CN114144414A - 固态形式 - Google Patents
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Abstract
本披露提供了6‑氟‑7‑(2‑氟‑6‑羟基苯基)‑1‑(4‑甲基‑2‑(2‑丙烷基)‑3‑吡啶基)‑4‑((2S)‑2‑甲基‑4‑(2‑丙烯酰基)‑1‑哌嗪基)吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2(1H)‑酮的结晶形式和无定形形式，包括几种无水形式、水合物形式和溶剂化物形式，以及其固态形式；还提供了药物组合物和治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年5月21日提交的美国临时申请号62/851,044的权益，将其通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本披露提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(以下称为“化合物1”)的结晶形式(包括无水形式、水合物形式、若干种溶剂化形式的若干种结晶形式)、以及其物理形式、药物组合物和治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法。
背景技术
化合物1是KRAS G12C的选择性抑制剂，可用于治疗癌症，包括治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、胰腺癌和结直肠癌。2018年11月22日公开的美国专利申请公开号2018/0334454A1公开了化合物1。
许多化合物可以以不同的晶型或多晶型存在，所述不同的晶型或多晶型表现出不同的物理、化学和光谱性质。例如，化合物的某些多晶型可能更容易溶于特定溶剂，可能更容易流动，或可能比其他多晶型更容易压缩。例如见P.DiMartino等人,J.Thermal Anal.[热分析杂志],48:447-458(1997)。在药物的情况下，某些固体形式可能比其他固体形式生物利用度更高，而其他固体形式在某些制造、储存和生物条件下可能更稳定。从监管的角度来看，这一点尤为重要，因为药品只有在符合严格的纯度和特征标准的情况下，才会得到机构例如美国食品和药品管理局的批准。实际上，化合物的一种多晶型(其表现出一定的溶解度和物理化学(包括光谱)特性)的监管批准通常并不意味着所述相同化合物的其他多晶型容易获得批准。
制药领域中已知化合物的多晶形式影响例如化合物的溶解度、稳定性、流动性、可粉碎性(fractability)和可压缩性，以及包含它的药物产品的安全性和功效。参见例如Knapman,K.Modern Drug Discoveries[现代药物发现],2000,53。因此，发现药物的新多晶型可以提供多种优点。
本披露提供了化合物1的新多晶形式(包括无水形式、水合物形式、若干种溶剂化物形式的若干种结晶形式)、以及其物理形式、药物组合物和治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法。新多晶形式可以进一步开发用于治疗这些慢性疾病的配制品，并可以产生许多配制益处、制造益处和治疗益处。
发明内容
本披露提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的结晶形式和无定形形式(包括若干种无水形式、水合物形式和溶剂化形式)以及其固态形式、药物组合物和治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法。
附图说明
图1显示了化合物1的无定形形式的XRPD数据。粉末X射线图的特征在于无定形材料在5°-40°2-θ具有宽无定形晕并且没有明显的化合物相关衍射峰。
图2显示了化合物1的无定形形式的DSC数据。
图3显示了化合物1的无定形形式的TGA数据。
图4显示了化合物1的无定形形式的19F固态NMR(SSNMR)。
图5显示了化合物1的结晶无水形式I的XRPD数据。化合物1的无水形式I-III的粉末X射线衍射图的特征在于是在3°2-θ到40°2-θ之间具有明显的衍射峰的结晶材料。
图6显示了化合物1的结晶无水形式I的DSC数据。
图7显示了化合物1的结晶无水形式I的TGA数据。
图8显示了化合物1的结晶无水形式I的13C SSNMR数据。
图9显示了化合物1的结晶无水形式I的19F SSNMR数据。
图10显示了化合物1的结晶无水形式II的XRPD数据。
图11显示了化合物1的结晶无水形式II的DSC数据。
图12显示了化合物1的结晶无水形式II的TGA数据。
图13显示了化合物1的结晶无水形式II的13C SSNMR数据。
图14显示了化合物1的结晶无水形式II的19F SSNMR数据。
图15显示了化合物1的结晶无水形式III的XRPD数据。
图16显示了化合物1的结晶无水形式III的DSC数据。
图17显示了化合物1的结晶无水形式III的TGA数据。
图18显示了化合物1的结晶水合物形式的XRPD数据。
图19显示了化合物1的结晶水合物形式的DSC数据。
图20显示了化合物1的结晶水合物形式的TGA数据。
图21是化合物1的结晶无水形式I、II和III以及结晶水合物形式的叠加XRPD数据(从上到下)。
图22显示了化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的XRPD数据。
图23显示了化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的DSC数据。
图24显示了化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的TGA数据。
图25显示了化合物1的结晶MeCN溶剂化物形式I的XRPD数据。
图26显示了化合物1的结晶MeCN溶剂化物形式I的DSC数据。
图27显示了化合物1的结晶MeCN溶剂化物形式I的TGA数据。
图28显示了化合物1的结晶MEK溶剂化物形式I的XRPD数据。
图29显示了化合物1的结晶MEK溶剂化物形式I的DSC数据。
图30显示了化合物1的结晶MEK溶剂化物形式I的TGA数据。
图31显示了化合物1的结晶EtOAc溶剂化物形式I的XRPD数据。
图32显示了化合物1的结晶DMF溶剂化物形式I的XRPD数据。
图33显示了化合物1的结晶DMF溶剂化物形式I的DSC数据。
图34显示了化合物1的结晶DMF溶剂化物形式I的TGA数据。
图35显示了化合物1的结晶DCM溶剂化物形式I的XRPD数据。
图36显示了化合物1的结晶DCM溶剂化物形式I的DSC数据。
图37显示了化合物1的结晶DCM溶剂化物形式I的TGA数据。
图38显示了化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式I的XRPD数据。
图39显示了化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式I的DSC数据。
图40显示了化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式I的TGA数据。
