CN1142909C

CN1142909C - 具有抗病毒活性的吲哚衍生物

Info

Publication number: CN1142909C
Application number: CNB998044180A
Authority: CN
Inventors: 藤下利夫; ��һ; 吉永智一
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2004-03-24
Anticipated expiration: 2019-03-26
Also published as: BR9909146A; US6716605B2; WO1999050245A1; NO20004787D0; NO20004787L; CN1294580A; ID26031A; ZA200004047B; CA2326166A1; IL137974A0; US6333323B1; NZ506435A; US20020019434A1; JP3794469B2; US6506787B2; AU2958199A; HUP0103460A3; PL343249A1; EP1069111A4; AU752005B2

Abstract

下式所示的化合物具有整合酶抑制活性，是抗HIV的有效药物，式中R¹是氢、低级烷基或任选取代的芳磺酰基等；R²是氢、低级烷基或任选取代的芳烷基等；R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢、卤素、三卤代低级烷基等；X是羟基或任选取代的氨基；Y是COOR(R是氢或酯残基)、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

Description

具有抗病毒活性的吲哚衍生物

技术领域

本发明涉及具有抗病毒活性的新化合物，具体地说涉及对病毒整合酶具有抑制活性的吲哚衍生物，和含有这类化合物的药物组合物，尤其抗HIV药物。

背景技术

在各种病毒中，已知人体免疫缺陷病毒(HIV)，即一类逆转录病毒，会引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS，即艾兹病)。治疗艾兹病的药物主要选自逆转录酶抑制剂(AZT和3TC等)和蛋白酶抑制剂(因地那维(Indinavir)等)，但这些抑制剂都已证明会伴随诸如肾病和产生抗性病毒之类的副反应。因此希望开发出具有其它作用机理的抗HIV(艾兹病病毒)的药物。

在上述情况下，最近人们认为值得注意的是一种有关病毒DNA定点插入到动物细胞染色体中的酶，即整合酶，而且对基于所述酶抑制活性的抗HIV药物进行了研究((1)Proc.Natl.Acad.Sci.USA61(3)，1013-1020(1968)，Kourilsky P等人；(2)VIROL.METHODS(荷兰)，17/1-2(55-61)(1987)，F Barin等人；(3)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：2399(1993)，Fesen.MR(1993)；(4)CDC AIDS WeeklyPagination：P2(1990)，DeNoon，DJ)。最近报导了某些整合酶抑制剂，例如美国专利5,578,573中所述的肽衍生物、GB 2306476 A中所述的四氢化萘衍生物和WO 97/38999中所述的吖啶酮(acrydone)衍生物。

此外，在文献Khim.Geterotsikl.Soedin.1973，(11)，1519中，叙述了某种类型的吲哚衍生物，但没有谈到这类化合物的治疗活性。

再有，据美国专利5,475,109披露，用二氧代丁酸取代的非稠合杂环化合物可用作抗流行性感冒病毒的药物，其作用机理是髓盖依赖(Cap-dependent)核酸内切酶的抑制。

发明的公开

在上述情况下，有必要开发一种新的整合酶。本发明者们经过深入研究发现，一类新的吲哚衍生物对整合酶具有抑制作用，因而可用作抗病毒药物，尤其抗HIV的药物，于是完成了下面所述的本发明。

(1)下式的化合物：

其中：

R¹是氢、低级烷基、环烷基低级烷基、低级烷磺酰基、低级烷羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳磺酰基、任选取代的芳羰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂芳磺酰基、低级烷氧羰基、任选取代的氨磺酰，或任选取代的氨基甲酰基；

R²是氢、低级烷基、低级烷羰基、任选取代的芳基、任选取代的烷芳基、任选取代的芳羰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳硫基、任选取代的芳亚磺酰基、任选取代的芳磺酰基、任选取代的杂环基低级烷基，或任选取代的杂环基磺酰基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢、卤素、三卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、任选酯代的羧基、任选取代的芳烷氧基，或任选取代的芳磺酰氧基；

X是羟基或任选取代的氨基；

Y是COOR(R是氢或酯残基)、任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；

其条件是其中R¹、R²、R³、R⁵和R⁶各自均为氢；R⁴是氢、甲氧基或氯；X是羟基；以及Y是COOC₂H₅的化合物除外，

(以下称为化合物(I))，其互变异构体，或其药物上可接受的盐，或水合物。

(2)按照上述(1)的化合物，其中当Y是COOR(R的定义同上)时，R¹和R²不能同时为氢。

(3)按照上述(1)的化合物，其中当X是羟基且Y是COOR(R的定义同上)时，R¹和R²不能同时是氢。

(4)按照上述(1)-(3)中任何一项的化合物，其中R¹是氢，或任选取代的芳磺酰基。

(5)按照上述(1)-(3)中任何一项的化合物，其中R²是氢、任选取代的芳基，或任选取代的芳烷基。

(6)按照上述(1)-(3)中任何一项的化合物，其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢或卤素。

(7)按照上述(6)的化合物，其中R³、R⁵和R⁶全都是氢。

(8)按照上述(1)-(3)中任何一项的化合物，其中X是羟基。

(9)按照上述(1)的化合物，其中Y是任选取代的杂芳基。

(10)按照上述(9)的化合物，其中所述杂芳基是含至少1个氮原子的5-或6-元环。

(11)按照上述(10)的化合物，其中所述的杂芳基是四唑基、三唑基或咪唑基。

(12)按照上述(1)-(3)中任何一项的化合物，其中R¹是氢或任选取代的芳磺酰基；R²是氢、任选取代的芳基，或任选取代的芳烷基；R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢或卤素；X是羟基。

(13)按照上述(1)的化合物，其中R¹是氢或任选取代的芳磺酰基；R²是氢、任选取代的芳基，或任选取代的芳烷基；R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢或卤素；X是羟基；Y是任选取代的杂芳基。

(14)按照上述(13)的化合物，其中R¹是氢或任选地被卤素取代的苯磺酰基；R²是氢、任选地被卤素取代的苯基，或任选地被卤素取代的苯甲基；R⁴是卤素；R³、R⁵和R⁶同时全都是氢；X是羟基；Y是四唑基。

(15)一种药物组合物，其中含有作为活性成分的在3-位上带有通式：-C(O)CH＝C(X)Y(其中X和Y的定义同上)所示基团的吲哚衍生物。

(16)一种药物组合物，其中含有作为活性成分的按照上述(1)-(14)中任何一项的化合物。

(17)一种用于抑制整合酶的组合物，该组合物含有按照上述(1)-(14)中任何一项的化合物。

(18)一种抗病毒组合物，该组合物含有按照上述(1)-(14)中任何一项的化合物。

(19)一种抗HIV组合物，该组合物含有按照上述(1)-(14)中任何一项的化合物。

(20)一种抗HIV药用混合物，其中除了包含按照上述(17)的整合酶抑制剂外还包含一种逆转酶抑制剂和/或一种蛋白酶抑制剂。

本发明的化合物(I)的特征在于该吲哚环在3-位上带有通式：-C(O)CH＝C(X)Y所示的基团。

说明书中所用的术语解释如下。除非另有具体说明，否则各术语本身或作为另一个或其它取代基的一个部分，其含义相同。

术语“低级烷基”是例如C1-C6直链或支化链的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。优选的例子是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。

术语“低级烷氧基”是例如C1-C6直链或支化链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。优选的例子是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等。

术语“环烷基低级烷基”是例如被C3-C6环烷基取代的上述低级烷基，包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、4-环丙基丁基、环戊基甲基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基等。优选的例子是被环丙基取代的C1-C4烷基，例如环丙基甲基、2-环丙基乙基和4-环丙基丁基。

术语“低级烷磺酰基”是例如被上述低级烷基取代的磺酰基基团，包括甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、正戊磺酰基、异戊磺酰基、新戊磺酰基、叔戊磺酰基、正己磺酰基、异己磺酰基等。优选的例子是被C1-C4烷基取代的磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。

术语“低级烷羰基”是例如被上述低级烷基取代的羰基基团，包括甲羰基、乙羰基、正丙羰基、异丙羰基、正丁羰基、异丁羰基、仲丁羰基、叔丁羰基、正戊羰基、异戊羰基、新戊羰基、叔戊羰基、正己羰基、异己羰基等。优选的例子是被C1-C4烷基取代的羰基，例如甲羰基、乙羰基、正丙羰基、异丙羰基、正丁羰基、异丁羰基、仲丁羰基和叔丁羰基。

术语“低级烷氧羰基”是被上述低级烷氧基取代的羰基基团，包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基等。优选的例子是被C1-C4烷氧基取代的羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基。

术语“芳基”是例如苯基、萘基，或多环芳烃基(苯蒽基等)等。优选的例子是苯基和萘基。

术语“芳烷基”是例如被上述芳基取代的上述低级烷基基团，包括苄基、2-苯基乙基、1-萘甲基、2-(2-萘基)乙基等。优选的例子是苄基。

术语“芳烷氧基”是例如被上述芳烷基取代的氧基，包括苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基甲氧基、2-(2-萘基)乙氧基等。

术语“芳羰基”是例如被上述芳基取代的羰基基团，包括苯甲酰基、萘基羰基等。

术语“芳硫基”是例如被上述芳基取代的硫基，包括苯硫基、萘硫基等。

术语“芳亚磺酰基”是例如被上述芳基取代的亚磺酰基基团，包括苯亚磺酰基、萘亚磺酰基等。

术语“芳磺酰基”是例如被上述芳基取代的磺酰基基团，包括苯磺酰基、萘磺酰基等。

术语“芳磺酰氧基”是例如被上述芳基取代的磺酰氧基基团，包括苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等。

术语“杂芳基”是例如含1-4个选自N、O和硫的相同或不同杂原子5-或6-元芳族环状基团，包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四唑基等。

术语“杂芳磺酰基”是例如被上述杂芳基取代的磺酰基基团，包括呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡咯基磺酰基、噁唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、三唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、哒嗪基磺酰基、嘧啶基磺酰基、吡嗪基磺酰基、三嗪基磺酰基、四唑基磺酰基等。

术语“杂芳烷基”是例如被上述杂芳基取代的上述低级烷基基团，包括呋喃基甲基、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、吡咯基甲基、2-吡咯基乙基、噁唑基甲基、3-噻唑基丙基、4-咪唑基丁基、吡唑基甲基、2-三唑基乙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-哒嗪基丙基、嘧啶基甲基、2-吡嗪基乙基、3-三嗪基丙基、4-四唑基丁基等。

术语“杂环基”是含1-3个选自N、O和S的相同或不同杂原子的5--7-元非芳族环状基团，包括例如吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、哌啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉基、咪唑啉基等。

术语“杂环低级烷基”是被杂环取代的上述低级烷基，优选吗啉代甲基等。

上述“芳基”、“芳羰基”、“芳磺酰氧基”、“芳烷基”、“芳烷氧基”、“杂芳基”、“杂芳磺酰基”、“杂芳烷基”、“芳硫基”、“芳亚磺酰基”、“芳磺酰基”、“杂环低级烷基”和“杂环磺酰基”，如果是有取代的话，各自可以被1-4个相同或不同的取代基在任何可取代的位置(邻-、间-和/或对-位)取代，所述取代基包括例如羟基、羧基、卤素(例如F、Cl和Br)、三卤代低级烷基(例如CF₃、CH₂CF₃)、低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)、硝基、氨基、被低级烷基取代的氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氨基保护基(例如三苯甲基)等。

“卤素”包括F、Cl、Br和I。

“三卤代低级烷基”包括三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟乙基等。

R¹中的“任选取代的氨磺酰”和“任选取代的氨基甲酰基”的取代基包括任选取代的苯基和低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)。

X中的“任选取代的氨基”的取代基包括低级烷基(例如甲基、乙基)、低级烷氧烷基(例如乙氧甲基、乙氧乙基)、芳烷基(例如苄基)等。

Y中R的酯残基或R³、R⁴、R⁵和R⁶中的“任选酯化的羧基”的酯残基包括低级烷基(例如甲氧、乙基、叔丁基)、芳烷基(例如苄基、二苯基甲基)等。

化合物(I)各取代基的优选例子如下。

R¹的优选例子包括氢、甲基、正丁基、环丙甲基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、异丙磺酰基、吗啉代磺酰基、叔丁氧羰基、任选取代的苯基氨基甲酰基(取代基：例如卤素、任选取代的苯磺酰基(取代基：例如三氟甲基、甲基、异丙基、苄基、卤素、甲氧基、羧基、甲氧羰基)、任选取代的苄基(取代基：叠氮基、卤素、苯基、羧基、甲氧羰基、硝基、氨基)、2-苯基乙基、1-萘甲基、吡啶基甲基、任选取代的噻吩基(取代基：例如羧基、甲氧羰基)等。更优选的例子包括氢或任选取代的苯磺酰基。

R²的优选例子包括氢、正丁基、任选取代的苯基(取代基：例如卤素、甲氧基、二甲氨基)、任选取代的苄基，或苯丙基(取代基：例如卤素、甲氧基、羧基、甲氧羰基)、任选取代的苯亚磺酰基(取代基：例如卤素)、任选取代的苯磺酰基(取代基：例如卤素、甲氧基)、吗啉代甲基等。更优选的例子包括氢或任选取代的苯基和任选取代的苄基。

R³、R⁴、R⁵和R⁶的优选方案是全都是氢或R⁴是卤素(尤其氯)，而其余是氢。

X的优选例子是羟基。

Y的优选例子包括COOR(R是氢或酯残基)，或任选取代的杂芳基。从抗病毒活性来考虑，R的优选例子是氢。此外，其中R是酯残基的化合物可用作合成中间体。Y中杂芳基的优选例子是环中含至少1个氮原子的5-或6-元环基团，更优选的是四唑基、三唑基、咪唑基和噻唑基，尤其四唑基。

化合物(I)在溶液等中通常显示出如下所示的化学平衡：

其中R⁷是氢或亚氨基上的取代基。

在上面所示的化学平衡中，化合物(I’)(其中Z＝O)是化合物(I)(其中X＝OH)的二酮衍生物，对于3-侧链的烯烃部分而言，化合物(II”)和化合物(I)是顺-反异构体。包括这些化合物的化合物(I)的所有理论上可能的互变异构体均属于本发明的范围。在说明书中，术语“化合物(I)”仅作为化合物(I)及其所有互变异构体的一般术语使用。此外，取决于测量条件，下面实例中大多数N.M.R.数据都相应于上述的形式(I)。

作为化合物(I)的盐，可以使用任何药物上可接受的盐，包括碱加成盐，例如碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铵盐；脂族胺盐如三甲胺、三乙胺、三环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普鲁卡因的盐；芳烷基胺盐如N，N-二苄基乙二胺盐；杂环芳族胺盐如吡啶、甲基吡啶、喹啉或异喹啉的盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱式氨基酸盐如精氨酸盐或赖氨酸盐。酸加成盐包括，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐；羟乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；以及酸式氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

此外，化合物(I)的水合物和各种溶剂合物均属于本发明的范围。

下面说明化合物(I)制备方法。

化合物(I)是新的吲哚衍生物，另一方面，含有吲哚结构作为基本骨架的化合物已有报导(杂环化合物，吲哚部分1-3，(WileyInterscience)，The Chemistry of Indoles(吲哚化学)(AcademicPress)，等)。因此，本领域的技术人员能够容易地制备化合物(I)，例如通过将这些已知的化合物作为起始原料应用于许多已知的有机反应中。制备化合物(I)的有代表性的通用方法如下所示。

(1)形成3-侧链(基本合成路线)

(A)X＝OH的情况

例如，使按照文献(Tetrahedron 48，10645(1992)等所述方法制得的各种3-乙酰基吲哚衍生物(II)与上面的化合物(III)(其中L是离去基团，例如卤素或OR⁸(R⁸是低级烷基等)等)，优选在碱的存在下进行反应，生成化合物(Ia)。

反应溶剂的例子包括四氢呋喃(THF)、二噁烷等。碱的例子包括乙醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LHMDS)等。反应温度为约-100-100℃，优选-70-60℃。

化合物(III)的例子包括草酸二甲酯、(草酸二乙酯)、甲基草酰氯、(乙基草酰氯)、2-三苯甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯、1-三苯甲基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯、1-三苯甲基咪唑-2-羧酸乙酯、邻苯二甲酸酐、邻甲氧基苯甲酰氯等。

(B)X＝NHR⁷的情况

使上述化合物(Ia)与上述化合物(IV)(R⁷是氢或氨基上的取代基)或其酸加成盐反应生成化合物(Ib)。

反应溶剂的例子包括甲醇、乙醇等。反应温度为约-10-100℃，优选为室温-100℃。

(2)在1-位引进取代基(R¹)：

例如，使按照(1)中所述方法制得的上述化合物(V)与化合物(VI)(其中L是离去基团)，或可以作为R¹引入的异氰酸酯衍生物等反应，得到化合物(I)，如有必要可在碱存在下进行。

碱的例子包括NaH、K₂CO₃等。溶剂的实例包括THF、二噁烷等。

化合物(VI)的例子包括各种磺酰氯(例如(取代的)苯磺酰氯、2-巯基苯磺酰氯、(取代的)氨基磺酰氯、烷基磺酰氯等)、卤代烷基(例如甲基碘、丁基溴、环丙基溴等)、卤代芳烷基(例如(取代的)苄基、甲基吡啶基、萘基、二苯甲基等)、氨基甲酰氯(例如二甲基氨基甲酰氯等)、卤代酰基(例如对氟苯甲酰氯等)等。

异氰酸酯衍生物的例子包括(取代的)异氰酸芳酯(例如异氰酸苯酯等)等。

反应温度为约-100-100℃，优选-20-60℃。此外，该反应适用于X＝OH的情况。

在进行(1)或(2)所述的反应之前，如有必要的话，官能基团可按本领域技术人员熟知的方法进行保护，然后，如有必要的话，可以进行酯解或脱保护反应。

下面说明本发明化合物的用途。

化合物(I)作为药物组合物如抗病毒药物是有效的。化合物(I)对病毒整合酶具有显著的抑制活性。因此，化合物(I)可用于预防或治疗由至少会产生在受感染的动物细胞中生长的整合酶的病毒所引起的各种疾病。例如，该化合物作为对逆转录病毒(例如，HIV-1等)的整合酶抑制剂及以作为抗HIV药物是有效的。

此外，化合物(I)可以和具有不同作用机理的抗HIV药物如逆转录酶和/或蛋白酶抑制剂一起用于组合疗法。

本发明化合物可以通过经口或非经肠方式给药。对于口服给药而言，本发明化合物可以以任何形式的常用制剂使用，例如固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊；含水制剂；含油悬浮液；溶液如浆或酏剂。对于非经肠给药而言，本发明的化合物可以以含水或含油悬浮注射液形式，或鼻滴剂形式使用。在制备这些制剂时可以任选地使用传统的赋形剂、粘合剂、润滑剂、含水溶剂、含油溶剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂等。

虽然本发明化合物的合适剂量可根据给药途径、患者的年龄、体重和病情，以及疾病的种类而改变，但是，在口服药给药的情况下，成年人日剂量可为约0.05～3000mg，优选为约0.1～1000mg。日剂量可分为几次给药。在非经肠给药的情况下，日剂量可为约0.01～1000mg，优选约0.05～500mg。

此外，在吲哚的3-位上带有通式：

C(O)CH＝C(X)Y，式中X和Y的定义同上，所示基团的所有类型吲哚衍生物都可用作诸如抗病毒药物之类的药物组合物，以及化合物(I)。在所述的吲哚衍生物中，可以在3-位以外的任何位置引入各种各样的取代基，只要这些取代基对药理作用没有负面影响就可以。上述吲哚衍生物可以按照化合物(I)的制备方法进行制备。

化合物(I)可用作药物中间体、制备的起始原料等。例如，其中Y中定义的R是酯残基的化合物(I)可很容易地通过脱保护转化成其中R是氢的化合物。

实施本发明的最佳方式

下面展示本发明的实施例。各反应通常在氮气氛围下进行，所用反应溶剂经分子筛等干燥。萃取物用硫酸钠或硫酸镁等干燥。

缩写符号如下：

Me＝甲基；Et＝乙基；iPr＝异丙基；Ph＝苯基；Bn＝苄基；Ac＝乙酰基；Boc＝叔丁氧羰基；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；MEK＝甲乙酮；EtOAc＝乙酸乙酯；CHCl₃＝氯仿；MeCN＝乙腈；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMA＝N，N-二甲基乙酰胺；Et₂O＝乙醚；i-Pr₂O＝异丙醚；LHMDS＝双(三甲基甲硅烷基氨基化锂；Hex＝正己烷；THF＝四氢呋喃；DMSO＝二甲基亚砜；aq.二噁烷＝含水二噁烷；Tet＝2-H-四唑-5-基；Tri＝1H-[1，2，4]-三唑-3-基；Imi＝2-咪唑基。此外，作为表示取代基的1个例子，Ph(2，5-Cl)代表在2-和5-位被氯取代的苯基。

参考例1

3-乙酰基-2-苄基吲哚

在冰冷却下往29.5g(39mmol)二甲基乙酰胺的溶液中滴加7.00g(76.9mmol)磷酰氯。在室温下搅拌30分钟后往该混合物中加入8.00g(38.6mmol)2-苄基吲哚(按照文献(Khim.Geterotsikl.Soedin.1994，P133)制备)。在100℃搅拌2小时后将混合物倒入冰水中，用2N NaOH中和，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥并浓缩。所得结晶用正己烷洗涤后得到5.1g标题化合物。产率52％。NMR(CDCl₃)δ：2.72(3H，s)，4.60(2H，s)，7.10-7.48(8H，m)，7.94-8.20(1H，m)，8.20(1H，brs).

