JPH04150866A - 外科用接着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、外科用接着剤に関し、さらに詳しくは、脂肪
族イソシアネート末端ウレタンプレポリマーをベースと
する外科用接着剤に関する。

従来、臨床的に実用化されている外科用接着剤として、
シアノアクリレート系接着剤及びフィブリン糊が知られ
ている。シアノアクリレート系接着剤は、極微量の水で
重合反応が開始され、瞬時に硬化反応が完了する点に特
徴があるが、硬化物は非常に脆く、柔軟性がなく、加水
分解生成物として毒性の高いホルムアルデヒドを生成し
、非常に流動性がある液体で取扱い難い等の欠点がある
。

また、生体由来のフィブリン糊は、血清肝炎感染の可能
性があり、接着効果、接着速度の点で前記シアノアクリ
レート系接着剤に比べ大幅に劣るという難点がある。

そこで最近これらに代わる新しい医療用弾性接着剤の開
発研究が行われており、例えば親水性のポリオールの両
末端がジイソシアネートでキャップされた構造を有する
液状反応性ウレタンプレポリマーからなる弾性接着剤が
提案されている（特開昭６２−１４８６６６号公報及び
特開昭６２＝２９０４６５号公報参照）。上記提案され
たウレタン系接着剤は、イソシアネート成分としてジフ
ェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、）リレンジ
イソシアネート（ＴＤＩ）の如き芳香族ジイソシアネー
トを使用している。芳香族イソシアネート類は体内に入
った場合、代謝されにくく、またその分解生成物である
芳香族アミン類は発ガン性の疑いもあり好ましい原料と
は言えない。実際このような芳香族イソシアネート系ポ
リウレタンをインブラント材等の用途で体内に挿入した
場合、低分子量化合物の溶出物あるいは分解生成物は毒
性の高い化合物であることが報告されている［Ｃｈｒｉ
ｓ　Ｂａｔｉｃｈ、　Ｊ　ｅｒｒｙ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ
　ａｎｄ　ＲｏｙＫ　ｉｎｇ、　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂ　
ｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、　ｖｏｌ、２３．　Ｎｏ。

Ａ３．３１１−３１９　（１９８９）参照］。

一方、プレポリマー法により迅速に硬化物を得ることが
可能な条件として、プレポリマー化してもなお官能基の
反応性が十分に高いことが必要である。一般にプレポリ
マー化することにより分子の易動度は低下し、官能基同
士は反応しにくくなる。また、一般に脂肪族イソシアネ
ート基は芳香族イソシアネート基よりも反応性が低い。

従って、プレポリマー法による硬化過程において脂肪族
系イソシアネートを芳香族イソシアネートの代わりに用
いた場合、迅速に硬化させることは困難である（松田武
久他、人工臓器、１５巻１号１７４頁、１９８６年参照
）。

他方、ポリグリコール酸、ポリ乳酸などに代表される脂
肪族ポリエステル類は、水の存在下に容易に加水分解し
、分解生成物は代謝可能であり、生体内分解吸収性の医
用材料として知られている。

外科用接着剤にむいても、生体組織の自己修復能力によ
り組織の損傷が回復するまでの期間作用し、その後すみ
やかに分解、代謝されるタイプのものが望ましい。前述
の特開昭６２−１４８６６６号公報及び特開昭６２−２
９０４６５号公報に開示されている外科用接着剤におい
ても芳香族イソシアネート末端プレポリマーの主鎖中に
エステル結合を導入すれば加水分解可能となる。しかし
、この場合分解生成物として低毒性とはいい難い芳香族
化合物が分解物として生成するという問題点を生じる。

芳香族環を有する化合物は一般に発ガン性の危険性ある
いは生体内において代謝されにくい等、毒性の点から、
芳香族イソシアネートを用いず、脂肪族イソシアネート
を用いた方が望ましい。しかしながら、反応活性の低い
脂肪族イソシアネートは、ポリオールまたは水との反応
において、アミン類や有機金属化合物など毒性の低いと
は言い難い触媒とを併用しない限り迅速な反応速度を得
ることができない。

本発明の目的は、このような活性の低い脂肪族イソシア
ネートと低毒性の触媒の組み合わせで、迅速に硬化し、
さらに望ましくは硬化物は生体内で分解可能で分解生成
物が低毒性である外科用接着剤を提供することである。

