CN114773562B

CN114773562B - 生物功能型单组分医用胶粘剂及其制备方法、应用

Info

Publication number: CN114773562B
Application number: CN202210450771.5A
Authority: CN
Inventors: 卢智慧; 侯志国; 郭金山
Original assignee: Huangpu Institute of Materials
Current assignee: Huangpu Institute of Materials
Priority date: 2022-04-27
Filing date: 2022-04-27
Publication date: 2023-07-25
Anticipated expiration: 2042-04-27
Also published as: CN114773562A

Abstract

本发明涉及一种生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，包括如下步骤：称取TCA循环代谢有机酸、含多羟基叔胺、多元醇、催化剂以及多异氰酸酯；将所述TCA循环代谢有机酸与所述多元醇混合，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇；将所述含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇脱水；将脱水后的所述含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇与所述多异氰酸酯混合，然后加入所述催化剂，生成具有端‑NCO基团的所述生物功能型单组分医用胶粘剂。上述方法提供的生物功能型单组分医用胶粘剂使用时，对生物组织表面的粘结性强，且可降解，降解后释放的TCA循环代谢有机酸能够促进骨骼、皮肤等组织愈合，生物相容性好，适用于做体内植入材料。

Description

生物功能型单组分医用胶粘剂及其制备方法、应用

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，特别是涉及一种生物功能型单组分医用胶粘剂及其制备方法、应用。

背景技术

市面上用于组织粘合的医用胶粘剂种类繁多，适用于皮肤、皮下组织、内脏器官、骨和牙齿等软/硬组织损伤的再生修复。然而传统的医用胶粘剂在性能上大多具有一定的局限性，仅适用于特定领域。例如，从工业胶粘剂(502胶、万能胶)发展而来的不可降解的α-氰基丙烯酸酯胶粘剂，能在生物组织表面水分子促发下交联，对生物组织具有较强的粘附性，但是，由于α-氰基丙烯酸酯类胶粘剂不能降解，且分解后会产生甲醛具有较大的毒性，因而只能应用于表皮伤口的粘合，不能用作体内植入材料。

美国Cohera Medical lnc.开发了一款聚氨酯医用胶粘剂TissuGlue，于2015年获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准可以应用于体内植入，专利号为US7264823B2，但该胶粘剂仅具有粘结作用，降解产物无法产生对人体有利的作用，难以促进组织愈合。

发明内容

基于此，有必要提供一种能够提高粘结强度的、可降解且降解产物能够促进组织愈合的、适用于体内植入的生物功能型单组分医用胶粘剂及其制备方法、应用。

本发明提供一种生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，包括如下步骤：

按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、含多元羟基叔胺0.05份～8份、多元醇2份～140份、催化剂0份～0.5份以及过量的多异氰酸酯；所述多元醇包括小分子多元醇0份～60份以及聚合物多元醇2份～80份；

将所述TCA循环代谢有机酸与部分或全部所述含多元羟基叔胺、部分或全部所述多元醇混合，在加热条件下反应，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇；

将所述含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇脱水，脱水的条件为加热、负压；

将脱水后的所述含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇与所述多异氰酸酯混合，在保护气体氛围、加热条件下反应，生成聚氨酯预聚体，除去游离的所述多异氰酸酯，然后加入所述催化剂，制备具有端-NCO基团的所述生物功能型单组分医用胶粘剂。

在其中一个实施例中，包括如下步骤：

按质量份计，称取所述TCA循环代谢有机酸1份～5份、所述含多元羟基叔胺0.1份～4份、所述小分子多元醇1份～15份、所述聚合物多元醇10份～65份、所述多异氰酸酯20份～160份以及所述催化剂0.01份～0.1份。

在其中一个实施例中，在生成所述含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇的步骤中，加热的温度为100℃～280℃；和/或

在将所述含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇脱水的步骤中，加热的温度为80℃～150℃；和/或

在生成所述聚氨酯预聚体的步骤中，加热的温度为40℃～90℃。

在其中一个实施例中，所述小分子多元醇的分子量为60Da～300Da；和/或

所述聚合物多元醇的分子量为100Da～10000Da。

在其中一个实施例中，所述TCA循环代谢有机酸为柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、延胡索酸以及草酰乙酸中的一种或多种的混合；和/或

所述含多元羟基叔胺为三乙醇胺、三异丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N-正丙基二乙醇胺、叔丁基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、3-二甲氨基-1-丙醇、N,N-二甲基异丙醇胺以及4-羟基-1-甲基六氢氮杂卓中的一种或多种混合；和/或

所述小分子多元醇为甘油、乙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇以及1,8辛二醇中的一种或多种的混合；和/或