参考例2

3-乙酰基-1-苯磺酰基-吲哚-5-羧酸二苯基甲酯

(1)往4.8g(29.8mmol)吲哚-5-羧酸的乙醚(200ml)溶液中滴加醚合重氮甲烷直至黄色的重氮甲烷不再消失为止。将混合物浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱精制(洗脱液：乙酸乙酯)，得到4.5g吲哚-5-羧酸甲酯。产率86％。NMR(CDCl₃)δ：3.93(3H，s)，6.65(1H，m)，7.27(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz，1.2Hz)，8.40(1H，btm)，8.42(1H，m).

(2)往5.3g(30mmol)上述化合物的THF(150ml)溶液中加入6.05g(150mmol)粉状NaOH和0.51g溴化四丁铵。在冰冷却下往上述悬浮液中加入6.41g(36mmol)苯磺酰氯的THF(10ml)溶液。在同一温度下搅拌30分钟后滤出所生成的无机盐，在减压下将THF溶液浓缩。所得结晶用乙酸乙酯洗涤，得到7.24g l-苯磺酰基吲哚-5-羧酸甲酯。此外，洗涤用的乙酸乙酯溶液先用氨水洗涤，然后用水洗涤，再进行干燥。将该溶液浓缩，残留物用乙醚结晶，然后用乙醚洗涤，得到2.0g上述化合物。产率：97％。NMR(CDCl₃)δ：3.92(3H，s)，6.73(1H，d，J＝3.8Hz)，7.45-8.03(8H，m)，8.26(1H，m).

(3)往10.7g(80mmol)三氯化铝在二氯乙烷(80ml)中的悬浮液中滴加4.83g(40mmol)乙酸酐。搅拌15分钟后往该混合物中滴加6.31g(20mmol)上述的1-苯磺酰基吲哚-5-羧酸甲酯在二氯乙烷(60ml)中的溶液。在室温下搅拌2小时后往该混合物中加入5.33g(40mmol)三氯化铝和2.04g(20mmol)乙酸酐。搅拌30分钟后将混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤2次，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，然后浓缩。所得结晶用异丙醚洗涤后得到6.82g 3-乙酰基-1-苯磺酰基吲哚-5-羧酸甲酯。产率：96％。NMR(CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，3.93(3H，s)，7.48-7.68(3H，m)，7.94-8.00(2H，m)，8.09(1H，dd，J＝8.8Hz，1.6Hz)，8.26(1H，s)，9.00(1H，d，J＝1.6Hz).

(4)在-35--40℃往0.18g(0.5mmol)上述化合物的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1.5ml三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液)。温热至室温后将混合物回流15分钟。混合物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤、干燥并浓缩。所得结晶用乙醚洗涤后得到0.1g 3-乙酰基-1-苯磺酰基-吲哚-5-羧酸。产率：60％。NMR(d₆-DMSO)δ：2.62(3H，s)，7.62-8.23(7H，m)，8.81(1H，m)，8.93(1H，s).

(5)往750mg(2.2mmol)上述化合物的THF(25ml)溶液中加入510mg(2.64mmol)二苯基重氮甲烷。在60℃搅拌16小时后将混合物进行真空浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱精制(洗脱液：1/4乙酸乙酯/甲苯)，得到530mg油状标题化合物。产率：48％。NMR(CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，7.14-7.66(14H，m)，7.93-8.01(3H，m)，8.16(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8.26(1H，s)，9.13(1H，d，J＝1.4Hz).

参考例3

3-乙酰基-5-氯-1-苯乙基吲哚

(1)在冰冷却下往0.58g(3mmol)3-乙酰基-5-氯吲哚、1.42g(5.4mmol)三苯膦和0.66g(5.4mmol)苯乙醇在THF(12ml)中的混合物中加入1.09g(5.4mmol)偶氮二羧酸二异丙酯。在室温下搅拌3小时后将混合物进行真空浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱精制(洗脱液：1/4乙酸乙酯/甲苯)，得到0.58g油状标题化合物。产率：65％。NMR(CDCl₃)δ：2.38(1H，s)，3.12(2H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，t，J＝7.2Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.20-7.30(5H，m)，7.38(1H，s)，8.38(1H，d，J＝1.8Hz).

参考例4

3-乙酰基-6-苯磺酰氧基-1-苄基吲哚

(1)往9.5g(72mmol)三氯化铝在二氯乙烷(47.5ml)中的悬浮液中滴加3.64g(36mmol)乙酸酐。在室温下搅拌15分钟后往上述混合物中滴加3.3g(11mmol)6-氯乙酰氧基-1-新戊酰基吲哚(按照文献(SYNTHESIS，P1018，1994)制备)的二氯乙烷(33ml)溶液。在室温下搅拌1小时后将混合物倒入冰水中。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤2次，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥。溶液浓缩后所得残留物进行硅胶柱色谱精制(洗脱液：乙酸乙酯)，得到1.23g油状3-乙酰基-6-氨乙酰氧基-1-新戊酰基吲哚。产率：36％。NMR(CDCl₃)δ：1.56(9H，s)，2.59(3H，s)，4.33(2H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8Hz，2.1Hz)，8.28(1H，d，J＝2.1Hz)，8.34(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz).

(2)往0.278g(1mmol)上述化合物的THF(5ml)溶液中加入2.5ml 1N氢氧化锂。在室温下搅拌30分钟后往该反应混合物中加入2.6ml 1N盐酸。将该溶液进行真空浓缩，所得结晶溶于乙酸乙酯中。该乙酸乙酯依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后干燥。该溶液经浓缩后得到0.145g结晶状3-乙酰基-6-羟基吲哚。产率：83％。m.p.：135-140℃。NMR(d₆-DMSO)δ：2.39(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)，6.79(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，11.6(1H，s).

(3)按类似于参考例2(2)所述的方法，使上述化合物与苯磺酰氯反应，得到3-乙酰基-6-苯磺酰氧基吲哚。NMR(CDCl₃)δ：2.52(3H，s)，6.67(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8Hz)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)，7.47-7.83(5H，m)，7.87(1H，d，J＝3.0Hz)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，9.0(1H，brm).

(4)往0.63g(2mmol)上述化合物的乙腈(8ml)溶液中加入0.41g(2.4mmol)苄基溴和0.55g(4mmol)碳酸钾。在回流下搅拌30分钟后将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，然后干燥。将溶液浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱精制(洗脱液：1/2乙酸乙酯/甲苯)，得到0.72g油状标题化合物。产率：89％。NMR(CDCl₃)δ：2.48(3H，s)，5.27(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.08-7.78(12H，m)，8.23(1H，d，J＝8.6Hz).

参考例5

3-乙酰基-1-叔丁氧羰基-5-甲氧基甲氧基吲哚

(1)按类似于参考例1所述的方法，使5-苄氧基吲哚与DMA/POCl₃反应，得到3-乙酰基-5-苄氧基吲哚。NMR(CDCl₃)δ：2.53(3H，s)，5.14(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.26-7.52(6H，m)，7.80(1H，d，J＝3.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，brm).

(2)在室温下往2.0g(7.54mmol)的上述化合物和0.05g(0.4mmol)4-二甲基氨基吡啶在THF(20ml)中的溶液中滴加1.97g(9.05mmol)二碳酸二叔丁酯的THF(5ml)溶液。搅拌30分钟后将反应混合物进行真空浓缩。所得结晶用异丙醚洗涤，得到2.58g3-乙酰基-5-苄氧基-1-叔丁氧羰基吲哚。产率：94％。m.p.：114-116℃。NMR(CDCl₃)δ：1.70(9H，s)，2.55(3H，s)，5.15(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.2Hz，2.6Hz)，7.30-7.51(5H，m)，7.98(1H，d，J＝9.2Hz)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，s).

(3)往2.58g(7.06mmol)上述化合物的乙酸乙酯(51ml)溶液中加入0.13g氧化钯。在室温常压下往该混合物中引入氢气。在20分钟期间吸收了196ml氢气。滤出催化剂后将滤液浓缩。所得结晶用异丙醚洗涤，得到1.7g 3-乙酰基-1-叔丁氧羰基-5-羟基吲哚。收率：88％。

(4)在室温下往1.8g(6.54mmol)上述化合物的二氯甲烷溶液中依次加入2ml 50％NaOH水溶液、0.28g(10％mole)溴化四正己铵和8ml甲氧基甲基氯(在二氯甲烷中的1M溶液)，然后将混合物搅拌。在确认起始原料消失后，往反应混合物中加入冰水。二氯甲烷层依次用水和饱和食盐水洗涤，然后干燥。溶液浓缩后所得结晶用冷却的正己烷洗涤，得到1.98g标题化合物。产率：95％。

参考例6

3-乙酰基-5-氯-2-(4-氟苯基)-吲哚

(1)按类似于参考例2(3)所述方法，使按照文献(有机化学杂志，47 757(1982))制备的1-苯磺酰基-5-氯-2-甲基吲哚与Ac₂O/AlCl₃反应，得到3-乙酰基-1-苯磺酰基-5-氯-2-甲基吲哚。产率：86％。NMR(CDCl₃)δ：2.61(3H，s)，2.89(3H，s)，7.32(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.46-7.65(3H，m)，7.79-7.83(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz).

(2)往1.40g(4mmol)上述化合物的四氯化碳(50ml)溶液中加入0.71g N-溴琥珀酰亚胺和10mg过氧化苯甲酰，然后在回流下将混合物搅拌3.5小时。将反应混合物冷却，然后滤出沉淀出的结晶。将滤液浓缩，令其静置。所得结晶用少量乙酸乙酯洗涤，得到1.51g 3-乙酰基-1-苯磺酰基-2-溴甲基-5-氯吲哚。产率：88％。m.p.：155℃。NMR(CDCl₃)δ：2.73(3H，s)，5.40(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.47-7.66(3H，m)，7.93(1H，d，J＝2.1Hz)，7.95-7.99(2H，m)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz).

(3)往1.42g(3.35mmol)上述化合物的苯(50ml)溶液中加入1.04g乙二醇和0.06g对甲苯磺酸吡啶鎓，混合物共沸回流18小时。冷却后将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，干燥，然后浓缩。残留物用乙醚洗涤，得到1.45g 1-苯磺酰基-2-溴甲基-5-氯-3-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)-吲哚。产率：92％。m.p.：145-146℃。NMR(CDCl₃)δ：1.73(3H，s)，3.78(2H，brs)，4.06(2H，brs)，5.35(2H，brs)，7.27-7.60(4H，m)，7.85-7.89(2H，m)，7.94(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz).

(4)0.85g(1.8mmol)上述化合物和0.36g(2.2mmol)亚磷酸三乙酯的混合物在145-150℃搅拌1.5小时。冷却后，反应混合物用乙醚/正己烷(1∶1，v/v)稀释，得到0.91g结晶状[1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)-吲哚-2-基甲基]-磷酸二乙酯。产率：96％。m.p.：126-127℃。NMR(CDCl₃)δ：1.31(6H，t，J＝7.2Hz)，1.79(3H，s)，3.93-4.25(10H，m)，7.20-7.58(6H，m)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz).

(5)在冰冷却下往1.43g(2.71mmol)上述化合物和0.40g(3.25mmol)4-氟苯甲醛在THF(27ml)中的混合物中加入0.22g(5.5mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)。在室温下搅拌18小时后往上述混合物中加入2ml DMF和0.11g 4-氟苯甲醛。搅拌3小时后反应混合物用氯化铵水溶液进行处理，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，然后浓缩。残留物从乙酸乙酯/正己烷(1/4，v/v)中结晶，得到1.02g 1-苯磺酰基-5-氯-2-[2-(4-氟苯基)-乙烯基]-3-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)-吲哚。产率：76％。m.p.：149-151℃。NMR(CDCl₃)δ：1.63(3H，s)，3.45-3.50(2H，m)，3.91-3.96(2H，m)，6.87(1H，d，J＝16.5Hz)，7.10(2H，t，J＝9.0Hz)，7.26-7.36(4H，m)，7.46-7.55(5H，m)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝9.0Hz).

(6)往0.82g(1.64mmol)上述化合物在乙酸乙酯(10ml)和乙醇(20ml)中的溶液中加入82mg 10％Pd/C，所得混合物在室温常压下进行加氢18小时。将溶液过滤并浓缩。残留物从乙醇中结晶，得到0.41g 1-苯磺酰基-5-氯-2-[2-(4-氟苯乙基)]-3-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)-吲哚。产率：51％，m.p.175-177℃。然后往0.244g上述化合物的二噁烷(6ml)溶液中加入2ml 1N盐酸。在80-85℃回流30分钟后，在减压下将该溶液浓缩。残留物用乙酸乙酯萃取，经干燥后定量地得到3-乙酰基-1-苯磺酰基-5-氯-2-[2-(4-氟苯乙基)]-吲哚。

(7)往0.24g上述化合物的二噁烷(5ml)溶液中加入1.2ml1N氢氧化锂。加热回流1小时后反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤。然后干燥。将溶液浓缩，残留物用乙醚洗涤，得到0.135g标题化合物。产率：88％，m.p.：170-172℃。NMR(CDCl₃)δ：2.68(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.8Hz)，3.39(2H，t，J＝7.8Hz)，6.95(2H，t，J＝8.4Hz)，7.09-7.22(4H，m)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.25(1H，brs).

参考例7

3-乙酰基-5-氯-2-(吗啉-4-基)甲基吲哚

(1)往0.236g(0.5mmol)参考例6(3)制备的1-苯磺酰基-2-溴甲基-5-氯-3-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)-吲哚的THF(4ml)溶液中加入0.11g(1.25mmol)吗啉，混合物在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩，残留物溶于乙醚中，用水洗涤，干燥，然后浓缩。过滤收集所得结晶，用少量乙醚洗涤后得到0.214g1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(吗啉-4-基)甲基吲哚。产率：90％，m.p.：195-198℃。NMR(CDCl₃)δ：1.74(3H，s)，2.35-2.40(4H，m)，3.17-3.25(4H，m)，3.70-3.78(2H，m)，4.01-4.07(2H，m)，4.11(2H，s)，7.24-7.60(4H，m)，7.85-7.90(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.1Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz).

(2)往0.186g(3mmol)乙硫醇的DMF(2ml)溶液中加入0.12g(3mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)。往该溶液中加入0.475g(1mmol)上述化合物，然后将混合物在80℃加热30分钟。在减压下蒸出DMF，将残留物溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗涤并干燥。将溶剂浓缩，残留物从二异丙醚中结晶，得到0.296g结晶。该化合物在二噁烷(8ml)和1N盐酸(3ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。经通常的后处理后得到0.23g上述化合物。产率：81％，m.p.：120-121℃。NMR(CDCl₃)δ：2.60-2.64(4H，m)，2.65(3H，s)，3.77-3.82(4H，m)，4.12(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝2.1Hz)，9.50(1H，brs).

参考例8

3-乙酰基-5-氯-2-(3，5-二氯苯硫基)-吲哚

(1)按照参考例6(1)中所述文献的方法，使1-苯磺酰基-5-氯吲哚与3，5-二氯苯基二硫化物反应，得到1-苯磺酰基-5-氯-2-(3，5-二氯苯硫基)-吲哚。产率：71％，m.p.：121-122℃。NMR(CDCl₃)δ：6.68(1H，s)，6.97(2H，d，J＝1.2Hz)，7.19(1H，t，J＝1.2Hz)，7.35-7.57(4H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.26(2H，d，J＝9.0Hz).

(2)按照类似于参考例2(3)所述方法，使上述化合物与Ac₂O/AlCl₃反应，然后用氢氧化锂进行脱保护，得到标题化合物。产率：27％，m.p.：180-185℃。NMR(CDCl₃)δ：2.69(3H，s)，7.20-7.22(2H，m)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.45(1H，t，J＝1.8Hz)，8.01(1H，brs)，8.10(1H，brs).

参考例9

3-乙酰基-5-氯-2-苯磺酰基吲哚

(1)按类似于参考例8(1)所述方法得到1-苯磺酰基-5-氯-2-苯硫基-吲哚。产率：92％。NMR(CDCl₃)δ：6.14(1H，s)，7.22-7.60(10H，m)，7.93-7.98(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz).

(2)在冰冷却下往3.65g(9.12mmol)上述化合物的二氯甲烷(50ml)溶液中加入5.19g(27.4mmol)间氯过苯甲酸。在室温下搅拌18小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将溶剂干燥并浓缩。所得结晶用二异丙醚洗涤后得到1-苯磺酰基-5-氯-2-苯磺酰基吲哚。随后用氢氧化锂使该化合物脱保护，于是得到5-氯-2-苯磺酰基吲哚。产率：86％，m.p.：137-138℃。NMR(CDCl₃)δ：7.12(1H，d，J＝3.3Hz)，7.26-7.65(6H，m)，7.98-8.03(2H，m)，9.23(1H，brs).

(3)在室温下往2.0g(15mmol)三氯化铝和1.18g(15mmol)乙酰氯在二硫化碳(21ml)中的悬浮液中滴加0.87g(3mmol)上述化合物的二氯甲烷(7ml)溶液。搅拌1.5小时后按参考例2(3)所述方法进行后理处，于是得到标题化合物。产率：85％。NMR(CDCl₃)δ：2.64(3H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.48-7.67(4H，m)，7.99(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06-8.10(2H，m)，10.1(1H，brs).

按照如下所示的反应路线制备了实施例1-22的化合物。

实施例1

(1)4-(5-氯吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯

2.99g(126mmol)钠在加热下溶于100ml EtOH中。在减压下蒸出乙醇，残留物悬浮于THF(200ml)中。蒸出THF。往该残留物在THF(124ml)中的悬浮液中加入18.1g(124mmol)草酸二乙酯。随后在室温下往上述悬浮液中加入12g(62mmol)3-乙酰基-5-氯吲哚。搅拌3小时后，混合物在50℃再搅拌16小时。在减压下脱除溶剂。所得残留物用乙醚洗涤，然后加入到1N盐酸(120ml)中。过滤收集沉淀出的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤。用二噁烷将该结晶进行重结晶精制，然后在减压下在80℃干燥，得到14.7g标题化合物。产率：81％。

m.p.：219-225(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，7.03(1H，s)，7.30(1H，dd，

J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.1Hz)，8.83(1H，s)，12.6(1H，s).

元素分析 C₁₄H₁₂ClNO₄计算值(％)：C，57.25；H，4.12；N，4.77；Cl，12.07.实测值(％)：C，57.14；H，4.20；N，4.97；Cl，12.01.

