CN114621156A - 恩替福韦药用前体化合物及其制备方法和医学用途 - Google Patents
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Abstract
本发明名称为恩替福韦药用前体化合物及其制备方法和医学用途，涉及医药化工研究领域，构建一种新型核苷类似物及其药用前体化合物，竞争性占用多磷酸化酶、整合酶、聚合酶，特异性抑制S期细胞DNA和RNA复制，用于新型抗癌抗病毒药品生产用途。公开了新型核苷类似物4，6‑二‑氢基‑3，5‑二酮‑2‑[[氢氧基][[三氟甲基]乙基]]‑1，2，3‑三嗪，命名为恩替福韦；公开了新型核苷类似物及其前体的通式结构、化学结构、制备方法、提纯方法、组合物剂型及其医学用途。
Description
技术领域
本发明专利涉及医药化工领域，属于国家一类新药的原创研发范畴
背景技术
本发明专利涉及的新型核苷类似物及其前体化合物与下列抗癌抗毒药物的药效基团设计原理相似，具体分析如下：
阿昔洛韦是一种核苷类似物[8]，用于疱疹病毒感染疾病治疗。同系列的药物是更昔洛韦、乏昔洛韦、喷昔洛韦等，均属于抗病毒药物。采用开环链状基团代替了鸟嘌呤核苷的核糖呋喃基团，具备一项差异化基团改造。
阿糖胞苷是一种核苷类似物，用于白血病治疗。采用阿拉伯糖甘代替胞嘧啶核苷的核糖苷基团，具备一项差异化基团改造。
阿扎胞苷[2]是一种核苷类似物，用于MDS和白血病治疗用药。分子化学结构由阿拉伯糖苷基团和氮杂胞嘧啶基团组成，具备两项差异化基团改造。
拉米夫定是一种核苷类似物，采用含硫环基团代替胞嘧啶核苷的核糖基团，具备两项差异化基团改造。
地西他滨[3]是一种核苷类似物，可用于白血病治疗。分子化学结构由脱氧糖苷基团和氮杂胞嘧啶基团组成，具备两项差异化基团改造。
吉西他滨[6]是一种核苷类似物，采用双脱氧核糖苷基团取代核糖苷基团，引入两个氟原子，具备三项差异化基团改造；具有广谱抗癌活性。用于肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、非小细胞的晚期病例均有效。
发明内容
通过构建一种多元化、差异化、结构优化相结合的新型核苷类似物及其药用前体化合物，竞争性占用增殖期细胞中的多磷酸化酶和整合酶、聚合酶、转录酶和逆转录酶，抑制癌细胞和病毒的DNA和RNA复制过程，实现抗癌抗病毒药物的广谱、高效、根治、低副作用的目标。
公开了一种新型核苷类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[氢氧基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为恩替福韦。
公开了这种新型核苷类似物经过体内代谢产生的单磷酸化核苷酸类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[二-[氢氧基]氧磷基]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为单磷酸化恩替福韦。
公开了这种新型核苷类似物经过体内代谢产生的二磷酸化核苷酸类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[二-[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为二磷酸化恩替福韦。
公开了这种新型核苷类似物经过体内代谢产生的三磷酸化核苷酸类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[[[二-[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为三磷酸化恩替福韦。
公开了新型核苷类似物的药用前体化合物，化学名称为4，6-二-氢基-3， 5-二酮-2-[[[[[[[氧乙基]羰基]甲基]氨基][[[环己基]氧基]氧膦基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为恩替福韦氢酚酯。
公开了新型核苷类似物的羧酸盐化的药用前体化合物，化学名称为 4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[[[氧乙基]羰基]甲基]氨基][[[环己基]氧基]氧膦基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪-[3-[3，4-二-[氢氧基]-苯基]-2-丙烯酸盐，命名为恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐。
公开了这种新型核苷类似物及其药用前体化合物的通式结构、化学结构、制备方法、提纯方法、组合物剂型及其抗癌抗病毒领域医学用途。
内容简述
本发明专利涉及符合下列通式结构的新型核苷类似物及其药用前体化合物和给予这种化合物的制备方法、提纯方法、组合物剂型及其在抗癌抗病毒领域的医学用途；化学结构中的基团从下列基团定义范围挑选。
结构通式
基团定义
<01>E选自：-O，-S，-CH2；
<02>D选自：-C，-C2H2，-C3H4，-C4H6；
-C5H8，-C6H10，-C7H12，-C8H14；
<03>S选自：-PO，-PO2，-PO3，-P2O4H，-P3O7H2；
<04>A选自：-H，-F，-CFH2，-CF2H，-CF3，-O，-CN，-NH2；
<05>G选自：-H，-F，-CFH2，-CF2H，-CF3，-O，-CN，-NH2；
<06>M选自：-H，-F，-CFH2，-CF2H，-CF3，-CN，-CH3，-C2H5，-C3H7；
-C4H9，-C5H11，-C6H13，-C7H15，-C8H17，-C9H19，-C10H21；
<07>N选自：-H，-F，-CFH2，-CF2H，-CF3，-CN，-CH3，-C2H5，-C3H7；
-C4H9，-C5H11，-C6H13，-C7H15，-C8H17，-C9H19，-C10H21；
<08>B选自：-H，-F，-CFH2，-CF2H，-CF3，-O，-CN，-NH2；
<09>K选自：-CH2，-C2H4，-C3H6，-C4H8，-C5H10，-C6H12；
-C7H14，-C8H16，-C9H18，-C10H20；
<10>Q选自：-1，2，3-Tri-azine；-1，2，4-Tri-azine；-1，3，5-Tri-azine；
<11>R选自：-H，-OH，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C6H13，-C7H15；
-C8H17，-C9H19，-C6H5，-C7H7，-OCH3，-OC2H5，-OCH3H7，-OC4H9；
-O-C5H11，-O-C6H13，-O-C7H15，-O-C8H17，-OC9H19，-O-C6H5；
-O-C3H5，-O-C4H7，-O-C5H9，-O-C6H11，-O-C7H13，-O-C8H17；
-OC7H7，-OCH2-OCOOCH3，-OCH2-OCOO-C2H5，-OCH2OCOOC3H7；
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-NH-C9H18COOC5H11，-NH-C9H18COOC6H13，-NHC9H18COOC7H15；