所述聚合物多元醇为聚醚多元醇、聚酯多元醇以及多聚甘油中的一种或多种的混合；和/或

所述多异氰酸酯为己二异氰酸酯、4,4-双(异氰酸酯环己基)甲烷、甲苯环己撑二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己烷基二异氰酸酯、2,6-二异氰酸酯甲基己酸酯以及异佛尔酮二异氰酸酯中的一种或多种的混合。

在其中一个实施例中，所述聚醚多元醇为聚四氢呋喃多元醇、聚丙二醇多元醇、聚乙二醇多元醇、聚丙二醇-乙二醇多元醇以及聚四氢呋喃-丁二醇多元醇的一种或多种的混合。

在其中一个实施例中，所述聚酯多元醇为聚(ε-己内酯)多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚乙醇酸、聚乳酸以及聚乙丙交酯多元醇中的一种或多种的混合。

在其中一个实施例中，所述催化剂为有机锡类催化剂、有机铋类催化剂以及胺类催化剂中的一种或多种的混合。

在其中一个实施例中，在生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇的步骤中，进行混合的所述多元醇包括所述聚合物多元醇，100Da≤所述聚合物多元醇的分子量≤2000Da。

本发明提供一种生物功能型单组分医用胶粘剂，包括有TCA循环代谢有机酸活性基团以及端-NCO基团，所述TCA循环代谢有机酸活性基团的质量分数为0.1％～30％。

在其中一个实施例中，所述TCA循环代谢有机酸活性基团的质量分数为1％～20％。

在其中一个实施例中，由上述任一实施例中所述的生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法制备得到。

本发明还提供一种生物功能型医用胶膜，其特征在于，由上述任一实施例中所述的生物功能型单组分医用胶粘剂固化后得到。

上述生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法中引入了TCA循环代谢有机酸活性基团且该生物功能型单组分医用胶粘剂具有端-NCO基团，具有大量能够进行交联反应的活性基团，在使用时，生物功能型单组分医用胶粘剂能够通过与生物组织表面的水和/或胺发生交联反应固化为生物组织表面提供强力粘附，生物功能型单组分医用胶粘剂对生物组织表面的粘结性强，且无毒、可降解，降解后释放的TCA循环代谢有机酸能够促进骨骼、皮肤、肌腱等组织愈合，生物相容性好，适用于做体内植入材料。进一步地，上述方法在制备含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇时引入了含多元羟基叔胺有利于加快医用胶粘剂的固化速率，缩短固化时间，同时，在医用胶粘剂降解过程中，含多元羟基叔胺可以提高医用胶粘剂的降解速率，防止医用胶粘剂在体内降解时间过长影响人体健康，且含多元羟基叔胺可以对在降解过程中会释放的TCA循环代谢有机酸起到一定的中和作用，防止TCA循环代谢有机酸降解释放引起的明显炎症反应，减弱医用胶粘剂在使用过程中对人体造成的不适感。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面结合实施例对本发明的生物功能型单组分医用胶粘剂及其制备方法、应用进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

在本发明的描述中，“多元”的含义是至少两元，例如两元，三元等，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明一实施方式提供了一种生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，包括如下步骤S110～步骤S140。

步骤S110：按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、含多元羟基叔胺0.05份～8份、多元醇2份～140份、催化剂0份～0.5份以及过量的多异氰酸酯。

三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)是生物体内的一种代谢途径，TCA循环代谢有机酸即为三羧酸循环中的主要中间代谢物。

在一个具体的示例中，TCA循环代谢有机酸可以但不限于是柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、延胡索酸以及草酰乙酸中的一种或多种的混合。

在一个具体的示例中，含多元羟基叔胺分子中至少具有一个羟基，优选地，具有2个～3个羟基。含多元羟基叔胺分子中至少具有一个叔胺基团，优选地，具有1个～2个叔胺基团。具体地，含多元羟基叔胺可以但不限于是为三乙醇胺、三异丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N-正丙基二乙醇胺、叔丁基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、3-二甲氨基-1-丙醇、N,N-二甲基异丙醇胺以及4-羟基-1-甲基六氢氮杂卓中的一种或多种混合。

多元醇包括小分子多元醇和聚合物多元醇，且按质量份计，小分子多元醇为0份～60份，聚合物多元醇为2份～80份。

可以理解地，在本实施方式中，多元醇必须包括聚合物多元醇，但可以不包括小分子多元醇。

小分子多元醇是指具有多个羟基的分子量较小的、不具有重复单元的多元醇。具体地，小分子多元醇的分子量为60Da～300Da。更具体地，小分子多元醇的分子量为60Da～150Da。

在一个具体的示例中，小分子多元醇可以但不限于是甘油、乙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇以及1,8辛二醇中的一种或多种的混合。

聚合物多元醇是指具有多个羟基的具有重复单元的多元醇，通常地，通过聚合反应制备得到。具体地，聚合物多元醇的分子量为100Da～10000Da。更具体地，聚合物多元醇的分子量为100Da～2000Da。