(2)4-(5-氯吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

往300mg(1.02mmol)上面得到的酯在二噁烷(30ml)中的悬浮液中加入1N盐酸(3ml)。该混合物回流4小时后在减压下脱除溶剂。残留物用水稀释，过滤收集沉淀出的结晶。该结晶用水和二噁烷洗涤，经干燥后得到230mg黄色结晶状标题化合物。产率：80％。

m.p.：220-225℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：7.00(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，

8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，8.77(1H，d，J＝3.6Hz)，12.5(1H，brm)，13.6(1H，brs).

实施例2-22

按照实施例1(1)的方法制备了其它酯衍生物(Ic)，并按照上述(2)的方法制备了相应的羧酸衍生物(Id)。实施例2-22中各化合物的结构和物理性质示于表1。

按照下面的合成路线制备了实施例23-59的化合物。

实施例23

(1)4-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯

在冰冷却下往0.88g(22mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)中加入2.94g(10mmol)实施例1(1)中制备的4-(5-氯吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。在室温下搅拌15分钟后往该混合物中滴加2.12g(12mmol)苯磺酰氯的THF(20ml)溶液。在室温下搅拌2小时后往混合物中加入DMF(8ml)。再搅拌30分钟后将反应混合物倒入含有1N盐酸的冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，残留物从乙醚结晶，所得到的粗结晶用乙醚洗涤，得到3.75g标题化合物。产率：87％。随后从乙酸乙酯中重结晶，得到纯酯，在156-157℃熔化。

NMR(d₆-DMSO)δ：1.45(3H，t，J＝7.4Hz)，4.44(2H，q，J＝7.4Hz)，6.89(1H，s)，7.88(1H，dd，

J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.50-7.70(3H，m)，7.88-7.99(3H，m)，8.35(1H，s)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，

14.7(1H，brs).

元素分析 C₂₀H₁₆ClNO₆S_0.2H₂O计算值(％)：C，54.91；H，3.78；N，3.20；Cl，8.10，S，7.33.实测值(％)：C，54.83；H，3.78；N，3.16；Cl，8.13，S，7.42.

(2)4-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

往0.8g(1.97mmol)上述(1)中得到的酯在二噁烷(40ml)中的悬浮液中加入1N盐酸(8ml)。将该混合物回流4小时后，在减压下脱除溶剂。残留物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，所得结晶用乙酸乙酯进行重结晶精制，得到0.6g标题化合物。产率：80％。

m.p.：210-218℃(分解)NMR(d₆-DMSO)δ：7.29(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.65-7.82(3H，m)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，8.20-8.25(3H，m)，9.33(1H，s)，12.0-14.0(1H，brs).

元素分析 C₁₈H₁₂ClNO₆S计算值(％)：C，53.28；H，2.98；N，3.45；Cl，8.74，S，7.90.实测值(％)：C，53.33；H，3.06；N，3.40；Cl，8.56，S，7.85.

实施例24-59

按照实施例23(1)的方法制备了其它酯衍生物(Ic)，并按上述(2)的方法制备了相应的羧酸衍生物(Id)。各化合物的取代基和物理性质示于表2-3。上述化合物的NMR数据示于表4，其元素分析数据示于表5。

(表1)

实施例号R¹ R² R³R⁴R⁵ R⁶ R 重结晶/M.p.(℃)(Ic) (Id)

2 H H H H H H Et MeOH-Hex ＞300 EtOAc 202-2093 H H Cl H H H Me 粉末 EtOAc 185-1874 H H H F H H Me MEK 202-204 EtOAc 202-2045 H H H Br H H Et EtOH 238-246 二噁烷 236-2376 H H H H Cl H Me EtOAc 185-190 MEX 240-2457 H H H H H Cl Me EtOAc 190-191 MeCN 203-2058 H H H OMe H H Me EtOAc 202-206 EtOAc 209-2119 H H H OBn H H Et powder EtOAc 211-21210 -(CH₂)₂Ph H H Cl H H Me EtOAc 214-217 EtOH 95-10011 -Ph(4-F) H H H H H Me EtOAc 204-206 EtOAc 194-19512 4-皮考啉基 H H Cl H H Me EtOAc 208-215 EtOH-H₂O p230-23213 Bn H H NO₂H H Me MEK 210-211 EtOAc 201-21014 Bn H H H -O(CH₂)₂Ph H Me EtOAc-Et₂O 125-128 EtOAc 193-19615 Bn H H H -OSO₂Ph H Me EtOAc 186-187 EtOAc 201-20316 H Ph(2-Cl) H H H H Me EtOAc-Hex 198-202 EtOAc-Hex 180-18217 H Ph(3-Cl) H H H H Me EtOAc-Hex 202-204 EtOAc-Hex 109-11018 H Ph(4-F) H H H H Me EtOAc-Hex 202-204 EtOAc-Hex 195-19719 H Ph(4-Cl) H H H H Me EtOAc-Hex 220-222 EtOAc-Hex 187-19020 H Ph(4-OMe) H H H H Me EtOAc-Hex 203-205 EtOAc-Hex 172-17421 H Ph(3-NMe₂) H H H H Me EtOAc-Hex 162-165 EtOAc-Hex 150-15522 Me Ph(3-Cl) H H H H Me EtOAc-Hex 151-152 EtOAc-Hex 167-168

(表2)

实施例号 R¹ R²R³ R⁴R⁵ R⁶ R 重结晶/M.p.(℃)(Ic) (Id)

24 -SO₂Ph H H F H H Me 粉末 EtOAc 186-19625 -SO₂Ph H H H H H Me EtOAc 212-213 EtOAc 212-21726 -SO₂Ph H H H Cl H Me Et₂O 176-178 EtOAc 222-22627 -SO₂Ph H H OBn H H Et oil EtOAc 210-21428 -SO₂Ph(4-F) H H Cl H H Et EtOAc 169-170 EtOH-EtOAc 229-23029 -SO₂Ph(2-F) H H Cl H H Et EtOAc-Et₂O 134-135 EtOAc 231-23230 -SO₂Ph(2，4-F) H H Cl H H Et EtOAc-Et₂O 179-181 EtOH-EtOAc 228-22931 -SO₂Ph(4-Cl) H H Cl H H Et EtOAc 169-170 EtOH-EtOAc 21432 -SO₂Ph(2，5-Cl) H H Cl H H Et EtOAc-Et₂O 179-180 EtOH 243-24433 -SO₂Ph(2-Br) H H Cl H H Et 粉末 EtOH-EtOAc 222-22334 -SO₂Ph(3-NO₂) H H Cl H H Et EtOAc 185-186 EtOH-EtOAc 257-25835(Ic) -SO₂Ph(4-NHAc) H H Cl H H Et EtOH 125-126(Id) -SO₂Ph(4-NH₂) H H Cl H H EtOH-EtOAc ＞30036 -SO₂Ph(4-Bn) H H Cl H H Et EtOH-EtOAc 120-121 EtOH-EtOAc 169-17037 -SO₂Ph(4-OMe) H H Cl H H Et Et₂O 157-158 EtOAc-Et₂O 194-19538 -SO₂Ph(2-CO₂Me) H H Cl H H Et EtOAc-Et₂O 167-168 Et₂O 184-18539 -SO₂Ph(2，4，6-Me) H H Cl H H Et EtOAc-Et₂O 105-106 Et₂O 264-267

(表3)

实施例号R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R 重结晶 /M.p.(℃)(Ic) (Id)

40 -SO₂iPr H H Cl H H Et oil EtOAc-Et₂O 183-18441 -SO₂NMe₂ H H Cl H H Et EtOAc 162-163 EtOAc-Et₂O 209-21042 N-吗啉代磺酰基 H H Cl H H Et EtOAc 202-205 EtOAc 205-20843 Me H H H H H Et 粉末 EtOH 180-18544 Me H Cl H H H Me 粉末 EtOAc 176-17845 Me H H Cl H H Me 粉末 EtOH 178-18346 Bu H H Br H H Me EtOAc 155-157 EtOAc 168-17347 -CH₂Ph H H Cl H H Et EtOAc 176-177 EtOAc 183-18548 -CH₂Ph(4-N₃) H H Br H H Me oil EtOAc 185-19549 2-萘基甲基 H H Cl H H Et EtOAc 183-184 EtOAc 203-20950 -CH₂Ph(4-Ph) H H Cl H H Et EtOAc 145-150 EtOAc 190-19551 -CH₂Ph(2- Ph) H H Cl H H Me EtOAc 143-145 EtOAc 190-19552 环丙基甲基 H H Cl H H Et EtOH-EtOAc 177-179 EtOAc-Et₂O 194-19553 -CH₂Ph(3-CO₂Me) H H Cl H H Et EtOAc-Et₂O 179-180 Et₂O 196-19754 -CH₂Ph(4-CO₂Me) H H Cl H H Et 粉末 EtOAc 199-20055 2-甲氧羰基-5-噻吩甲基 H H Cl H H Et EtOAc-Et₂O 166-167 EtOAc-Et₂O 178-17956 -CONHPh H H Cl H H Et Et₂O 193-195 EtOAc 203-20557 -CH₂Ph Ph(2-Cl) H H H H Me EtOAc-Hex 169-170 EtOAc-Hex 185-18858 -SO₂Ph Ph(4-F) H H H H Me 粉末 EtOAc-Hex 180-18559 -CH₂Ph -CH₂Ph H H H H Me EtOAc-Hex 125-127 EtOAc-Hex 175-180

表4-1

实例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	2		(d₆-DMSO)δ：7.03(1H，s)，7.10-7.70(3H，m)，8.10-8.50(2H，m)，8.70(1H，d，J＝3.0Hz).
3	(CDCL₃)δ：3.93(3H，s)，7.00(1H，s)，7.19-7.39(3H，m)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，9.92(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：7.00(1H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.42-7.52(1H，m)，8.62(1H，d，J＝3.0Hz).	2
3			4	(d₆-DMSO)δ：3.95(3H，s)，7.03(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.0Hz，4.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝10Hz，2.6Hz)，8.81(1H，s)，12.4(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：7.00(1H，s)，7.13(1H，dt，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.7Hz，4.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.6Hz，2.4Hz)，8.78(1H，s)，12.5(1H，s)，13.6(1H，brs).
5	(d₆-DMSO)δ：1.30(3H，t，J＝5.9Hz)，4.28(2H，q，J＝5.9Hz)，6.90(1H，s)，7.25-7.60(2H，m)，8.30-8.40(1H，m)，8.70-8.80(1H，m).	(d₆-DMSO)δ：7.01(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝8.8Hz，2.1Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝2.1Hz)，8.77(1H，d，J＝2.7Hz)，12.6(1H，brs)，13.5(1H，brs).	4
5			6	(d₆-DMSO)δ：3.85(3H，s)，7.05(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.81(1H，s)，12.6(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：7.01(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，8.76(1H，d，J＝3.2Hz)，12.5(1H，brs).
7	(CDCL₃)δ：3.95(3H，s)，6.90(1H，s)，7.25-7.35(2H，m)，8.04(1H，d，J＝3.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.4Hz，1.6Hz)，8.95(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：7.09(1H，s)，7.22-7.39(2H，m)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，8.80(1H，dd，J＝3.2Hz)，12.8(1H，s)，13.9(1H，brs).	6
7			8	(d₆-DMSO)δ：3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.02(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.68(1H，d，J＝3.2Hz)，12.4(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：3.81(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)，6.99(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，8.64(1H，d，J＝3.6Hz)，12.3(1H，brs).
9	(d₆-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，4.31(2H，q，J＝7.4Hz)，5.14(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.00(1H，s)，7.30-7.54(6H，m)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，8.68(1H，s)，12.3(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：5.14(2H，s)，6.98(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.30-7.52(6H，m)，7.84(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝3.0Hz)，12.9(1H，d，J＝3.0Hz)，13.7(1H，brs).	8
9			10	(d₆-DMSO)δ：3.16(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86(3H，s)，4.53(2H，t，J＝7.8Hz)，6.93(1H，s)，7.17-7.34(6H，m)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，8.81(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：3.16(2H，t，J＝7.4Hz)，4.52(2H，t，J＝7.4Hz)，6.91(1H，s)，7.18-7.36(6H，m)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.1Hz)，8.79(1H，s)，13.8(1H，brs).
11	(d₆-DMSO)δ：3.85(3H，s)，7.20(1H，s)，7.35-7.55(5H，m)，7.76-7.83(2H，m)，8.33-8.38(1H，m)，9.09(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.16(1H，s)，7.36-7.39(2H，m)，7.46-7.52(3H，m)，7.76-7.81(2H，m)，8.35-8.39(1H，m)，9.04(1H，s)，13.8(1H，brs).	10
11			12	(CDCL₃)δ：3.69(3H，s)，5.56(2H，s)，6.33(1H，s)，7.12-7.20(3H，m)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，s)，8.48-8.52(2H，m).	(d₆-DMSO)δ：5.83(2H，s)，6.97(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.61-7.66(3H，m)，8.26(1H，d，J＝2.1Hz)，8.77(2H，d，J＝6.0Hz)，9.05(1H，s).

表4-2

13	(d₆-DMSO)δ：3.86(3H，s)，5.62(2H，s)，7.06(1H，s)，7.25-8.20(7H，m)，9.10(1H，d，J＝2.2Hz)，9.25(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：5.62(2H，s)，7.06(1H，s)，7.25-8.20(5H，m)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，9.11(1H，d，J＝2.4Hz)，9.25(1H，s)，14.0(1H，brs).
13			14	(CDCL₃)δ：3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.92(3H， s)，4.18(2H，t，J＝6.9Hz)，5.29(2H，s)，6.76(1H，d，J＝1.8Hz)，6.79(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.14-7.37(10H，m)，7.79(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.7Hz).	(d₆-DMSO)δ：3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，5.50(2H，s)，6.90(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，6.95(1H，s)，7.19(1H，d，J＝2.1Hz)，7.21-7.36(10H，m)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.83(1H，s).
15	(CDCL₃)δ：3.92(3H，s)，5.29(2H，s)，6.78(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.10-7.80(11H，m)，7.90(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz).	(d₆-DMSO)δ：5.43(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，6.98(1H，s)，7.22-7.80(11H，m)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，9.04(1H，s)，13.8(1H，brs).	14
15			16	(d₆-DMSO)δ：3.66(3H，s)，6.02(1H，s)，7.26-7.40(2H，m)，7.48-7.80(5H，m)，8.23-8.38(1H，m)，12.7(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：6.05(1H，s)，7.22-7.40(2H，m)，7.42-7.78(5H，m)，8.22-8.34(1H，m)，12.6(1H，s)，13.4(1H，brs).
17	(d₆-DMSO)δ：3.70(3H，s)，6.28(1H，s)，7.24-7.38(2H，m)，7.46-7.74(4H，m)，7.81(1H，s)，8.20-8.32(1H，m)，12.7(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：5.95(1H，s)，7.32-7.46(2H，m)，7.52-7.58(1H，m)，7.62-7.80(5H，m)，8.30-8.38(1H，m)，13.4(1H，brs).	16
17			18	(d₆-DMSO)δ：3.69(3H，s)，6.21(1H，s)，7.24-7.38(2H，m)，7.39-7.58(3H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.21-8.28(1H，m)，12.6(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：6.23(1H，s)，7.20-7.38(2H，m)，7.38-7.58(3H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.18-8.30(1H，m)，12.5(1H，s)，13.4(1H，brs).
19	(d₆-DMSO)δ：3.70(3H，s)，6.24(1H，s)，7.20-7.40(2H，m)，7.42-7.60(1H，m)，7.62-7.80(5H，m)，8.20-8.30(1H，m).	(CDCL₃)δ：6.64(1H，s)，7.33-7.60(7H，m)，8.24-8.30(1H，m)，8.75(1H，brs)	18
19			20	(d₆-DMSO)δ：3.68(3H，s)，3.88(3H，s)，6.31(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.34(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝6.5Hz，2.1Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，dd，J＝6.5Hz，2.1Hz)，12.5(1H，s)	(d₆-DMSO)δ：3.85(3H，s)，6.32(1H，s)，7.14(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.32(2H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz)，12.4(1H，s)，13.4(1H，brs).
21	(CDCL₃)δ：3.02(6H，S)，3.78(3H，s)，6.54(1H，s)，6.90-7.06(3H，brm)，7.30-7.48(4H，m)，8.32-8.44(1H，m)，8.76(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ(HCl free)：3.20(6H，S)，6.60(1H，s)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8.1Hz)，7.45(1H，t，J＝8.1Hz)，7.57(1H，s)，7.65(2H，t，J＝8.1Hz)，8.60(1H，d，J＝7.8Hz)，12.5(1H，s)，13.8(1H，brs).	20
21			22	(d₆-DMSO)δ：3.60(3H，s)，3.66(3H，s)，5.90(1H，s)，7.30-7.48(3H，m)，7.56(1H，dt，J＝11.1Hz，1.6Hz)，7.62-7.82(3H，m)，8.30-8.40(1H，m).	(d₆-DMSO)δ：3.60(3H，s)，5.94(1H，s)，7.36(1H，td，J＝7.2Hz，1.5Hz)，7.41(1H，td，J＝7.2Hz，1.5Hz)，7.56(1H，dt，J＝2.7Hz，1.5Hz)，7.60-7.75(4H，m)，8.33(1H，dd，J＝7.2Hz，1.5Hz)，13.4(1H，brs).
24	(CDCL₃)δ：3.75(3H，s)，6.75(1H，s)，7.38-8.00(8H，m)，8.26(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.30(1H，s)，7.33-8.25(8H，m)，9.34(1H，s)，13.8(1H，brd).	22
24	(CDCL₃)δ：3.75(3H，s)，6.75(1H，s)，7.38-8.00(8H，m)，8.26(1H，s).		25	(CDCL₃)δ：3.98(3H，s)，6.89(1H，s)，7.50-7.68(4H，m)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.94-7.98(2H，m)，8.32(1H，s)，8.51(1H，t，J＝1.8Hz).	(d₆-DMSO)δ：7.29(1H，s)，7.60-7.83(4H，m)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19-8.23(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)，9.31(1H，s)，13.8(1H，brs).