本発明者らは生体にとつて毒性が低い外科用接着剤を得
るべく鋭意検討を行なった結果、今回、特定分子量及び
官能基数をもつポリオールと脂肪族ジイソシアネートを
付加反応させて得られる分子末端すべてにイソシアネー
ト基を有する脂肪族イソシアネート末端ウレタンプレポ
リマーは低毒性の脂肪酸金属塩の存在下で水と反応して
迅速に硬化しうろことを見出し本発明を完成するに至っ
た。

かくして、本発明によれば、 （ａ）　　脂肪族イソシアネート末端ウレタンプレポリ
マー　１００重量部と、 （ｂ）　　硬化用触媒としてのカルボン酸の金属塩　０
．１〜５重量部 を含有することを特徴とする外科用接着剤が提供される
。

本発明の外科用接着剤において使用される脂肪族イソシ
アネート末端ウレタンプレポリマー（ａ）としては、特
に、分子量が２００〜５．０００の範囲内にある２〜３
官能の脂肪族ポリオールに脂肪族ジイソシアネートを付
加反応させることにより得られる芳香環を含まない脂肪
族イソシアネート末端ウレタンプレポリマーが好適であ
る。

上記脂肪族ポリオールとしては、２価又は３価ノ脂肪族
アルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレン
グリコール、ヘキサントリオール、グリセリンなど）に
、アルキレンオキシド（ｆｌえば、エチレンオキシド、
プロピレンオキシド、ブチレンオキシドなど）を付加さ
せることにより得られるポリエチレンオキシド、ポリプ
ロピレンオキシド、ポリ（エチレンオキシド−プロピレ
ンオキシド）共重合体などのポリエーテルポリオール類
；ジカルボン酸（例えば、蓚酸、マロン酸、コハク酸、
など）にジオール類（例えば、エチレングリコール、プ
ロピレングリコールなど）を縮合させることにより得ら
れるポリエステルポリオール類；上記のごとき２価又は
３価の脂肪族アルコールあるいは上記ポリオールにラク
トン類（例えば、カプロラクトン、グリコリド、ラクタ
イドなど）を開環付加させることによって得られるポリ
エステルポリオール類；上記のごとき２価又は３価の脂
肪族アルコールあるいは上記ポリオールにヒドロキシカ
ルボン酸（例えば、グリコール酸、乳酸など）を縮合さ
せて得られるポリエステルポリオール類；などの２〜３
官能の脂肪族ポリオールが包含される。

これら脂肪族アルコールは通常、２００〜５゜０００、
好ましくは４００〜３．０００の範囲内の分子量を有す
ることが望ましい。該脂肪族アルコールの分子量が２０
０より低いと、ジイソシアネートを付加してプレポリマ
ー化した時、プレポリマーの疎水性部分の割合が大きく
なり、反応すべき水との混和性が悪くなるために硬化反
応が進みにくい。また、一般に重合体の同族体化合物に
おいて低分子量化合物はど毒性が高くなる傾向がある。

また、脂肪族アルコールの分子量が５，０００を超える
と、得られるプレポリマーの末端イソシアネート基の密
度が小さくなり、水との反応頻度が下がるために硬化反
応が進みにくいなどの欠点を生ずる。

主鋼中に脂肪族エステル骨格を有する脂肪族ポリオール
は加水分解可能であり、従って、かかるポリオールを用
いて得られる外科用接着剤は生体内で分解することが可
能となる。特に、グリコール酸残基、乳！！残基を主鎖
に有する脂肪族ポリオールは、加水分解により生成する
グリコール酸、乳酸が生体内においては無毒性であるた
め特に好適である。

上記脂肪族ポリオールと反応せしめられる脂肪族ジイソ
シアネートとしては、例えば、ヘキサメチレンジイソシ
アネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキ
シルメタンジイソシアネート、メチルシクロヘキサンジ
イソシアネート、ジメチルシクロヘキサンジイソシアネ
ートなどが挙げられる。これらのうちへキサメチレンジ
イソシアネートは、プレポリマー化した時に末端が第１
級イソシアネート基となり、反応性に富み、分子量が小
さいために、プレポリマー化したときプレポリマーの疎
水性部分が小さく反応すべき水との混和性が良好で、そ
の結果、水との反応を円滑にすることが可能であり、特
に好適である。

