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CN102153606A - 核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途 - Google Patents

核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途 Download PDF

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CN102153606A CN2011100453775A CN201110045377A CN102153606A CN 102153606 A CN102153606 A CN 102153606A CN 2011100453775 A CN2011100453775 A CN 2011100453775A CN 201110045377 A CN201110045377 A CN 201110045377A CN 102153606 A CN102153606 A CN 102153606A
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Abstract

本发明提供了一类如式(I)、(II)和(III)所表示的全新结构的核苷衍生物。这类衍生物分子结构上的共同特点在于：应用有机二羧酸酰基等作为化学连接桥，将核苷类似物与一氧化氮NO供体——芳基肟类连接起来，制得有释放NO作用的核苷衍生物。这类核苷衍生物通过多种机制以及释放NO抑制肿瘤细胞的增殖，对病毒有杀灭作用。这些衍生物也可用于制备预防和治疗因体内NO不足和减少而引起疾病的药物，在药学上有广泛的用途。

Description

核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途
技术领域
本发明涉及一种核苷衍生物，本发明还涉及核苷衍生物的核苷衍生物立体异构体及药学上可接受的盐与用途。
背景技术
核苷类似物(Nucleoside Analogue，NA)是一类重要的抗肿瘤，抗病毒，抗微生物等作用的化学合成药物，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。
核苷类(NA)抗病毒药物按作用可分为抗逆转录病毒药物、抗巨细胞病毒药物、抗肝炎病毒药物、抗疱疹病毒药物和抗流感病毒药物。已进入和即将进入临的药物有数十种之多，见表1:
表1   核苷类抗病毒药物的分类
类    别 药            物
抗逆转录酶治疗药物 齐多夫定、地丹诺辛、司他呋啶、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦
抗巨细胞病毒药物 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir
抗疱疹类病毒药物 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷
抗肝炎病毒药物 拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷
核苷类抗病毒药物按结构分为嘧啶类及嘌呤类。
其中嘧啶类核苷抗病毒药物主要有：
碘苷(Idoxuridine)能与脱氧胸苷竞争磷酸化酶及阻止三磷酸胸苷聚合成DNA，抑制病毒繁殖或失去活性。只对DNA病毒有效，由于毒副作用比较大，目前临床主要用于单纯疱疹病毒 (HSV) 性角膜炎及其他疱疹性眼病。
阿糖胞苷(Cytarabine)，在体内经激酶磷酸化转化成活性型而发挥作用，能显著抑制DNA聚合酶活性和DNA复制，对RNA和蛋白质无显著作用。现主要用于白血病的治疗。
齐多夫定(Zidovudine)，抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录酶，减少病毒复制。
司他呋啶(Stavudine，D4T)，为脱氧胸苷的脱水产物，引入2’,3’-双键。进入细胞后先5’位磷酸化，生成三磷酸酯，达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂。
拉米夫定(Lamivudine)，对逆转录酶有强抑制作用，对于艾滋病的抗病毒治疗，乙型肝炎病毒 (HBV)复制中的逆转录过程抑制作用十分显著。其作用机制为：在细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，与脱氧胞嘧啶核苷竞争，进入合成的DNA链，使其不能延伸而终止复制。
嘌呤类核苷抗病毒药物主要有：
喷昔洛韦（Penciclovir）, 在病毒感染细胞中，病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶将本品磷酸化为喷昔洛韦单磷酸盐，然后细胞激酶将喷昔洛韦单磷酸盐转化为喷昔洛韦三磷酸盐。体外实验表明，喷昔洛韦三磷酸盐与脱氧鸟嘌呤核苷三磷酸盐竞争性抑制单纯疱疹病毒多聚酶，从而选择性抑制单纯疱疹病毒DNA的合成和抑制。
更昔洛韦（Ganciclovir）, 其抑制病毒DNA合成的机制在于竞争抑制脱氧鸟苷的三价磷酸盐与DNA聚合酶的结合，或者更昔洛韦的三价硝酸盐与病毒DNA的结合最终导致DNA延长的停止。
阿昔洛韦（Acyclovir），在感染细胞中经病毒的胸苷激酶(TK酶)及细胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA多聚酶。
法昔洛韦（Famciclovir），通过干扰病毒DNA聚合酶的作用抑制疱疹病毒DAN的合成，它们对人体DNA几乎无影响。
伐昔洛韦（Valacyclovir），在体内经肝、肠壁水解酶迅速转化成阿昔洛韦和天然氨基酸L–缬氨酸，从而产生阿昔洛韦的抗病毒作用。它只在感染的细胞内转化成有活性的三磷酸盐，对病毒DNA的选择性在较人的选择性高。
阿糖腺苷（Vidarabine），有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒则无效。
Figure 863487DEST_PATH_IMAGE002
人类为寻找有效的核苷类抗病毒药物，做了大量的结构改造工作，主要集中在对碱基和糖环的结构修饰。
碱基的改造能对核苷类化合物的抗病毒谱起决定性作用，包括嘧啶和嘌啶环上添加取代基、脱氮或氮杂等(汤雁波,李卓荣．核苷类抗病毒药物研究进展．中国生化药物杂志，2004，25：44－47；Sajiki H, Yamada A, Yasunaga K, et al. A novel chemical modification at the 5-position of uridine derivatives. Tetrahedron Lett, 2003, 44: 2179-2181)。如Bonach等人认为将嘧啶环N-3位上引入取代羧甲基对于提高抗病毒有作用(Bonache M C, Chamorro C, Lobaton E, et al. Structure-activity relationship studies on a novel family of specific HIV-1 reverse transcriptase inhibitors.Antiviral Chemistry &Chemotherapy，2003, 14: 249–262)。Wallis等人用一锅煮的方法合成了一系列碱基，4-位由三氮唑和五氟苯氧基取代的嘧啶核苷类似物，大多数的化合物显示了抗HIV病毒活性(Wallis M P, Mahmood N, Fraser W, et al. Synthesis and anti-HIV activity of C4-modified pyrimidine nucleosides. Ⅱ Farmaco, 1999, 54: 83-89)。