表4-3

26	(CDCL₃)δ：3.97(3H，s)，6.90(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.53-7.70(3H，m)，7.96-8.00(3H，m)，8.25(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，s)，14.7(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：7.29(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.66-7.72(4H，m)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(2H，d，J＝8.7Hz)，9.31(1H，s)，14.0(1H，brs).
26			27	(d₆-DMSO)δ：1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，4.35(2H，q，J＝7.4Hz)，5.14(2H，s)，7.13-8.20(14H，m)，9.23(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：5.14(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.27(1H，s)，7.30-7.80(8H，m)，7.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16-8.22(2H，m)，9.20(1H，s)，13.8(1H，brs)
28	(d₆-DMSO)δ：1.34(3H，t，J＝9.0Hz)，4.36(2H，q，J＝9.0Hz)，7.30(1H，s)，7.45-7.60(3H，m)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝3.0Hz)，8.32(2H，dd，J＝12.0Hz，7.2Hz)，9.34(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.27(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，8.33(2H，q，J＝4.5Hz)，9.31(1H，s)，14.0(1H，brs).	27
28			29	(d₆-DMSO)δ：1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，4.34(2H，q，J＝6.9Hz)，7.35(1H，s)，7.40-7.60(3H，m)，7.80-7.95(2H，m)，8.2-8.35(2H，m)，8.26(2H，d，J＝1.8Hz)，9.36(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.32(1H，s)，7.44-7.60(3H，m)，7.80-7.95(1H，m)，7.87(1H，J＝9.3Hz)，9.32(1H，d，J＝1.8Hz).
30	(d₆-DMSO)δ：1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，4.34(2H，q，J＝6.9Hz)，7.34(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.64(1H，dt，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，d，J＝2.1Hz)，8.40(1H，m)，9.34(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.30(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.64(1H，m)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.29(1H，d，J＝2.1Hz)，8.40(1H，m)，9.31(1H，s)，13.6(1H，brs)	29
30			31	(d₆-DMSO)δ：1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，4.36(2H，q，J＝6.9Hz)，7.30(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.23(2H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，9.34(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.27(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，9.31(1H，s)，14.0(1H，s).
32	(d₆-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，4.34(2H，q，J＝6.9Hz)，7.35(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.7Hz，2.7Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，9.40(1H，s)	(d₆-DMSO)δ：7.30(1H，d，J＝10Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.0Hz，1.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.4Hz，2.7Hz)，8.30(1H，d，J＝2.1Hz)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，9.36(1H，d，J＝10Hz)，14.0(1H，brs).	31
32			33	(d₆-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，4.34(2H，q，J＝6.9Hz)，7.35(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，brt，J＝8.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，8.41(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，9.38(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.31(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.73(2H，td，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.1Hz)，8.42(1H，dd，J＝7.8Hz，2.1Hz)，9.33(1H，s)，14.0(1H，brs).
34	(d₆-DMSO)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.30(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.97(1H，t，J＝8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，8.57(1H，dd，J＝8.4Hz，2.1Hz)，8.66(1H，d，J＝8.4Hz)，8.89(1H，d，J＝2.1Hz)，9.45(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.28(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.96(1H，t，J＝7.8Hz)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，8.57(1H，dd，J＝7.8Hz，2.1Hz)，8.66(1H，dd，J＝7.8Hz，2.1Hz)，8.91(1H，d，J＝2.1Hz)，9.42(1H，s)，13.8(1H，brs).	33

表4-4

35	(d₆-DMSO)δ：1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，2.06(3H，s)，4.36(2H，q，J＝6.9Hz)，7.30(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝8.7Hz)，8.13(2H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，9.28(1H，s)，10.5(1H，s)	(d₆-DMSO)δ：6.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(2H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，7.98(1H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，9.19(1H，s)，13.6(1H，s).
35			36	(d₆-DMSO)δ：1.34(3H， t，J＝6.9Hz)，4.02(2H，s)，4.35(2H，q，J＝6.9Hz)，7.10-7.38(6H，m)，7.45-7.55(3H，m)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，d，J＝2.1Hz)，9.32(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：4.01(2H，s)，7.10-7.30(6H，m)，7.45-7.55(3H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，d，J＝2.1Hz)，9.29(1H，s)，13.6(1H，brs)，14.0(1H，brs).
37	(d₆-DMSO)δ：1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，3.82(3H，s)，4.35(2H，q，J＝6.9Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.15(2H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，9.33(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：3.82(3H，s)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝9.3Hz)，8.15(2H，d，J＝9.3Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，9.30(1H，s)，13.6(1H，brs).	36
37			38	(d₆-DMSO)δ：1.34(3H，t，J＝8.7Hz)，3.94(3H，s)，4.34(2H，q，J＝8.7Hz)，7.31(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.76-7.94(4H，m)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，d，J＝2.1Hz)，9.11(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：3.95(3H，s)，7.27(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.74-7.94(4H，m)，8.17(1H，d，J＝7.5Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，9.13(1H，s).
39	(d₆-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，2.29(3H，s)，2.47(6H，s)，4.34(2H，q，J＝6.9Hz)，7.20(2H，s)，7.25-7.50(3H，m)，8.31(1H，d，J＝1.5Hz)，9.38(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：2.29(3H，s)，2.48(6H，s)，7.20(2H，s)，7.32(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝9.0Hz，2.Hz)，8.32(1H，d，J＝2.1Hz)，9.33(1H，s)，13.8(1H，brs)	38
39			40	(d₆-DMSO)δ：1.20-1.35(9H，m)，4.05(1H，sept，J＝6.3Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，7.29(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，8.34(1H，d，J＝2.1Hz)，9.13(1H，s).
41	(d₆-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(6H，s)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，7.32(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，9.17(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：7.29(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，9.14(1H，s)，13.4(1H，brs).	40
41			42	(CDCL₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，3.24(4H，t，J＝5.1Hz)，3.71(4H，t，J＝5.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，6.86(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，8.17(1H，s)，8.44(1H，d，J＝2.1Hz).	(d₆-DMSO)δ：3.25-3.29(4H，m)，3.56-3.58(4H，m)，7.27(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.1Hz)，9.12(1H，s)
43	(CDCL₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，6.85(1H，s)，7.35-7.40(3H，m)，7.87(1H，s)，8.36-8.41(1H，m).	(CDCL₃)δ：3.92(3H，s)，6.94(1H，s)，7.38-7.42(3H，m)，7.96(1H，s)，8.26-8.33(1H，m).	42
43			44	(CDCL₃)δ：3.87(3H，s)，3.93(3H，s)，6.97(1H，s)，7.26-7.35(3H，m)，7.82(1H，s).	(CDCL₃)δ：3.88(3H，s)，7.01(1H，s)，7.26-7.35(3H，m)，7.87(1H，s).

表4-5

45	(d₆-DMSO)δ：3.85(3H，s)，3.90(3H，s)，6.96(1H，s)，7.38(1H， dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.85(1H，s)	(d₆-DMSO)δ：3.90(3H，s)，6.93(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝2.0Hz)，8.82(1H，s)，13.6(1H，brs).
45			46	(d₆-DMSO)δ：0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.30(2H，m)，1.70-1.84(2H，m)，3.86(3H，s)，4.25(2H，t，J＝7.2Hz)，7.01(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，7.69(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.0Hz).	(d₆-DMSO)δ：0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，1.25(2H，dt，J＝7.8Hz，7.8Hz)，1.80(2H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，4.27(2H，t，J＝7.2Hz)，6.99(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝2.1Hz)，8.87(1H，s).
47	(CDCL₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，5.36(2H，s)，6.78(1H，s)，7.13-7.40(7H，m)，7.89(1H，s)，8.42(1H，s).	d₆-DMSO)δ：5.54(2H，s)，7.01(1H，s)，7.25-7.40(6H，m)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，9.08(1H，s)，13.9(1H，s).	46
47			48	(d₆-DMSO)δ：3.86(3H，s)，5.52(2H，s)，7.01(1H，s)，7.10(2H，d，J＝7.8Hz)，7.41(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，9.07(1H， s).	(d₆-DMSO)δ：5.51(2H，s)，6.99(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，d，J＝1.8Hz)，9.00(1H，s)
49	(CDCL₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，5.51(2H，s)，6.78(1H，s)，7.20-7.86(9H，m)，7.94(1H，s)，8.44(1H，d，J＝1.8Hz).	(d₆-DMSO)δ：5.71(2H，s)，7.03(1H，s)，7.27-7.94(9H，m)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，9.15(1H，s).	48
49			50	(CDCL₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，5.40(2H，s)，6.80(1H，s)，7.20-7.61(11H，m)，7.93(1H，s)，8.44(1H，d，J＝1.5Hz).	(d₆-DMSO)δ：5.58(2H，s)，7.02(1H，s)，7.30-7.75(11H，m)，8.24(1H，d，J＝2.0Hz)，9.11(1H，s).
51	(CDCL₃)δ：3.95(3H，s)，5.29(2H，s)，6.62(1H，s)，6.98-7.45(11H，m)，8.18(1H，s)，8.38(1H，d，J＝1.6Hz).	(d₆-DMSO)δ：5.52(2H，s)，6.79(1H，s)，7.03-7.53(11H，m)，8.18(1H，s)，8.38(1H，d，J＝1.6Hz).	50
51			52	(d₆-DMSO)δ：0.30-0.60(4H，m)，1.20-1.40(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.16(2H，d，J＝7.2Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.90(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：0.40-0.60(4H，m)，1.25-1.45(1H，m)，4.15(2H，d，J＝7.2Hz)，6.99(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.89(1H，s).
53	(d₆-DMASO)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.83(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.65(2H，s)，7.00(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.51(1H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.97(1H，s)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，9.11(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：3.83(3H，s)，5.63(2H，s)，7.00(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.51(1H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，brt，J＝7.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84-8.00(2H，m)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，9.10(1H，s)，13.0(1H，brs).	52
53			54	(d₆-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.83(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.66(2H，s)，7.00(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，9.08(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：3.83(3H，s)，5.64(2H，s)，6.99(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，9.07(1H，s).

表4-6

55	(d₆-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，3.76(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.82(2H，s)，6.98(1H，s)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，s)，9.06(1H，s).	(d₆-DMSO)δ：3.77(3H，s)，5.81(2H，s)，6.97(1H，s)，7.29(1H，d，J＝3.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.68(1H，d，J＝3.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，9.05(1H，s)，13.9(1H，brs).
55			56	(d₅-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，4.35(2H，q，J＝6.9Hz)，7.12(1H，s)，7.18-7.70(6H，m)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.29(1H，d，J＝2.4Hz)，9.34(1H，s)	(d₆-DMSO)δ：7.12(1H，s)，7.17-7.72(6H，m)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，d，J＝2.0Hz)，9.36(1H，s)，13.5(1H，brs).
57	(d₆-DMSO)δ：3.66(3H，s)，5.34(2H，s)，5.89(1H，s)，6.94(2H，d，J＝7.5Hz)，7.23(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28-7.40(2H，m)，7.48(2H，dd，J＝7.5Hz，1.5Hz)，7.52-7.68(3H，m)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34-8.42(1H，m).	(d₆-DMSO)δ：5.35(2H，s)，5.94(1H，s)，6.92(2H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.44-7.78(6H，m)，8.38-8.40(1H，m)，13.5(1H，brs).	56
57			58		(d₆-DMSO)δ：5.64(1H，s)，7.35(2H，t，J＝8.7Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.65(7H，m)，7.68-7.78(1H，m)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.7Hz)，13.2(1H，brs).
59	(d₆-DMSO)δ：3.83(3H，s)，4.64(2H，s)，5.51(2H，s)，6.93-7.00(3H，m)，7.05-7.40(10H，m)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz).	(d₆-DMSO)δ：4.64(2H，s)，5.48(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.12-7.38(10H，m)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)	58

(表5-1)

实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	2		C₁₂H₉NO₄计算值(％)：C，62.34；H，3.92；N，6.06.实测值(％)：C，62.02；H，4.13；N，5.73.
3		C₁₂H₈ClNO₄·0.2H₂O计算值(％)：C，53.53；H，3.14；N，5.20；Cl，13.17.实测值(％)：C，53.42；H，3.27；N，5.43；Cl，13.10.	2
3			4	C₁₃H₁₀FNO₄计算值(％)：C，59.32；H，3.89；N，5.32； F，7.22.实测值(％)：C，59.13；H，3.99；N，5.34；F，6.94.	C₁₂H₈FNO₄计算值(％)：C，57.84；H，3.24；N，5.62；F，7.62.实测值(％)：C，57.94；H，3.37；N，5.76；F，7.63.
5	C₁₄H₁₂BrNO₄计算值(％)：C，49.72；H，3.58；N，4.14；Br，23.63.实测值(％)：C，49.79；H，3.50；N，4.11；Br，23.55.	C₁₂H₈BrNO₄计算值(％)：C，46.48；H，2.60；N，4.52；Br，25.77.实测值(％)：C，46.33；H，2.68；N，4.62；Br，25.46.	4
5			6	C₁₃H₁₀ClNO₄计算值(％)：C，55.83；H，3.60；N，5.01；Cl，12.68.实测值(％)：C，55.65；H，3.73；N，5.02；Cl，12.39.	C₁₂H₈C1NO₄计算值(％)：C，54.26；H，3.04；N，5.29；Cl，13.35.实测值(％)：C，54.13；H，3.17；N，5.55；Cl，13.49.
7	C₁₃H₁₀ClNO₄计算值(％)：C，55.83；H，3.60；N，5.01；Cl，12.68.实测值(％)：C，55.54；H，3.75；N，5.00；Cl，12.55.	C₁₂H₈ClNO₄计算值(％)：C，54.26；H，3.04；N，5.29；Cl，13.35.实测值(％)：C，54.01；H，3.23；N，5.51；Cl，13.20.	6
7			8	C₁₄H₁₃NO₅·0.1H₂O计算值(％)：C，60.69；H，4.80；N，5.09.实测值(％)：C，60.64；H，4.88；N，5.22.	C₁₃H₁₁NO₅计算值(％)：C，59.77；H，4.24；N，5.36.实测值(％)：C，59.97；H，4.42；N，5.34.
9		C₁₉H₁₅NO₅计算值(％)：C，67.65；H，4.48；N，4.15.实测值(％)：C，67.44；H，4.57；N，4.10.	8
9			10	C₂₁H₁₈ClNO₄计算值(％)：C，65.7l；H，4.73；N，3.65；Cl，9.24.实测值(％)：C，65.83；H，4.73；N，3.88；Cl，9.11.	C₂₀H₁₆ClNO₄·C₂H₅OH计算值(％)：C，63.54；H，5.33；N，3.37；Cl，8.53.实测值(％)：C，63.70；H，5.46；N，3.61；Cl，8.50.
11	C₁₈H₁₄FNO₄计算值(％)：C，67.25；H，4.16；N，4.13；F，5.60.实测值(％)：C，67.28；H，4.21；N，4.13；F，5.59.	C₁₈HFNO₄计算值(％)：C，66.46；H，3.72；N，4.31；F，5.84.实测值(％)：C，66.43；H，3.79；N，4.32；F，5.79.	10

(表5-2)

实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	12	C₁₉H₁₅ClN₂O₄·0.6H₂O计算值(％)：C，59.80；H，4.28；N，7.34；Cl，9.29.实测值(％)：C，59.70；H，3.94；N，7.70；Cl，9.19.	C₁₈H₁₃ClN₂O₄·0.2H₂O计算值(％)：C，59.99；H，3.75；N，7.77；C1，9.84.实测值(％)：C，59.85；H，4.03；N，7.78；Cl，9.71.
13	C₂₀H₁₆N₂O₆·0.1H₂O计算值(％)：C，62.86；H，4.27；N，7.33.实测值(％)：C，62.73；H，4.45；N，7.48.	C₁₉H₁₄N₂O₆计算值(％)：C，62.30；H，3.85；N，7.65.实测值(％)：C，62.02；H，4.03；N，7.61.	12
13			14	C₂₈H₂₅NO₅·0.5H₂O计算值(％)：C，72.40；H，5.64；N，3.05.实测值(％)：C，72.27；H，5.72；N，3.39.	C₂₇H₂₃NO₅计算值(％)：C，72.57；H，5.32；N，3.13.实测值(％)：C，72.50；H，5.47；N，3.36.
15	C₂₆H₂₁NO₇S计算值(％)：C，63.53；H，4.31；N，2.85；S，6.52.实测值(％)：C，63.58；H，4.42；N，3.03；S，6.56.	C₂₅H₁₉NO₇S计算值(％)：C，62.89；H，4.01；N，2.93；S，6.72.实测值(％)：C，62.86；H，4.05；N，2.97；S，6.43.	14
15			16	C₁₉H₁₄ClNO₄计算值(％)：C，64.14；H，3.97；N，3.94；Cl，9.96.实测值(％)：C，64.03；H，4.01；N，3.93；Cl，9.76.	C₁₈H₁₂ClNO₄ 0.1H₂O计算值(％)：C，62.93；H，3.58；N，4.08；Cl，10.32.实测值(％)：C，62.88；H，3.64；N，4.03；Cl，10.18.
17	C₁₉H₁₄ClNO₄计算值(％)：C，64.14；H，3.97；N，3.94.实测值(％)：C，64.20；H，4.08；N，3.97.	C₁₈H₁₂ClNO₄·0.4C₄H₈O₂计算值(％)：C，62.44；H，4.06；N，3.72；Cl，9.40.实测值(％)：C，62.57；H，4.26；N，3.68；Cl，9.26.	16
17			18	C₁₉H₁₄FNO₄计算值(％)：C，67.25；H，4.16；N，4.13；F，5.60.实测值(％)：C，67.28；H，4.35；N，4.22；F，5.55.	C₁₈H₁₂FNO₄·0.1C₄H₈O₂计算值(％)：C，66.15；H，3.86；N，4.19；F，5.69.实测值(％)：C，65.93；H，4.00；N，4.38；F，5.73.
19	C₁₉H₁₄ClNO₄计算值(％)：C，64.14；H，3.97；N，3.94；Cl，9.96.实测值(％)：C，64.10；H，4.15；N，3.94；Cl，9.63.	C₁₈H₁₂ClNO₄·C₄H₈O₂计算值(％)：C，61.47；H，4.69；N，3.26；Cl，8.25.实测值(％)：C，61.52；H，4.69；N，3.37；Cl，8.18.	18
19			20	C₂₀H₁₇NO₅计算值(％)：C，68.37；H，4.88；N，3.99.实测值(％)：C，68.13；H，4.97；N，3.91.	C₁₉H₁₅NO₅计算值(％)：C，67.65；H，4.48；N，4.15.实测值(％)：C，67.49；H，4.61；N，4.10.

(表5-3)

实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	21	C₂₁H₂₀N₂O₄·0.2H₂O计算值(％)：C，68.54；H，5.59；N，7.61.实测值(％)：C，68.47；H，5.38；N，7.54.	C₂₀H₁₈N₂O₄ HCl计算值(％)：C，62.10；H，4.95；N，7.24.实测值(％)：C，62.02；H，4.68；N，7.26.
22	C₂₀H₁₆ClNO₄·0.1C₄H₈O₂计算值(％)：C，64.72；H，4.47；N，3.70；Cl，9.36.实测值(％)：C，64.68；H，4.63；N，3.70；Cl，9.19.	C₁₉H₁₄ClNO₄计算值(％)：C，64.14；H，3.97；N，3.94；Cl，9.40.实测值(％)：C，62.57；H，4.13；N，3.91；Cl，9.70.	21
22			24		C₁₈H₁₂FNO₆S计算值(％)：C，55.53；H，3.11；N，3.60；F，4.88；S，8.24.实测值(％)：C，55.35；H，3.21；N，3.69；F，4.86；S，8.26.
25	C₁₉H₁₄BrNO₆S计算值(％)：C，49.15；H，3.04；N，3.02；Br，17.21；S，6.91.实测值(％)：C，49.07；H，3.05；N，2.94；Br，17.06；S，6.91.	C₁₈H₁₂BrNO₆S计算值(％)：C，48.02；H，2.69；N，3.11；Br，17.75； S，7.12.实测值(％)：C，48.06；H，2.82；N，3.23；Br，17.62；S，7.12.	24
25			26	C₁₉H₁₄ClNO₅S计算值(％)：C，54.36；H，3.36；N，3.34；Cl，8.44；S，7.64.实测值(％)：C，54.28；H，3.48；N，3.39；Cl，8.33；S，7.52.	C₁₈H₁₂ClNO₆S计算值(％)：C，53.28；H，2.98；N，3.45；Cl，8.74；S，7.90.实测值(％)：C，53.34；H，3.08；N，3.88；Cl，8.48；S，7.80.
27		C₂₅H₁₉NO₇S计算值(％)：C，62.89；H，4.01；N，2.93；S，6.72.实测值(％)：C，62.72；H，4.09；N，3.01；S，6.66.	26
27			28	C₂₀H₁₅ClFNO₆S·0.25H₂O计算值(％)：C，52.64；H，3.42；N，3.07；Cl，7.77；F，4.16；S，7.03.实测值(％)：C，52.59；H，2.33；N，3.12；Cl，7.80；F，4.00，S，7.11.	C₁₈H₁₁ClFNO₆S计算值(％)：C，51.01；H，2.62；N，3.30；Cl，8.37；F，4.48；S，6.72.实测值(％)：C，51.21；H，2.73；N，3.30；Cl，8.21；F，4.51，S，7.59.
29	C₂₀H₁₅ClFNO₆S·0.25H₂O计算值(％)：C，52.64；H，3.42；N，3.07；Cl，7.77；F，4.16；S，7.03.实测值(％)：C，52.55；H，3.50；N，3.09；Cl，7.80；F，4.31，S，7.23.	C₁₈H₁₁ClFNO₆S·0.25H₂O计算值(％)：C，50.48；H，2.71；N，3.27；Cl，8.28；F，4.44；S，7.49.实测值(％)：C，50.29；H，3.06；N，3.11；Cl，8.08；F，4.85，S，7.62.	28

(表5-3)

实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	30	C₂₀H₁₄ClF₂NO₆S·0.25H₂O计算值(％)：C，50.64；H，3.08；N，2.95；Cl，7.47；F，8.01；S，6.76.实测值(％)：C，50.59；H，3.20；N，3.00；Cl，7.47；F，8.11，S，6.82.	C₁₈H₁₀ClF₂NO₆S·0.1C₄H₁₀O计算值(％)C，49.20；H，2.47；N，3.12；Cl，7.89；F，8.46；S，7.14.实测值(％)：C，48.94；H，2.69；N，3.03；Cl，7.67；F，8.07，S，6.98.
31	C₂₀H₁₅C₁₂NO₆S·0.25H₂O计算值(％)：C，50.81；H，3.30；N，2.96；Cl，15.00；S，6.78.实测值(％)：C，50.73；H，3.41；N，3.03；Cl，15.15；S，6.89.	C₁₈H₁₁C_l2NO₅S·0.5H₂O计算值(％)：C，48.12；H，2.69；N，3.12；Cl，15.78；S，7.14.实测值(％)：C，48.28；H，2.81；N，2.98；Cl，15.31；S，7.10.	30
31			32	C₂₀H₁₄Cl₃NO₆S·0.5H₂O计算值(％)：C，46.93；H，2.95；N，2.72；Cl，20.78；S，6.27.实测值(％)：C，46.50；H，2.86；N，2.72；Cl，21.52；S，6.57.	C₁₈H₁₀Cl₃NO₆S·C₂H₅OH计算值(％)：C，46.13；H，3.10；N，2.69；Cl，20.42；S，6.16.实测值(％)：C，46.30；H，2.91；N，2.63；Cl，20.26；S，6.02.