图41显示了化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式II的XRPD数据。
图42显示了化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式II的DSC数据。
图43显示了化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式II的TGA数据。
图44显示了化合物1的结晶对二噁烷溶剂化物形式I的XRPD数据。
图45显示了化合物1的结晶对二噁烷溶剂化物形式I的DSC数据。
图46显示了化合物1的结晶对二噁烷溶剂化物形式I的TGA数据。
图47显示了化合物1的结晶MeOH溶剂化物形式I的XRPD数据。
图48显示了化合物1的结晶MeOH溶剂化物形式I的DSC数据。
图49显示了化合物1的结晶MeOH溶剂化物形式I的TGA数据。
图50显示了化合物1的结晶IPA溶剂化物形式I的XRPD数据。
图51显示了化合物1的结晶IPA溶剂化物形式I的DSC数据。
图52显示了化合物1的结晶IPA溶剂化物形式I的TGA数据。
图53显示了化合物1的结晶EtOH溶剂化物形式I的XRPD数据。
图54显示了化合物1的结晶EtOH溶剂化物形式I的DSC数据。
图55显示了化合物1的结晶EtOH溶剂化物形式I的TGA数据。
图56是化合物1的同构溶剂化物形式(从上到下-THF、MeCN、MEK、DCM、丙酮、MeOH、IPA、EtOH)的叠加XRPD数据。
具体实施方式
定义
术语“化合物1”意指6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
某些本文所披露的化合物可以作为阻转异构体存在，其为在由于与分子其他部分的空间相互作用，围绕分子中单键的旋转被阻止或大大减慢时出现的构象立体异构体。本文所披露的化合物包括作为纯的个别阻转异构体制剂、每一种的富集制剂或者每一种的非特定混合物的所有阻转异构体。如果围绕单键的旋转势垒足够高，并且构象之间的互变足够缓慢，那么可以容许异构体种类的分离和分开。例如，化合物1是
阻转异构体M并且可以表现出受限的旋转。化合物1的M-阻转异构体也称为AMG 510。Canon,J.,等人,Nature[自然]575(7781):217-223(2019)，图1a。
可替代地，化合物1具有以下的阻转异构体P，并且可以表现出受限的旋转。
缩写：在本文可以使用以下缩写：
除非另外指示，否则本披露内容的上下文中(尤其是在申请专利范围的上下文中)术语“一个(种)(a或an)”、“该(the)”及类似参考物的使用应解释为涵盖单数及复数两者。除非本文另外指示，否则本文有关值的范围的陈述仅意欲用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法，且每一独立值是并入说明书中，就如同在本文个别地陈述该值一般。除非另外要求，否则本文所提供的任何及所有实例，或示例性语言(例如“例如”)的使用旨在更好地说明本发明且并非对本发明范围的限制。本说明书中的语言均不应解释为指示任何非要求的要素为实践本发明必不可少的。
“化合物1”的术语“无水形式”是指化合物1基本上或完全不含水、特别是不含结晶水的形式。本领域技术人员将理解，水分子的确切数目可以在任何时间随可变的温度、压力和其他环境影响略有变化。缔合的水分子的数量的所有细微变化均预期在本披露的范围内。
术语“共晶体”是指在环境温度(20℃至25℃，优选20℃)下包含两种或更多种化合物的结晶材料，其中至少两种通过弱相互作用结合在一起，其中化合物中的至少一种是共晶体形成剂，并且另一种是化合物1。弱相互作用定义为既不是离子键也非共价键的相互作用，并且例如包括：氢键、范德华力和π-π相互作用。术语“共晶体”包括溶剂化物形式。
术语“无定形形式”或“无定形”是指缺乏长程有序并且因此没有显示出明显的X射线衍射峰(即布拉格衍射峰)的材料。无定形材料的XRPD图的特征在于一个或多个无定形晕。
术语“无定形晕”是无定形物质的X射线粉末图中的近似钟形的最大值。
术语“赋形剂”意指除活性药物成分(API)以外任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、辅助剂或其他成分，其通常纳入用于配制和/或施用至患者。
术语“由KRAS G12C抑制介导的疾病”是指(i)癌症和(ii)实体肿瘤。KRAS是癌症中突变最频繁的癌基因，编码肿瘤中的关键信号转导蛋白。Canon,J.,等人,Nature[自然]575(7781):217-223(2019)，摘要。KRAS(G12C)突变体具有半胱氨酸残基，其已被用于设计具有良好临床前活性的共价抑制剂。同上。对一系列抑制剂进行了优化，使用新的结合相互作用显著提高了它们的效力和选择性。同上。这些努力导致了AMG 510的发现。同上。在临床前分析中，AMG 510治疗导致KRASG12C肿瘤消退，并提高了化疗和靶向剂的抗肿瘤功效。同上。在有免疫能力的小鼠中，用AMG 510治疗会产生促炎性肿瘤微环境，并单独地以及与免疫检查点抑制剂联合地产生持久治愈。同上。治愈的小鼠排斥等基因KRASG12D肿瘤的生长，这提示对共享抗原的适应性免疫。同上。此外，在临床试验中，AMG 510在第一给药队列中表现出抗肿瘤活性，并代表了对缺乏有效治疗的患者的潜在变革性疗法。同上。
术语“癌症”是指哺乳动物如人的具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变的过度增殖性障碍，其可通过例如向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文披露的化合物1进行治疗。在一些实施例中，癌症是例如急性髓样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干细胞神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样瘤、胚胎瘤、胚细胞瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文肉瘤、颅外胚细胞瘤、性腺外胚细胞瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胚细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌症、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、嘴唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性伴隐匿性原发性鳞状颈癌、中线癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、脊髓发育不良/骨髓增生肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口癌、嘴唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌、皮肤癌、胃(stomach/gastric)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、滋养细胞瘤、儿童罕见癌症、脐尿管癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施例中，所述方法涉及治疗非癌性过度增生障碍，例如皮肤良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