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-NH-C10H20COOC4H9，-NHC10H20COOC5H11，-NHC10H20COOC6H13；
<12>T选自：-H，-OH，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C6H13，-C7H15；
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附图说明
图1为结构通式图；结构通式中的英文字母代表化合物基团，每根细线代表一个化学键；
图2为恩替福韦的化学结构图；包含氢基基团、酮基基团、氢氧基基团、母环氮杂基团、乙基基团、甲基基团、氟基基团、氨基基团、三嗪基团；
图3为单磷酸化恩替福韦的化学结构图；包含氢基基团、酮基基团、氧基基团、母环氮杂基团、乙基基团、甲基基团、氢氧基基团、氟基基团、氨基基团、三嗪基团、氧磷基基团、氧甲基基团；
图4为二磷酸化恩替福韦的化学结构图；包含氢基基团、酮基基团、氧基基团、母环氮杂基团、乙基基团、甲基基团、氢氧基基团、氟基基团、氨基基团、三嗪基团、氧磷基基团、氧甲基基团；
图5为三磷酸化恩替福韦的化学结构图；包含氢基基团、酮基基团、氧基基团、母环氮杂基团、乙基基团、甲基基团、氢氧基基团、氟基基团、氨基基团、三嗪基团、氧磷基基团、氧甲基基团；
图6为恩替福韦氢酚酯的化学结构图；包含氢基基团、酮基基团、氧基基团、甲基基团、氟基基团、三嗪基团、氧膦基基团、氧甲基基团、氨基基团、羰基基团、母环氮杂基团、氧乙基基团、乙基基团、环己基基团；
图7为恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐的化学结构图；包含氢基基团、酮基基团、氧基基团、甲基基团、氟基基团、三嗪基团、氧膦基基团、氧甲基基团、氨基基团、羰基基团、母环氮杂基团、氧乙基基团、乙基基团、环己基团、苯基基团、丙烯酸基团；
具体实施方式
采用四项差异化改造措施，采用五个功能独特的差异化、结构优化相结合的基团，构建一种新型的恩替福韦核苷类似物及其药用前体化合物，具体实施方式如下：
1.采用三嗪二酮作为新型核苷母环，代谢不产生尿酸，副作用显著降低：
有几种以嘌呤为母环的核苷类抗病毒药物，代谢过程产生尿酸，可造成痛风和骨骼变形，还对泌尿系统产生副作用。由于采用三嗪二酮作为新型核苷的母环，代谢过程不产生尿酸，相关的副作用显著降低。
2.采用三嗪二酮作为新型核苷的母环，药物的抗癌、抗病毒活性显著提高：
采用三嗪二酮与链状基团组成新型核苷类似物，经过体内代谢转变成三磷酸化核苷酸类似物，可以降低细胞外排，提高血脑屏障透过能力，提高药物溶解性能和吸收效率，有利于发挥三嗪二酮基团的药效活性。由于采用这种药效基团组合，恩替福韦前体化合物抗癌抗病毒活性显著提高。
由于恩替福韦药用前体化合物经过体内代谢转变成三磷酸化核苷酸类似物，竞争性占用DNA和RNA新链组建过程所需的多聚磷酸化酶，竞争性占用RNA新链组建过程所需的转录酶和逆转录酶，对癌细胞和病毒的增值过程发挥多重抑制作用，实现广谱高效的双重目标。
3.采用三氟甲基和链状基团构建新型核苷，耐药性降低，疗效显著提高：
三氟甲基是一类重要的药物化学基团，具有高脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性和高生物利用度的特点。由于三氟甲基基团包含三个氟原子基团，采用三氟甲基基团构建新型核苷类似物化学分子结构，差异化改造基团数量成倍提高；采用开环链状基团，差异化改造基团的特征显著提高，耐药性显著降低；将这两种基团的组合结构用于构建本发明专利涉及的恩替福韦药用前体化合物的核心结构，获得药效叠加效果，提高疗效、提高选择性、提高根治效果和降低耐药性、降低副作用的效果。
4.采用五个差异化基团构建新型核苷，实现广谱高效抗癌抗病毒的目标：
通过对已经上市的抗癌抗病毒药物化学结构进行对比分析，可以发现，这类药物主要以核苷类似物的形式为核心结构，分子结构中存在1--3个差异化改造基团，差异化改造率只有20--30％。
本发明专利涉及的恩替福韦新型核苷类似物的化学结构完全由五个差异化基团组成，差异化改造基团数量增加2--4倍，差异化改造率高达100％；由于这些差异化改造基团全部经过优化选择，恩替福韦药用前体化合物已经具备广谱高效抗癌抗病毒疗效的物质基础。
碳、氮、氟在周期表上的序号相邻，化学性质相差较大。采用氮原子和氟原子构建核苷类似物分子结构，有助于提高药物疗效。
在药物分子结构的设计阶段，还需要综合性地解决耐药现象、外排机制、血脑屏障、血药浓度、胞内浓度、半衰期、药物副作用、药物急性和慢性口服毒性、生殖毒性、最低有效剂量、药物的溶解性、药物吸收效率、广谱高效、根治效果等一系列问题，具体分析如下；
1.抗癌药物的耐药机制是造成癌症病人死亡的主要因素：
当病人体内野生型Tp53基因发生突变后，不能继续传递抗癌药发出的关于癌细胞凋亡的指令，癌症病人将陷入无药可救的困境，并在短期内死亡。恩替福韦核苷酸类似物进入癌细胞后，在多磷酸化酶的催化作用下，转变成单磷酸化、二磷酸化和三磷酸化恩替福韦核苷酸类似物，竞争性占用癌细胞增殖所需的多聚磷酸化酶，达到阻止癌细胞复制的效果。虽然癌细胞复制以DNA为模板，原癌基因表达与RNA型病毒感染关联密切，通过竞争性消耗RNA型病毒复制所需的多聚磷酸化酶、转录酶、逆转录酶，达到间接性地抑制原癌基因表达的效果；这种多重抑制癌细胞增殖的过程不依赖于P53信号通道的传导作用。因此，恩替福韦药用前体化合物可以绕过抗癌药物的耐药机制。
2.外排机制显著降低药物的胞内浓度，降低疗效的稳定性：
外排机制是细胞组织自我保护的重要措施；抗癌抗病毒药物也会被外排机制当成异物排出细胞外，导致药物的胞内浓度迅速降低。恩替福韦药用前体化合物在体内转变成核苷酸类似物，具有核苷酸同等的细胞亲和力，可以绕过外排机制，保持较高的胞内浓度和疗效稳定性。
3.血脑屏障对药物的阻隔作用严重影响药物的疗效
由于血脑屏障阻隔作用，许多抗癌抗病毒药物难以进入大脑神经组织；狂犬病毒进入大脑组织后，摆脱了抗病毒药物的杀灭作用，病情迅速失控；癌细胞脑转移后，摆脱了抗癌药物的杀灭作用，导致病情失控。据此推断，病毒和癌细胞将大脑神经组织当成繁殖基地，并在血脑屏障的庇护作用下，逃避抗癌抗病毒药物杀灭作用。多磷酸化恩替福韦核苷类似物具有核苷酸[8]同等的血脑屏障穿透能力，对躲在血脑屏障内的病毒和癌细胞具有追杀能力，实现广谱高效抗癌抗病毒目标。
4.差异化优化改造基团的数量和质量与药物的疗效密切相关：
恩替福韦核苷类似物化学结构中的差异化基团数量分别增加2--4倍，并且每一个基团都经过优化改造，具备良好的药物活性。据此判断，恩替福韦药用前体化合物的抗癌抗病毒疗效也将成倍提高。
5.制成前体化合物是提高药物疗效的有效方法：
由于采用高效的活性基团对恩替福韦核苷类似物进行修饰，制成药用前体化合物，药物的胞内浓度及其半衰期显著提高，最低有效剂量显著降下降，实现高疗效和低副作用的双重目标。
6.多磷酸化酶含量变化产生的靶向选择性对药物疗效的影响：