通过改变分子糖基侧链有时可以使药物的抗病毒活性有很大的提高，降低毒副作用；而且改造后的糖基与天然核糖相差越大，药物的毒副作用越低。
目前在糖环上的改造方法有以下几种：一是用碳原子取代呋喃糖环上的氧原子，二是在糖环上引入双键，三是在糖环上羟基用氟原子取代，四是杂环或非环类化合物替代核苷糖基部分等。
核苷类似物(nucleoside analogue, NA)同时也是一类非常重要的抗癌化疗剂，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。核苷类似物家族主要是一类抗代谢物，通过干扰肿瘤细胞的DNA合成和DNA合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，以及以细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒性。近年来，随着核苷转移子、核苷代谢过程中的酶以及核苷抗癌机制的不断深入研究，核苷类抗癌化疗剂研制取得了很大进展。
现已在临床应用NA的抑制肿瘤(或说产生细胞毒)增殖机制已被揭示，抗肿瘤机制主要表现在三方面：
一是NA 作为假底物，抑制核苷酸从头合成的相关酶，干扰脱氧核苷三磷酯库，从而抑制DNA 的复制，如：6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine，6-MP)、6-巯基鸟嘌呤(6-Thioguanine，6-TG)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)、氟尿嘧啶脱氧核苷(Floxuridine，FUdR)等：
Figure 808309DEST_PATH_IMAGE003
二是NA 掺入DNA 和RNA，中断DNA 和RNA 链的延长，如一些阿糖类核苷衍生物：Fludarabine、Cladribine、阿糖胞苷(Ara-C，Cytarabine)，以及吉西他滨(Gemcitabine)、5-氮杂胞苷(5-Azacytidine)等：
Figure 160793DEST_PATH_IMAGE004
三是抑制核酸合成的相关酶，如DNA 聚合酶和核酸还原酶等，从而抑制核酸大分子的合成与修复，如阿糖类核苷衍生物、吉西他滨和5-氮杂胞苷等都兼有此种机制。上述的现有抗肿瘤NA 从分子结构上来分，主要有以下两类：核苷碱基类似物与核苷类似物，这些抗肿瘤NA 在体内首先在相应酶的作用下，转化为相应核苷的三磷酸酯活性衍生物，而发挥作用（Galmarini CM, Mackey JR & Dumontet C (2001) Nucleoside analogues: mechanisms of drug resistance and reversal strategies. Leukemia 15, 875-890.）
因此，对核苷衍生物进行结构修饰，对研制抗肿瘤，抗病毒等药物具有非常重要的意义。
一氧化氮(NO)在体内扮演着生理和病理的双重角色, 小剂量的NO起一种重要的第二信使作用，又是一种新的细胞间信息交换载体。在血管扩张、神经传导、大脑发育、学习与记忆等方面进行调节。但大剂量的NO可产生细胞毒性作用, 一方面可杀死病毒等微生物, 另一方面也可损伤正常组织细胞, 产生致病作用。
宿主对肿瘤细胞、细胞内微生物和寄生虫防御系统免疫应答或炎症反应产生NO。产生NO的活性巨噬细胞可抑制肿瘤细胞中DNA的合成。NO还可以抑制脊髓灰质炎病毒、小核糖核苷病毒和鼻病毒的复制。Magdalena等人研究表明(Magdalena K, Maciei C, Anna S S, et al. Involvement of nitric oxide donor compounds in the bactericidal activity of human neutrophils in vitro.  Journal of Medical Microbiology, 2003, 52: 303-308)，NO可以加强体外人类中性粒细胞的杀菌作用。NO对抗肿瘤起着重要作用，因为它影响肿瘤生物活性的很多方面，包括调节细胞的生长、细胞凋亡、分化、转移和肿瘤介导的免疫抑制。白介素1α(IL-1α)的抗肿瘤活性也可能是由肿瘤内皮细胞产生NO而介导的。给予环磷酰胺和NO供体的白血病小鼠生命周期和存活数量比仅给予环磷酰胺的小鼠有所延长。另外，NO供体释放的NO还可以抑制特定的DNA修复酶，抑制DNA修复，增加药物的胞毒性。 
研究认为，NO可通过调节信号传导抑制肿瘤的生长繁殖。NO可诱导各种肿瘤细胞的凋亡，其机制可能有：(1)直接损伤DNA和抑制蛋白制核酸的合成；(2)通过修饰核苷酸合成限速酶，核苷酸还原酶抑制蛋白质的合成；(3)抑制三羧酸循环，使ATP生成减少，引起细胞凋亡，也可以使顺-乌头酸酶合成减少，从而抑制细胞的有氧代谢，使无氧酵解增强，产生过多酸性产物，细胞内pH值下降，同时使细胞内线粒体Ca2+分布变化，诱发NO的细胞毒作用；(4)诱导抑癌基因p53的表达。高浓度的NO可抑制三羧酸循环，DNA复制和线粒体呼吸，使细胞受阻于S期(DNA复制阶段)，引起细胞死亡(Perrotta C, Falcone S, Capobianco A, et al. Nitric oxide confers therapeutic activity to dendritic cells in a mouse model of melanoma. Cancer Research, 2004,64: 3767-3771； Xu W M, Liu L Z, et al. The role of nitric oxide in cancer. Cell Research, 2002,12: 311-320)。
内源性NO在维持机体多个系统的生理功能中起重要作用，然而许多急慢性疾病会导致NO生成减少，因此，补充外源性NO对于疾病的治疗是非常必要的。外源性NO的重要来源是NO供体。在已知药物或化合物上拼合一氧化氮供体，可以在现有药物的基础上增加药效或减少药物的毒副作用。
肟类是一类NO供体, 烷基或芳香基取代的肟在氧化条件下可以释放NO。已经有相关化合物被开发出来，具有治疗心血管疾病的活性，与释放NO有关。肟释放NO的机制如下所示，在碱性条件下，肟被离子化，在氢氧根离子或水作用下成为C-亚硝基-C-羟基中间体。进一步离子化，失去一个电子而产生NO。
