린을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로 모-5,6-디메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온(90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.48 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 1H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26-9.24 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 1H).
실시예 28: 5-(4- t -부틸페닐)-1,2-디메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 4-t-부틸아닐린을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-2-(4-t-부틸페닐)-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온(89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.40 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-2-(4-t-부틸페닐)-5,6-디메톡시이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(70%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.28-9.25 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
실시예 29: 1,2-디메톡시-5-(2-몰포리노에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단 계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 2-몰포리노에탄아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(몰포리노에틸)이소인돌린-1-온(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s,3H), 3.74-3.67 (m, 6H), 2.63 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.54-2.49 (m, 4H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(몰포리노에틸)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (t, 1H, J = 5.2Hz), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 8H), 3.69 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.58 (t, 4H, J = 4.5 Hz).
실시예 30: 1,2,9-트리메톡시-5-(2-몰포리노에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5-메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 29의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(37%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.73(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.6 Hz), 6.99 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 8H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.58 (t, 4H, J = 4.3 Hz).
실시예 31: 1,2,8,9-테트라메톡시-5-(2-몰포리노에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 29의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(51%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 14H), 3.70 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.58 (t, 4H, J = 4.4 Hz).
실시예 32: 17,18-디메톡시-13-(2-(몰포리노-4-일)에틸)-6,8-디옥사-13-아자펜타시클로[10.6.1.02,10.05,9.015,19]노나데카-1(19),2(10),3,5(9),11,15,17-헵타엔-14-온(6,7-디메톡시-10-(2-(몰포리노-4-일)에틸)벤조[ cd ][1,3]벤조디옥솔로[5,4- f ]인돌-9(10 H )-온)의 합성
Figure 112009046274130-pat00026
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 4-포밀벤조[1,3]디옥솔-5-일보로닉 산을 사용하여, 실시예 29의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(60%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 8H), 3.69 (m, 4H), 2.74 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.58 (m, 4H).
실시예 33: 1,2-디메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법 으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1-온(99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.44 (s, 4H), 1.61-1.47 (m, 4H), 1.45-1.41 (m, 2H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(77%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 8H), 2.71 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.54 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H).
실시예 34: 1,2,9-트리메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5-메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 33의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(40%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, J = 8.0 Hz), 7.06 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.58 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.46 (m, 2H).
실시예 35: 1,2,8,9-테트라메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 33의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 14H), 2.72 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.55 (s, 1H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 2H).
실시예 36: 17,18-디메톡시-13-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-6,8-디옥사-13-아자펜타시클로[10.6.1.02,10.05,9.015,19]노나데카-1(19),2(10),3,5(9),11,15,17-헵타엔-14-온(6,7-디메톡시-10-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[ cd ][1,3]벤조디옥솔로[5,4- f ]인돌-9(10 H )-온)의 합성
Figure 112009046274130-pat00027
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 4-포밀벤조[1,3]디옥솔-5-일보로닉 산을 사용하여, 실시예 33의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J =8.7 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 8H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 2H).
실시예 37: 8-클로로-1,2-디메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 4-클로로-2-포밀페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 33의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(47%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.76 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 8H), 2.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.54-2.51 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 2H).
실시예 38: 1,2-디메톡시-8-플루오르-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 4-플루오르-2-포밀페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 33의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, 1H, J = 9.9, 2.7 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H).
실시예 39: 1,2-디메톡시-6-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 실시예 33의 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1-온을 사용하 여, 실시예 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(23%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, 1H, J = 6.5, 1.6 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 7.7, 1.59 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.77-7.59 (m, 2H), 4.36 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.06 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.55-2.53 (m, 4H), 1.59-1.57 (m, 4H), 1.43-1.42 (m, 2H).
실시예 40: 5-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,2,8-트리메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(디메틸아미노)에틸)이소인돌린-1-온(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.32 (s,2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.28 (s, 6H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(디메틸아미노)에틸)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5-메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(36%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.98 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 8H), 3.98 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.36 (s, 6H).
실시예 41: 5-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 40의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.12-4.04 (m, 14H), 2.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.37 (s, 6H).