艾滋病毒属于逆转录型双股正链RNA病毒，复制48小时完成，其中 33小时用于逆转录过程，每天产生100亿个新生艾滋病病毒；流感病毒属于正粘液状病毒，属于单股负链型RNA病毒，由于不需要逆转录过程，复制周期只有8小时；埃博拉病毒属于生物危险4级病毒，属单股负链RNA 型丝状病毒，复制速度惊人，一个埃博拉病毒经过几个小时的复制，即可产生一万个新的埃博拉病毒。血小板的平均寿命为7--10天；白细胞的平均寿命7--14天；红细胞的平均寿命为125天；淋巴细胞的平均寿命为300天；肝细胞的寿命5个月；人体的群体细胞2.4年分裂一次；脑神经细胞的寿命110年。
从上述两组数据可以发现，病毒处于快速复制的状态，人体细胞则处于相对稳定的状态。由于细胞内的多聚磷酸化酶浓度呈现出周期性变化的规律，而且浓度值相差非常悬殊，利用这个特点，以多聚磷酸化酶为靶标，可以研发周期特异性细胞抑制剂，达到靶向抑制癌细胞和病毒复制的目标。
恩替福韦药用前体化合物进入人体后，经过生理代谢过程，转变为单磷酸化恩替福韦核苷酸类似物；由于癌细胞和受病毒感染的细胞中含有丰富的多磷酸化酶，单磷酸化恩替福韦核苷酸类似物将顺利转变成二磷酸化和三磷酸化核苷酸类似物形式，并参与RNA新链的组建。
由于新型的三磷酸化恩替福韦核苷酸类似物带有较多数量的差异化改造基团，大量的掺杂发生后，造成新组建的RNA超级大分子的结构中产生巨量的错误点位，病毒的遗传信息复制过程进入混乱不堪的状态，最终导致受病毒感染细胞的复制失败并进入凋亡程序。绝大多数病毒的复制都需要多聚磷酸化酶的催化作用，这种基于多磷酸化酶含量变化产生的靶向选择性具有广谱抗病毒功能。由于非增殖期细胞缺乏足够数量的多磷酸化酶，单磷酸化恩替福韦核苷类似物不能顺利转变成二磷酸化和三磷酸化核苷酸形式，对这类细胞无敏感性。这种基于多磷酸化酶含量变化的靶向选择性，既可以显著提高药物疗效，又可以降低药物的副作用。
7.竞争性占用整合酶、聚合酶、转录酶和逆转录酶可以抑制癌细胞和病毒感染细胞的复制
病毒的复制过程包括融合、整合、转录、翻译、装配、释放等环节，需要多聚磷酸酶、整合酶、聚合酶、转录酶和逆转录酶的催化作用。整合酶是逆转录型病毒自带的酶，并且不存在于宿主细胞；因此，竞争性占用这种酶，既可以降低新生病毒对细胞的入侵能力，又不会对宿主细胞产生副作用。DNA聚合酶是以三磷酸化核苷酸为底物以DNA为模板，通过磷酸二酯键合成DNA新链所用的酶。RNA聚合酶又叫转录酶，是以DNA和 RNA为模板，以三磷酸化核苷酸为底物，通过磷酸二酯键合成RNA新链所用的酶。逆转录酶是逆转录型病毒特有的聚合酶，以三磷酸化核苷酸为底物以RNA为模板，通过磷酸二酯键合成互补的DNA新链所用的酶。
恩替福韦核苷类似物首先充当多聚磷酸化酶的底物，分别合成单磷酸化、二磷酸化、三磷酸化恩替福韦核苷酸类似物，占用大量的多聚磷酸化酶的资源；然后充当链整合酶、聚合酶、转录酶、逆转录酶的底物，竞争性占用大量的酶资源。因此，通过竞争性占用这几种酶，就可以造成癌细胞和病毒复制所需要的催化酶紧缺，复制过程的每一个环节都受到抑制，达到抑制癌细胞和病毒复制的效果。
8.三磷酸化恩替福韦核苷酸引发的核苷酸消耗对抗癌抗病毒的作用；
由于大量的三磷酸化恩替福韦核苷酸掺杂作用，导致新合成的DNA和 RNA链进入报废状态，在大量占用催化用酶的同时，消耗了大量的核苷酸资源，造成癌细胞和病毒复制所需的酶和核苷酸原料同时发生紧缺，癌细胞和病毒复制速度显著降低。
9.控制药物血药浓度在纳摩尔数量级，有效地降低了药物的副作用；
药品的副作用主要取决于药物的分子化学结构，并与用药剂量和血药浓度密切相关，因此，疗效与副作用之间存在难以调和的矛盾。通过提高药物疗效用于降低药物最低有效剂量的方法的优点在于，可以在确保疗效的同时获得降低药物副作用的效果。由于恩替福韦核苷类似物的前体化合物的最低有效剂量显著降低，控制血药浓度处于纳摩尔数量级，药物的副作用显著降低；通过严格控制育龄期、孕期和哺乳期妇女的用药剂量，可降低药物对胎儿和婴儿的副作用。
10.药物的溶解性和吸收效率对疗效的影响：
在药物分子设计阶段，需要提前考虑药物溶解性和吸收效率问题，避免制剂生产过程中添加辅助溶剂所产生的负面影响。许多药物存在溶解性方面的局限性，在制剂生产过程中采用添加助溶剂的方法；由于存在吸收效率性方面的局限性，采用静脉给药方式，增加了药物的副作用和给药难度。由于在分子结构的设计阶段就解决了这些问题，恩替福韦药用前体化合物的药用制剂中不需要添加有机溶剂，相关的副作用显著降低；由于具有较好的吸收效率，可以通过口服途径给药，降低了给药难度，适合慢性疾病和轻症病例的简便给药。同时也制备了静脉滴注剂型，用于重症病例的快速给药，有助于迅速控制病情。
11.药物的组合物的联合用药剂型对疗效的互补和强化作用：
恩替福韦新型核苷类似物的药用前体化合物主要用于抑制DNA和 RNA型病毒复制；癌细胞以DNA链为复制模板，原癌基因的表达却与 RNA型病毒感染关联密切。因此，包含新型核苷类似物的药用前体化合物的联合用药型的组合物剂型，对DNA和RNA复制过程产生双重抑制效果，达到广谱抗癌抗病毒的双重目标。
由于采用五个功能独特的差异化、结构优化基团构建新型的核苷类似物分子结构，恩替福韦药用前体化合物具备广谱、高效、抗癌、抗病毒活性，各方面的性能全面提高。
1.采用三嗪二酮作为核苷类似物母环，代谢不产生尿酸，副作用显著降低：
2.采用三嗪二酮作为核苷类似物母环，药物的抗癌、抗病毒活性显著提高：
3.采用三氟甲基和链状基团构建新型的核苷，耐药性降低，疗效显著提高：
4.采用五个差异化基团构建新型的核苷，实现广谱高效抗癌抗病毒的目标：
5.采用新型核苷类似物为核心，外排显著降低，胞内浓度稳定性显著提高；
6.采用新型核苷类似物为核心，血脑屏障穿透力提高，实现广谱高效目标；
7.采用新型的核苷类似物为核心，具有基于多磷酸化酶浓度的靶向选择性；
8.采用新型的核苷类似物为核心，可以避免造成人体的骨骼缺磷的副作用；
9.采用前体化合物的形式入药，有效剂量显著降低，胞内浓度半衰期提高；
10.采用羧酸盐化的药用前体形式入药，药物的溶解性和吸收效率显著提高；
11.采用羧酸盐化的前体组合物形式入药，高效抑制DNA和RNA复制过程；
12.采用十二种剂型和四十八种医学用途，满足广谱高效抗癌抗病毒的需求。
Claims (69)
1.核苷类似物及其药用前体化合物共同符合的通式结构；通式中的英文字母分别代表从基团定义中任一挑选的基团，每根细线代表一个化学键：
2.核苷类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式核苷类似物；命名其中一种核苷类似物为恩替福韦，分子化学结构式如下：
名称：恩替福韦
名称：4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[氢氧基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪
名称：EMTROFOVIR
名称：3，5-[dioxohexahydryl]-2-[[hydroxyl][[tri-fluoro-methyl]ethyl]]-1，2，4-[Tri-azine]
分子式：C6H6O3N3F3 分子量：225.13 研发编号：EMTRO-128601#。
3.核苷类似物在体内经过代谢产生的单磷酸化核苷类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式单磷酸化核苷类似物；命名其中一种化合物为单磷酸化恩替福韦，分子化学结构式如下：
名称：单磷酸化恩替福韦