DDI(去羟肌苷)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，目前主要应用于抗HIV病毒的治疗中。DDI在临床使用中的主要问题是：(1)毒副作用大，(2)生物利用度低，(3)不能过透过血脑屏障。解决的主要方法是将DDI做成前药，改善其亲水／亲脂性质，从而可以增加药物转运，提高细胞对药物的摄入量，延长药物的作用时间。DDI的磷酸酯类前药IE6C的体外实验表明，其抑制HIV复制的效果要好于DDI，并且作用时间延长，当停止给药后，HIV的复制仍然被抑制(Yatrin,M.B; Michael, B; Meredith,M.J. Conjugates of lipids and antimicrobial or antineoplastic drugs. WO00/33884. 1999.7.20)。Anthony申请的DDI的烷氧基酯类前药A，B专利，其在人血浆中的半衰期t1/2分别为5.5min和2.2min(Crooks,P.A; Cynkowski,T; Guo,H. Permeable, wather soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids. WO 00/67801. 2000.5.5)。
2001年发现的AZT的5’-二羧酸单酯前药C，其在人血浆中的半衰期t1/2＝1800min，其在MF-1细胞中抑制HIV-1产生细胞病变的半数有效浓度EC50=7μM,，对HIV-1的抑制作用要优于其母药AZT的EC50=25μM(Vlieghe，P.；Bihel，F.； Clerc，T.； et al. New 3’-Azido-3’-deoxythymidin-5’-yl O-(ω-Hydroxyalkyl) Carbonate Prodrugs：Synthesis and Anti-HIV Evaluation.  J. Med. Chem. 2001, 44: 777~786)。
Figure 650308DEST_PATH_IMAGE007
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的、具有释放NO作用的核苷衍生物或其立体异构体。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供了上述核苷衍生物或其立体异构体在药学上可接受的盐。
本发明所要解决的再一个技术问题是提供了上述核苷衍生物或其立体异构体、核苷衍生物或其立体异构体在药学上可接受的盐的用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。
本发明提供了以一般通式(I)，(II)，(III)表示的核苷类新化合物，它在体内以原型或者释放NO和形成非天然核苷衍生物，发挥抗肿瘤，抗病毒，抗菌等作用。
本发明的技术方案如下：
具有下述通式(I)、(II)和(III)所表示的核苷衍生物或其立体异构体，或各自异构体混合物及其药学上可接受的盐：
Figure 185195DEST_PATH_IMAGE008
R1是式Z1、或Z2、或Z3和或Z4所示的氮杂环基团：
Figure 298644DEST_PATH_IMAGE009
上述式Z1、Z2、Z3和Z4中：R11为氢，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，卤素取代的饱和或不饱和的烷基，卤素；其中特别优选为氢，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，三氟甲基，乙基，丙基，环丙基，乙烯基，2-溴乙烯基，氟，氯，溴或碘。
R12为氢，羟基，烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，或为具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基；其中特别优选氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或C1-C16酰基。
R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，氨基，卤素，酰氨基，酰氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基；其中特别优选氢，羟基，甲氧基，氨基，氟，氯，溴，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基或硫代甲酰氨基。
R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，卤素，氨基，酰氨基、酰氧基、C1～C6烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷氨基，叠氮基；特别优选，氢，羟基，甲氧基，丙叉氧基，乙氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，对氯苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基，氟，氯，溴，叠氮基，氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基。
X代表O、C、S、NH等；特别优选O、C和NH。
Y代表O、NH和S等；特别优选O、N。
n表示亚甲基数目，且n=1～6的整数；特别优选n=2~4。
R4为氢，C1～C6烷基，可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，苯基，单取代或多取代烷基取代苯基，单取代或多取代烷氧基取代苯基，卤素取代苯基，硝基取代苯基；特别优选氢，甲基，乙基，丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对三氟甲基苯基，2,4-二氯苯基。
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，并代表H、卤素、C1~C5烷基、羟基、氨基、C1~C3烷氧基、三氟甲基，R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。
本发明所用的通式(I)，(II)，(III)表示的化合物可以是它们的中性形式，也可以是和无机酸或有机酸加成形成相应的盐使用其中，所述药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸等。通式(I)，(II)，(III)表示的化合物可以和多摩尔的酸加成形成相应的盐，这些多摩尔的酸可以是单一的也可以是组合的，这主要根据需要用相应的溶剂或稀释剂的情况来定。这些加成的盐可通过阴离子交换去除。
所述通式(I)，(II)，(III)表示的非天然核苷化合物，或其药学上可接受的盐，是制备具有能够释放一氧化氮药物中的应用，是制备预防和治疗病毒性疾病的药物，如病毒性肝炎，HIV病毒，是制备抗肿瘤的药物，是制备预防和治疗异体器官和组织移植的排斥反应药物：以及可用制备治疗体内NO水平不足或减少而介导的疾病的药物；可以作为制备治疗和预防心血管疾病的药物，以及可用作解除脑血管痉挛疾病的药物；可以作为制备治疗和预防男性阴茎勃起功能障碍等疾病的药物。