(表5-4)

实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	33		C₁₈H₁₁BrClNO₆S·0.2C₁H₁₀O计算值(％)：C，45.20；H，2.62；N，2.80；Br，16.10；Cl，7.10；S，6.42.实测值(％)：C，45.08；H，2.85；N，2.69；Br，16.12；Cl，7.02；S，6.46.
34	C₂₀H₁₅ClN₂O₆S·0.5H₂O计算值(％)：C，49.24；H，3.31；N，5.74；Cl，7.27；S，6.57.实测值(％)：C，49.04；H，2.23；N，5.82；Cl，7.52；S，7.31.	C₁₈H₁₁ClN₂O₈S计算值(％)：C，47.96；H，2.46；N，6.21；Cl，7.86；S，7.11.实测值(％)：C，48.21；H，2.64；N，6.14；Cl，7.89；S，7.23.	33
34			35	C₂₂H₁₉ClN₂O₇S·0.5H₂O计算值(％)：C，52.85；H，4.03；N，5.60.实测值(％)：C，52.69；H，3.93；N，5.61.	C₁₈H₁₃ClN₂O₆S·H₂O计算值(％)：C，50.18；H，3.51；N，6.50；Cl，8.23；S，7.44.实测值(％)：C，49.92；H，3.43；N，6.47；Cl，8.58；S，7.58.
36	C₂₇H₂₂ClNO₆S计算值(％)：C，61.89；H，4.23；N，2.67；Cl，6.77；S，6.12.实测值(％)：C，61.78；H，4.40；N，2.65；Cl，6.61；S，6.29.	C₂₅H₁₈ClNO₆S·0.25H₂O计算值(％)C，60.00；H，3.73；N，2.80；Cl，7.08；S，6.41.实测值(％)C，60.13；H，4.25；N，2.70；Cl，6.48；S，6.09.	35
36			37	C₂₁H₁₈ClNO₇S·0.5H₂O计算值(％)：C，53.34；H，4.05；N，2.96；Cl，7.50；S，6.78.实测值(％)：C，53.51；H，4.03；N，2.82；Cl，7.82；S，7.28.	C₁₉H₁₄ClNO₇S·0.5H₂O计算值(％)C，51.30；H，3.40；N，3.15；Cl，7.97；S，7.21.实测值(％)C，51.46；H，3.59；N，2.98；Cl，7.68；S，7.48.
38	C₂₂H₁₈ClNO₈S·0.5C₄H₁₀O计算值(％)：C，53.72；H，3.69；N，2.85；Cl，7.21；S，6.52.实测值(％)：C，53.56；H，3.91；N，3.01；Cl，7.53；S，6.15.	C₂₀H₁₄ClNO₈S 0.5C₄H₁₀O计算值(％)C，52.75；H，3.82；N，2.80；Cl，7.08；S，6.40.实测值(％)C，52.30；H，4.31；N，2.76；Cl，6.85；S，6.15.	37
38			39	C₂₃H₂₂ClNO₆S计算值(％)：C，58.04；H，4.66；N，2.94；Cl，7.45； S，6.74.实测值(％)：C，57.76；H，4.71；N，2.84；Cl，7.62；S，7.13.	C₂₁H₁₈ClNO₆S·0.25H₂O计算值(％)：C，55.75；H，4.12；N，3.10；Cl，7.84；S，7.09.实测值(％)：C，55.86；H，4.14；N，2.94；Cl，7.71；S，6.69.
40		(Mass：m/z＝372(M⁺))	39
40		(Mass：m/z＝372(M⁺))	41	C₁₈H₁₇ClN₂O₆S·0.5H₂O计算值(％)：C，46.89；H，4.43；N，6.84；Cl，8.65；S，7.82.实测值(％)：C，47.02；H，4.32；N，6.74；Cl，8.55；S，7.85.	C₁₄H₁₃ClN₂O₆S计算值(％)：C，45.11；H，3.51；N，7.51；Cl，9.51；S，8.60.实测值(％)：C，45.53；H，3.71；N，6.99；Cl，9.21；S，8.69.
42	C₁₈H₁₉ClN₂O₇S计算值(％)：C，48.82；H，4.32；N，6.33；Cl，8.00；S，7.24.实测值(％)：C，48.76；H，4.40；N，6.60；Cl，8.01；S，7.19.	C₁₆H₁₅ClN₂O₇S·0.4H₂O计算值(％)：C，45.54；H，3.77；N，6.64；Cl，8.40； S，7.60.实测值(％)：C，45.57；H，3.94；N，6.67；Cl，8.22；S，8.04.	41

(表5-5)

实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	43		C₁₃H₁₁NO₄计算值(％)：C，63.67；H，4.52；N，5.71.实测值(％)：C，63.54；H，4.52；N，5.77.
44		C₁₃H₁₀ClNO₄计算值(％)：C，55.83；H，3.60；N，5.00；Cl，12.68.实测值(％)：C，55.58；H，3.90；N，5.22；Cl，12.40.	43
44			45		C₁₃H₁₀ClNO₄· 0.2C₂H₅OH 0.1H₂O计算值(％)：C，55.37；H，3.95；N，4.82；Cl，12.20.实测值(％)：C，55.61；H，4.00；N，5.00；Cl，11.86.
46	C₁₇H₁₈BrNO₄计算值(％)：C，53.70；H，4.77；N，3.68；Br，21.01.实测值(％)：C，53.71；H，4.81；N，3.72；Cl，20.98.	C₁₆H₁₆BrNO₄计算值(％)：C，52.48；H，4.40；N，3.83；Br，21.82.实测值(％)：C，52.43；H，4.33；N，3.84；Cl，21.86.	45
46			47	C₂₁H₁₈ClNO₄·0.1H₂O计算值(％)：C，65.71；H，4.73；N，3.65；Cl，9.24.实测值(％)：C，65.73；H，4.83；N，3.70；Cl，9.17.	C₁₀H₁₄ClNO₄·0.1H₂O计算值(％)：C，63.82；H，4.00；N，3.92；Cl，9.91.实测值(％)：C，63.68；H，4.08；N，4.03；Cl，9.88.
48		C₁₉H₁₃BrN₄O₄计算值(％)：C，51.71；H，2.90；N，12.70；Br，18.11.实测值(％)：C，51.46；H，2.96；N，12.74；Br，18.22.	47
48			49	C₂₅H₂OClNO₄计算值(％)：C，69.21；H，4.65；N，3.23；Cl，8.17.实测值(％)：C，69.31；H，4.77；N，3.11；Cl，8.01.	C₂₃H₁₆ClNO₄计算值(％)：C，68.07；H，3.97；N，3.45；Cl，8.74.实测值(％)：C，68.44；H，3.99；N，3.51；Cl，8.22.
50	C₂₇H₂₂ClNO₄·0.7H₂O计算值(％)：C，68.63；H，4.99；N，2.96；Cl，7.50.实测值(％)：C，68.77；H，5.18；N，3.13；Cl，6.92.	C₂₅H₁₈ClNO₄计算值(％)：C，69.53；H，4.20；N，3.24；Cl，8.21.实测值(％)：C，69.54；H，4.28；N，3.48；Cl，8.12.	49
50			51	C₂₅H₂OClNO₄计算值(％)：C，70.04；H，4.52；N，3.14；Cl，7.95.实测值(％)：C，69.93；H，4.65；N，3.32；Cl，7.66.	C₂₅H₁₈ClNO₄计算值(％)：C，69.53；H，4.20；N，3.24；Cl，8.21.实测值(％)：C，69.51；H，4.32；N，3.54；Cl，8.03.

(表5-6)

实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)
实施例	酯衍生物(Ic)	羧酸(Id)	52	C₁₈H₁₈ClNO₄·0.5H₂O计算值(％)：C，61.36；H，5.29；N，3.98；Cl，10.06.实测值(％)：C，61.41；H，5.30；N，4.09；Cl，9.89.	C₁₆H₁₄ClNO₄计算值(％)：C，60.10；H，4.41；N，4.38；Cl，11.29.实测值(％)：C，59.95；H，4.57；N，4.35；Cl，10.90.
53	C₂₃H₂OClNO₆·0.25H₂Oとし计算值(％)：C，61.88；H，4.63；N，3.14；Cl，7.94.实测值(％)：C，61.70；H，4.69；N，3.26；Cl，7.67.	C₂₁H₁₆ClNO₆·0.5H₂O计算值(％)：C，59.15；H，4.05；N，3.31；Cl，8.38.实测值(％)：C，59.42；H，4.09；N，3.54；Cl，8.71.	52
53			54		C₂₁H₁₆ClNO₆·H₂O计算值(％)：C，58.41；H，4.20；N，3.24；Cl，8.21.实测值(％)：C，58.75；H，4.09；N，3.30；Cl，8.31.
55	C₂₁H₁₈ClNO₆S·0.25H₂Oとし计算值(％)：C，55.75；H，4.12；N，3.10；Cl，7.84；S，7.09.实测值(％)：C，55.79；H，4.18；N，3.12；Cl，7.64；S，7.12.	C₁₉H₁₄ClNO₆S·0.5H₂O计算值(％)：C，53.21；H，3.53；N，3.29；Cl，8.27；S，7.48.实测值(％)：C，53.59；H，3.70；N，3.19；Cl，8.05；S，7.42.	54
55			56	C₂₁H₁₇ClN₂O₅计算值(％)：C，61.10；H，4.15；N，6.79；Cl，8.59.实测值(％)：C，60.97；H，4.31；N，6.64；Cl，8.38.	C₁₉H₁₃ClN₂O₅·0.5C₄H₈O2计算值(％)：C，58.82；H，4.00；N，6.53；Cl，8.27.实测值(％)：C，58.78；H，4.10；N，6.70；Cl，8.11.
57	C₂₆H₂OClNO₄计算值(％)：C，70.03；H，4.52；N，3.14；Cl，7.95.实测值(％)：C，69.82；H，4.65；N，3.10；Cl，8.20.	C₂₅H₁₈ClNO₄·0.3H₂O计算值(％)：C，68.67；H，4.29；N，3.20；Cl，8.11.实测值(％)：C，68.90；H，4.37；N，3.28；Cl，8.31.	56
57			58		C₂₄H₁₆FNO₆S计算值(％)：C，61.93；H，3.46；N，3.01；F，4.08；S，6.89.实测值(％)：C，62.00；H，3.66；N，3.26；F，3.98，S，6.61.
59	C₂₇H₂₃NO₄计算值(％)：C，76.22；H，5.45；N，3.29.实测值(％)：C，76.15；H，5.52；N.3.32.	C₂₅H₂₁NO₄计算值(％)：C，75.90；H，5.14；N，3.44.实测值(％)：C，75.85；H，5.30；N，3.32.	58

实施例60

4-[1-(4-羧基苄基)-5-氯吲哚-3-基]-2-羟基-4-

氧代-2-丁烯酸

往82mg(0.2mmol)按类似于实施例23所述方法制备的4-[5-氯-1-(4-甲氧羰基苄基)吲哚-3-基]-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸在75％ MeOH(35ml)中的溶液中加入42mg(1.0mmol)LiOH。混合物在室温下搅拌5小时后在减压下脱除溶剂。残留物用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，然后干燥。蒸出溶剂，残留物从乙酸乙酯/乙醚中重结晶，得到63mg标题化合物。产率：79％。

m.p.：245℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：5.63(2H，s)，7,00(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.7 Hz，2.1Hz)，7.42(2H，d，J＝

8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，9.07(1H，s).

元素分析C₂₀H₁₄ClNO₆0.25C₄H₈O₂计算值(％)：C，59.80；H，3.82；N，3.32；Cl，8.40.实测值(％)：C，59.85；H，4.10；N，3.30；Cl，8.16.

按照实施例60的方法制备了实施例61-62中的化合物。

实施例61

4-[1-(3-羧基苄基)-5-氯吲哚-3-基]-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

NMR(d₆-DMSO)δ：5.62(2H，s)，7.00(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.48(1H，t，J＝

8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.87-8.20(2H，m)，8.23(1H，d，J＝2.1

Hz)，9.10(1H，s)，13.0(2H，brs).

元素分析 C₂₀H₁₄ClNO₆计算值(％)：C，60.09；H，3.53；N，3.50；Cl，8.87.实测值(％)：C，60.16；H，3.94；N，3.49；Cl，8.66

实施例62

4-[1-(5-羧基噻吩-2-基甲基)-5-氯吲哚-3-基]-2-羧基-4-氧代-2-丁烯酸

NMR(d₆-DMSO)δ：5.78(2H，s)，6.97(1H，s)，7.25(1H，d，J＝3.9Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.7Hz，

2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝3.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，9.04(1H，s)，13.0

(1H，brs).

元素分析 C₁₈H₁₂ClNO₆S0.25C₄H₈O₂0.5H₂O计算值(％)：C，52.24；H，3.46；N，3.21；Cl，8.11；S，7.34.实测值(％)：C，52.56；H，3.46；N，3.34；Cl，8.09；S，7.47.

按照如下所示的合成路线制备了实施例63-66中的化合物。

实施例63

(1)4-(5-氯吲哚-3-基)-2-甲氨基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯

往0.59g(2.0mmol)实施例1(1)中制备的4-(5-氯吲哚-3-基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯在95％ EtOH(10ml)中的溶液中加入0.55g(6.0mmol)甲胺乙酸盐。回流2.5小时后将反应混合物浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤、干燥，并浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱精制(洗脱液：乙酸乙酯)，得到0.23g油状标题化合物。产率：38％。NMR(d₆-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96(3H，d，J＝5.4Hz)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，5.99(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，s)，9.96(1H，brm)，11.9(1H，brs).

(2)4-(5-氯吲哚-3-基)-2-甲氨基-4-氧代-2-丁烯酸

往0.22g上述(1)所述的酯的二噁烷(2.2ml)溶液中加入1NNaOH(0.9ml)。搅拌2小时后混合物用1N盐酸(0.9ml)处理，然后减压浓缩。残留物用水稀释。过滤收集所得结晶，用水和95％EtOH洗涤，得到0.15g标题化合物。产率：80％。

m.p.：228-229℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：3.00(3H，d，J＝5.6Hz)，6.04(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0Hz)，7.53

(1H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(1H，brm)，8.75(1H，d，J＝3.0Hz)，12.5(1H，

brs).

元素分析C₁₃H₁₁ClN₂O₃计算值(％)：C，56.04；H，3.98；N，10.05；Cl，12.72.实测值(％)：C，56.06；H，4.05；N，10.32；Cl，12.62.

在实施例64-66中，按照实施例63的方法制备了其它酯衍生物(Ie)和相应的羧酸。

实施例64

(1)4-(1-苄基-5-氯吲哚-3-基)-2-甲氨基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯

m.p.：131-132℃(从95％EtOH中重结晶)NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，3.10(3H，d，J＝5.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，5.32(2H，s)，5.99(1H，s).7.08-7.35(7H，m).7.71(1H，s).8.44(1H，t，J＝1.2

元素分析C₂₂H₂₁ClN₂O₃计算值(％)：C，66.58；H，5.33；N，7.06；Cl，8.93.实测值(％)：C，66.53；H，5.39；N，8.77；Cl，7.11.

(2)4-(1-苄基-5-氯吲哚-3-基)-2-甲氨基-4-氧代-2-丁烯酸

m.p.：205-210℃(分解)(从95％EtOH中重结晶)

NMR(d₆-DMSO)δ：3.02(3H，d，J＝5.4Hz)，5.56(2H，s)，6.03(1H，s)，7.25-7.38(6H，m)，7.62

(1H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.1Hz)，8.72(1H，brq，J＝5.4Hz)，8.90(1H，s).

元素分析C₂₀H₁₇ClN₂O₃计算值(％)：C，65.13；H，4.65；N，7.60；Cl，9.61.实测值(％)：C，65.04；H，4.80；N，7.77；Cl，9.36.

实施例65

(1)4-(1-苄基-5-氯吲哚-3-基)-2-(2-乙氧基乙氨基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯

m.p.：73-74℃(从i-Pr₂O中重结晶)NMR(CDCl₃)δ：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，3.46-3.67(6H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.32(2H，s)，6.01(1H，s)，7.08-7.36(7H，m)，7.72(1H，s)，8.44(1H，t，J＝1.2Hz).

元素分析C₂₅H₂₇ClN₂O₄计算值(％)：C，66.00；H，5.98；N，6.16；Cl，7.79.实测值(％)：C，66.10；H，6.26；N，6.18；Cl，7.66.

(2)4-(1-苄基-5-氯吲哚-3-基)-2-(2-乙氧基乙氨基)-4-氧代-2-丁烯酸

m.p.：184-186℃(分解)(从95％ EtOH中结晶)

NMR(d₆-DMSO)δ：1.10 and 1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，3.40-3.70(6H，m)，5.47 and 5.56(2H，s)，

6.01 and 6.03(1H，s)，7.18-7.64(7H，m)，8.20 and 8.29(1H，d，J＝2.1Hz)，8.54 and 8.96(1H，s)，

8.26 and 10.2(1H，brs).

元素分析C₂₃H₂₃ClN₂O₄0.2H₂O计算值(％)：C，64.17；H，5.48；N，6.51；Cl，8.24.实测值(％)：C，64.27；H，5.71；N，6.71；Cl，8.13.

实施例66

(1)2-氨基-4-(吲哚-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯

m.p.：200-205℃(从乙酸乙酯中重结晶)

NMR(CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，6.51(1H，s)，7.25-7.45(4H，m)，

7.89(1H，d，J＝3.0Hz)，8.42-8.60(2H，brm).

元素分析C₁₄H₁₄N₂O₃计算值(％)：C，65.11；H，5.46；N，10.85.实测值(％)：C，65.08；H，5.54；N，10.66.

(2)上述的乙酯在二噁烷中用等当量1N NaOH处理。在室温下搅拌3小时后将混合物减压浓缩至干，得到2-氨基-4-(吲哚-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸钠盐。

NMR(d₆-DMSO)δ：6.29(1H，s)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.20(2H，m)，7.36-7.48(1H，m)，

7.95(1H，s)，8.22-8.35(1H，m)，9.22(1H，d，J＝7.8Hz)，11.6(1H，brs).

元素分析C₁₂H₉N₂O₃Na0.6H₂O计算值(％)：C，54.80；H，3.91；N，10.65.实测值(％)：C，54.71；H，3.92；N，10.62.

按照下述反应路线制备了实施例67-71中的化合物。

实施例67

(1)1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-3-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丙烯酮

在-65℃，往0.58g(3.0mmol)3-乙酰基-5-氯吲哚的THF(9ml)溶液中滴加1M LHMDS(9ml，9mmol)的THF溶液。让混合物温热至-20℃，在此温度下搅拌1小时。冷却至-65℃后往其中加入1.73g(4.5mmol)2-三苯甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯的THF(3ml)溶液。让反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌2小时。将反应混合物倒入到过量的饱和氯化铵水溶液中。过滤收集沉淀物，将其溶解于THF(100ml)中，然后干燥。此外，水层用乙酸乙酯萃取2次。乙酸乙酯层用水洗涤，然后干燥。将合并的溶液浓缩，所得残留物用乙酸乙酯洗涤，得到1.40g黄色粉状标题化合物。产率：88％。NMR(d₆-DMSO)δ：6.66(1H，s)，7.05-7.08(5H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.39-7.44(11H，m)，8.01(1H，s)，8.29(1H，d，J＝2.1Hz)，11.7(1H，brs).