名称：4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[二-[氢氧基]氧磷基]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪
名称：EMTROFOVIR PHOSPHATE
名称：3，5-[di-oxohexahydryl]-2-[[dihydroxyl]phosphoryl]methoxyl][[tri-fluoro-methyl]ethyl]]-1，2，4-[Tri-azine]
分子式：C7H9O6N3PF3 分子量：319.13 研发编号：EMTRO-128602#。
4.核苷类似物在体内经过代谢产生的二磷酸化核苷类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式二磷酸化核苷类似物；命名其中一种化合物为二磷酸化恩替福韦，分子化学结构式如下：
名称：二磷酸化恩替福韦
名称：4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[二-[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪
名称：EMTROFOVIR DIPOLYPHOSPHATE
名称：3，5-[di-oxohexahydryl]-2-[[[[[[dihydroxyl]phosphoryl]oxyl][[hydroxyl]phosphoryl]methoxyl][[trifluoromethyl]ethyl]]-1，2，4-[Tri-azine]
分子式：C7H10O9N3P2F3 分子量：399.12 研发编号：EMTRO-128603#。
5.核苷类似物在体内经过代谢产生的三磷酸化核苷酸类似物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式三磷酸化核苷酸类似物；命名其中一种化合物为三磷酸化恩替福韦，化学结构式如下：
名称：三磷酸化恩替福韦
名称：4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[[[二-[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪
名称：EMTROFOVIR TRIPOLYPHOSPHATE
名称：3，5-[di-oxohexahydryl]-2-[[[[[[[[dihydroxyl]phosphoryl]oxyl][[hydroxyl]phosphoryl]]oxyl][[hydroxyl]phosphoryl]]methoxyl][[tri-fluoro-methyl]ethyl]]-1，2，4-[Tri-azine]
分子式：C7H11O12N3P3F3 分子量：479.09 研发号：EMTRO-128604#。
6.核苷类似物的药用前体化合物的分子化学结构，其分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选的基团组成；包含三嗪二酮基团、三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式核苷类似物的药用前体化合物，命名其中一种药用前体化合物为恩替福韦氢酚酯，分子化学结构如下：
名称：恩替福韦氢酚酯
名称：4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[[[氧乙基]羰基]甲基]氨基][[[环己基]氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪
名称：EMTROFOVIR HYDROFENAMIDE
名称：3，5-[di-oxohexahydryl]-2-[[[[[[[ethoxyl]carbonyl]methyl]azyl][[[cyclohexyl]oxyl]phosphoryl]]methoxyl][[tri-fluoro-methyl]ethyl]]-1，2，4-[Tri-azine]
分子式：C17H26O7N4PF3 分子量：486.40 研发编号：EMTRO-128605#。
7.核苷类似物的羧酸盐化药用前体化合物的分子化学结构，其核心分子化学结构符合通式结构，由基团定义中任一挑选出的基团组成；包含三嗪二酮基团和三氟甲基基团、胺基基团和腈基基团的开环链式核苷类似物的羧酸盐化药用前体化合物，其中的有机酸包括乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、柠檬酸、肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸，命名其中一种羧酸盐化的药用前体化合物为恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐，分子化学结构式如下：
名称：恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐
名称：4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[[[氧乙基]羰基]甲基]氨基][[[环己基]氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪-[3-[3，4-二-[氢氧基]-苯基]-2-丙烯酸盐]
名称：EMTROFOVIR HYDROFENAMIDE CAFFEIATE
名称：3，5-[di-oxohexahydryl]-2-[[[[[[[ethoxyl]carbonyl]methyl]azyl][[[cyclohexyl]oxyl]phosphoryl]]methoxyl][[tri-fluoro-methyl]ethyl]]-1，2，4-[Tri-azine]-[3-[3，4-[dihydroxyl]phenyl]-2-acylate]
分子式：C26H34O11N4PF3 分子量：666.54 研发号：EMTRO-128606#。
8.恩替福韦及其药用前体化合物制备方法：
采用市售三嗪二酮为原料与三氟甲基直链烷基醇酸酯发生反应，第一个中间产物就是恩替福韦核苷类似物；经过纯化后与甲基苯磺酰基烷基醇磷酸酯、三甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷继续进行反应，第二个中间产物就是单磷酸化恩替福韦核苷类似物；经过纯化后与磷酸环己酯和甘氨酸乙酯继续反应，第三个中间产物就是恩替福韦氢酚酯药用前体化合物；在纯化过程中与咖啡酸发生中和反应，生成的目标产物就是恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐药用前体化合物；所涉及的化学反应均在常压和回馏点及其以下温度条件进行，选用带有搅拌和回馏装置的玻璃或不锈钢反应器，选用乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、环己烷、苯、甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二氧六环、丙二醇甲醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑啉酮、和水的组合物作为溶剂。