在一个具体的示例中，聚合物多元醇可以但不限于是聚醚多元醇、聚酯多元醇以及多聚甘油中的一种或多种的混合。

进一步地，聚醚多元醇可以但不限于是聚四氢呋喃多元醇、聚丙二醇多元醇、聚乙二醇多元醇、聚丙二醇-乙二醇多元醇以及聚四氢呋喃-丁二醇多元醇的一种或多种的混合。

进一步地，聚酯多元醇可以但不限于是聚(ε-己内酯)多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚乙醇酸、聚乳酸以及聚乙丙交酯多元醇中的一种或多种的混合。

在本实施方式中，多异氰酸酯为不含苯环类异氰酸酯，避免苯环类异氰酸酯在体内残留对人体造成危害，例如致癌等。在一个具体的示例中，多异氰酸酯可以但不限于是己二异氰酸酯、4,4-双(异氰酸酯环己基)甲烷、甲苯环己撑二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己烷基二异氰酸酯、2,6-二异氰酸酯甲基己酸酯以及异佛尔酮二异氰酸酯中的一种或多种的混合。

在一个具体的示例中，包括如下步骤：

按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸1份～5份、含多元羟基叔胺0.1份～4份、小分子多元醇1份～15份、聚合物多元醇10份～65份、多异氰酸20份～160份以及催化剂0.01份～0.1份。

步骤S120：将TCA循环代谢有机酸与与部分或全部含多元羟基叔胺、部分或全部多元醇混合，在加热条件下反应，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

TCA循环代谢有机酸与含多元羟基叔胺、多元醇反应后生成的碱性聚酯多元醇具有多官能度，能够提升生物功能型单组分医用胶粘剂涂覆于生物组织表面后与水和/或胺发生交联反应的交联密度，可以提高生物功能型单组分医用胶粘剂的粘度和粘贴强度。

含多元羟基叔胺显碱性，具有催化活性，可以加快医用胶粘剂的固化速率，缩短固化时间。进一步地，含多元羟基叔胺可以加快医用胶粘剂的降解速率，加速TCA循环代谢有机酸活性基团释放，从而加快组织再生，缩短康复时间，防止医用胶粘剂在体内降解时间过长影响人体健康。同时可以使聚合物后期的降解速度更快，降解完全时间大大缩短。且含多元羟基叔胺可以对在降解过程中会释放的TCA循环代谢有机酸起到一定的中和作用，防止TCA循环代谢有机酸降解释放引起的明显炎症反应，减弱医用胶粘剂在使用过程中对人体造成的不适感。

可以理解地，部分或全部多元醇中可以仅包括小分子多元醇，也可以仅包括聚合物多元醇，也还可以既包括小分子多元醇也同时还包括聚合物多元醇。

可以理解地，TCA循环代谢有机酸活性基团是指TCA循环代谢有机酸与多元醇反应后连接在碱性聚酯多元醇分子链上的TCA循环代谢有机酸残基。

在一个具体的示例中，步骤S120中进行混合的多元醇包括聚合物多元醇，100Da≤聚合物多元醇的分子量≤2000Da。进一步地，步骤S120中进行混合的多元醇包括聚合物多元醇，100Da≤聚合物多元醇的分子量≤1000Da。可以理解地，步骤S120中进行混合的多元醇包括聚合物多元醇，即步骤S120中进行混合的多元醇为聚合物多元醇，或，步骤S120中进行混合的多元醇为小分子多元醇以及聚合物多元醇的混合。

在一个具体的示例中，步骤S120中加热的温度为100℃～280℃。进一步地，加热温度为100℃～230℃。更进一步地，加热温度为120℃～170℃。可以理解地，加热温度例如可以是120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃等等。

在一个具体的示例中，步骤S120的反应时间为1h～72h。进一步地，反应时间为1h～24h。可以理解地，反应时间例如可以是1h、5h、10h、15h、20h、24h等等。

步骤S130：将含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇脱水，脱水的条件为加热、负压。

在一个具体的示例中，在将含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇脱水的步骤中，加热的温度为80℃～150℃。进一步地，脱水时加热的温度为90℃～120℃。可以理解地，脱水时加热的温度例如可以是90℃、100℃、110℃、120℃等等。

在一个具体的示例中，在将含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇脱水的步骤中，脱水时间为1h～6h。更进一步地，脱水时间为2h～4h。

可以理解地，步骤S120中的进行混合的含多元羟基叔胺为部分或全部含多元羟基叔胺。也就是说，步骤S120中进行混合的含多元羟基叔胺的质量份可能等于步骤S110中称取的含多元羟基叔胺的质量份，此时，步骤S110称取的含多元羟基叔胺全部投入了步骤S120的反应体系；步骤S120中进行混合的含多元羟基叔胺的质量份也可能小于步骤S110中称取的含多元羟基叔胺的质量份，此时步骤S110称取的含多元羟基叔胺仅有部分投入步骤S120的反应体系，步骤S120之后还有剩余的含多元羟基叔胺。