术语“患者”意指动物，如狗、猫、牛、马、绵羊和人。特定患者是哺乳动物。术语患者包括雄性及雌性。
术语“治疗有效量”意指改善、减弱或消除特定疾病或病症的一种或多种症状或预防或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的化合物的量。
术语“药学上可接受的”意指提及的物质(例如本披露的化合物或含有本披露的化合物的配制品，或特定赋形剂)适合施用给患者。
如本文所用，除非另有说明，术语“多晶型”和“多晶形式”是指化合物或络合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型可以表现出不同的物理、化学和/或光谱特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如对热或光的稳定性)、可压缩性和密度(在配制和产品制造中很重要)、以及溶解速率(可影响生物利用度)。稳定性的差异可由化学反应性(例如，差异氧化，使得当由一种多晶型构成时的剂型比由另一种多晶型构成时褪色更快)或机械特征(例如，当动力学上有利的多晶型转化为热力学上更稳定的多晶型时片剂在储存时破碎)或两者(例如，一种多晶型的片剂更容易在高湿度下破裂)的变化引起。多晶型的不同物理特性可影响其加工。例如，由于例如一种多晶型颗粒的形状或尺寸分布，所述一种多晶型可能比另一种多晶型更有可能形成溶剂化物，或者可能比另一种多晶型更难过滤或洗涤而不含杂质。
分子的多晶型可以通过本领域已知的多种方法获得。这类方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、脱溶、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。可以使用公知的技术来检测、鉴定、分类和表征多晶型，所述技术例如但不限于差示扫描量热法(DSC)、热重法(TGA)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法，振动光谱法，溶液量热法，固态核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱法，拉曼光谱法，热平台光学显微镜法，扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学和定量分析，粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度和溶解速率。
如本文中使用，提及以图形形式呈现的光谱或数据(例如，XRPD、IR、Raman和NMR光谱)，并且除非另有指示，术语“峰”指本领域技术人员将认识到不能归因于背景噪声的峰或其它特殊特征。
如本文所用，除非另有说明，当用于描述化合物的多晶型时，术语“基本上纯的”意指包含所述多晶型并且基本上不含所述化合物的其他多晶型的所述化合物的固体形式。代表性的基本上纯的多晶型包含大于约80重量％的化合物的一种多晶形式和小于约20重量％的化合物的其他多晶形式，更优选大于约90重量％的化合物的一种多晶形式和小于约10重量％的化合物的其他多晶形式，甚至更优选大于约95重量％的化合物的一种多晶形式和小于约5重量％的化合物的其他多晶形式，并且最优选大于约97重量％的化合物的一种多晶形式和小于约3重量％的化合物的其他多晶形式。
术语“治疗(treating、treat或treatment)”及诸如此类包括预防性(preventative)(例如预防性(prophylactic))及姑息性治疗。
术语“可变水合物”意指具有至少约一个、两个、三个或四个缔合的水分子的化合物1的水合物。在一些实施例中，本披露的水合物包括至少一至十个缔合的水分子。本领域技术人员将理解，缔合的水分子的确切数目可以在任何时间随可变的温度、压力和其他环境影响略有变化。缔合的水分子的数量的所有细微变化均预期在本披露的范围内。
在一些实施例中，治疗方法涉及治疗肺癌，这些方法包括向有此需要的受试者施用有效量的任一种上述化合物(或包含该化合物的药物组合物)。在某些实施例中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施例中，肺癌是小细胞肺癌。可用所公开化合物治疗的其他肺癌包括但不限于腺瘤、类癌瘤和未分化癌。在一个实施例中，NSCLC是局部晚期或转移性的。
本披露的化合物以治疗有效量施用至患者。这些化合物可单独或作为药学上可接受的组合物或配制品的一部分施用。此外，这些化合物或组合物可通过(例如)多次快速浓注(例如通过一系列片剂)同时施用，或使用(例如)经皮递送在一定时间内实质上一致地递送。还应注意，化合物的剂量可随时间变化。
此外，本披露的化合物可单独施用、与本披露的其他化合物或与其他药学活性化合物组合施用。其他药学活性化合物可意欲治疗与本披露的化合物相同的疾病或病症或不同的疾病或病症。如果患者将接受或正接受多种药学活性化合物时，则这些化合物可同时或依序施用。例如，在片剂的情况下，活性化合物可以在一个片剂中或在分开的多个片剂中发现，所述片剂可以一次性施用或以任何顺序依序施用。此外，应该认识到，组合物可以是不同的形式。例如，一种或多种化合物可以通过片剂递送，而另一种化合物通过注射或口服作为糖浆施用。涵盖所有组合、递送方法及施用顺序。
还应注意，本披露的固态形式可以一起施用。例如，化合物1的基本上纯的结晶无水形式I可以施用给患者。可替代地，化合物1的结晶无水形式I的约90重量％可以与以其他形式存在的剩余化合物1(如化合物I的无定形形式)一起施用。在另一个实施例中，化合物1的结晶无水形式I的约80重量％可以与以其他形式存在的剩余化合物1(如无定形形式)一起施用。考虑到所有组合。在本披露的一个实施例中，化合物1以一种基本上纯的形式施用给患者。本领域技术人员将理解可能的变化。
本披露的化合物可用于制造药物，所述药物用于治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病，例如癌症，包括但不限于结直肠癌、胰腺癌和肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。
再一方面，本披露涉及化合物1的盐、结晶形式、无定形形式或共晶体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症，例如结直肠癌、胰腺癌和肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。