本发明通式(I)所表示的化合物为本次发明新合成的化合物，新合成的化合物均经过各种物理方法进行了结构鉴定，包括1H NMR、MS和元素分析。
通式(I)化合物的合成有以下步骤：
1) 本发明关键中间体(V)及其合成路线如下：
2) 本发明关键中间体(VI)及其合成路线如下：
Figure 71352DEST_PATH_IMAGE011
3) 本发明关键中间体(VII)及其合成路线如下：
4) 本发明关键中间体(VIII)及其合成路线如下中间体肟的制备，成肟反应：
Figure 541834DEST_PATH_IMAGE013
5) 目的化合物(I)，(II)和(III)的合成：
Figure 518142DEST_PATH_IMAGE014
本发明设计并合成了一系列新核苷类化合物，使用有机二羧酸酰基(如丁二酰基)等作为化学连接桥，将核苷衍生物与NO供体肟类连接起来，这些化合物有以下的作用：(1)通过核苷5’-位连接有机二羧酸酰基，形成了核苷母体的酯类前药，有助于减轻毒副作用，提高细胞对药物的摄入能力，增加药物的生物利用度，同时也可以延长药物的作用时间；(2)在肟基C上连有一个或两个芳环，可以进一步提高亲脂性能，有利于透过血脑屏障；(3)进入生物体内以后，经过酯酶的水解作用，释放出核苷母药和NO供体，两者可以协同发挥抗肿瘤，抗病毒作用；(4) 可用作制备治疗体内因NO不足和减少而介导的疾病的药物。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1。一种具有下述通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物或其立体异构体：
R1是式Z1、或Z2、或Z3和或Z4所示的氮杂环基团：
Figure 790040DEST_PATH_IMAGE009
上述式Z1、Z2、Z3和Z4中：R11为氢，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，卤素取代的饱和或不饱和的烷基，卤素； R12为氢，羟基，烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，或为具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基； R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，氨基，卤素，酰氨基，酰氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基；
R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，卤素，氨基，酰氨基、酰氧基、C1～C6烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷氨基，叠氮基；
X代表O、C、S或NH；
Y代表O、NH或S；
n表示亚甲基数目，且n=1～6的整数；
R4为氢，C1～C6烷基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，苯基，单取代或多取代烷基苯基，单取代或多取代烷氧基取代苯基，卤素取代苯基，硝基取代苯基；
R5、R6、R7和R8相同或不同，并代表H、卤素、C1~C5烷基、羟基、氨基、C1~C3烷氧基、三氟甲基，R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。
实施例2。实施例1所表示的核苷类化合物或其立体异构体中：在Z1、Z2、Z3和Z4中：R11为氢，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，三氟甲基，乙基，丙基，环丙基，乙烯基，2-溴乙烯基，氟，氯，溴或碘；R12为氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或C1-C16酰基；R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，氨基，氟，氯，溴，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基或硫代甲酰氨基；
R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，丙叉氧基，乙氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，对氯苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基，氟，氯，溴，叠氮基，氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基；
n表示亚甲基数目，且n=2~4的整数；
R4为氢，甲基，乙基，丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对三氟甲基苯基，2,4-二氯苯基；
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，并且R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。
实施例3。一种具有实施例1或2所述的通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物的立体异构体组合的异构体混合物。
实施例4。一种具有实施例1或2所述的通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐：所述药学上可接受的盐为权利要求1或2所述的通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物或其立体异构体与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或者硫酸；所述的有机酸为：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，或者氨基酸。
仪器与试剂。
下述实施例所制得的新型核苷衍生物(I) 、(II)和(III)的熔点用Mel-TEMP熔点仪测定，温度未经校正。MS用HP1100LC/MSD质谱仪测定。薄层层析(TLC)板用硅胶GF254(青岛海洋化工厂生产(与浓度为0.8%的CMC-Na蒸馏水溶液搅拌均匀后铺成，然后再经100-110℃活化1 h，置入干燥器内保存备用，于紫外灯下(波长254nm和365nm)显色；柱层析采用100-200或200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)，干法装柱。1H NMR用Bruck AV-300型核磁共振仪测定，内标TMS。元素分析用Elementar Vario EL Ⅲ仪器测定。
试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例5。5’-O-(4-乙酮肟-苯氧基)丁二酰-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧-β-胸苷的制备。