(2)1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙烯酮

往0.64g(1.2mmol)上面(1)得到的化合物的二噁烷(9ml)溶液中加入1N盐酸(7ml)，然后将混合物回流1小时。冷却后过滤收集沉淀出的结晶，依次用乙酸乙酯和水洗涤，经干燥后得到0.26g黄色结晶的标题化合物。产率：75％。

m.p.：250℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：7.26(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，8.21

(1H，d，J＝2.1Hz)，8.84(1H，d，J＝3.3Hz)，12.6(1H，brs).

元素分析C₁₂H₈ClN₅O₂计算值(％)：C，49.76；H，2.78；N，24.18；Cl，12.24.实测值(％)：C，49.43；H，3.08；N，23.83；Cl，11.93.

实施例68-71

按照实施例67的方法制备了其中Y是杂芳基的化合物(Ih)。各化合物的结构和物理性质示于下面。

(表6-1)

实施例Het R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 重结晶 m.p.(℃)
实施例Het R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 重结晶 m.p.(℃)	68 Tet H Ph(2-Cl) H H H H i-Pr₂O 209-21069 Tet H Bn(4-F) H Cl H H Et₂O 13870 Tet H Bn(4-Cl) H Cl H H Et₂O 20071 Tri H H H Cl H H EtOAc 277-279

Tet：2H-四唑-5-基；Tri：1H-[1，2，4]-三唑-3-基

(表6-2)

实施例	NMR化学位移
实施例	NMR化学位移	68	(d₆-DMSO)δ：6.37(1H，s)，7.32-7.37(2H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.65-7.77(3H，m)，8.25-8.28(1H，m)，12.7(1H，s).
69	(d₆-DMSO)δ：7.01-7.55(8H，m)，8.01(1H，s)，12.5(1H，s)，15.2(1H，br).	68
69		70	(d₆-DMSO)δ：4.54(2H，s)，6.99(1H，s)，7.27-7.42(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝1.6Hz)，12.6(1H，s).
71	(d₆-DMSO)δ：7.09(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，8.69(2H，brs)，12.5(1H，s).	70

(表6-3)

实施例	元素分析
实施例	元素分析	68	C₁₈H₁₂ClN₅O₂ 0.075CHCl₃计算值(％)：C，57.93；H，3.25；N，18.69；Cl，11.59.实测值(％)：C，57.90；H，3.46；N，18.42；Cl，11.47.
69	C₁₉H₁₃ClFN₅O₂ 0.4C₄H₁₀O计算值(％)：C，57.88；H，4.01；N，16.35；Cl，8.29；F，4.44.实测值(％)：C，57.50；H，4.12；N，16.21；Cl，8.01；F，4.33.	68
69		70	C₁₉H₁₃Cl₂N₅O₂0.5C₄H₁₀O计算值(％)：C，55.89；H，4.02；N，15.52；Cl，15.71.实测值(％)：C，55.75；H，4.07；N，15.62；Cl，15.50.
71	C₁₃H₉ClN₄O₂0.2H₂O 0.1C₄H₈O₂计算值(％)：C，53.45；H，3.41；N，18.61；Cl，11.77.实测值(％)：C，53.64；H，3.42；N，18.52；Cl，11.74.	70

按照下述反应路线制备了实例75-84的化合物。

实施例75

(1)1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-3-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丙烯酮

往0.19g(4.8mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)在THF(16ml)中的悬浮液中加入0.85g(1.6mmol)实施例67中制备的1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-3-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丙烯酮。混合物在室温下搅拌15分钟后与0.62g(3.5mmol)苯磺酰氯混合。在室温下搅拌搅拌1小时后将混合物倒入到过量饱和氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机相用水洗涤，然后干燥。脱除溶剂后残留物用正己烷洗涤，经乙醚结晶后得到0.73g白色粉末状标题化合物。产率：68％。NMR(d₆-DMSO)δ：7.09-7.12(5H，m)，7.42-7.46(10H，m)，7.53(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.55(1H，s)，7.67(2H，m)，7 79(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，9.38(1H，s).

(2)1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙烯酮

往0.67g(1.0mmol)上述(1)得到的化合物的二噁烷(5ml)溶液中加入盐酸(5ml)。将混合物回流1小时。冷却后过滤收集沉淀出的结晶，依次用乙酸乙酯和水洗涤，经干燥后得到0.32g标题化合物。产率：74％。

m.p.：240℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：7.52(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.58(1H，s)，7.66-7.71(2H，m)，7.77-7.82

(1H，m)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22-8.25(3H，m)，9.39(1H，s).

元素分析C₁₈H₁₂ClN₅O₄S0.4H₂O计算值(％)：C，49.47；H，2.95；N，16.02；Cl，8.11，S，7.34.实测值(％)：C，49.56；H，3.14；N，15.97；Cl，7.96，S，7.46

实施例76-84

按照实施例75的方法制备了其中Y代表杂芳基的化合物。各化合物的结构和物理性质示于下面。

(表7-1)

实施例Het R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 重结晶溶剂 m.p.(℃)

76 Tet -SO₂Ph H H CF₃ H H EtOAc-Et₂O ＞25077 Tet -SO₂Ph(3-CF₃) H H Cl H H EtOAc 25678 Tet -SO₂Ph(3，5-CF₃) H H Cl H H EtOAc ＞25079 Tet -SO₂Ph(2，4，6-iPr) H H Cl H H Et₂O-Hex 21180 Tet -SO₂-2-噻吩基 H H Cl H H EtOAc-i-Pr₂O24381 Tet -CH₂Ph H H Cl H H 含水二噁烷＞24082 Tet -CH₂Ph(4-N₃) H H Cl H H 含水二噁烷＞21083 Tri -SO₂Ph H H Cl H H 含水二噁烷 282-28484 Imi -SO₂Ph H H Cl H H 含水二噁烷 252-254

(注)实施例84中的化合物是0.9HCl盐；Imi：2-咪唑基

(表7-2)

实施例	NMR化学位移
实施例	NMR化学位移	76	(d₆-DMSO)δ：7.63-7.85(5H，m)，8.29(3H，m)，8.60(1H，s)，9.52(1H，s).
77	(d₆-DMSO)δ：7.53-7.55(2H，m)，7.90-7.97(1H，m)，8.08-8.26(3H，m)，8.51-8.59(2H，m)，9.44(1H，s).	76
77		78	(d₆-DMSO)δ：7.52(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz)，8.59(1H，s)，8.93(2H，s)，9.47(1H，s).
79	(CDCl₃)δ：1.13(12H，d，J＝7.0Hz)，1.26(6H，J＝6.8Hz)，2.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，4.08(2H，sept，J＝7.0Hz)，7.23(5H，m)，8.32(1H，s)，8.43(1H，s)，12.5(2H，brs).	78
79		80	(d₆-DMSO)δ：7.26-7.30(1H，m)，7.55-7.60(2H，m)，8.00-8.28(4H，m)，9.34(1H，s).
81	(d₆-DMSO)δ：5.56(2H，s)，7.24(1H，s)，7.28-7.37(6H，m)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，9.11(1H，s).	80
81		82	(d₆-DMSO)δ：5.55(2H，s)7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，s)，7.35(1H,dd，J＝9.0Hz)2.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，9.10(1H，s).
83	(d₆-DMSO)δ：7.36(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.64-7.71(2H，m)，7.76-7.82(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.7Hz)，8.12-8.17(1H，m)，8.22-8.27(2H，m)，8.80(1H，brs)，9.22(1H，s).	82
83		84	(d₆-DMSO)δ：7.45-7.54(3H，m)，7.65-7.70(3H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.00-8.07(1H，m)，8.12-8.22(3H，m)，9.10(1H，s).

(表7-3)

实施例	化合物(Ih)
实施例	化合物(Ih)	76	C₁₉H₁₂F₃N₅O₄S0.2H₂O计算值(％)：C，48.87；H，2.68；N，15.00；F，12.20；S，6.87.实测值(％)：C，48.78；H，2.87；N，15.00；F，11.83；S，6.82.
77	C₁₉H₁₁ClF₃N₅O₄S计算值(％)：C，45.84；H，2.23；N，14.07；Cl，7.12；F，11.45；S，6.44.实测值(％)：C，45.76；H，2.51；N，14.02；Cl，7.29；F，11.45；S，6.46.	76
77		78	C₂₀H₁₀ClF₆N₅O₄S计算值(％)：C，42.45；H，1.78；N，12.38；Cl，6.27；F，20.15；S，5.67.实测值(％)：C，44.40；H，1.88；N，12.26；Cl，6.27；F，20.37；S，5.71.
79	C₂₇H₃OC1N₅O₄S计算值(％)：C，58.32；H，5.44；N，12.59；Cl，6.38；S，5.77.实测值(％)：C，58.37；H，5.45；N，12.30；Cl，6.43；S，5.66.	78
79		80	C₁₆H₁₀ClN₅O₄S20.25C₄H₈O₂计算值(％)：C，44.59；H，2.64；N，15.29；Cl，7.74；S，14.01.实测值(％)：C，44.55；H，2.85；N，15.04；Cl，7.98；S，14.06.
81	C₁₉H₁₄ClN₅O₂计算值(％)：C，60.09；H，3.72；N，18.44；Cl，9.33.实测值(％)：C，60.06；H，3.89；N，18.42；Cl，9.13.	80
81		82	C₁₉H₁₃ClN₈O₂计算值(％)：C，54.23；H，3.11；N，26.63；Cl，8.42.实测值(％)：C，54.56；H，3.37；N，26.59；Cl，7.94.
83	C₁₉H₁₃ClN₄O₄S计算值(％)：C，53.21；H，3.06；N，13.06；Cl，8.27；S，7.48.实测值(％)：C，53.43；H，3.36；N，12.85；Cl，8.17；S，7.40.	82
83		84	C₂₀H₁₄ClN₃O₄S0.9HCl计算值(％)：C，52.15；H，3.26；N，9.12；Cl，14.62；S，6.96.实测值(％)：C，51.99；H，3.49；N，9.08；Cl，14.34；S，7.19.

实施例85

(1)4-(2-苄基吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯

(a)在冰冷却下往2.70g(10.8mmol)参考例1中制备的3-乙酰基-2-苄基吲哚的THF(20ml)溶液中加入122mg(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后再滴加2.8g(13mmol)二叔丁基二碳酸酯的THF(5ml)溶液。在室温下搅拌1小时后让反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥，经浓缩后得到18g结晶状3-乙酰基-1-叔丁氧羰基-2-苄基吲哚。产率：48％。NMR(d₆-DMSO)δ：1.40(9H，s)，2.63(3H，s)，4.81(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7.0Hz)，7.10-7.46(5H，m)，7.98-8.10(2H，m).

(b)在-70℃往1.75g(5.0mmol)上述(a)得到的化合物的THF(50ml)溶液中加入1M LHMDS(6ml，6mmol)的THF溶液。然后让混合物温热至0℃，并在此温度下搅拌1小时。再将该混合物冷却至-70℃，然后用709mg(6.0mmol)草酸二乙酯的THF(6ml)溶液进行处理。让反应混合物逐步温热，在-30℃搅拌1小时。将反应混合物倒入到饱和氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤后干燥。脱除溶剂后得到4-(2-苄基-1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯油状物。NMR(CDCl₃)δ：1.45(9H，s)，3.90(3H，s)，4.83(2H，s)，6.85(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.32(3H，m)，7.34-7.46(2H，m)，7.90-8.02(1H，m).

(c)往2.1g(4.8mmol)上述(b)得到的化合物中加入2ml三氟乙酸。在室温下搅拌2小时后将混合物减压浓缩。残留物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氢钠和水洗涤，然后干燥。脱除溶剂后将所得到的黄色粉末用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到0.96g标题化合物。产率60％，m.p.：197-199℃(分解)。

NMR(d₆-DMSO)δ：3.83(3H，s)，4.51(2H，s)，6.86(1H，s)，7.05-7.40(7H，m)，7.44-7.56(1H，m)，

7.90-8.04(1H，m)，12.5(1H，brs).

元素分析(for C₂₀H₁₇NO₄)计算值(％)：C，71.63；H，5.11；N，4.18.实测值(％)：C，71.62；H，5.23；N，4.22.

(2)4-(2-苄基吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

往0.51g(15mmol)上述(1)得到的甲酯的二噁烷(20ml)溶液中加入15ml 1N盐酸。将混合物回流1小时。冷却后过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤。随后将所得结晶溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯洗涤。水层用1N盐酸酸化至pH4，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物经洗涤、干燥和浓缩后得到黄色粉末。该粉末用乙酸乙酯/正己烷重结晶后得到0.31g标题化合物。产率：64％，m.p.：165-167℃。

NMR(d₆-DMSO)δ：4.52(2H，s)，6.90(1H，s)，7.18-7.38(7H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.90-8.00(1H，

m)，12.4(1H，brs)，13.8(1H，brs).

元素分析C₁₉H₁₅NO₄计算值(％)：C，71.02；H，4.70；N，4.36.实测值(％)：C，70.97；H，4.72；N，4.43.

实施例86-90

按与实施例85相同的方法制备了其它酯衍生物(Ic，R＝Me)及其相应的羧酸(R＝H)。各化合物的结构和物理数据示于下面。

(表8-1)

实施例R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 重结晶/m.p.(℃)酯羧酸(Ic，R＝Me) (Id)
实施例R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ 重结晶/m.p.(℃)酯羧酸(Ic，R＝Me) (Id)	86 H -CH₂Ph(4-F) H H H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex187-190 168-170
87 H Ph(2-Cl) H Cl H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex224-226 230-235	86 H -CH₂Ph(4-F) H H H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex187-190 168-170
87 H Ph(2-Cl) H Cl H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex224-226 230-235	88 H Ph(2-F) H Cl H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex225-227 203-208
89 H -COPh H Cl H H EtOAc-Hex CHCl₃207-210 190-193	88 H Ph(2-F) H Cl H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex225-227 203-208
89 H -COPh H Cl H H EtOAc-Hex CHCl₃207-210 190-193	90 H Bu H H H H 油甲苯172-173

(表8-2)

实施例	Ic	Id
实施例	Ic	Id	86	(d₆-DMSO)δ：3.84(3H，s)，4.50(2H，s)，6.86(1H，s)，7.18(2H，t，J＝9.0Hz)，7.21-7.40(5H，m)，7.46-7.55(1H，m)，7.92-8.00(1H，m).	(d₆-DMSO)δ：4.50(2H，s)，6.89(1H，s)，7.14(2H，t，J＝7.5Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.86-7.98(1H，m)，12.4(1H，s)，13.9(1H，brs).
87	(d₆-DMSO)δ：3.65(3H，S)，5.95(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.50-7.80(5H，m)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，12.9(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：5.98(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝10.2Hz，1.6Hz)，7.46-7.80(5H，m)，8.29(1H，s)，12.8(1H，s)，13.4(1H，brs).	86
87			88	(d₆-DMSO)δ：3.67(3H，s)，6.15(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝7.0Hz，1.6Hz)，7.40-7.60(3H，m)，7.62-7.82(2H，m)，8.27(1H，d，J＝1.6Hz)，12.9(1H，brs).	(d₆-DMSO)δ：6.15(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝6.3Hz，2.4Hz)，7.40-7.58(3H，m)，7.62-7.76(2H，m)，8.24(1H，d，J＝1.6Hz)，12.8(1H，s)，13.6(1H，brs).
89	(d₆-DMSO)δ：3.77(3H，s)，6.47(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.0Hz，1.2Hz)，7.50-7.96(6H，m)，8.14(1H，s)，13.2(1H，brs)	(d₆-DMSO)δ：6.56(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝7.8Hz，2.1Hz)，7.42-7.54(4H，m)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.86(2H，d，J＝6.9Hz)，8.12(1H，d，J＝2.1Hz)，12.5(1H，s).	88
89			90	(d₆-DMSO)δ：0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.49(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，7.19-7.24(2H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.93-7.98(1H，m)，12.3(1H，s)，13.8(1H，brs).

(表8-3)

实施例	Ic	Id
实施例	Ic	Id	86	C₂₀H₁₆FNO₄0.2H₂O计算值(％)：C，67.30；H，4.63；N，3.92；F.5.32.实测值(％)：C，67.07；H，4.63；N，3.81；F，5.24.	C₁₉H₁₄FNO₄0.1H₂O计算值(％)：C，66.90；H，4.20；N，4.11；F.5.57.实测值(％)：C，66.91；H，4.21；N，4.15；F，5.57.
87	C₁₉H₁₃Cl₂NO₄0.1C₄H₈O₂计算值(％)：C，58.39；H，3.49；N，3.51；Cl，17.77.实测值(％)：C，58.08；H，3.47；N，3.45；Cl，17.73.	C₁₈H₁₁Cl₂NO₄计算值(％)：C，57.47；H，2.95；N，3.72；Cl，18.85.实测值(％)：C，57.38；H，3.02；N，3.65；Cl，18.56.	86
87			88	C₁₉H₁₃ClFNO₄计算值(％)：C，61.06；H，3.51；N，3.75；Cl，9.49；F，5.08.实测值(％)：C，61.10；H，3.59；N，3.73；Cl，9.26：F，5.06.	C₁₈H₁₁ClFNO₄计算值(％)：C，60.10；H，3.08；N，3.82；Cl，9.86；F，5.28.实测值(％)：C，59.66；H，3.24；N，3.84；Cl，9.66：F，5.12.
89	C₂₀H₁₄ClNO₅计算值(％)：C，62.59；H，3.68；N，3.65；Cl，9.24.实测值(％)：C，62.51；H，3.74；N，3.69；Cl，9.15.	C₁₉H₁₂ClNO₅0.1CHCl₃计算值(％)：C，60.10；H，3.20；N，3.67.实测值(％)：C，60.23；H，3.42；N，3.71.	88
89			90		C₁₆H₁₇NO₄计算值(％)：C，66.89；H，5.96；N，4.88.实测值(％)：C，66.88；H，5.98；N，4.92.

实施例91

4-(5-氯吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸二苯基甲酯

往0.69g(2.6mmol)前面实施例1中得到的4-(5-氯吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸的THF(14ml)溶液中加入0.76g(3.9mmol)二苯基重氮甲烷。混合物在室温下搅拌30分钟。然后再往该混合物中加入0.25g(1.3mmol)二苯基重氮甲烷。混合物在室温下搅拌1小时，然后回流30分钟。脱除溶剂后所得结晶用二异丙醚洗涤，得到0.93g标题化合物。产率：82％。

m.p.：165-168℃(分解)NMR(d₆-DMSO)δ：7.02(1H，s)，7.12(1H，s)，7.28-7.59(12H，m)，8.21(1H，d，J＝1.8 Hz)，8.87(1H，s)，12.8(1H，brm).

元素分析(for C₂₅H₁₈ClN₂O₄)计算值(％)：C，69.53；H，4.20；N，3.24；Cl，8.21.实测值(％)：C，69.60；H，4.18；N，3.28；Cl，8.17.

实施例92

(1)4-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-5-氯吲哚-3-基]-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸二苯基甲酯

在冰冷却下往0.432g(1mmol)实施例91中得到的二苯基甲酯的THF(5ml)溶液中加入88mg(2.2mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)。混合物在室温下搅拌30分钟。随后在冰冷却下往混合物中加入110μl(1.2mmol)二甲基氨基甲酰氯，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤后干燥。脱除溶剂，残留物从乙醚中结晶。过滤收集结晶，用乙醚洗涤，得到0.39g标题化合物。产率：77％。

m.p.：178-183℃(分解)。

NMR(d₆-DMSO)：3.11(6H，s)，6.88(1H，s)，7.06(1H，s)，7.30-7.52(12H，m)，8 05(1H，s)，8.39

(1H，d，J＝1.8Hz).