由于本披露的一个方面考虑了用可以分开施用的药学活性化合物的组合治疗疾病/病症，本披露进一步涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。该试剂盒包含两种单独的药物组合物：本披露的化合物和第二药物化合物。试剂盒包含用于容纳单独组合物的容器，如分开的瓶子或分开的箔袋。容器的另外实例包括注射器、盒和袋。通常，该试剂盒包含单独组分的使用说明。在优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)施用单独组分时，以不同剂量间隔施用时，或在处方医师或兽医需要组合中个别组分的滴定时，试剂盒形式是特别有利的。
此种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的，并且被广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装通常由相对坚硬的材料的片组成，该材料的片覆盖有优选透明塑料材料的箔。在包装过程中，在塑料箔中形成了凹槽。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊放入凹槽中，将相对坚硬的材料的片在箔的与凹槽形成方向相反的面上密封在塑料箔上。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹槽中。优选地，片的强度使得可以通过在凹槽上手动施加压力而在片中的凹槽处形成开口，从而可从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后可以通过所述开口取出片剂或胶囊。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助，例如以片剂或胶囊旁边的数字的形式，其中数字对应于应摄入如此指定的片剂或胶囊的方案的天数。这种记忆辅助的另一个实例是印在卡上的日历，例如，如下所示：“第一周，星期一，星期二，...等等...第二周，星期一，星期二...”等等。记忆辅助的其他变化将是易于了解的。“日剂量”可以是在给定的一天服用的单个片剂或胶囊或若干个丸剂或胶囊。而且，本披露的化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二种化合物的日剂量可以由若干个片剂或胶囊组成，且反之亦然。记忆辅助应反映这一点，并有助于正确地施用活性剂。
在本披露的另一特定实施例中，提供了一种分配器，该分配器被设计成按其预期用途的顺序一次分配一次日剂量。优选地，分配器配备有记忆辅助，以便进一步促进对方案的依从性。这种记忆辅助的一个实例是机械计数器，该机械计数器指示已分配的日剂量数。这种记忆辅助的另一个实例是电池供电的微芯片存储器，该微芯片存储器与液晶读数或听觉提醒信号相偶联，例如，该读数或信号读出上一次服用日剂量的日期和/或提醒下一次服药的日期。
如果需要，可以将本披露的化合物和其他药物活性化合物口服、直肠、肠胃外(例如静脉内、肌肉内或皮下)脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、软膏剂或滴剂)、或以经颊或鼻腔喷雾剂施用给患者。考虑了本领域技术人员用来施用药学活性药剂的所有方法。在一个实施例中，如果需要，可以将本披露的化合物和其他药学活性化合物口服施用于患者。
适用于肠胃外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、以及用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。可以例如通过使用如卵磷脂的包衣，在分散液的情况下，通过保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
这些组合物还可含有辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过添加各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)可以防止微生物污染。还可能希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物组合物的延长吸收。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种惰性惯用赋形剂(或载体)(如柠檬酸钠或磷酸二钙)或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合的硅酸盐和碳酸钠；(a)溶液缓凝剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊和片剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。在一个实施例中，本披露内容中考虑的剂型是固体剂型，例如用于口服施用的片剂。
相似类型的固体组合物也可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
固体剂型例如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可以用包衣和外壳，例如肠溶包衣和本领域熟知的其他形式制备。它们还可以含有遮光剂，并且也可以具有这样的组合物，使得它们以延迟的方式在肠道的某些部分中释放一种或多种活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。如果适当，则活性化合物还可呈具有一种或多种上述赋形剂的微囊封形式。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，例如在软填充明胶胶囊中。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻籽油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等。
除了这种惰性稀释剂之外，组合物还可以包含辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。除活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物优选地是栓剂，其可以通过将本披露的化合物与适合的无刺激性的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，它们在普通室温下为固体，但是在体温下为液体，并且因此会在直肠或阴道腔中融化并释放出活性组分。
用于本披露的化合物的局部施用的剂型包括软膏剂、粉末、喷雾剂和吸入剂。将活性化合物或多种适合化合物在无菌条件下与生理上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科配制品、眼膏、粉末和溶液也被认为在本披露的范围内。