실시예 42: 17,18-디메톡시-13-(2-(디메틸아미노)에틸)-6,8-디옥사-13-아자펜타시클로[10.6.1.02,10.05,9.015,19]노나데카-1(19),2(10),3,5(9),11,15,17-헵타엔-14-온(6,7-디메톡시-10-(2-(디메틸아미노)에틸)벤조[ cd ][1,3]벤조디옥솔로[5,4- f ]인돌-9(10 H )-온)의 합성
Figure 112009046274130-pat00028
출발물질로 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 4-포밀벤조[1,3]디옥솔-5-일보로닉 산을 사용하여, 실시예 40의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물(18%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 8H), 2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.35 (s, 6H).
실시예 43: 5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1-온(96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.6 (s, 4H), 1.75-1.68 (m, 6H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(25%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 14H), 2.89 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.67 (m, 4H), 1.83 (m, 4H).
실시예 44: 1,2-디메톡시-5-(3-메틸부탄-2-일)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 3-메틸부탄-2-아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-메틸부탄-2-일)이소인돌린-1-온(87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.93 (d, 6H, J = 5.4 Hz), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-메틸부탄-2-일)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(16%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 5.3, 1.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.60 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
실시예 45: 5-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2-디메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 N,N-디에틸아미노에탄아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-1-온(89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.92 (d, 6H, J = 4.6 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.58 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.02 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일 한 방법으로 목적 화합물(62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24-9.21 (m, 1H), 7.85 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.68 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.07 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
실시예 46: 5-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-1,2,8,9- 테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌 -4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.67 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.07 (t, 6H, J = 7.1Hz).
실시예 47: 5-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-1,2-디메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 N,N,2,2-테트라메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)이소인돌린-1-온(81%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.21 (s, 2H), 0.91 (s, 6H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(22%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 5.5, 1.6 Hz ), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.07 (s, 1H).
실시예 48: 5-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 실시예 47의 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(11%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.34 (s, 2H), 1.07 (s, 6H).
실시예 49: 5-(4-(디- n -부틸아미노)부틸)-1,2-디메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 N,N-디-n-부틸부탄-1,4-디아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(4-(디-n-부틸아미노)부틸)이소인돌린-1-온(96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (d, 6H, J = 3.9 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.53-2.41 (m, 6H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 8H), 0.90 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(4-(디-n-부틸아미노)부틸)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24-9.21 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.42 (t, 4H, J = 7.1 Hz), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.47 1.23 (m, 8H), 0.89 ((t, 6H, J = 7.0 Hz).
실시예 50: 1,2-디메톡시-5-(3-몰포리노프로필)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 4-몰포리노프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-몰포리노프로필)이소인돌린-1-온(78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 6H), 2.28-2.24 (m, 6H), 1.79-1.71 (m, 2H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-몰포리노프로필)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(41%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25-9.21 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.48-2.42 (m, 6H), 2.06-1.99 (m, 2H).
실시예 51: 5-(3-몰포리노프로필)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-몰포리노프로필)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(43%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (d, 6H, J = 3.1 Hz), 4.05 (s, 3H), 4.03 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.47 (m, 6H), 2.04-1.99 (m, 2H).
실시예 52: 1,2-디메톡시-5-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1-온(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.80 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 4H), 1.24-1.15 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 6.2 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(22%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 5H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.28 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
실시예 53: 5-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (d, 6H, J = 3.0 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.97 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 4H), 1.04 (d, 2H, J = 6.2 Hz).
실시예 54: 에틸 4-(1,2-디메톡시-4-옥소디벤조[ cd,f ]인돌-5(4 H )-일)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 에틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 에틸 4-(4-브로모-5,6-디메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(90%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 3H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.92 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 12.2 Hz), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 에틸 4-(4-브로모-5,6-디메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(13%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 6.0, 3.4 Hz), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 2.45-2.39 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
실시예 55: 에틸 4-(1,2,8,9-테트라메톡시-4-옥소디벤조[ cd,f ]인돌-5(4 H )-일)피페리딘- 1-카복실레이트의 합성
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 에틸 4-(4-브로모-5,6-디메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.11-4.07 (m, 12H), 2.99 (t, 2H, J = 12.7 Hz ), 2.47-2.33 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
실시예 56: 1,2-디메톡시-5-(1-벤질피페리딘-4-일)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 1-벤질피페리딘-4-아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(1-벤질피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온(86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.25 (m, 6H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (d, 2H, J = 11.9 Hz), 2.18 (dt, 2H, J = 11.4, 2.6 Hz), 1.90-1.79 (m, 4H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(1-벤질피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(57%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24-9.21 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 6H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.10 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.25 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 1.86 (d, 2H, J = 11.3 Hz).