可以理解地，步骤S120中的进行混合的多元醇为部分或全部多元醇。也就是说，步骤S120中进行混合的多元醇的质量份可能等于步骤S110中称取的多元醇的质量份，此时，步骤S110称取的多元醇全部投入了步骤S120的反应体系；步骤S120中进行混合的多元醇的质量份也可能小于步骤S110中称取的多元醇的质量份，此时步骤S110称取的多元醇仅有部分投入步骤S120的反应体系，步骤S120之后还有剩余的多元醇。

可以理解地，当步骤S110称取的含多元羟基叔胺和/或多元醇仅有部分投入步骤S120的反应体系，步骤S120之后还有剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇时，剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇也需要先进行脱水，然后再投入后续的反应体系中。可以理解地，当步骤S120之后还有剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇时，步骤S130相应地调整为步骤S130’。

步骤S130’：将含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇、以及剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇脱水，脱水的条件为加热、负压。

可以理解地，在将剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇脱水的步骤中，加热的温度为80℃～150℃。进一步地，脱水时加热的温度为90℃～120℃。可以理解地，脱水时加热的温度例如可以是90℃、100℃、110℃、120℃等等。

进一步地，在将剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇脱水的步骤中，脱水时间为1h～6h。更进一步地，脱水时间为2h～4h。

可以理解地，在本实施方式中，负压条件是指将反应体系抽真空至真空度小于-0.09MPa。

步骤S140：将脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇与多异氰酸酯混合，在保护气体氛围、加热条件下反应，生成聚氨酯预聚体，除去游离的所述异氰酸酯，然后加入催化剂，制备具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇是一种具有多官能度的含羟基化合物，多官能度的含羟基化合物与过量的多异氰酸酯中的异氰酸酯基反应生成具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂，生物功能型单组分医用胶粘剂具有大量的可以用于进一步交联的活性基团，进一步交联后能够形成适用于不同材料粘结用的胶粘剂。进一步地，本实施方式中的生物功能型单组分医用胶粘剂涂覆于生物组织表面后，能够与生物组织表面的水和/或胺反应交联，固化后的交联程度高、粘结性能好，且无毒、可降解，适用于体内植入，且降解后释放的TCA循环代谢有机酸能够促进组织愈合。

在一个具体的示例中，步骤S140的加热的温度为40℃～90℃。进一步地，加热的温度为50℃～80℃。可以理解地，加热的温度例如可以是50℃、55℃、60℃、70℃、75℃、80℃等等。

在一个具体的示例中，步骤S140的反应时间为1h～72h。进一步地，反应时间为2h～48h。可以理解地，反应时间例如可以是2h、6h、8h、12h、20h、24h、28h、30h、40h、48h等等。

在一个具体的示例中，使用薄膜蒸发器将游离的多异氰酸酯除去。

催化剂可以催化生物功能型单组分医用胶粘剂在生物组织表面与水和/或胺的交联反应速率，提高生物组织表面胶粘剂的固化速率。进一步地，催化剂可以但不限于是有机锡类催化剂、有机铋类催化剂以及胺类催化剂中的一种或多种的混合。更进一步地，有机锡类催化剂例如可以但不限于是辛酸亚锡、氯化亚锡等，有机铋类催化剂例如可以但不限于是异辛酸铋、月桂酸铋、新癸酸铋、环烷酸铋、氧化铋、硝酸铋等，胺类催化剂例如可以但不限于是三乙醇胺等。

在本实施方式中，生成聚氨酯预聚体后再加入催化剂，能够控制制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂具有适宜的粘度和粘结强度。

在本实施方式中，经过步骤S120将TCA循环代谢有机酸与部分或全部含多元羟基叔胺、部分或全部多元醇混合并反应生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇之后，再进行后续的反应步骤S130以及步骤S140制备得到生物功能型单组分医用胶粘剂，能够提高生物功能型单组分医用胶粘剂中TCA循环代谢有机酸活性基团的降解速率，更利于通过降解释放TCA循环代谢有机酸从而促进组织修复。同时TCA循环代谢有机酸具有多官能度，TCA循环代谢有机酸中羧基与醇羟基反应生成具有一定交联度的聚酯多元醇，能够提高生物功能型单组分医用胶粘剂在后续与生物组织表面的水和/或胺在发生交联反应时的交联度，提高生物功能型单组分医用胶粘剂粘贴强度。

可以理解地，当步骤S120之后还有剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇时，剩余的含多元羟基叔胺和/或剩余的多元醇经步骤S130’脱水，然后再投入后续的反应体系中，相应地，步骤S140调整为步骤S140’。

步骤S140’：将脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇、脱水后的剩余的含多元羟基叔胺和/或脱水后的剩余的多元醇与多异氰酸酯混合，在保护气体氛围、加热条件下反应，生成聚氨酯预聚体，除去游离的所述异氰酸酯，然后加入催化剂，生成具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