对羟基苯乙酮肟的制备：
在一装有回流冷凝管的两颈瓶中加入对羟基苯乙酮(3.0g, 22.7mmol)，乙醇30mL，盐酸羟胺(4.9g, 70.3mmol)的水溶液(5mL)，分批加入氢氧化钾固体(2.65g, 47.3mmol)，慢慢升温至回流，反应3小时，溶液为淡黄色透明。倒入200mL冰水中，有白色固体析出，用30%盐酸调为中性，乙酸乙酯(30mLx2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体3.08g，mp:145-146℃, 收率92.5%。
2’,3’-双脱氢-3’-脱氧-β-胸苷-5’-丁二酸单酯的制备：
在一装有回流冷凝管的100mL两颈瓶中加入d4T (1.0g, 4.46mmol)，乙腈30mL，搅拌下加入丁二酸酐(0.67g, 6.69mmol)，无水吡啶1mL，加毕，回流2.5小时。冷至室温，有大量白色固体析出，过滤，用乙腈洗，得白色固体1.2g，mp:158-160℃, 收率83.3%。
5’-O-(4-乙酮肟-苯氧基)丁二酰-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧-β-胸苷 (II-Z12-1, 2-1) 的制备：
在装有2’,3’-双脱氧-3’-脱氧-β-胸苷-5’-丁二酸单酯(1.0g, 3.08mmol) 的50mL单颈瓶中加入DCC (0.76g, 3.71 mmol)，二氯甲烷40mL。分批加入对羟基苯乙酮肟 (0.56g, 3.71mmol)及催化量DMAP，室温搅拌24小时。溶液为淡黄色澄清，有白色不溶物悬浮在表面。过滤，滤液浓缩。30mL乙酸乙酯溶解，有少量固体产生，过滤，滤液浓缩为淡黄色粘稠物。柱层析[石油醚(60~90℃)：乙酸乙酯=1:3 v/v ]，得白色泡沫0.84g，mp: 78-80℃, 收率59.6%。
EMS-MS: 480[M+Na]+, 456[M-1]+;
1HNMR (300Hz, CDCl3), δ(ppm): 8.43 (s, 2H,NH), 7.59 ~7.60 (d, 2H, ArH ), 7.26 (s,1H,1’-CH), 6.96~6.97 (d,1H,4’-CH), 6.83~6.85 (d, 2H,ArH), 5.91~6.3 (d,2H,5’-CH2), 5.05 (s,1H,6-CH), 4.22~4.52 (q,2H,-C=C-), 2.67~2.94 (m,4H,2xCH2), 2.33 (s,3H,CH3), 1.93 (s,3H, CH3)
Anal. C22H23N3O8 +1.75H2O    Found (%): N 8.34  C 53.99  H 5.01
Calcd (%): N 8.59  C 54.04  H 5.46。
实施例6。25’-O-[4-(2-丁酮肟)苯氧基]丁二酰-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧-β-胸苷 的制备。
4-对羟基苯基-2-丁酮肟的制备：
在一装有回流冷凝管的两颈瓶中加入4-对羟基苯基-2-丁酮(1.5g,9.14mmol)，乙醇30mL，盐酸羟胺(2.03g,29.2mmol)的水溶液(5mL)，分批加入氢氧化钾固体(1.5g,26.7mol)，慢慢升温至回流，反应3小时，溶液为淡黄色透明。倒入200mL冰水中，有白色固体析出，用30%盐酸调为中性，乙酸乙酯(20mLx2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体0.85g，mp: 68-70℃, 收率51.83%。
’-O-[4-(2-丁酮肟)苯氧基]丁二酰-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧-β-胸苷 (II-Z12-2, 5-1) 的制备：
在装有2’,3’-双脱氧-3’-脱氧-β-胸苷-5’-丁二酸单酯(1.0g, 3.08mmol) 的50mL单颈瓶中加入DCC (0.76g, 3.71 mmol)，二氯甲烷40mL。分批加入4-对羟基苯基-2-丁酮肟(0.56g, 3.71mmol)及催化量DMAP，室温搅拌24小时。溶液为淡黄色澄清，有白色不溶物悬浮在表面。过滤，滤液浓缩。30mL乙酸乙酯溶解，有少量固体产生，过滤，滤液浓缩为淡黄色粘稠物。柱层析[石油醚(60~90℃)：乙酸乙酯=1:3 v/v ]，得白色泡沫, mp: 67-70℃, 收率60.3%。
EMS-MS: 486[M+H]+, 484[M-1]+;
1HNMR (300Hz, CDCl3), δ(ppm): 8.76 (s,1H,NH), 6.96~7.24 (m,5H, ArH,1’-CH), 6.73~6.76 (q,1H,4’-CH), 5.88~6.26 ( d, 2H, 5’-CH2), 5.02 (s,1H,6-CH), 4.23~4.51 (q,2H,-C=C-), 2.57~2.87 (m, 8H, 4xCH2), 1.91~1.95 (d ,6H, 2xCH3)
Anal. C24H27N3O8 + HCl  Found (%): N 7.92   C 55.47   H 5.29
Calcd (%): N 8.05   C 55.23   H 5.41。
实施例7。5’-O-[4-(4’-氯代-苯甲酮肟)苯氧基]丁二酰-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧-β-胸苷的制备。
4’-氯--代-4-羟基-二苯甲酮肟的制备：
在一装有回流冷凝管的两颈瓶中加入4’-氯代-4-羟基二苯甲酮(1.0g, 4.3mmol)，乙醇30mL，盐酸羟胺(0.95g,13.7mmol)的水溶液5mL，分批加入氢氧化钾固体(0.72g,12.8mmol)，慢慢升温至回流，反应3小时，溶液为淡黄色透明。倒入200mL冰水中，有白色固体析出，用30%盐酸调为中性，乙酸乙酯(20mLx2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体0.94g，mp: 156-158℃, 收率88.2%。
5’-O-[4-(4’-氯代-苯甲酮肟)苯氧基]丁二酰-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧-β-胸苷 (II-Z12-3, 8-1) 的制备：
在装有2’,3’-双脱氧-3’-脱氧-β-胸苷-5’-丁二酸单酯(1.0g, 3.08mmol) 的50mL单颈瓶中加入DCC (0.76g, 3.71 mmol)，二氯甲烷40mL。分批加入4’-氯代---4-羟基-二苯甲酮肟(0.56g, 3.71mmol)及催化量DMAP，室温搅拌24小时。溶液为淡黄色澄清，有白色不溶物悬浮在表面。过滤，滤液浓缩。30mL乙酸乙酯溶解，有少量固体产生，过滤，滤液浓缩为淡黄色粘稠物。柱层析[石油醚(60~90℃)：乙酸乙酯=1:3 v/v]，得白色泡沫，mp: 87-90℃, 收率61.9%。
EMS-MS: 552.3[M-1]+;