실시예 57: t -부틸 4-((1,2-디메톡시-4-옥소디벤조[ cd,f ]인돌-5(4 H )-일)메틸)피페 리딘-1- 카복실레이트의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 t-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 t-부틸 4-((4-브로모-5,6-디메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(89%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.06-0.89 (m, 4H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 t-부틸 4-((4-브로모-5,6-디메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(13%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25-9.22 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 12.3 Hz), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.45 (s, 5H), 1.39-1.24 (m, 2H).
실시예 58: 1,2-디메톡시-5-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 (1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온(88%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.54 (d, 2H, A of ABq, J = 17.5 Hz), 4.28 ( B of ABq, J = 17.5 Hz), 3.92 (d, 6H, J = 3.2 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 14.1, 3.9 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H, J = 11.9, 7.4 Hz), 2.74 (s, 1H), 2.33 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.17 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(40%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24-9.21 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H, J = 9.3, 5.8 Hz), 3.91 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.44 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 2.23 (q, 1H, J = 8.6 Hz), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 59: 5-(4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 N,N-디에틸-1-메틸부탄-1,4-디아민을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일 한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸)이소인돌린-1-온(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.15 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 3.92 (d, 6H, J = 3.2 Hz), 2.58-2.43 (m, 6H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.29 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.07-0.98 (m, 7H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 상기 단계 1에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(11%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 12H), 2.50-2.39 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.59 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.56-1.37 (m, 2H), 0.95 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
실시예 60: 5-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
출발물질로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤조에이트를, 메틸아민 대신에 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1-온(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.92 (d, 6H, J = 4.3 Hz), 3.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.04-1.91 (m, 4H).
<단계 2>
출발물질로 4-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-디메톡시-2-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1-온을, 2-포밀페닐보로닉 산 대신에 2-포밀-5,6-디메톡시페닐보로닉 산을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목적 화합물(10%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (d, 6H, J = 2.7 Hz), 4.06 (s, 3H), 3.97 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.39 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.08-1.99 (m, 4H).
실시예 61: 8-벤질옥시-1,2-디(헥실옥시)-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
<단계 1>
플라스크에 실시예 8에서 얻은 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 (280 mg, 0.98 mmol)을 넣고 메틸렌 클로라이드 5 mL에 용해시킨 후 O℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 보론트리브로마이드 (1M 메틸렌 클로라이드 용액, 2.44 mL, 2.44 mmol)을 천천히 적가한 후 질소 기류하에서 30분간 교반시켰다. 반응물에 물 5 mL을 넣어 반응을 중지시키고, 물 20 mL을 더 넣어 유기층을 씻어주었다. 유기층을 감압하에서 증류하고 남아 있는 물질을 디메틸포름아미드 5 mL에 용해시켰다. 생성된 용액에 탄산칼륨 (1.35 g, 9.8 mmol)과 1-브로모헥산 (0.55 mL, 3.9 mmol)을 넣고 상온에서 36시간 교반시켰다. 반응액을 여과하고 여액을 감압농축한 후 에틸 아세테이트 50 mL에 녹여 물 10 mL로 2회, 포화 염화나트륨 용액 10mL로 1회 씻어주었다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고, 여액을 감압증류한 후 크로마토그래피로 정제하여, 4-브로모-5,6-비스(헥실옥시)-2-메틸이소인돌린-1-온 (315 mg, 76%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 4H), 1.36-1.33 (m, 8H), 0.93-0.89 (m, 6H).
<단계2>
출발물질로 4-브로모-5,6-디메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 대신에 4-브로모-5,6-비스(헥실옥시)-2-메틸이소인돌린-1-온을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 목적 화합물(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25-9.13 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48-7.14 (m, 7H), 6.84 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.74-3.40 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 12H), 0.89-0.83 (m, 6H).
실시예 62: 8-하이드록시-1,2-디(헥실옥시)-5-메틸디벤조[ cd,f ]인돌-4(5 H )-온의 합성
실시예 61에서 얻은 화합물을 플라스크에 넣고 메탄올에 용해시켰다. 10% Pd/C을 넣고, 수소풍선을 연결하고 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고 감압 증류하여, 목적 화합물(97%)을 얻 었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.93-6.90 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 4.09 (t, J = 6.6 Hz), 4.03 (t, J = 6.3, 9.0 Hz), 3.25 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.52-1.30 (m, 12H), 0.89-0.82 (m, 6H).