可以理解地，步骤S140’中同时具有脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇、以及脱水后的剩余的含多元羟基叔胺和/或脱水后的剩余的多元醇，形成了一种含羟基的混合物，进一步的提高了反应体系中的多官能度。

本发明一实施例还提供了一种生物功能型单组分医用胶粘剂，包括有TCA循环代谢有机酸活性基团以及端-NCO基团，TCA循环代谢有机酸活性基团的质量分数为0.1％～30％。TCA循环代谢有机酸活性基团的含量在这一范围内能够保证医用胶粘剂具有良好的促进组织再生作用，若含量过低，无法起到这一作用，若含量过高，会对医用胶粘剂的性能造成不良影响。进一步地，TCA循环代谢有机酸活性基团的质量分数为1％～20％。更进一步地，TCA循环代谢有机酸活性基团的质量分数为2％～12％。

在一个具体的示例中，生物功能型单组分医用胶粘剂可以由上述任一示例中的生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法制备得到。

生物功能型单组分医用胶粘剂在涂覆于生物组织表面后，生物功能型单组分医用胶粘剂中的活性基团能够与生物组织表面的水和/或胺发生交联反应并固化将生物组织表面粘结，固化后的生物功能型单组分医用胶粘剂交联程度大，粘结性好，且胶粘剂的固化速度适中，可适用于多种不同的医疗场景。生物功能型单组分医用胶粘剂具有生物可降解性，降解后能够将TCA循环代谢有机酸释放出来，TCA循环代谢有机酸有利于促进骨骼、皮肤等组织愈合，缩短康复时间。进一步地，生物功能型单组分医用胶粘剂的原材料具有良好的生物相容性，且不含有机溶剂，使用过程无毒无害，可有效减少炎症反应，适用于做体内植入材料。进一步地，该医用胶粘剂为单组分胶粘剂，使用时，直接将医用胶粘剂涂覆于生物组织表面即可，操作简单，使用方便。

本发明一实施例还提供了一种生物功能型医用胶膜，由上述任一示例中的生物功能型单组分医用胶粘剂固化后得到。

以下为具体实施例。以下具体实施例中，若无特殊说明，所有原料均可来源于市售。

实施例1：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸5份，N-甲基二乙醇胺2份，1,8-辛二醇8.9份，聚乙二醇(PEG，400Da)50份，己二异氰酸酯(HDI)100份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份柠檬酸和2份N-甲基二乙醇胺，8.9份1,8-辛二醇加入到第一反应器中，在140℃下搅拌反应10h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇的反应体系温度降至100℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将50份PEG(400Da)加入到第二反应器内，保持温度100℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的PEG(400Da)。

将100份HDI加入到第三反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇、脱水后的PEG(400Da)，保持温度为50℃搅拌反应24h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

实施例2：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸1份，N-甲基二乙醇胺0.5份，1,8-辛二醇1份，聚乙二醇(PEG，400Da)13份，己二异氰酸酯(HDI)20份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将1份柠檬酸和N-甲基二乙醇胺0.5份，1份1,8-辛二醇加入到第一反应器中，在130℃下搅拌反应1h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇的反应体系温度降至90℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将13份PEG(400Da)加入到第二反应器内，保持温度100℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的PEG(400Da)。

将20份HDI加入到第三反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇、脱水后的PEG(400Da)，保持温度为60℃搅拌反应12h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

实施例3：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸2.5份，三乙醇胺0.5份，1,8-辛二醇3.8份，聚乙二醇(PEG，400Da)30份，己二异氰酸酯(HDI)80份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将2.5份柠檬酸和0.5份三乙醇胺，3.8份1,8-辛二醇加入到第一反应器中，在130℃下搅拌反应5h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将30份PEG(400Da)加入到第二反应器内，保持温度100℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的PEG(400Da)。

将80份HDI加入到第三反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇、脱水后的PEG(400Da)，保持温度为70℃搅拌反应6h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

实施例4：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸5份，N-甲基二乙醇胺1份，聚乙二醇(PEG，200Da)11份，聚乙二醇(PEG，400Da)50份，己二异氰酸酯(HDI)100份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份柠檬酸和1份N-甲基二乙醇胺、11份聚乙二醇(PEG，400Da)加入到第一反应器中，在130℃下搅拌反应24h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将100份HDI加入到第三反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇、脱水后的PEG(400Da)，保持温度为70℃搅拌反应6h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

实施例5：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸5份，N-甲基二乙醇胺1份，聚乙二醇(PEG，400Da)30份，己二异氰酸酯(HDI)160份，辛酸亚锡0.01份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份柠檬酸和1份N-甲基二乙醇胺，30份聚乙二醇(PEG，400Da)加入到第一反应器中，在140℃下搅拌反应12h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇的反应体系温度降至110℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水2h，得到脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将160份HDI加入到第二反应器内，加热至60℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇，保持温度为60℃搅拌反应12h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.01份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