1HNMR (300Hz,CDCl3), δ(ppm): 8.93 (s, 1H, NH), 7.05~7.47 (m, 9H, 2xAr,1’-CH),  5.88~6.26 (d,2H,5’-CH2),   5.04 ( s, 1H ,6-CH), 4.08~4.43(q,1H,4’-CH), 2.66~2.92(m,5H,2xCH2,OH), 1.92(s,3H,CH3)
Anal. C27H24ClN3O8    Found (%): N 7.39   C 58.91   H 4.91
Calcd (%): N 7.58   C58.53   H 4.36。
按照上述实施例1、2和3制备II-Z12-1(2-1)，II-Z12-2(5-1)和II-Z12-3(8-1)的方法，计合成了Z1类-尿嘧啶苷类化合物xx个，它们的结构列于表1中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ESI-MS）、氢谱（1H-NMR）和元素分析结构确证。
Figure 42030DEST_PATH_IMAGE016
上式中，R5、R6、R7与R8分别为H，其余见表1：
表1  Z1类-尿嘧啶苷类化合物
序号 类 型 编 号 R2 R3 X Y n R4
1 I-Z11/Z12-1 OH OH O O 2 CH3
2 II-Z11/Z12-1 - - 〞 〞 〞 〞
3 III-Z11/Z12-1 - - 〞 〞 〞 〞
4 I-Z11/Z12-2 OH OH O O 2 CH2CH2CH3
5 II-Z11/Z12-2 - - 〞 〞 〞 〞
6 III-Z11/Z12-2 - - 〞 〞 〞 〞
7 I-Z11/Z12-3 OH OH O O 2 p-Cl-Ph
8 II-Z11/Z12-3 - - 〞 〞 〞 〞
9 III-Z11/Z12-3 - - 〞 〞 〞 〞
10 I-Z11/Z12-4 OH OH O O 2 p-F-Ph
11 II-Z11/Z12-4 - - 〞 〞 〞 〞
12 II-Z11/Z12-5 - - O O 3 p-F-Ph
13 I-Z11/Z12-5 OH OH O O 2 p-Br-Ph
14 II-Z11/Z12-6 - - 〞 〞 〞 〞
15 II-Z11/Z12-7 OH OH O O 3 p-Br-Ph
16 II-Z11/Z12-8 - - O O 2 2,4-di-Cl-Ph
17 II-Z11/Z12-9 - - O O 3 2,4-di-Cl-Ph
18 I-Z11/Z12-6 OH OH O O 2 p-NO2-Ph
19 II-Z11/Z12-10 - - 〞 〞 〞 〞
20 I-Z11/Z12-7 OH OH O O 2 Ph
21 II-Z11/Z12-11 - - 〞 〞 〞 〞
22 III-Z11/Z12-4 - - 〞 〞 〞 〞
23 I-Z11/Z12-8 F OAc O O 2 Ph
24 I-Z11/Z12-9 F OAc O NH 2 Ph
25 I-Z11/Z12-10 OAc OAc NH O 2 Ph
26 I-Z11/Z12-11 OH OH O O 2 p-CH3-Ph
27 II-Z11/Z12-12 - - 〞 〞 〞 〞
28 III-Z11/Z12-5 - - 〞 〞 〞 〞
29 I-Z11/Z12-12 OMe OMe O O 2 CH3
30 I-Z11/Z12-13 H N3 O O 2 CH3
31 I-Z11/Z12-14 H NH2 O O 2 CH3
32 I-Z11/Z12-15 H NHAc O O 2 CH3
33 II-Z11/Z12-13 - - O NH 2 p-CF3-Ph
34 III-Z11/Z12-6 - - O NH 2 Ph
注：如I-Z11/Z12-1表示两个化合物，分别为：I-Z11-1(即1-1)和I-Z12-1(即1-2)，即它们分子中的R1分别为Z11和Z12，分子中其余部分相同。
按照上述制备II-Z12-1(2-1)，II-Z12-2(5-1)和II-Z12-3(8-1)的方法，计合成了Z2类-胞嘧啶苷类化合物xx个，它们的结构列于表2中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ESI-MS）、氢谱（1H-NMR）和元素分析结构确证。
Figure 4170DEST_PATH_IMAGE017
上式中，R5、R6、R7与R8分别为H，其余见表2：
表2  Z2类-胞嘧啶苷类化合物
序号 类 型 编 号 R2 R3 X Y n R4
35 I-Z21/Z22-1 OH OH O O 2 CH3
36 II-Z21/Z22-1 - - 〞 〞 〞 〞
37 III-Z21/Z22-1 - - 〞 〞 〞 〞
38 I-Z21/Z22-2 OH OH O O 2 CH2CH2CH3
39 II-Z21/Z22-2 - - 〞 〞 〞 〞
40 III-Z21/Z22-2 - - 〞 〞 〞 〞
41 I-Z21/Z22-3 OH OH O O 2 p-Cl-Ph
42 II-Z21/Z22-3 - - 〞 〞 〞 〞
43 III-Z21/Z22-3 - - 〞 〞 〞 〞
44 I-Z21/Z22-4 OH OH O O 2 p-F-Ph
45 II-Z21-4 - - 〞 〞 〞 〞
46 II-Z21-5 - - O O 3 p-F-Ph
47 I-Z21-5 OH OH O O 2 p-Br-Ph
48 II-Z21-6 - - 〞 〞 〞 〞
49 II-Z21-7 OH OH O O 3 p-Br-Ph
50 II-Z21-8 - - O O 2 2,4-di-Cl-Ph
51 II-Z21-9 - - O O 3 2,4-di-Cl-Ph
52 I-Z21-6 OH OH O O 2 p-NO2-Ph
53 II-Z21-10 - - 〞 〞 〞 〞
54 I-Z21/Z22-7 OH OH O O 2 Ph
55 II-Z21/Z22-11 - - 〞 〞 〞 〞
56 III-Z21/Z22-4 - - 〞 〞 〞 〞
57 I-Z21-8 F OAc O O 2 Ph
58 I-Z21-9 H N3 O O 2 CH3
59 I-Z21-10 H NH2 O O 2 CH3
60 II-Z21-11 - - O NH 2 p-CF3-Ph
注：如I-Z21/Z22-1表示两个化合物，分别为：I-Z21-1(即35-1)和I-Z22-1(即35-2)， Z21和Z22分别示于表头，分子中其余部分相同。
按照上述制备II-Z12-1(2-1)，II-Z12-2(5-1)和II-Z12-3(8-1)的方法，计合成了Z3类-5-氮杂胞嘧啶苷类化合物xx个，它们的结构列于表3中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ESI-MS）、氢谱（1H-NMR）和元素分析结构确证。
Figure 570281DEST_PATH_IMAGE018
上式中，R5、R6、R7与R8分别为H，其余见表3：
表3  Z3类-5-氮杂胞嘧啶苷类化合物
序号 类 型 编 号 R2 R3 X Y n R4
61 I-Z31/Z32-1 OH OH O O 2 CH3