9.恩替福韦药用前体化合物及其中间体的提纯方法：
用30倍质量的净水洗涤中间体，用1--2N的NAOH水溶液中和，成为水溶物，除去水不溶物，用1--2N的HCL中和至PH5--7，用乙酸乙酯进行萃取，除去水相，减压蒸干备用；用净水、乙醇洗涤，用盐酸、硝酸、硫酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、柠檬酸、肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、石油醚、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇和水的组合物对中间产物和本发明涉及的核苷类似物及其药用前体化合物进行反复多次的洗涤、中和、萃取、过滤、结晶、重结晶处理，并根据用途进行精制和无菌化处理。
10.包含恩替福韦药用前体化合物的无菌原料药的剂型：
恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐无菌原料药 0.0001--1000g/瓶，
在药品GMP生产条件下，在无菌车间对恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐原料药进行纯化和无菌化处理，并包装制成无菌原料药，用于各种剂型的生产。
11.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用硬胶囊灌装机和多种包装材料和包装技术，制成硬胶囊剂型的口服用途的药品。
12.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用模压制丸机和多种包装材料和包装技术，制成模压丸剂型的口服用途的药品。
13.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型：
注射级净水 0.0001-50g/瓶，
恩替福韦氢酚酯咖啡酸盐 0.0001--2g/瓶，
恩替他滨氢酚酯咖啡酸盐 0.0001--2g/瓶，
在注射级药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成静脉滴注剂型用途的药品。
14.包含恩替福韦前体化合物的组合物的口服溶液剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成口服液用途的药品。
15.包含恩替福韦前体化合物的组合物雾化溶液剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成雾化溶液用途的药品。
16.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的粉末吸入剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成粉末吸入剂型用途的药品。
17.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成眼滴液剂型用途的药品。
18.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的乳膏剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成乳膏剂型用途的外用药品。
19.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的栓塞丸剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用模压成型机和多种包装材料和包装技术，制成栓塞丸剂型用途的外用药品。
20.包含恩替福韦前体化合物的组合物的糖浆剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用灌装机和多种包装材料和包装技术，制成瓶装糖浆剂型的口服用途的药品。
21.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型：
在药品GMP生产条件下，将上述组合物混合均匀后，采用药用软胶囊灌装机和多种包装材料和包装技术，制成软胶囊剂型的口服用途的药品。
22.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于乙肝病毒治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于急性乙肝病毒感染的治疗，每日一次，每次一至三丸，十五天为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和乙肝病毒载量水平；采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于慢性乙肝病毒感染的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和乙肝病毒载量水平。
23.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于丙肝病毒感染治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物组合物的模压片剂型用于丙肝病毒感染的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能及丙肝病毒载量水平。
24.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物模压片剂型用于艾滋病治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的模压片剂型用于艾滋病毒高危暴露后的治疗，每日一次，每次一至三丸，十五天为一个疗程；采用口服包含恩替福韦药用前体化合物组合物的模压片剂型用于艾滋病毒感染治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能及艾滋病病毒载量水平。
25.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于前列腺癌治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体的组合物的硬胶囊剂型用于前列腺癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和前列腺癌指标物水平。
26.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于胃癌治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于胃癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和胃癌指标物水平。
27.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于肾癌治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于肾癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和肾癌指标物水平。