本披露的化合物可以以约0.1至约2000mg/天、优选从5mg至1000mg/天范围内的剂量水平施用给患者。对于体重约70kg的正常成年人，在约0.001mg/千克体重至约20mg/千克体重范围内的剂量通常就足够了。可以使用的具体剂量和剂量范围取决于许多因素，包括患者的需求，所治疗的病症或疾病的严重性以及所施用化合物的药理活性。特定患者的剂量范围和最佳剂量的确定在本领域普通技术人员的掌握内。在一个实施例中，施用给患者的总日剂量为180mg、360mg、720mg或960mg。总日剂量可以以包含例如120mg化合物1的多个片剂口服施用(例如，960mg的总日剂量以8片每片120mg化合物1施用)。在一个实施例中，施用给患者的总日剂量是960mg化合物1。在一个实施例中，960mg化合物1的总日剂量以8个包含120mg化合物1的片剂施用。
除非另有说明，本披露的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水(水合物)、乙醇等)的溶剂化形式存在。本披露考虑并涵盖溶剂化和非溶剂化形式。
本披露的化合物还可以不同的互变异构形式存在。涵盖本披露的化合物的所有互变异构体。例如，化合物的所有酮-烯醇形式都包括在本披露中。
本领域技术人员应认识到，本文所含有的化合物名称及结构可基于化合物的具体互变异构体。尽管可使用仅用于具体互变异构体的名称或结构，但除非另有说明，否则本披露意欲涵盖所有互变异构体。
本领域技术人员将理解，化合物1的无水游离形式、水合物、盐和共晶体可以以一种或多种电离状态存在，其通常作为两性离子存在。尽管可使用仅用于具体电离状态的名称或结构，但除非另有说明，否则本披露意欲涵盖所有电离状态。
本披露还旨在囊括使用实验室技术(如合成化学师所众所周知的那些技术)在活体外合成的化合物；或使用活体内技术(如经由代谢、发酵、消化及诸如此类)合成的化合物。还预期本披露的化合物可使用活体外及活体内技术的组合来合成。
本披露还包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但是由于以下事实：一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本披露的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本披露的化合物在本披露的范围内。本披露的某些同位素标记的化合物(例如其中掺入有放射性同位素如3H和14C的那些)可用于药物和/或底物组织分布测定。由于易于制备和检测，因此氚化即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的。进一步地，用更重同位素(如氘，即2H)取代可以提供源自较高代谢稳定性的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量要求)，并且因此在一些情况下是优选的。通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本披露的同位素标记的化合物。
本文引用的所有专利和其他公开案均通过引用并入本文。
下面呈现的实例和实施例是对本文披露的发明的说明，并不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例
1.在一个实施例中，本发明提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的结晶无水形式I。
2.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式I，其中所述无水形式I是M阻转异构体。
3.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式I，其中所述结晶无水形式I的特征在于基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。
4.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式I，所述结晶无水形式I的特征在于选自粉末X射线衍射图的至少三个峰、至少五个峰或至少七个峰，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0处的峰。
5.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式I，其中所述结晶无水形式I的特征在于粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约9.0、12.0、12.6和19.0处的峰。
6.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式I，所述结晶无水形式I具有差示扫描量热法热图，所述差示扫描量热法热图包含在约293℃起始的吸热。
7.在另一个实施例中，本披露提供了实施例1的无水结晶形式，其具有当从约25℃加热至约275℃时包括约0.2％的重量损失的热重分析热谱图。
8.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式，其中所述结晶无水形式I的特征在于如图8所示的13C固态NMR。
9.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式，其中所述结晶无水形式I的特征在于13C固态NMR，所述13C固态NMR包含在约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167.7和168ppm处的峰。
10.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式，其中所述结晶无水形式I的特征在于如图9所示的19F固态NMR。
11.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式，其中所述结晶无水形式I的特征在于19F固态NMR，所述19F固态NMR包含在约-49、-60、-79、-90、-109、-120、-138、-150、-168和-179ppm处的峰。
12.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例1所述的结晶无水形式，所述结晶无水形式是基本上纯的。
13.在另一个实施例中，本披露提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1所述的结晶无水形式I、和药学上可接受的赋形剂。
14.在另一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项所述的结晶无水形式I或其混合物、和药学上可接受的赋形剂。
15.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例14所述的药物组合物，其中所述组合物是单一剂量。
16.在另一个实施例中，本披露提供了一种组合物，所述组合物包含6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的无定形形式和如实施例1所述的结晶无水形式I。
17.在另一个实施例中，本披露提供了一种制备如实施例1所述的结晶无水形式I的方法，所述方法包括：将化合物1的形式II和合适的溶剂组合，并除去所述溶剂以形成化合物1的结晶无水形式I。