对比例1：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取己二酸5份，N-甲基二乙醇胺2份，1,8-辛二醇8.9份，聚乙二醇(PEG，400Da)50份，己二异氰酸酯(HDI)100份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份己二酸和2份N-甲基二乙醇胺，8.9份1,8-辛二醇加入到第一反应器中，在140℃下搅拌反应10h后，生成碱性聚酯多元醇。

将碱性聚酯多元醇的反应体系温度降至100℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的碱性聚酯多元醇。

将100份HDI加入到第三反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的碱性聚酯多元醇、脱水后的PEG(500Da)，保持温度为50℃搅拌反应24h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

对比例2：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取N-甲基二乙醇胺2份，1,8-辛二醇8.9份，聚乙二醇(PEG，400Da)50份，己二异氰酸酯(HDI)100份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备单组分医用胶粘剂：

将2份N-甲基二乙醇胺、11份1,8-辛二醇、50份PEG(400Da)加入到第一反应器内，保持温度100℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的N-甲基二乙醇胺、1,8-辛二醇和PEG(400Da)混合物。

将100份HDI加入到第二反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的1,8-辛二醇和PEG(400Da)混合物，保持温度为50℃搅拌反应24h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的单组分医用胶粘剂。

对比例3：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸5份，N-甲基二乙醇胺2份，1,8-辛二醇11份，聚乙二醇(PEG，400Da)50份，己二异氰酸酯(HDI)100份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份柠檬酸、2份N-甲基二乙醇胺、11份1,8-辛二醇、50份聚乙二醇(PEG，400Da)加入到第一反应器内，保持温度90℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的N-甲基二乙醇胺、柠檬酸、1,8-辛二醇和PEG(400Da)混合物。

将100份HDI加入到第二反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的N-甲基二乙醇胺、柠檬酸、1,8-辛二醇和PEG(400Da)混合物，保持温度为50℃搅拌反应24h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

对比例4：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸5份，N-甲基二乙醇胺2份，1,8-辛二醇29.3份，己二异氰酸酯(HDI)100份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份柠檬酸和2份N-甲基二乙醇胺，29.3份1,8-辛二醇加入到第一反应器中，在140℃下搅拌反应10h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将100份HDI加入到第二反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇，保持温度为50℃搅拌反应24h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

对比例5：

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份柠檬酸和2份N-甲基二乙醇胺，11份1,8-辛二醇加入到第一反应器中，在300℃下搅拌反应10h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇。

将含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇的反应体系温度降至100℃，抽真空至真空度小于-0.09MPa脱水3h，得到脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇。

对比例6：

步骤1：备料：

按质量份计，分别称取柠檬酸5份，1,8-辛二醇11份，聚乙二醇(PEG，400Da)50份，己二异氰酸酯(HDI)100份，辛酸亚锡0.05份。

步骤2：制备生物功能型单组分医用胶粘剂：

将5份柠檬酸和11份1,8-辛二醇加入到第一反应器中，在140℃下搅拌反应10h后，生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇。

将100份HDI加入到第三反应器内，加热至50℃，通氮气保护，搅拌下加入脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇、脱水后的PEG(400Da)，保持温度为50℃搅拌反应24h，使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，加入0.05份辛酸亚锡，搅拌均匀得到具有端-NCO基团的生物功能型单组分医用胶粘剂。

将实施例1～实施例5以及对比例1～对比例6所制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂进行各项性能测试，测试内容包括胶粘剂粘度、初步固化时间测试、粘贴强度测试、皮肤刺激指数(PII)测试、皮肤致敏反应测试、生物降解测试、生物毒性测试、促组合再生测试。具体测试方法如下：

粘度测试：使用NDJ-79数显旋转粘度计测试胶粘剂37℃粘度。

初步固化时间测试(不粘手时间)：将生物功能型单组分医用胶粘剂涂抹在湿润猪皮表面，当触摸至生物功能型单组分医用胶粘剂表面无粘手现象，即为生物功能型单组分医用胶粘剂的初步固化时间。

粘贴强度测试：取两块大小为60*20*2mm的猪皮，猪皮表面保持湿润，在两块猪皮表面分别标记一个25*10mm面积，将生物功能型单组分医用胶粘剂均匀涂抹在两块猪皮标记位置上，然后将两块猪皮贴合在一起，放置室温湿润状态下固化60min，即可使用拉力试验机进行测试。