28.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于甲状腺癌治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于甲状腺癌的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和甲状腺癌指标物水平。
29.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物硬胶囊剂型用于神经瘤治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦及其药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于神经瘤的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月天为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和神经瘤指标物水平。
30.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于淋巴癌治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于淋巴癌的治疗，口服每日一次、每次一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和淋巴癌指标物水平。
31.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于食管癌治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于食管癌的治疗，口服每日一次、每次一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和食管癌指标物水平。
32.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于膀胱癌治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于膀胱癌的治疗，口服每日一次、每次一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和膀胱癌指标物水平。
33.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于MDS治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于治疗MDS，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和MDS指标物水平。
34.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于脑部肿瘤治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于脑部肿瘤的治疗，每日一次，每次一至三丸，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和脑部肿瘤控制水平。
35.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于黑色素癌治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于黑色素癌的治疗，口服每日一次、每次一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和黑色素癌指标物水平。
36.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于血管瘤治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型用于血管瘤的治疗用途，口服每日一次、每次一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的硬胶囊剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和血管瘤指标物水平。
37.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于白血病治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于白血病的治疗，每日一瓶，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和白血病指标物水平。
38.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于乳头状病毒感染治疗的医学用途；
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于乳头状病毒感染的治疗，每日一次，每次一瓶，十五天为一个疗程；疗程结束后，检查乳头状病毒载量水平。
39.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的乳膏剂型用于皮肤癌治疗的医学用途；
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的乳膏剂型涂敷皮肤癌患处；同时，采用口服包含恩替福韦药用前体化合物糖浆剂型的药品用于皮肤癌的治疗，每日一次，每次一瓶，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和皮肤癌指标物水平。
40.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的栓塞丸剂型用于直肠癌治疗的医学用途；
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的栓塞丸剂型用于直肠癌的治疗，每两日一丸；同时口服每日一次、每次一瓶的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和直肠癌指标物水平。
41.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的栓塞丸剂型用于子宫颈癌治疗的医学用途；
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的栓塞丸剂型用于子宫颈癌的治疗，每十日一丸；同时口服每日一次、每次一瓶的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和宫颈癌指标物水平。
42.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的粉末吸入剂型用于鼻咽喉癌治疗的医学用途；