시험예 1: 항암효과 시험
본 발명에 따른 화합물들에 대한 항암활성을 알아보기 위하여 SRB 분석 (Sulforhodamine B assay)을 다음과 같이 실시하였다.
1) 세포배양
실험에 사용하는 암세포 주는 모두 인체기원 암세포 주들로서, 폐암 세포주인 A549, 난소암 세포주인 SK-OV-3, 유방암 세포주인 MDA-MB-231와 BT-474, 피부암세포주인 A431, 대장암 세포주인 HCT15, 자궁암 세포주인 MES-SA 및 이로부터 유래한 다약제내성 세포주인 MES-SA/DX5 세포를 사용하였다.
세포 배양액으로는 글루타민, 모노탄산나트륨, 젠타마이신(gentamycin) 및 암포테리신(amphotericin)을 첨가한 RPMI1640 용액을 5% FBS로 보강한 배지를 사용하였다. 모든 세포들은 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기 및 100% 습도의 조건에서 배양하며, 3-5일 마다 계대 유지하였다.
2) 암세포 증식억제 활성 실험
각각의 세포를 96-웰 플레이트에 분주하고, 세포가 플레이트 바닥면에 부착되도록 24시간 동안 배양하였다. 세포가 플레이트 바닥면에 부착한 후에 배양액을 제거하고, 각 시험 화합물을 농도별로 웰당 100㎕씩 넣어 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다. 이때 대조군으로는 독소루비신과 파클리탁셀을 사용하였다. 배양이 끝난 후, 배양액을 제거하고 각 웰에 10% TCA용액을 처리한 후 TCA를 제거하고, 수돗물로 5회 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 세포 표면 단백질 염색 시약인 SRB는 1% 초산 용액에 0.4% SRB를 녹여 각 웰에 분주하여 실온에서 30분 동안 방치하여 세포를 염색하였다. 1% 초산 용액으로 5회 세척 후 실온에서 건조시켰다. 염색된 세포들에 10mM 트리스마(Trisma) 염기 용액(pH 10.5)을 가하여 SRB를 용출시켰다. 각 플레이트의 흡광도를 520nm 파장에서 측정하였다(microplate reader 사용). 측정된 흡광도(OD520) 값으로부터 각 웰(well)당 세포의 생존율을 확인한 후, 비선형 회귀 분석에 의해 암세포 증식억제 농도(IC50)를 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112007074242493-pat00016
Figure 112007074242493-pat00017
상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체가 여러가지 암세포에 대해 암세포 증식 억제활성을 나타냄을 알 수 있다.
한편, 대조 화합물로 시험된 독소루비신은 암세포 증식 억제활성 자체는 매우 우수하나 독성이 너무 강하여 정상 세포까지 손상시키고, 파클리탁셀은 천연물로서 구조가 복합하여 합성하기까지 고비용이 드는 단점이 있다. 이에 반해 본 발명에 따른 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체는 우수한 항암 효과를 나타내면서도, 하기 시험예 2의 급성독성 시험 결과에 나타낸 바와 같이 독성이 작아서, 고용량의 항암제 투여가 필요한 경우에 특히 유용하게 사용될 수 있다.