脂肪族ポリオールと脂肪族ジイソシアネートとの付加反
応はそれ自体既知のウレタンプレポリマー合成法に従っ
て行なうことができる。その際の脂肪族ポリオールと脂
肪族ジイソシアネートの仕込比は、Ｎ　Ｇ　Ｏｌｏ　Ｈ
比で一般に１．４以上とすることができる。該仕込比が
１．４より低いと、得られるプレポリマーが鎖延長反応
に伴い高分子量化するために粘度が上昇し硬化時に混合
撹拌が困難となる。一方、該仕込比が２を超えると、未
反応のイソシアネートモノマーがプレポリマー中に残存
するようになる。この場合プレポリマー合成に関して副
反応として鎖延長反応が起きにくいという特徴があるが
、反面残存するイソシアネートモノマーをプレポリマー
から留去する必要が生ずる。この場合、イソシアネート
モノマーを留去すれば、使用することができるが、過剰
の残存は不経済であり、該仕込比は２．２以下で充分で
ある。

上記の如くして調製される脂肪族イソシアネート末端ウ
レタンプレポリマーはそれぞれ単独で使用することがで
き、或いは２種以上組合わせて使゛用してもよい。該プ
レポリマーの硬化は、末端の脂肪族イソシアネート基と
水との反応により生成するアミン末端と別のプレポリマ
ーの末端脂肪族イソシアネート基との反応により生ずる
尿素結合に伴う鎖延長によりな−されるので、硬化触媒
としてカルボン酸の金属塩、例えば、脂肪族カルボン酸
のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などの如き脂肪
族カルボン酸の金属塩を使用することが可能となる。特
に、脂肪族カルボン酸のカリウム塩及びナトリウム塩は
毒性が低く、生体に使用しても影響が少なく好適である
。

上記硬化触媒の使用量は、該プレポリマー１００重量部
に対して、一般に０．１〜５重量部、好ましくは１〜３
重量部の範囲内とすることができる。その使用量が０．
１重量部より少ないと、硬化反応が迅速に進まず、また
、５重量部を超えると、硬化反応が速く進みすぎて不均
一な硬化物が生成しやすい。

本発明の外科用接着剤には、硬化反応を円滑に進めるた
めに、粘度調整、相溶化、架橋促進の目的で、分子量が
２００〜３．０００の範囲内の２〜３官能の前述した如
き脂肪族ポリオールを加えることができる。

また、ウレタン分野で通常用いられている整泡剤を添加
してもよく、それによって均一な大きさの気泡をもつ硬
化物を得ることができる。

本発明の接着剤は外科用接着剤として、例えば、縫合糸
を用いた縫合の代替、欠損部への充填、創傷部の被覆、
生体組織の癒着防止、止血などの用途に使用することが
できる。

本発明の接１剤をこれらの用途に使用するに際して、適
用部位の生体組織に、接着剤の硬化に必要なだけの充分
な水分が存在する場合には、本発明の接着剤に水を添加
する必要はないが、通常、適用生体組織に存在する水分
量等に応じて、接着剤中のプレポリマーのイソシアネー
ト当量に対して７０〜５００％の水を添加した後に、接
着すべき部位に適用するのが好都合である。特に水が実
質的に又は殆んど存在しない被着体に適用する場合には
、イソシアネート当量に対し少なくとも７０％の水を添
加することが重要である。イソシアネート当量を超える
水は硬化には直接関与しないが、５００％までの存在は
許容しうる。それを超える大過剰の水の存在は末端イソ
シアネート基と水との反応によりアミン末端プレポリマ
ーが優先的に生成する結果を招き、イソシアネート末端
プレポリマーとの反応が充分に行なわれないために不均
一な硬化物が生じやすくなる。従って、そのような場合
には、適用すべき生体組織から例えば水分を拭い去るな
どの方法により水分量を調節することが望ましい。

適宜水が添加された本発明の接着剤の被着体への適用方
法としては、ヘラ等による直接塗布、スプレーによる塗
布、注射器やチューブなどによる注入等の方法が挙げら
れる。