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的粉末吸入剂型用于鼻咽喉癌治疗，每日一次；同时口服每日一次、每次一瓶的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和鼻咽喉癌指标物水平。
43.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于肺癌治疗的医学用途；
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物糖浆剂型用于肺癌治疗，每日一次，每次一瓶，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和肺癌指标物水平。
44.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于肝癌治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于肝癌的治疗，每日一次，每次一瓶，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和肝癌指标物水平。
45.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于乳腺癌治疗的医学用途：
采用口服包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于乳腺癌的治疗，每日一次，每次一瓶，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和乳腺癌指标物水平。
46.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于胰腺癌治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型用于胰腺癌的治疗，每次一瓶，一个月为一个疗程；疗程结束后，检查肝功能和胰腺癌指标物水平。
47.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于癌症治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的静脉滴注剂型用于癌症的治疗，每日一次，四天为一个疗程；采用一个为期一个月的补充疗程，每日口服一瓶的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的糖浆剂型的药品；疗程结束后，检查相关肝功能和相应的癌症指标物水平。
48.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于马尔堡病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于马尔堡病毒感染的治疗，每日一次，四天为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和药膏控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查马尔堡病毒载量水平。
49.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于汉坦病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于汉坦病毒感染的治疗，每日一次，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型和药膏控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查汉坦病毒载量。
50.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于登革热病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦及其药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于登革热病毒感染疾病的治疗，每日一次，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型的药品控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查登革热病毒载量水平。
51.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于埃博拉病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的静脉滴注剂型用于埃博拉病毒感染治疗，每日一次，四天为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查埃博拉病毒载量水平。
52.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于禽流感病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于禽流感病毒感染的治疗，每日一次，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查禽流感病毒载量。
53.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于拉沙病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于拉沙病毒感染的治疗，每日一次，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含新型恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查拉沙病毒载量。
54.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于尼帕病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于尼帕病毒感染的治疗，每日一次，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含新型恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查尼帕病毒载量。
55.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于MERS病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于MERS病毒感染的治疗，每日一次，四日为一个疗程；可用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查MERS病毒载量。