시험예 2: 급성독성 시험
7주령된 암컷 ICR 마우스(23.98 내지 25.81 g)를 구입하여 실험전에 실온 23± 3℃, 상대습도 55± 15%의 조건에서 7일간 순화시켰다. 그 후, 8주령된 마우스(23.61 내지 26.56 g)를 군당 5마리씩 나눈 다음, 시험 화합물로서 실시예 33의 화합물을 부형제(0.5% CMC-Na)와 혼합하여 경구투여하였다 (2000 mg/Kg, 1000 mg/Kg, 500 mg/Kg, 및 투여하지 않은 대조군). 투여 후 14일간 관찰하여 외견상태와 생사여부를 기록하였고, 폐사 동물은 부검하여 육안적 병변을 관찰하였다. 그 결과, 시험 화합물의 암컷 마우스에의 단회 경구투여에 따른 최소치사량(MLD, minimum lethal dose)이 2,000 mg/Kg를 상회하였으며, 이는 본 발명에 따른 화합물이 거의 비독성임을 나타내는 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112012004726679-pat00018
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고, 이때, R6와 R7은 디옥솔을 형성할 수 있고;
    R3는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R9는 C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노, 또는 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C3-8헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    17,18-디메톡시-13-(2-(몰포리노-4-일)에틸)-6,8-디옥사-13-아자펜타시클로[10.6.1.02,10.05,9.015,19]노나데카-1(19),2(10),3,5(9),11,15,17-헵타엔-14-온(6,7-디메톡시-10-(2-(몰포리노-4-일)에틸)벤조[cd][1,3]벤조디옥솔로[5,4-f]인돌-9(10H)-온),
    1,2-디메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[cd,f]인돌-4(5H)-온,
    17,18-디메톡시-13-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-6,8-디옥사-13-아자펜타시클로[10.6.1.02,10.05,9.015,19]노나데카-1(19),2(10),3,5(9),11,15,17-헵타엔-14-온(6,7-디메톡시-10-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[cd][1,3]벤조디옥솔로[5,4-f]인돌-9(10H)-온),
    1,2-디메톡시-6-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)디벤조[cd,f]인돌-4(5H)-온,
    5-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[cd,f]인돌-4(5H)-온,
    17,18-디메톡시-13-(2-(디메틸아미노)에틸)-6,8-디옥사-13-아자펜타시클로[10.6.1.02,10.05,9.015,19]노나데카-1(19),2(10),3,5(9),11,15,17-헵타엔-14-온(6,7-디메톡시-10-(2-(디메틸아미노)에틸)벤조[cd][1,3]벤조디옥솔로[5,4-f]인돌-9(10H)-온), 및
    5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,8,9-테트라메톡시디벤조[cd,f]인돌-4(5H)-온.
  4. 하기 화학식 2의 화합물을,
    테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 이들의 혼합물 및 이와 물과의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 용매 중에서,
    팔라듐 화합물의 존재하 및 수산화 나트륨, 수산화 바륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 염화수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 인산칼륨, 불화 세슘, 불화 칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, N-메틸모폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자 바이사이클로[5,4,0]-7-운데센(DBU), 트리에틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112012004726679-pat00019
    화학식 2
    Figure 112012004726679-pat00020
    화학식 3
    Figure 112012004726679-pat00021
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고, 이때, R6와 R7은 디옥솔을 형성할 수 있고;
    R3는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R9는 C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노, 또는 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C3-8헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬이고;
    X는 할로겐 또는 C1-6알킬설포닐옥시이며;
    M은 B(OH)2 또는 B(OR10)2 (여기서, R10은 C1-4알킬이거나, 2개의 R10이 서로 연결되어 붕소 및 산소와 함께 메틸로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C3-8헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다)이다.
  5. 제4항에 있어서,
    M이 B(OH)2,
    Figure 112007074242493-pat00022
    또는
    Figure 112007074242493-pat00023
    인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응에 의하여 하기 화학식 4의 중간체 화합물이 생성된 후 연속적으로 고리화 반응에 의하여 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체가 형성되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112007074242493-pat00024
    상기 식에서, R1 내지 R9는 제4항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제4항에 있어서,
    화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응에 의하여 생성된 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 분리한 다음 이를 다시 염기 처리하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    화학식 4
    Figure 112007074242493-pat00025
    상기 식에서, R1 내지 R9는 제4항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 팔라듐 화합물이 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 아세트산 팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐, 염화팔라듐, 수산화팔라듐, 질산팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)팔라듐, 비스(아세틸아세토나토)팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제4항에 있어서,
    상기 용매 중에 인 화합물을 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 인 화합물이 트리페닐포스핀, 트리(2-메틸페닐)포스핀, 비스디페닐포스피노메탄, 비스디페닐포스피노에탄, 비스디페닐포스피노프로판, 비스디페닐포스피노부탄, 비스디페닐포스피노펜탄, 비스디페닐포스피노헥산, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트리-tert-부틸포스핀, 트리(4-메틸페닐)포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센, 라세믹-2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리-아이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디-아이소프로폭시-1,1'-바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피 노)-2'-메틸바이페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-아이소-프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2'-(디사이클로헥실포스피노)-2,6-디메톡시-3-설포나토)-1,1'-바이페닐 하이드레이트 나트륨 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제4항에 있어서,
    상기 용매가 에탄올과 톨루엔의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 1의 페난트렌 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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