次に実施例により本発明をさらに具体的に説明する。

ウレタンプレポリマーの製造例 （Ａ）　　冷却管をそなえた４つ口７ラスヂにＨＤＩ　
［ヘキサメチレンジイソシアネート、日本ポリウレタン
（株）１３３６．４ｇをとり、８０℃に昇温、撹拌する
。これにカーポワックス＃４００［ポリエチレングリコ
ール、平均分子量４．００、国産化学（株）１４００ｇ
を３時間で滴下する（仕込比ＮＣ０１０Ｈ−２）、滴下
後さらに８０℃で６時間撹拌を統はプレポリマーＡを得
た。

（Ｂ）　　同様な方法で、ＭＤＩとＧＬ−３００Ｇ［３
官能性ポリオール、分子量３０００、Ｅ洋化成（株）　
Ｉｌｌ　ヲ用イ、仕込比ＮＣ０１０Ｈ−２で反応を行い
プレポリマーＢを得た。

（Ｃ）　　グリコール酸残基を有するプレポリマ−を以
下のように合成した。冷却管をそなえた４つロフラスコ
にグリコールａ［和光純薬工業（株）、１級１１１４ｇ
及びカーボワックス＃４００　２００ｇをとり、常圧で
撹拌、加熱、リフラックスさせる。反応の進行に伴いリ
フラックス温度は上昇するが、やがてエステル化反応が
平衡状態となり加熱開始後４時間程度でリフラックス温
度は１２０℃で一定になる。引き続きアスピレータ−を
用い３５　ｍ　ｍ　Ｈｇまで減圧しながら１８０℃に加
温し３時間反応させ、主鎖中にグリコール謙残基を有す
る平均分子量５２０（平均分子量の測定は高速液体クロ
マトグラフィーを用いた）のポリオールを得た。次に別
の冷却管をそなえた４つロフラスコにＭＤＩを１６８ｇ
とり８０℃に加熱、撹拌し、前記ポリオール全量を３時
間かけて滴下した。滴下後８０℃で６時間反応を続はプ
レポリマーＣを得た。

ＣＤ）　　乳酸残基を有するプレポリマーを、前記の方
法および反応条件でグリコール酸の代わりにｄｉ−乳酸
を用い以下の如くして合成した。即ち、冷却管をそなえ
た４つロフラスコにｄ　ｌ　−乳Ｍ　［ｌ３ｉ１産化学
（株）特級１１３５ｇ及びカーポワックス１４００　２
００ｇをとり常圧で撹拌、加熱、リフラックスさせる。

反応の進行に伴いリフラックス温度は上昇するが、やが
てエステル化反応が平衡状態となり加熱開始後４時間程
度でリフラックス温度は１４０℃で一定になる。引き続
きアスピレータ−を用い３５ｍｍＨｇまで減圧しながら
１８０℃に加温し３時間反応させ、主鎖中に乳酸残基を
有する平均分子量５８０のポリオールを得た。

次に別の冷却管をそなえた４つロフラスコにＨＤＩを１
６８ｇとり８０℃に加熱、撹拌し、前記ポリオール全量
を３時間かけて滴下した。滴下後８０℃で６時間反応を
続はプレポリマーＤを得た。

触媒の調製例 オクタン酸カリウム塩１部をＴｃ−４００［ポリエーテ
ルポリオール、三井Ｈ曹（株）〕　１部に溶解させた。

その溶液を触媒Ｍとする。

また、酢酸ナトリウム塩１部を水１部に溶解させた。そ
の溶液を触媒Ｎとする。

実施例１〜３及び比較例１ 上記で得られた脂肪族イソシアネート末端プレポリマー
に水、触媒を添加、混合し硬化を行った。

硬化はすべて室＠（２５℃）において行なった。

実施例１〜３では、プレポリマーＡｔ−１０ｇカップに
とり、下記表１に記載した量の触媒、水および整泡剤と
してシリコンオイルＬ−５４３０［Ｅ１本二二、カー（
株）］を添加し、カゴ型ミキサーを用い回転数２００Ｏ
ｒｐｍ、１０秒間撹拌し、２枚のガラス板の間に１ｍｍ
のスペーサーをはさみ、この間で硬化を行ない発泡した
シート状サンプルを得た。添加した水分量は実施例１は
イソシアネート当量と等しく、実施例２はイソシアネー
ト当量の４５０％、実施例３は８０％である。