18.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例17所述的方法，其中所述合适的溶剂是水。
19.在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1所述的结晶无水形式I。
20.在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的如实施例14所述的药物组合物。
21.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例19所述的方法，其中所述由G12C抑制介导的疾病是癌症。
22.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例21所述的方法，其中所述癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
23.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例22所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
24.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例23所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
25.在另一个实施例中，本披露提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的无定形形式。
26.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例25所述的6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的无定形形式，其特征在于基本如图1中所示的粉末X射线衍射图。
27.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例25所述的无定形形式，其中所述形式是M阻转异构体。
28.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例25所述的无定形形式，所述无定形形式具有差示扫描量热法热图，所述差示扫描量热法热图包含在约144℃起始的吸热。
29.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例25所述的无定形形式，所述无定形形式具有热重分析热图，所述热重分析热图包含当从约25℃加热至约275℃时约1.5％的重量损失。
30.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例25所述的无定形形式，其中所述形式的特征在于如图4所示的19F固态NMR。
31.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例25所述的无定形形式，其中所述形式的特征在于19F固态NMR，所述19F固态NMR包含在约-86、-96、-116、-127、-146和-156ppm处的峰。
32.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例25所述的无定形形式，所述无定形形式是基本上纯的。
33.在另一个实施例中，本披露提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例25所述的无定形形式、和药学上可接受的赋形剂。
34.在另一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含如实施例25、26、27、28、29、30、31、32或33中任一项所述的无定形形式或其混合物、和药学上可接受的赋形剂。
35.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例34所述的药物组合物，其中所述组合物是单一剂量。
36.在另一个实施例中，本披露提供了一种制备如实施例35所述的无定形形式的方法，所述方法包括溶解化合物1和合适的溶剂以形成化合物1的无定形形式。
37.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例36所述的方法，其中所述合适的溶剂是甲醇。
38.在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如实施例25所述的无定形形式。
39.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例38所述的方法，其中所述由G12C抑制介导的疾病是癌症。
40.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例39所述的方法，其中所述癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
41.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例40所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
42.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例41所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
43.在另一个实施例中，本披露提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的结晶无水形式II。
44.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，其中所述结晶无水形式II是M阻转异构体。
45.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，其特征在于基本上如图10所示的粉末X射线衍射图。
46.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的化合物1的结晶无水形式II，其中所述形式的特征在于选自粉末X射线衍射图的至少三个峰、至少五个峰或至少七个峰，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4处的峰。
47.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的化合物II的结晶无水形式II，其中所述形式的特征在于粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约7.3、9.8、10.1、11.3、13.3和17.2处的峰。
48.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，所述结晶无水形式II具有差示扫描量热法热图，所述差示扫描量热法热图包含在约193℃起始的吸热。