62 II-Z31/Z32-1 - - 〞 〞 〞 〞
63 III-Z31/Z32-1 - - 〞 〞 〞 〞
64 I-Z31/Z32-2 OH OH O O 2 CH2CH2CH3
66 II-Z31/Z32-2 - - 〞 〞 〞 〞
67 III-Z31/Z32-2 - - 〞 〞 〞 〞
68 I-Z31/Z32-3 OH OH O O 2 p-Cl-Ph
69 II-Z31/Z32-3 - - 〞 〞 〞 〞
70 III-Z31/Z32-3 - - 〞 〞 〞 〞
71 I-Z31/Z32-4 OH OH O O 2 p-F-Ph
72 II-Z31-4 - - 〞 〞 〞 〞
73 II-Z31-5 - - O O 3 p-F-Ph
74 I-Z31-5 OH OH O O 2 p-Br-Ph
75 I-Z31-6 OH OH O O 2 2,4-di-Cl-Ph
注：如I-Z31/Z32-1表示两个化合物，分别为：I-Z31-1(即61-1)和I-Z32-1(即61-2)， Z31和Z32分别示于表头，分子中其余部分相同。
按照上述制备II-Z12-1(2-1)，II-Z12-2(5-1)和II-Z12-3(8-1)的方法，计合成了Z4类-嘌呤苷类化合物xx个，它们的结构列于表4中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ESI-MS）、氢谱（1H-NMR）和元素分析结构确证。
上式中，R5、R6、R7与R8分别为H，其余见表4：
表4  Z4类-嘌呤苷类化合物
序号 类 型 编 号 R2 R3 X Y n R4
76 I-Z41/Z42-1 OH OH O O 2 CH3
77 II-Z41/Z42-1 - - 〞 〞 〞 〞
78 III-Z41/Z42-1 - - 〞 〞 〞 〞
79 I-Z41/Z42-2 OH OH O O 2 p-Cl-Ph
80 II-Z41/Z42-2 - - 〞 〞 〞 〞
81 III-Z41/Z42-2 - - 〞 〞 〞 〞
82 I-Z41/Z42-3 OH OH O O 2 p-F-Ph
83 II-Z41/Z42-3 - - 〞 〞 〞 〞
84 I-Z41/Z42-4 OH OH O O 2 p-Br-Ph
85 II-Z41-4 - - 〞 〞 〞 〞
86 II-Z41-5 - - O O 3 p-F-Ph
87 I-Z41-5 OH OH O O 2 p-Br-Ph
88 II-Z41-6 - - 〞 〞 〞 〞
89 I-Z41-6 OH OH O O 3 p-Br-Ph
90 I-Z41-7 OH OH O O 2 2,4-di-Cl-Ph
91 I-Z41-8 OH OH O O 3 2,4-di-Cl-Ph
92 I-9 OH OH O O 2 p-NO2-Ph
93 II-Z41-7 - - 〞 〞 〞 〞
94 I-Z41/Z42-9 OH OH O O 2 Ph
95 II-Z41/Z42-8 - - 〞 〞 〞 〞
96 I-Z41-10 F OAc O O 2 Ph
97 I-Z41-11 H N3 O O 2 CH3
98 I-Z41-12 H NH2 O O 2 CH3
99 I-Z41-13 - - O NH 2 p-CF3-Ph
注：如I-Z41/Z42-1表示两个化合物，分别为：I-Z41-1(即76-1)和I-Z42-1(即76-2)， Z41和Z42分别示于表头，分子中其余部分相同。
实施例8。抗病毒生物活性实验。
1、样品与试剂
细胞：Wish细胞，上海细胞所提供；
病毒株：VSV病毒（水泡口炎病毒），（本病毒体有包膜，呈杆状，形似枪弹头，病毒体内有一内部螺旋，基因组为单股RNA，在细胞表面膜上以芽生方式形成病毒体）；武汉病毒所提供；
MEM培养液：USA
药物：将阳性对照药(阿昔洛韦，d4T与DDI)和被测样品(从各类型核苷类似物中任意选择部分的样品)用DMSO配制成浓度为10mg/mL的母液，-20℃保存。
2、主要仪器
抗病毒生物活性测试的主要仪器有：1、SW-CJ-2FN型净化工作台，由苏净集团苏州安泰空气技术有限公司制造；2、XSZ-D2型倒置显微镜，由重庆光学仪器厂生产；3、Sheldon Manufacturing, Inc. (USA)的Model 2300型CO2培养箱；4、YXQ.SG41.280B型电热手提式压力蒸汽灭菌器，由上海医用核子仪器厂生产 ；5、101A-2B型电热鼓风式干燥箱，由上海实验仪器总厂生产；  6、Switzerland 的METTLER TOLEDO型万分之一天平。
其他材料包括：96孔细胞培养板、24孔板、微量移液器（1mL、200μl）、枪头、细胞瓶、移液管、滴管、酒精灯等。
3、 实验方法
①   病毒毒力测定，TCID50 为2500，使用时稀释至250倍。
②   样品的细胞毒性实验：用维持培养液（2%MEM）将药物母液作连续2倍稀释成10个稀释度的药液，加至在96孔板上基本形成单层的Wish细胞中，每孔0.1mL，每个稀释度2孔，并设置未加药液的细胞作正常对照。置370C 5%CO2培养箱中培养，观察CPE（细胞致变效应）。计算最大无毒浓度。
③   样品抗VSV病毒药效实验：
A：制备细胞板，接种细胞数为35万个/mL，培养24h，让细胞形成单层；
B：将制备好的10 TCID50/mL的病毒液加入到A项细胞中，每孔0.1mL，于370C 5%CO2培养箱中培养1h；
C：用维持培养液（2%MEM）将最大无毒浓度的药液作连续2倍系列稀释成10个稀释度的药液（2-1—2-10），将B项中的病毒液弃去，加入稀释好的样品溶液，按从低到高的次序加入到细胞板中，每个样品加2行，共做二块板，作为平行对照。
D：将加完样品的细胞板放入到370C5%CO2培养箱中培养约24h，观察CPE，等到病毒对照孔的细胞出现75-100%被攻击，则拿出来染色，计算。
4、测试结果
测试采用Acyclovir(阿昔洛韦，临床上应用的抗病毒药物)，DDI(2’,3’-双脱氧肌苷，Didanosine，临床上应用的抗HIV病毒药物)和d4T(2’,3’-双脱氧-2’,3’-双脱氢-5-甲基尿苷，临床上应用的抗HIV病毒药物)为阳性对照药物。首先测定样品与对照品对所选细胞的最大无毒浓度，然后，分别在低于最大无毒浓度条件下，进行抗VSV效果实验。根据实验数据，用Reed-Muench方法计算得到抗病毒的半数有效浓度(ED50)，结果列于表5。
表5  AXLW、d4T、DDI及目标化合物对Wish细胞的毒性
和抗VSV病毒的效果
         (单位：μmol/L)
样品 阿昔洛韦 2-1 5-1 8-1 9-2 10-1 11-2 13-1  16-2 19-1 22-1 26-2
最大无毒浓度 2775 1366 1287 70 378 380 300 650 1055 1300 20 2083
ED50 831 — 279 — — 157 135 — 473 — — 651
样品 28-1 29-2 30-1 31-2 33-1 35-1 38-2 40-1 42-2 46-1 49 53
最大无毒浓度 2561 1459 2095 1460 2083 2279 495 408 508 1026 356 377