元素分析C₂₈H₂₃ClN₂O₅0.4H₂O计算值(％)：C，65.92；H，4.70；N，5.49；Cl，6.95.实测值(％)：C，65.90；H，4.80；N，5.83；Cl，6.92.

(2)4-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-5-氯吲哚-3-基]-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

在冰冷却下往356mg(0.7mmol)上述(1)得到的酯衍生物的二氯甲烷(3.6ml)溶液中加入0.5ml三氟乙酸。混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯依次用水和食盐水洗涤，然后干燥。所得残留物从乙醚中结晶，再用95％乙醇进行重结晶，得到0.16g标题化合物。产率：67％。

m.p.：200-206℃(分解)。NMR(d₆-DMSO)δ：3.06(6H，s)，7.12(1H，brs)，7.42(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.1Hz)，9.06(1H，s)，13.8(1H，brs).

元素分析C₁₅H₁₃ClN₂O₅计算值(％)：C，53.50；H，3.89；N，8.32；Cl，10.53.实测值(％)：C，53.28；H，3.92；N，8.25；Cl，10.34.

实施例93

按照实施例92的方法制备了下列化合物。

(1)4-[5-氯-1-(4-氟苯甲酰基)-吲哚-3-基]-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸二苯基甲酯

m.p.：198-200℃(从乙醚中重结晶) NMR(CDCl₃)δ：6.77(1H，s)，7.00(1H，s)，7.26-7.46(13H，m)，7.77-7.82(2H，m)，7.98(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.39(1H，d，J＝2.1Hz).

元素分析C₃₂H₂₁ClFNO₅计算值(％)：C，69.38；H，3.82；N，2.53；Cl，6.40；F，3.43.实测值(％)：C，69.22；H，3.91；N，2.79；Cl，6.47；F，3.66.

(2)4-[5-氯-1-(4-氟苯甲酰基)-吲哚-3-基]-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

m.p.：213-218℃(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(d₆-DMSO)δ：7.11(1H，s)，7.50(2H，t，J＝8.7Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.94-7.99(2H，m)，8.23(1H，d，J＝8.7Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.86(1H，s).

元素分析C₁₉H₁₁ClFNO₅计算值(％)：C，58.72；H，2.88；N，3.60；Cl，9.12；F，4.89.实测值(％)：C，58.97；H，3.10；N，3.75；Cl，8.84；F，5.15.

实施例94

(1)4-(1-叔丁氧羰基-5-甲氧基甲氧基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯

以参考例5得到的3-乙酰基-1-叔丁氧羰基-5-甲氧基甲氧基吲哚为原料，按照实施例85的方法制备了该标题化合物。NMR(CDCl₃)δ：1.72(9H，s)，3.53(3H，s)，3.95(3H，s)，5.27(2H，s)，6.91(1H，s)，7.12(1H，dd，J＝9.0Hz，2.6Hz)，8.02-8.07(2H，m)，8.32(1H，s).

(2)4-(1-叔丁氧羰基-5-甲氧基甲氧基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

往0.345g(0.85mmol)上述(1)得到的酯衍生物的二噁烷(7ml)溶液中加入1.7ml 1N氢氧化锂。混合物在室温下搅拌1.5小时。在室温下减压脱除溶剂，将残留物溶于水中。水层用乙酸乙酯洗涤2次后用1N盐酸(1.7ml)中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。脱除溶剂后所得结晶用乙酸乙酯洗涤，得到0.28g标题化合物。产率：84％。m.p.：165-170℃(分解)。NMR(d₆-DMSO)δ：1.67(9H，s)，3.42(3H，s)，5.25(2H，s)，7.15(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝9.0Hz，2.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.86(1H，s).

(3)4-(1-叔丁氧羰基-5-羟基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

往0.25g(0.64mmol)上述(2)得到的羰酸在THF(3ml)和异丙醇(1.5ml)中的溶液中加入0.25ml浓盐酸。混合物在室温下搅拌16小时。将反应溶液减压浓缩。所得残留物溶于乙酸乙酯中。该乙酸乙酯用盐水洗涤后干燥。脱除溶剂后所得结晶用乙酸乙酯进行重结晶，得到0.12g标题化合物。产率：43％，m.p.：210-214℃(分解)。

NMR(d₆-DMSO)δ：1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.66(9H，s)，1.99(3H，s)，4.02(2H，q，J＝7.2Hz)，

6.89(1H，dd，J＝9.0Hz，2.6Hz)，7.10(1H，s)，7.69(1H，d，J＝2.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，

8.76(1H，s)，9.50(1H，s).

元素分析C₁₇H₁₇NO₇C₄H₈O₂计算值(％)：C，57.93；H，5.79；N，3.22.实测值(％)：C，57.86；H，5.76；N，3.45.

(4)2-羟基-4-(5-羟基-吲哚-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸

往三氟乙酸(4ml)中加入0.2g(0.45mmol)上述(3)得到的4-(1-叔丁氧羰基-5-羟基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸。混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物减压浓缩。所得残留物溶于碳酸氢钠水溶液中。水层用乙酸乙酯洗涤2次后用盐酸酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后干燥。脱除溶剂后所得结晶用乙醇进行重结晶，得到70mg标题化合物。产率：49％。m.p.：220-225℃(分解)。

NMR(d₆-DMSO)δ：6.75(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.95(1H，s)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29

(1H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，d，J＝3.2Hz)，9.15(1H，brm)，12.2(1H，s).

元素分析C₁₂H₉NO₅计算值(％)：C，58.30；H，3.67；N，5.67.实测值(％)：C，58.20；H，3.85；N，5.84.

实施例95

(1)4-(1-苯磺酰基-5-羧基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯

(a)以参考例2得到的3-乙酰基-1-苯磺酰基-吲哚-5-羧酸二苯基甲酯为原料，按照实施例85的方法制备了4-(1-苯磺酰基-5-二苯基甲氧羰基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯。NMR(CDCl₃)δ：3.97(3H，s)，6.93(1H，s)，7.15(1H，s)，7.26-7.67(13H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.39(1H，s)，9.13(1H，d，J＝1.8Hz).

(b)在冰冷却下往237mg(0.4mmol)上述化合物和86mg(0.8mmol)茴香醚的二氯甲烷(24ml)溶液中加入0.3ml三氟乙酸。随后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。所得残留物用乙醚洗涤，得到125mg标题化合物(1)。产率：73％。m.p.：222-232℃(分解)。

NMR(d₆-DMSO)δ：3.89(3H，s)，7.38(1H，s)，7.63-8.28(7H，m)，8.90(1H，d，J＝1.4Hz)，9.42

(1H，s).

元素分析C₂₀H₁₅NO₈S计算值(％)：C，55.94；H，3.52；N，3.26；S，7.47.实测值(％)：C，55.97；H，3.74；N，3.37；S，7.32.

(2)4-(1-苯磺酰基-5-羧基-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸

按类似于实施例23所述方法从上述(1)得到的酯衍生物制备了该标题化合物。

m.p.：224-228℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：7.31(1H，s)，7.65-7,82(4H，m)，8.03(1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz)，8.13(1H，d，

J＝9.0Hz)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz)，8.89(1H，d，J＝1.8Hz)，9.35(1H，s).

元素分析C₁₉H₁₃NO₈S0.15H₂O计算值(％)：C，54.59；H，3.21；N，3.35；S，7.67.实测值(％)：C，54.85；H，3.53；N，3.45；S，7.53.

按照下面的合成路线制备了实施例96-101中的化合物。

实施例96

1-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-3-(1-羧基苯基)-3-羟基-丙烯-1-酮

在-78℃往777mg(3mmol)3-乙酰基-1-叔丁氧羰基-吲哚的THF(10ml)溶液中加入3.6ml(3.6mmol)1M LHMDS的THF溶液。让混合物逐步温热至室温。再将混合物冷却至-78℃，然后用525mg(3.6mmol)邻苯二甲酸酐进行处理。让反应混合物温热至室温，然后与冰水混合。该溶液用1N盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤、干燥，然后浓缩。所得残留物从乙酸乙酯/正己烷中结晶，得到362mg标题化合物。产率：30％。

NMR(CDCl₃)δ：1.68(9H，s)，6.99(1H，s)，7.20-7.50(2H，m)，7.50-7.88(4H，m)，7.94-8.38(2H，m)，

8.60-8.80(1H，m)，13.2(1H，brs).

m.p.：138-141℃.

NMR(d₆·DMSO)δ：7.11(1H，s)，7.51-7.87(7H，m)，8.05-8.21(5H，m)，8.94(1H，s)，10.3(1H，brs).

元素分析C₂₃H₂₁NO₆0.3H₂O计算值(％)：C，66.92；H，5.27，N，3.39.实测值(％)：C，66.81；H，5.31；N，3.43.

实施例97

按照实施例96的方法制备了1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-3-(1-羧基苯基)-3-羟基-丙烯-1-酮

NMR(d₆-DMSO)δ：7.10(1H，s)，7.49-8.25(11H，m)，9.02(1H ，s)，9.23(1H，s)，13.2(1H，brs).

元素分析C₂₆H₁₆ClNO₆S计算值(％)：C，59.82；H，3.35；N，2.91；Cl，7.36；S，6.65.实测值(％)：C，59.89；H，3.51；N，2.88；Cl，7.22；S，6.73.

实施例98

1-(吲哚-3-基)-3-(1-羧基苯基)-3-羟基-丙烯-1-酮

该标题化合物是通过上述实施例96得到的1-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-3-(1-羧基苯基)-3-羟基-丙烯-1-酮用盐酸进行水解制备的。

m.p.：175-177℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：6.73(1H，s)，7.16-7.32(2H，m)，7.407.86(5H，m)，7.88-8.28(1H，m)，8.34-

8.60(1H，m)，11.8-12.3(1H，brs)，12.5(1H，brs)

元素分析C₁₈H₁₃NO₄计算值(％)：C，70.35；H，4.26；N，4.56.实测值(％)：C，70.21；H，4.43；N，4.58.

实施例99

(1)1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1，3-二酮

将500mg(1.5mmol)3-乙酰基-1-苯磺酰基-5-氯吲哚的THF(ml)溶液冷却到-78℃。然后往该反应混合物中加入1.8ml(1.8mmol)1M LHMDS的THF溶液。让该溶液逐步温热至0℃，然后再冷却到-78℃。往该溶液中加入310mg(1.8mmol)2-甲氧基苯甲酰氯。让反应混合物温热至室温。经过30分钟后混合物用水处理，用6N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并干燥。脱除溶剂后所得残留物进行硅胶柱色谱精制(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)。将目标级分浓缩，得到160mg泡沫状标题化合物。产率：23％。NMR(CDCl₃)δ：4.04(3H，s)，4.55(2H，s)，7.02(13H，m).

(2)1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-3-(2-羟基苯基)-丙烯-1-酮

往0.1g(0.2mmol)上述(1)得到的化合物的氯仿(3ml)溶液中加入1ml(7mmol)三甲基甲硅烷基吲哚。反应混合物在40℃搅拌4小时。冷却后往反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液。该溶液用碳酸氢钠水溶液中和后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，干燥，然后浓缩。过滤收集所得结晶，然后用乙酸乙酯/异丙醚洗涤。用THF重结晶得到23mg标题化合物。产率：24％。

m.p.：241-244℃

NMR(d₆-DMSO)δ：7.11(1H，s)，7.51-7.87(7H，m)，8.05-8.21(5H，m)，8.94(1H，s)，10.3(1H，brs).

元素分析C₂₈H₁₆ClNO₅S0.5C₄H₈O计算值(％)：C，61.29；H，4.11；N，2.86；Cl，7.23；S，6.54.实测值(％)：C，61.48；H，3.94；N，3.20；Cl，7.42；S，6.77.

实施例100

1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-3-(3-羧基苯基)-3-羟基-丙烯-1-酮

按照实施例99的方法，使3-乙酰基-1-苯磺酰基-5-氯吲哚与3-甲氧羰基苯甲酰氯反应，接着用盐酸进行水解，得到标题化合物。

m.p.：245-255℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：6.80(1H，brs)，7.40-7.80(6H，m)，8.00-8.60(6H，m)，9.60(1H，brs).

元素分析C₂₄H₁₆ClNO₆SH₂O0.5C₄H₈O₂计算值(％)：C，57.51；H，3.90；N，2.58；Cl，6.53；S，5.90.实测值(％)：C，57.36；H，3.56；N，2.70；Cl，6.32；S，5.74.

实施例101

1-(5-氯吲哚-3-基)-3-(3-羧基苯基)-3-羟基-丙烯-1-酮

将实施例100的羧酯化成1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-基)-3-(3-甲氧羰基苯基)-3-羟基-丙烯-1-酮。该化合物用氢氧化锂在甲醇中进行水解，得到标题化合物。

m.p.：＞270℃(分解)

NMR(d₆-DMSO)δ：6.60(1H，brs)，7.00-7.60(4H，m)，8.10-8.70(5H，m)，11.9(1H，brs).

元素分析C₁₈H₁₂ClNO₄3.3H₂O计算值(％)：C，53.88；H，4.67；N，3.49；Cl，8.84.实测值(％)：C，53.96；H，4.09；N，3.44；Cl，7.68.

实施例102

1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-2-(3，5-二氯苯亚磺酰基)-3-(2H-四唑-5-基)丙烯酮

往0.03g(0.064mmol)1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-2-(3，5-二氯苯硫基)-3-(2H-四唑-5-基)丙烯酮的甲醇(6m)溶液中滴加0.068g过硫酸氢钾制剂的水(0.2ml)溶液。将该溶液搅拌18小时后减压脱除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，该乙酸乙酯用水洗涤，然后干燥。脱除溶剂后残留物从乙醚中结晶，然后用乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物。

m.p.：200-204℃(分解)，从乙酸乙酯中重结晶。

元素分析C₁₈H₁₀Cl₃N5O₃SH₂O计算值(％)：C，43.17；H，2.42；N，13.99；Cl，21.24；S，6.40.实测值(％)：C，43.04；H，2.66；N，13.85；Cl，20.74；S，6.36.NMR(d₆-DMSO)δ：7.13(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.84(1H，t，J＝1.8Hz)，7.97(2H，d，1.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，13.5(1H，s).

实施例103

2-苯磺酰基-1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙烯酮

(1)往1.15g 2H-四唑-5-羧酸乙酯的二氯甲烷(12ml)溶液中加入1.02g二氯吡喃和0.1g对甲苯磺酸吡啶鎓。混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入到碳酸氢钠水溶液中。该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，然后干燥。脱除溶剂后得到1-四氢吡喃基-1H-四唑-5-羧酸乙酯和2-四氢吡喃基-2H-四唑-5-羧酸乙酯的油状混合物。

(2)按照实施例67的方法，实施例9得到的3-乙酰基-5-氯-2-苯磺酰基-吲哚(0.167g，0.5mmol)与0.25g(0.65mmol)上述(1)得到的混合物反应，得到该标题化合物。

m.p.：219-222℃(分解)，从乙酸乙酯中重结晶。

元素分析C₁₈H₁₂ClN₅O₄S0.3C₄H₈O₂计算值(％)：C，50.54；H，3.18；N，15.35；Cl，7.77；S，7.03.实测值(％)：C，50.64；H，3.49；N，15.11；Cl，7.56；S，6.81.NMR(d₆-DMSO)δ：7.29(1H，s)，7.47-7.78(5H，m)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08-8.14(2H，m)，13.7(1H，s).

实施例104

1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羧基-3-(2H-四唑-5-基)丙烯酮镁盐

使实施例67(2)中得到的1-(5-氯吲哚-3-基)-3-羧基-3-(2H-四唑-5-基)丙烯酮与2摩尔当量的1N氢氧化钠反应，然后将该溶液与过量的氯化镁水溶液混合。过滤收集所得到的沉淀物，用乙醇进行重结晶，得到标题化合物。

元素分析C₁₂H₆ClMgN₅O₂2H₂O计算值(％)：C，41.42；H，2.90；N，20.12；Cl，10.19；Mg，6.98.实测值(％)：C，42.88；H，2.97；N，20.74；Cl，10.37；Mg，6.87.

按照上述实施例的方法制备了实施例105-136中的化合物。结构和物理数据示于下面。

实施例105

m.p.：235-238℃从EtOAc-THF中重结晶

元素分析C₂₀H₁₅ClFNO₄计算值(％)：C，61.95；H，3.90；N，3.61；Cl，9.14，F；4.90.实测值(％)：C，61.57；H，3.95；N，3.61；Cl，8.90，F；4.70.NMR(d₆-DMSO)δ：3.84(3H，s)，4.49(2H，S)，6.74(1H，s)，7.16(2H，t，J＝8.7 Hz)，7.25.7.34(3H，m)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，12.6(1H，s).

实施例106

m.p.：185-190℃从EtOAc-THF中重结晶

元素分析C₁₉H₁₃ClFNO₄0.2C₄H₈O₂0.2C₄H₈O计算值(％)：C，60.70；H，4.24；N，3.31；Cl，8.37，F；4.49.实测值(％)：C，60.68；H，4.34；N，3.28；Cl，8.16，F；4.37.NMR(d₆-DMSO)δ：4.49(2H，S)，6.78(1H，s)，7.15(2H，t，J＝8.7Hz)，7.24-7.36(3H，m)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.1Hz)，13.5-14.0(1H，brs).

实施例107

m.p.：＞250℃从EtOAc-Et₂O中重结晶

元素分析C₁₂H₁₈ClN₅O₂0.25C₄H₈O₂计算值(％)：C，50.03；H，3.15；N，22.79；Cl，11.54.实测值(％)：C，50.00；H，3.20；N，23.07；Cl，11.23.NMR(d₆-DMSO)δ：7.24-7.41(3H，m)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.86(1H，d，J＝3.2Hz)，12.8(1H，s).

实施例108

m.p.：237-239℃从THF-CHCl₃中重结晶

元素分析C₁₉H₁₄ClN₅O₂0.075CHCl₃计算值(％)：C，58.93；H，3.65；N，18.01；Cl，11.17.实测值(％)：C，58.58；H，3.76；N，17.93；Cl，11.25.NMR(d₆-DMSO)δ：4.54(2H，s)，7.02(1H，s)，7.21-7.33(6H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝1.8Hz)，12.6(1H，s).

实施例109

m.p.：216-218℃从CHCl₃中重结晶

元素分析C₁₉H₁₄FN₅O₂0.01CHCl₃0.25H₂O计算值(％)：C，61.87；H，3.96；N，18.98；F，5.15.实测值(％)：C，61.88；H，3.89；N，19.05；F，5.00.NMR(d₆-DMSO)δ：4.54(2H，s)，7.11(1H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.33-7.39(2H，m).7.49-7.52(1H，m)，7.98-8.01(1H，m)，12.4(1H，s).

实施例110

m.p.：205-207℃从Et₂O中重结晶

元素分析C₂₀H₁₅ClFN₅O₂0.2C₄H₁₀O0.2H₂O计算值(％)：C，58.07；H，4.08；N，16.28；Cl，8.24；F，4.42.实测值(％)：C，58.00；H，4.25；N，16.22；Cl，8.08；F，4.28.NMR(d₆-DMSO)δ：3.03-3.10(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，7.01(1H，s)，7.11(2H，t，J＝8.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.6Hz，2.1Hz)，7.30-7.36(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，d，J＝2.1Hz).12.5(1H.s).

实施例111

m.p.：181-182℃(分解) 从MeOH-Et₂O中重结晶

元素分析C₂₁H₁₇ClFN₅O₂0.4CH₄O计算值(％)：C，58.59；H，4.27；N，15.97；Cl，8.08；F，4.33.实测值(％)：C，58.39；H，4.29；N，16.15；Cl，8.36；F，4.31.NMR(d₆-DMSO)δ：2.07(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.18(2H，t，J＝7.0Hz)，6.98(1H，s)，7.04-7.33(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，s)，12.5(1H，s).

实施例112

m.p.：245℃(分解)从EtOAc-Et₂O中重结晶

元素分析C₂₀H₁₆ClN₅O₃计算值(％)：C，58.61；H，3.93；N，17.09；Cl，8.65.实测值(％)：C，58.36；H，4.30；N，16.75；Cl，8.15.NMR(d₆-DMSO)δ：3.86(3H，s)，4.47(2H，s)，6.83-6.93(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.31(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，s)，12.3(1H，s).