49.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，所述结晶无水形式II具有热重分析热图，所述热重分析热图包含当从约25℃加热至约250℃时约1％至约1.8％的重量损失。
50.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，其中所述形式的特征在于如图13所示的13C固态NMR。
51.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，其中所述形式的特征在于13C固态NMR，所述13C固态NMR包含在约16、18、19、20、23、25、31、32、38、40、43、46、51、57、105、107、110、117、120、123、124、125、128、132、149、152、155、158、159、163和166ppm处的峰。
52.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，其中所述形式的特征在于如图14所示的19F固态NMR。
53.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，其中所述形式的特征在于19F固态NMR，所述19F固态NMR包含在约-59、-62、-89、-92、-119、-122、-148、-151、-179和-181ppm处的峰。
54.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例43所述的结晶无水形式II，所述结晶无水形式II是基本上纯的。
55.在另一个实施例中，本披露提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例43所述的结晶无水形式II、和药学上可接受的赋形剂。
56.在另一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含如实施例43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55中任一项所述的结晶无水形式II或其混合物、和药学上可接受的赋形剂。
57.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例56所述的药物组合物，其中所述组合物是单一剂量。
58.在另一个实施例中，本披露提供了一种组合物，所述组合物包含6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的无定形形式和如实施例43所述的结晶无水形式II。
59.在另一个实施例中，本披露提供了一种制备如实施例43所述的结晶无水形式II的方法，所述方法包括：将化合物1的无定形形式和合适的溶剂组合以形成化合物1的结晶无水形式II。
60.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例59所述的方法，其中所述合适的溶剂是甲醇。
61.在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如实施例43所述的结晶无水形式II。
62.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例61所述的方法，其中所述由G12C抑制介导的疾病是癌症。
63.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例62所述的方法，其中所述癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
64.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例63所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
65.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例64所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
66.在另一个实施例中，本披露提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的结晶无水形式III。
67.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例66所述的结晶无水形式III，其中所述结晶无水形式III是M阻转异构体。
68.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例66所述的结晶无水形式III，其特征在于基本上如图15所示的粉末X射线衍射图。
69.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例66所述的化合物1的结晶无水形式III，其中所述形式的特征在于选自粉末X射线衍射图的至少三个峰、至少五个峰或至少七个峰，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6处的峰。
70.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例66所述的化合物II的结晶无水形式III，其中所述形式的特征在于粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约6.3、8.4、9.5、15.5和16.0处的峰。
71.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例66所述的结晶无水形式III，所述结晶无水形式III具有差示扫描量热法热图，所述差示扫描量热法热图包含在约194℃起始的吸热。
72.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例66所述的结晶无水形式III，所述结晶无水形式III具有热重分析热图，所述热重分析热图包含当从约25℃加热至约250℃时几乎可忽略的重量损失。
73.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例66所述的结晶无水形式III，所述结晶无水形式III是基本上纯的。
74.在另一个实施例中，本披露提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例66所述的结晶无水形式III、和药学上可接受的赋形剂。
75.在另一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含如实施例66、67、68、69、70、71、72、73或74中任一项所述的结晶无水形式III或其混合物、和药学上可接受的赋形剂。
76.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例75所述的药物组合物，其中所述组合物是单一剂量。