表１における「硬化時間」とは、硬化反応により発泡体
を形＄ｃ（ライズ）シ、べたつかなくなる（タックフリ
ー）までに要する時間を意味する。

また、硬化物の引っ張り試験は引っ張り速度１０ｃｍ／
分で行った。

比較例１はプレポリマーＡに対しエチレングリコールＤ
−６ｇｓ触媒ＭＯ，５ｇ添加し、条件は実施例１と同様
にしてウレタン結合による硬化を試みたものである。得
られた結果を表１に併せて記載する。

寒１」Ｌ１二」一 実施例４〜６はプレポリマーのポリオール成分を変えた
組成における硬化例である。すなわち、プレポリマーＢ
％Ｃ又はＤをｌｏｇそれぞれカップにとり、下記表２に
記載した量の触媒および水を添加し、カゴ型ミキサーを
用い回転数２０００ｒｐｍｓｌＯ秒間撹拌し、硬化を行
った。実施例５及び６で用いたプレポリマーはグリコー
ル酸残基又は乳酸残基を有しており、硬化物は加水分解
可能である。そこで硬化物の加水分解試験を行った。即
ち、硬化物から一辺３ｃｍの立方体を切り出し、３６℃
に保温した水２００ｃｃ中に放置し分解するまでに要し
た日数を調べた。ここで「分解」とは硬化物が加水分解
により元の形から７レ一ク状小片にくずれ、懸濁液とな
ることを意味する。得られた結果を表２に記載する。

実施例７は触媒成分を変えた組成における硬化例である
。すなわち、プレポリマーＡをカップにとり、表２に記
載した量の触媒Ｎを添加し、カゴ型ミキサーを用い回転
数２０００ｒｐｍｓ　　１０秒間撹拌し、硬化を行った
。得られた結果を表２に記載する。

実施例８はプレポリマーに触媒のみを添加し水分を加え
ず、牛肉を生体組織の代用とし、牛肉の上で硬化を行っ
た。すなわち、プレポリマーＡｔ０ｇに触媒Ｍを加え、
カゴ型ミキサーを用い回転数２００Ｏｒｐｍ、１０秒間
撹拌した。これを予め表面の水分を脱脂綿でかるく拭い
３６℃に加温した牛肉上にへらを用い厚さ０．３ｍｍに
塗布して牛肉の水分により硬化を行った。得られた結果
を表２に記載する。

発明の効果 本発明の外科用接着剤は脂肪族イソシアネート末端プレ
ポリマーとカルボン酸金属塩からなり、毒性の点で問題
となる芳香族化合物、低分子量アミン類、有機金属化合
物を含まず、かつ水により迅速に硬化し、硬化物は生体
内で加水分解可能で分解生成物は代謝可能である等の特
徴を有する。

従って、生体にとってより安全であり、医用材料として
外科手術への応用により医療技術の改良に有用な素材を
提供することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）脂肪族イソシアネート末端ウレタンプレポリ
   マー１００重量部と、 （ｂ）硬化用触媒としてのカルボン酸の金 属塩０．１〜５重量部 を含有することを特徴とする外科用接着剤。 ２、脂肪族イソシアネート末端ウレタンプレポリマーが
   、脂肪族ポリオールに脂肪族ジイソシアネートを付加反
   応させて得られる芳香環を含まないものである特許請求
   の範囲第１項記載の外科用接着剤。 ３、脂肪族ポリオールが分子量２００〜５，０００で２
   〜３官能である特許請求の範囲第２項記載の外科用接着
   剤。 ４、脂肪族ジイソシアネートが１，６−ヘキサメチレン
   ジイソシアネートである特許請求の範囲第２項記載の外
   科用接着剤。 ５、カルボン酸の金属塩が脂肪酸のカリウム塩またはナ
   トリウム塩であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の外科用接着剤。 ６、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の外科
   用接着剤を、そのイソシアネート当量に対し７０〜５０
   ０％当量の範囲内で水の存在下に、被着体に対し直塗り
   、スプレーまたは注入により塗布することを特徴とする
   外科用接着剤の使用方法。