皮肤刺激指数(PII)测试：按GB/T 16886.10-2000规定的方法进行，要求急性接触24小时，指数均不大于0.5。

皮肤致敏反应测试：按GB/T 16886.10-2000规定的封闭式致敏试验方法进行。

生物降解测试：称取适量生物功能型单组分医用胶粘剂样品于圆形平底聚四氟乙烯盘中，利用胶体自身的流动性使其均匀流平，室温湿润环境下固化形成胶膜，胶膜成型后置于60℃真空干燥箱内干燥。将干燥至恒重的胶膜称重(裁成2cmx2cm)，然后置于1.5mg/mL的PBS缓冲溶液中，维持测试环境为37℃恒温，7周后，取出胶膜，用蒸馏水洗涤并在真空干燥箱中干燥48h后，计算重量变化。用下式计算体外生物降解率：

降解率(％)＝(W_o一W_d)/W_o×100％

其中，W_o和W_d分别表示降解前后样品的干重。

生物毒性测试：取0.2g固化完成后的胶粘剂植入大鼠皮下后4周，观察材料皮肤表观变化(颜色、温度、渗出)，4周后采用动物取材石蜡切片的伊红-苏木素(HE)染色来评估皮下组织结构及炎性细胞量，定量分析材料生物相容性及其细胞毒性。生物毒性测试对比市售α-氰基丙烯酸酯类胶粘剂。炎性细胞分级标准如下表1。

表1.炎性细胞分级标准

促组织再生测试：通过MTT法进行测定。MTT的商品名为噻唑蓝，该黄色物质可被活细胞还原为紫色甲瓒结晶，通过酶联免疫检测仪(简称酶标仪)在570nm波长处测定其还原量来定量判断细胞增殖情况。

(1)胶膜样品的准备：同生物降解测试中的胶膜制备方法制备出胶膜，将1g胶膜置于无菌的样品管中。然后，向每个管中加入1mL无水乙醇，并置于紫外光下灭菌1h。待样品中的过量醇蒸发殆尽后，用无菌PBS缓冲溶液(pH＝7.4)洗涤样品数次。

(2)细胞培养和增殖测定：将细胞培养基(含有体积分数为10％的胎牛血清(FBS)和1％的链霉素的MEM培养基)加入样品管中，令胶膜样品与培养基在37℃下培养72h。在此期间，将成骨前体细胞MC3T3以5×10³细胞/孔的密度接种到均含有100μL细胞培养基的96孔板中，并使其在37℃,5％CO₂环境中贴壁培养24h。培养结束后，换用新鲜培养基，往每孔中加入10μL样品培养基，无菌PBS缓冲溶液(pH＝7.4)作为对照，并均置于37℃下培养24h。将含有1％MTT(5mg/mL MTT的PBS缓冲溶液)的100μL新鲜培养基移液至孔中。4h后，吸出培养基并移取100μL DMSO以溶解瓒晶体。最后，基于对培养物中活细胞数的线性吸光度，在酶标仪上读取光吸收值。

TCA循环代谢有机酸活性基团含量测试方法：医用胶粘剂制备完毕后，称取产物质量，用加入TCA循环代谢有机酸活性基团质量除以产物质量乘以100％，即为TCA循环代谢有机酸活性基团在生物功能型单组分胶粘剂中含量。

其中，实施例1～实施例5以及对比例1～对比例6所制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂的粘度、初步固化时间、粘贴强度结果如下表2。

表2.医用胶粘剂的粘度、初步固化时间、粘贴强度

皮肤刺激指数(PII)测试结果：实施例1～实施例5以及对比例1～对比例6所制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂皮肤刺激指数均为0。

皮肤致敏反应测试结果：实施例1～实施例5以及对比例1～对比例6所制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂均无皮肤致敏反应。

实施例1～实施例5以及对比例1～对比例6所制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂的生物降解测试、生物毒性测试、促组织再生测试结果如下表3。

表3.医用胶粘剂的生物降解、生物毒性、促组织再生性能

实施例1～实施例5以及对比例1～对比例6所制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂的TCA循环代谢有机酸活性基团含量测试结果如下表4。

表4.医用胶粘剂的TCA有机酸活性基团的含量

由以上测试结果可见，实施例1～实施例5均可制备出粘度适宜、固化速度适中、粘贴强度较大、降解速度较快、毒性较小、促组织再生能力较强的生物功能型单组分医用胶粘剂。

相对于市售的α-氰基丙烯酸酯类胶粘剂，实施例1～实施例5制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂对生物体仅形成较为轻微的炎症反应，生物相容性较好，生物毒性低。

实施例1与对比例1、对比2相比，虽然实施例1的单组分医用胶粘剂胶水粘度相对大一些，但不影响胶粘粘剂使用，且制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂具有更强的粘贴强度，可见TCA循环代谢有机酸与一定质量份的多元醇先反应生成多官能度的含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇，能够提升生物功能型单组分医用胶粘剂的交联密度，增强生物功能型单组分医用胶粘剂的粘贴强度。且实施例1与促组织再生空白样对比具有明显促进骨细胞增殖作用，而对比例1和对比例2与促组织再生空白样对比不具有促进骨细胞增殖作用，且对比例1的炎症反应和生物毒性较大。