56.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于SARS病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于SARS病毒感染治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含新型恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查SARS病毒载量。
57.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于亨德拉病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于亨德拉病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含新型恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查亨德拉病毒载量。
58.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于脑炎病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于脑炎病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；疗程结束后，检查脑炎病毒载量。
59.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于麻疹病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于麻疹病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含新型恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查麻疹病毒载量。
60.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于狂犬病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于狂犬病毒感染的治疗，每日一瓶，四天为一个疗程；疗程结束后，采用一个为期十五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查狂犬病毒载量。
61.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于冠状病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于冠状病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查冠状病毒载量。
62.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于西尼罗河病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于西尼罗河病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查西尼罗河病毒载量。
63.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于乌苏图病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于乌苏图病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查乌苏图病毒载量。
64.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于克里米亚-刚果出血热病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于刚果出血热病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查刚果热病毒载量。
65.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于裂谷热病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于裂谷热病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查裂谷热病毒载量。
66.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于天花病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于天花病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型的药品用于控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查天花病毒载量。
67.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于马亚罗病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于马亚罗病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查马亚罗病毒载量。
68.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于基孔肯亚病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于基孔肯亚病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查基孔肯亚病毒载量。
69.包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于病毒感染治疗的医学用途：
采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的静脉滴注剂型用于病毒感染的治疗，每日一瓶，四日为一个疗程；采用一个为期五天的补充疗程，每日口服一至三丸的包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的软胶囊剂型的药品；采用吸入包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液剂型的药品用于控制肺部感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的雾化溶液和乳膏剂型的药品用于控制皮肤感染；采用包含恩替福韦药用前体化合物的组合物的眼滴液控制眼部感染；疗程结束后，检查病毒的载量。
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Addressee: Wu Weidong Document name: Notice of publication of invention patent application and entry into substantive examination |