ED50 636 345 78 346 651 555 — — — 498 — —
样品 57 58 67 71-1 73 76-1 80-2 83-2 90 97 d4T DDI
最大无毒浓度 1411 1345 1210 762 612 596 537 524 626 1217 2788 2646
ED50 574 — — 301 183 154 163 102 212 304 — 792
注：‘－’表示未检测出活性.
从活性数据可以看出，有抗病毒活性核苷类似物的ED50值比对照药阿昔洛韦小，表明将有抗病毒活性的核苷与某些NO供体相偶联，可以获得更有效的抗病毒药物，并且改变了抗病毒谱。另外，较多的抗病毒活性未测出的化合物，它们的最大无毒浓度较低，可能有潜在的抗肿瘤活性。
实施例9。抗肿瘤生物活性实验。
1、肿瘤细胞：人肝癌细胞HepG-2，人肺腺癌细胞A549，人慢性髓原白血病细胞K562，人白血病细胞CEM和小鼠黑色素瘤细胞KIII。
2、采用MTT法测试了部分新合成的化合物(计20个)抑制多种肿瘤细胞生长的生物活性，所测试结果：50%抑制浓度（IC50，μM）列于表6，阳性对照药5-氟尿苷( β-5-FU)。
表6  核苷类似物抑制多种肿瘤细胞生长的 IC50(μM)
Figure 855692DEST_PATH_IMAGE020
表6结果说明，有释放一氧化氮作用的核苷衍生物大多数都具有抗肿瘤的活性，为我们研制抗肿瘤新药提供了物质基础。

Claims (8)

1.一种具有下述通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物或其立体异构体：
Figure 2011100453775100001DEST_PATH_IMAGE002
R1是式Z1、或Z2、或Z3和或Z4所示的氮杂环基团：
Figure 2011100453775100001DEST_PATH_IMAGE004
上述式Z1、Z2、Z3和Z4中：R11为氢，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，卤素取代的饱和或不饱和的烷基，卤素； R12为氢，羟基，烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，或为具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基； R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，氨基，卤素，酰氨基，酰氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基；
R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，卤素，氨基，酰氨基、酰氧基、C1～C6烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷氨基，叠氮基；
X代表O、C、S或NH；
Y代表O、NH或S；
n表示亚甲基数目，且n=1～6的整数；
R4为氢，C1～C6烷基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，苯基，单取代或多取代烷基苯基，单取代或多取代烷氧基取代苯基，卤素取代苯基，硝基取代苯基；
R5、R6、R7和R8相同或不同，并代表H、卤素、C1~C5烷基、羟基、氨基、C1~C3烷氧基、三氟甲基，R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。
2.根据权利要求1所表示的核苷类化合物或其立体异构体，其特征在于：Z1、Z2、Z3和Z4中：R11为氢，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，三氟甲基，乙基，丙基，环丙基，乙烯基，2-溴乙烯基，氟，氯，溴或碘；R12为氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或C1-C16酰基；R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，氨基，氟，氯，溴，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基或硫代甲酰氨基；
R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，丙叉氧基，乙氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，对氯苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基，氟，氯，溴，叠氮基，氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基；
n表示亚甲基数目，且n=2~4的整数；
R4为氢，甲基，乙基，丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对三氟甲基苯基，2,4-二氯苯基；
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，并且R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。
3.一种具有权利要求1或2所述的通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物的立体异构体组合的异构体混合物。
4.一种具有权利要求1或2所述的通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为权利要求1或2所述的通式(I)、(II)或(III)所表示的核苷衍生物或其立体异构体与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或者硫酸；所述的有机酸为：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，或者氨基酸。
5.权利要求1或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的用途。
6.权利要求1或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备预防和治疗异体器官和组织移植的排斥反应药物中的用途，以及在制备治疗体内因NO不足和减少而介导的疾病的药物中的用途。
7.权利要求1或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备治疗和预防心血管疾病的药物中的用途，以及在解除脑血管痉挛疾病的药物中的用途。
8.权利要求1或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备治疗和预防男性阴茎勃起功能障碍的药物中的用途。
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