实施例113

m.p：225-227℃(分解)从EtOAc中重结晶

元素分析C₁₈H₁₀Cl₃N₅O₂S0.2C₄H₈O₂计算值(％)：C，46.62；H，2.41；N，14.46；Cl，21.96；S，6.62.实测值(％)：C，46.36；H，2.66；N，14.52；Cl，21.64；S，6.56.NMR(d₆-DMSO)δ：7.06-7.10(1H，m)，7.32-7.70(6H，m)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，12.7(1H，s).

实施例114

m.p.：250-255℃(分解)从EtOAc中重结晶

元素分析C₁₇H₁₇ClN₆O₃0.2H₂O计算值(％)：C，52.03；H，4.47；N，21.42；Cl，9.03.实测值(％)；C，52.07；H，4.56；N，21.27；Cl，8.98.NMR(d₆-DMSO)δ：2.69(2H，brm)，3.69(2H，brm)，4.15(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.38(1H，brs)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，8.08(1H，d，J＝2.1Hz)，12.6(1H，brs).

实施例115

m.p.：166-169℃(分解)从EtOAc-Et₂O中重结晶

元素分析C₁₉H₁₃ClN₄O₂0.5C₄H₁₀O0.2H₂O计算值(％)：C，62.21；H，4.57；N，13.82；Cl，8.74.实测值(％)：C，62.28；H，4.52；N，13.80；Cl，8.79.NMR(d₆-DMSO)δ：6.37(1H，s)，7.29-7.31(2H，m)，7.48-7.73(5H，m)，8.22-8.26(1H，m)，8.48(1H，brs)，12.5(1H，brs)，14.6(1H，brs).

实施例116

m.p.：134-138℃(分解)从EtOAc-Hex中重结晶

元素分析C₂₀H₁₄ClFN₄O₂0.25C₄H₈O₂0.25H₂O计算值(％)：C，59.58；H，3.93；N，13.23；Cl，8.37；F，4.49.实测值(％)：C，59.72；H，3.83；N，13.23；Cl，8.43；F，4.48.NMR(d₆-DMSO)δ：4.51(2H，s)，7.00(1H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，8.76(1H，brs)，12.4(1H，brs)，14.7(1H，brs).

实施例117

m.p.：185-187℃(分解)从EtOAc中重结晶

元素分析C₁₉H₁₃ClN₄O₄S0.2H₂O计算值(％)：C，52.77；H，3.12；N，12.96；Cl，8.20；S，7.41.实测值(％)：C，52.81；H，3.32；N，12.86；Cl，7.99；S，7.33.NMR(d₆-DMSO)δ：7.22(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.60-7.77(4H，m)，7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08-8.14(2H，m)，8.82(1H，brs)，13.6(1H，brs).

实施例118

m.p.：272-276℃从EtOAc中重结晶

元素分析C₁₄H₁₀ClN₃O₂计算值(％)：C，58.45；H，3.50；N，14.61；Cl，12.32.实测值(％)：C，58.40；H，3.50；N，14.44；Cl，12.11.NMR(d₆-DMSO)δ：7.02-7.47(4H，m)，7.54(1H，s)，8.14(1H，d，J＝1.8Hz)，8.58(1H，s)，12.3(1H，brs)，13.2(1H，brs).

实施例119

m.p.：226-227℃从MeOH中重结晶

元素分析C₁₄H₉ClN₂O₂S计算值(％)：C，55.18；H，2.98；N，9.19；Cl，11.63；S，10.52.实测值(％)：C，55.07；H，3.02；N，9.09；Cl，11.39；S，10.64.NMR(d₆-DMSO)δ：7.18(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，8.13(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)，8.76(1H，s)，12.3(1H，brs).

实施例120

m.p.：239℃(分解)从MeOH中重结晶

元素分析C₁₉H₁₄ClN₅O₅S0.4CH₄O0.5H₂O计算值(％)：C，48.37；H，3.47；N，14.54；Cl，7.36；S，6.66.实测值(％)：C，48.15；H，3.26；N，14.74；Cl，7.42；S，6.92.NMR(d₆-DMSO)δ：3.73(3H，m)，7.20-7.49(3H，m)，7.63(1H，s)，7.69-7.81(2H，m)，8.15-8.28(2H，m)，9.27(1H，s).

实施例121

m.p.：256℃(分解)从EtOAc中重结晶

元素分析C₂₀H₁₆ClN₅O₃ 0.3H₂O计算值(％)：C，57.85；H，4.03；N，16.87；Cl，8.54.实测值(％)：C，57.85；H，4.16；N，17.02；Cl，8.25.NMR(d₆-DMSO)δ：3.85(3H，s)，5.49(2H，s)，6.87-7.36(6H，m)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝2.0Hz)，8.95(1H，s).

实施例122

m.p.：252℃(分解)从EtOAc中重结晶

元素分析C₁₉H₁₄ClN₅O₂ 0.1C₄H₈O₂计算值(％)：C，59.96；H，3.84；N，18.02；Cl，9.12.实测值(％)：C，59.64；H，3.75；N，18.07；Cl，8.99.NMR(d₆-DMSO)δ：5.89(2H，s)，7.09-7.35(7H，m)，8.29-8.33(1H，m)，9.12(1H，s).

实施例123

m.p.：244-245℃从EtOAc中重结晶

元素分析C₂₁H₁₆ClN₅O₄计算值(％)：C，57.61；H，3.68；N，16.00；Cl，8.10.实测值(％)：C，57.34；H，3.71；N，15.80；Cl，7.94.NMR(d₆-DMSO)δ：3.83(3H，s)，5.67(2H，S)，7.24(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.7 Hz，2.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，9.12(1H，s).

实施例124

m.p.：282-284℃从EtOAc中重结晶

元素分析C₂₀H₁₄ClN₅O₄0.3C₄H₈O₂0.3H₂O计算值(％)：C，55.87；H，3.81；N，15.22；Cl，7.71.实测值(％)：C，55.87；H，3.56；N，14.89；Cl，8.09.NMR(d₆-DMSO)δ：5.60(2H，S)，7.25(1H，dd，J＝9.3Hz，2.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H， d，J＝8.7Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86-7.92(1H，m)，8.64(1H，s).

实施例125

m.p.：290-295℃(分解)从EtOAc.中重结晶

元素分析C₁₉H₁₃BrN₄O₄S计算值(％)：C，48.22；H，2.77；N，11.96；Br，16.88；S，6.77.实测值(％)：C，48.39；H，3.04；N，11.96；Br，16.75；S，6.84.NMR(d₆-DMSO)δ：7.35(1H，s)，7.60-7.83(4H，m)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22-8.25(2H，m)，8.42(1H，d，J＝2.1Hz)，8.75(1H，brs)，9.20(1H，s).

实施例126

m.p.：265-270℃.从EtOAc-THF中重结晶

元素分析C₁₉H₁₃ClN₄O₄S计算值(％)：C，53.21；H，3.06；N，13.06；Cl，8.27；S，7.48.实测值(％)：C，53.25；H，3.24；N，13.07；Cl，8.07；S，7.43.NMR(d₆-DMSO)δ：7.35(1H，s)，7.46-8.29(8H，m)，8.80(1H，brs)，9.19(1H，s).

实施例127

m.p.：266-270℃从EtOAc中重结晶

元素分析C₁₉H₁₂BrFN₄O₄S计算值(％)：C，46.45；H，2.46；N，11.40；Br，16.26；F，3.87；S，6.53.实测值(％)：C，46.36；H，2.59；N，11.50；Br，16.45；F，3.86；S，6.55.NMR(d₆-DMSO)δ：7.34(1H，s)，7.49-7.65(3H，m)，8.01(1H，d，J＝9.2Hz)，8.32-8.44(3H，m)，8.55(1H，brs)，9.19(1H，s).

实施例128

m.p.：293-298℃(分解)从THF中重结晶

元素分析C₁₉H₁₂ClFN₄O₄S计算值(％)：C，51.07；H，2.71；N，12.54；Cl，7.93；F，4.25；S，7.18.实测值(％)：C，51.03；H，2.82；N，12.67；Cl，7.81；F，4.30；S，7.11.NMR(d₆-DMSO)δ：7.34(1H，s)，7.47-7.57(3H，m)，8.04(1H，d，J＝1.5Hz)，8.27(1H，d，J＝8.4Hz)，8.38-8.43(2H，m)，8.74(1H，brs)，9.18(1H，s).

实施例129

m.p.：262-263℃.从EtOAc.中重结晶

元素分析C₁₉H₁₂ClFN₄O₄S 0.4H₂O计算值(％)：C，50.26；H，2.84；N，12.34；Cl，7.81；F，4.18；S，7.06.实测值(％)：C，49.98；H，2.65；N，12.07；Cl，8.04；F，4.12；S，7.38.NMR(d₆-DMSO)δ：7.35(1H，s)，7.50-7.56(3H，m)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.27-8.38(3H，m)，8.83(1H，s)，9.20(1H，s)，14.7(1H，s)

实施例130

m.p.：301-302℃.从EtOAc.中重结晶

元素分析C₁₉H₁₁Cl₃N₄O₄S计算值(％)：C，45.85；H，2.23；N，11.26；Cl，21.37；S，6.44.实测值(％)：C，46.05；H，2.30；N，11.13；Cl，21.06；S，6.41.NMR(d₆-DMSO)δ：7.31(1H，brs)，7.45-7.50(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80-7.95(2H，m)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，9.12(1H，s)，9.21(1H，brs).

实施例131

m.p.：264-265℃.从EtOAc.中重结晶

元素分析C₂₀H₁₅ClN₄O₂计算值(％)：C，63.41；H，3.99；N，14.79；Cl，9.36.实测值(％)：C，63.52；H，4.17；N，14.48；Cl，9.15.NMR(d₆-DMSO)δ：5.55(2H，s)，7.09(1H，s)，7.26-7.36(6H，m)，7.65(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.63(1H，brs)，8.98(1H，s)

实施例132

m.p.：265-268℃.从EtOAc.中重结晶

元素分析C₂₀H₁₄BrFN₄O₂2.3H₂O计算值(％)：C，49.77；H，3.88；N，11.61；Br，16.55；F，3.94.实测值(％)：C，49.64；H，3.76；N，11.70；Br，16.73；F，4.02.NMR(d₆-DMSO)δ：5.54(2H，s)，7.09(1H，s)，7.18(2H，t， J＝9.0Hz)，7.40-7.47(3H，m)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，8.39(1H，d，J＝2.1Hz)，8.64(1H，s)，8.97(1H，s).

实施例133

m.p.：260-263℃.从EtOAc-二噁烷中重结晶元素分析C₂₀H₁₄ClFN₄O₂计算值(％)：C，60.54；H，3.56；N，14.12；Cl，8.93；F，4.79.实测值(％)：C，60.39；H，3.61；N，14.25；Cl，8.87；F，4.80.NMR(d₆-DMSO)δ：5.54(2H，s)，7.10(1H，s)，7.16-7.26(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝.7Hz，1.8Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，8.22(1H，d，J＝8.7Hz)，8.64(1H，s)，8.95(1H，s).

实施例134

m.p.：236-239℃.从EtOAc.中重结晶元素分析C₁₉H₁₃ClN₄O₄S0.25C₄H₈O₂计算值(％)：C，53.28；H，3.35；N，12.43；Cl，7.86；S，7.11.实测值(％)：C，53.43；H，3.43；N，12.23；Cl，8.00；S，7.38.NMR(d₆-DMSO)δ：7.33(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，7.65-7.71(2H，m)，7.76-7.81(1H，m)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.18-8.21(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，brs)，9.19(1H，s).

实施例135

m.p.：219-212℃.从EtOAc-Et₂O.中重结晶元素分析C₂₀H₁₄ClN₃O₄S0.2C₄H₈O₂0.2H₂O)计算值(％)：C，55.63；H，3.59；N，9.36；Cl，7.89；S，7.14.实测值(％)：C，55.62；H，3.37；N，9.25；Cl，7.88；S，7.22.NMR(d₆-DMSO)δ：6.95(1H，s)，7.22(1H，s)，7.49(1H， dd，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.65-7.70(2H，m)，7.76-7.82(1H，m)，7.93-8.05(2H，m)，8.12-8.25(3H，m)，9.13(1H，s)，13.6(1H，brs).

实施例136

m.p.：191-194℃从MeOH中重结晶元素分析C₂₀H₁₃ClN₂O₄S₂计算值(％)：C，53.99；H，2.95；N，6.30；Cl，7.97；S，14.41.实测值(％)：C，50.89；H，2.80；N，6.39；Cl，7.51；S，14.24.NMR(d₆-DMSO)δ：7.15(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.86(1H，d，J＝3.3Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00-8.04(2H，m)，8.25(1H，d，J＝3.3Hz)，8.29(1H，d，J＝2.1Hz).8.51(1H，s).

实验例

本发明化合物对HIV-1整合酶的抑制作用按下述方法测定。

(1)DNA溶液的制备

按Amersham Pharmacia Biotech方法合成了其序列如下所示的底物DNA和目标DNA，并将其溶解于KTE缓冲剂(组成：100mM KCl、1mM EDTA和10mM Tris-HCl(pH 7.6))中，其浓度分别为2pmol/μl和5pmol/μl。通过加热后慢慢冷却的办法用各自的补体使这2种DNA溶液熟炼。

(底物DNA)

5′-生物素-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3′

3′- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5′

(目标DNA)

5′- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-地高辛-3′

3′-地高辛-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5′

(2)百分抑制(试验化合物的IC₅₀值)的计算

将从Vector Laboratories(Vector实验室)得到的抗生蛋白链菌素溶于0.1M碳酸盐缓冲剂(组成：90mM Na₂CO₃、10mM NaHCO₃)中，其浓度为40μg/ml。在4℃用50μl上述溶液对微量滴定板(NUNC公司制造)的各孔涂布一夜后，各孔用PBS(组成：13.7mM NaCl、0.27mM KCl、0.43mM Na₂HPO₄和0.14mM KH₂PO₄)洗涤2次，然后用300μl 1％脱脂乳的PBS溶液封闭30分钟。进而，各孔用PBS洗涤2次，然后加入50μl底物DNA溶液(2pmol/μl)。该微滴定板在室温下保持30分钟。然后各孔用PBS洗2次，用水洗1次。

接着，在上述制备的各孔中加入45μl由12μl缓冲剂(组成：150mM MOPS(pH 7.2)、75mM MnCl₂、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油和500μg/ml的牛血清白蛋白级分V)、1μl目标DNA和32μl蒸馏水制备的反应缓冲液。此外，将6μl试验化合物的DMSO溶液或作为正对照样(PC)的DMSO与上述的反应缓冲液混合，然后加入9μl整合酶溶液(30pmol)，并充分混合。在负对照样(NC)的孔中加入9μl整合酶稀释缓冲液(组成：20mM MOPS(pH 7.2)、40mM谷氨酸钾、1mM EDTA、0.1％NP-40、20％甘油、1mM DTT和4M脲)。

将该微滴定板在30℃培育1小时。培育后除去反应溶液，各孔用PBS洗2次。接着，在微滴定板各孔中充入100μl用碱性磷酸酯酶(从Boehringer公司得到的Lamb Fab片断)标记的抗地高辛配基抗体，然后在30℃培育1小时。随后各孔用0.05％吐温-20的PBS溶液洗2次，用PBS洗1次。接着，在各孔中加入150μl碱性磷酸酯反应缓冲液(组成：10mM磷酸对硝基苯酯(得自VectorLaboratories)、5mM MgCl₂、100mM NaCl和100mM tris-HCl(pH9.5))。将该微滴定板在30℃培养2小时，加入50μl 1N NaOH溶液使反应终止。测定各孔在405nm处的光密度(OD)，并用下式计算出百分抑制。

百分抑制(％)＝100[1-{(Cabs.-NCabs.)/(PCabs.-NCabs.))]

Cabs.：化合物孔的OD，

NCabs.：负对照样(NC)的OD，

PCabs.：正对照样(PC)的OD。

百分抑制为5 0％时化合物的浓度，IC₅₀示于下表中。

(表9)

实施例号	IC₅₀(μg/ml)
实施例号	IC₅₀(μg/ml)	1(2)	0.31
23(2)	0.13	1(2)	0.31
23(2)	0.13	67(2)	0.55
71	1.49	67(2)	0.55
71	1.49	75	0.48
80	3.30	75	0.48
80	3.30	81	3.60

(注)例如“1(2)”表示在实施例1的方法(2)中制备的化合物。

Claims

1.下式所示的化合物、其互变异构体、或其药物上可接受的盐或水合物：

其中：

R¹是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基磺酰基、

芳基，其任选地被下列取代基取代：羟基或卤素，

芳基C₁-C₆烷基，其任选地被下列取代基取代：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基或叠氮基，

芳磺酰基，其任选地被下列取代基取代：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、硝基、或任选地被C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基羰基取代的氨基，

芳羰基，其任选地被下列取代基取代：羟基或卤素，

噻吩基，其任选地被下列取代基取代：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷氧基羰基，

噻吩基C₁-C₆烷基，其任选地被下取代基取代：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷氧基羰基，

噻吩基磺酰基，

C₁-C₆烷氧基羰基，

氨磺酰，其任选地被苯基或C₁-C₆烷基取代，或

氨基甲酰基，其任选地被苯基或C₁-C₆烷基取代，

R²是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基、

芳基，其任选地被下列取代基取代：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或任选地被C₁-C₆烷基取代的氨基，

芳基C₁-C₆烷基，或

芳羰基，

R³是氢或卤素；

R⁴是氢、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、硝基或羧基，

R⁵是氢、卤素、

芳基C₁-C₆烷氧基或

芳基磺酰氧基，

R⁶是氢或卤素，

X是羟基或任选地被C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基取代的氨基；

Y是羧基、C₁-C₆烷氧基羰基、芳基C₁-C₆烷氧基羰基、

芳基，其任选地被下列取代基取代：羟基、羧基或卤素，

噻唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，

所述芳基是苯基或萘基，

其条件是其中R¹、R²、R³、R⁵和R⁶各自均为氢；R⁴是氢、甲氧基或氯；X是羟基；以及Y是COOC₂H₅的化合物除外。

2.按照权利要求1的化合物，其中当Y是羧基、C₁-C₆烷氧基羰基或芳基C₁-C₆烷氧基羰基时，R¹和R²不能同时为氢。

3.按照权利要求1的化合物，其中当X是羟基且Y是羧基、C₁-C₆烷氧基羰基或芳基C₁-C₆烷氧基羰基时，R¹和R²不能同时是氢。

4.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R¹是氢，或任选地被下列取代基取代的芳磺酰基：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、硝基、或任选地被C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基羰基取代的氨基。

5.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R²是：

氢、

任选地被下列取代基取代的芳基：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或任选地被C₁-C₆烷基取代的氨基，或

芳基C₁-C₆烷基。

6.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢或卤素。

7.按照权利要求6的化合物，其中R³、R⁵和R⁶全都是氢。

8.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中X是羟基。

9.按照权利要求1的化合物，其中Y是噻唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。

10.按照权利要求9的化合物，其中Y是四唑基、三唑基或咪唑基。

11.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R¹是氢或任选地被下列取代基取代的芳磺酰基：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、硝基、或任选地被C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基羰基取代的氨基；

R²是氢、

芳基C₁-C₆烷基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢或卤素；和X是羟基。

12.按照权利要求1的化合物，其中R¹是氢或任选地被下列取代基取代的芳磺酰基：羟基、羧基、卤素、三卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、硝基、或任选地被C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基羰基取代的氨基；

R²是氢、

芳基C₁-C₆烷基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢或卤素；X是羟基；和Y是噻唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。

13.按照权利要求12的化合物，其中R¹是氢或任选地被卤素取代的苯磺酰基；R²是氢、任选地被卤素取代的苯基，或任选地被卤素取代的苯甲基；R⁴是卤素；R³、R⁵和R⁶同时全都是氢；X是羟基；和Y是四唑基。

14.一种药物组合物，其中含有作为活性成分的按照权利要求1的化合物。

15.一种抗病毒组合物，该组合物含有按照权利要求1的化合物。

16.一种抗HIV组合物，该组合物含有按照权利要求1的化合物。