实施例1与对比例3相比，配方相同，实施例1的降解速度更快，且促组织再生效果更显著，可见实施例1采用先制备含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇再与多异氰酸酯反应制备生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法有利于制备得到降解速率更快、更有利于促进组织再生的生物功能型单组分医用胶粘剂。而对比例3没有先制备含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇，而是采用直接将TCA循环代谢有机酸、多元醇、多异氰酸酯混合反应的方法制备生物功能型单组分医用胶粘剂，得到的生物功能型单组分医用胶粘剂难降解，且TCA循环代谢有机酸结构被破坏，难以促进组织再生。

实施例1与对比例4相比，对比例4制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂的粘度较大，不利于胶粘剂使用，而实施例1的粘度相对低，且粘贴强度更大，促组织再生能力更强。可见，实施例1的制备方法中含有聚合物多元醇，采用聚合物多元醇制备生物功能型单组分医用胶粘剂能够降低胶粘剂粘度，提高生物功能型单组分医用胶粘剂的粘贴强度，并有利于促进细胞增殖。

实施例1与对比例5相比，同样地，对比例5制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂的粘度较大，不利于胶粘剂使用，而实施例1不仅粘度小，而且粘贴强度更大，且实施例1的促组织再生能力更强。可见，实施例1在生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇的步骤中，采用的反应温度为140℃，制备出的生物功能型单组分医用胶粘剂能够具有更强粘贴强度和促进细胞增殖能力。对比例5在生成含TCA循环代谢有机酸活性基团的聚酯多元醇的步骤中，采用的反应温度为300℃，反应温度过高，部分TCA循环代谢有机酸的结构被破坏且聚酯多元醇的交联程度过高，产生一定副产物，使得生物功能型单组分医用胶粘剂粘度过大，反而降低粘贴强度，减弱细胞增殖作用不利于组织再生，且对比例5的炎性反应增大，生物毒性较大。

实施例1与对比例6相比，对比例6制备得到的生物功能型单组分医用胶粘剂的在合成含TCA循环代谢有机酸活性基团的碱性聚酯多元醇阶段，并未加入含多羟基叔胺，因此胶粘剂降解速率较慢，造成促组织再生作用降低，且胶粘剂完全降解时间会明显加长，不利于愈合，且对比例6未添加含多羟基叔胺最终制备得到的医用胶粘剂固化速率慢，难以完全固化，粘结强度弱。

以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

按质量份计，称取柠檬酸1份~5份、含多元羟基叔胺0.1份~4份、1,8辛二醇1份~15份、聚乙二醇10份~65份，催化剂0.01份~0.1份以及己二异氰酸酯20份~160份；

将所述柠檬酸与所述含多元羟基叔胺、所述1,8辛二醇混合，在温度为120℃~170℃的加热条件下反应，生成含柠檬酸活性基团的碱性聚酯多元醇；

将所述含柠檬酸活性基团的碱性聚酯多元醇以及所述聚乙二醇分别脱水，脱水的条件为加热、负压；

将脱水后的所述含柠檬酸活性基团的碱性聚酯多元醇、所述聚乙二醇与所述己二异氰酸酯混合，在保护气体氛围、加热条件下反应，生成聚氨酯预聚体，除去游离的所述己二异氰酸酯，然后加入所述催化剂，制备具有端-NCO基团的所述生物功能型单组分医用胶粘剂；

所述含多元羟基叔胺为三乙醇胺、三异丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N-正丙基二乙醇胺以及叔丁基二乙醇胺中的一种或多种的混合。

2.根据权利要求1所述的生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，其特征在于，在将所述含柠檬酸活性基团的聚酯多元醇脱水的步骤中，加热的温度为80℃~150℃。

3.根据权利要求1所述的生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，其特征在于，在生成所述聚氨酯预聚体的步骤中，加热的温度为40℃~90℃。

4.根据权利要求1~3任一项所述的生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，其特征在于，100Da≤所述聚乙二醇的分子量≤2000Da。

5.根据权利要求1~3任一项所述的生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂为有机锡类催化剂、有机铋类催化剂以及胺类催化剂中的一种或多种的混合。

6.一种生物功能型单组分医用胶粘剂，其特征在于，包括有柠檬酸活性基团以及端-NCO基团，所述柠檬酸活性基团的质量分数为0.1%~30%；

所述生物功能型单组分医用胶粘剂由权利要求1~5任一项所述的生物功能型单组分医用胶粘剂的制备方法制备得到。

7.根据权利要求6所述的生物功能型单组分医用胶粘剂，其特征在于，所述柠檬酸活性基团的质量分数为1%~20%。

8.一种生物功能型医用胶膜，其特征在于，由权利要求6~7任一项所述的生物功能型单组分医用胶粘剂固化后得到。