77.在另一个实施例中，本披露提供了一种组合物，所述组合物包含6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的无定形形式和如实施例66所述的结晶无水形式III。
78.在另一个实施例中，本披露提供了一种制备如实施例66所述的结晶无水形式III的方法，所述方法包括：将化合物1和合适的溶剂组合以形成化合物1的结晶无水形式III。
79.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例78所述的方法，其中所述合适的溶剂是丙酮。
80.在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如实施例66所述的结晶无水形式III。
81.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例80所述的方法，其中所述由G12C抑制介导的疾病是癌症。
82.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例81所述的方法，其中所述癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
83.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例82所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
84.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例82所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
85.在另一个实施例中，本披露提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的结晶水合物形式。
86.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例85所述的结晶水合物形式，其中所述结晶水合物形式是M阻转异构体。
87.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例85所述的结晶水合物形式，其特征在于基本上如图18所示的粉末X射线衍射图。
88.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例85所述的化合物1的结晶水合物形式，其中所述形式的特征在于选自粉末X射线衍射图的至少三个峰、至少五个峰或至少七个峰，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.2、16.4、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5处的峰。
89.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例85所述的化合物I的结晶水合物形式，其中所述形式的特征在于粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含在衍射角2θ度数为约6.9、8.0、9.6、12.4和13.1处的峰。
90.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例85所述的结晶水合物形式，所述结晶水合物形式具有差示扫描量热法热图，所述差示扫描量热法热图包含在约91℃起始的吸热。
91.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例85所述的结晶水合物形式，所述结晶水合物形式具有热重分析热图，所述热重分析热图包含当从约39℃加热至约160℃时约11％的重量损失。
92.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例85所述的结晶水合物形式，所述结晶水合物形式是基本上纯的。
93.在另一个实施例中，本披露提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例85所述的结晶水合物形式、和药学上可接受的赋形剂。
94.在另一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含如实施例85、86、87、88、89、90、91、92或93中任一项所述的结晶水合物形式或其混合物、和药学上可接受的赋形剂。
95.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例94所述的药物组合物，其中所述组合物是单一剂量。
96.在另一个实施例中，本披露提供了一种组合物，所述组合物包含6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的无定形形式和如实施例85所述的结晶水合物形式。
97.在另一个实施例中，本披露提供了一种制备如实施例85所述的结晶水合物形式的方法，所述方法包括：在水的存在下将化合物1和合适的溶剂组合以形成化合物1的结晶水合物形式。
98.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例78所述的方法，其中所述合适的溶剂是甲醇。
99.在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如实施例85所述的结晶水合物形式。
100.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例99所述的方法，其中所述由G12C抑制介导的疾病是癌症。
101.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例100所述的方法，其中所述癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
102.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例101所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
103.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例102所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
104.在另一个实施例中，本披露提供了6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的结晶溶剂化物形式。
105.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例104所述的结晶溶剂化物形式，其中所述溶剂化物形式是THF、MeCN、MEK、EtOAc、DCM、丙酮、对二噁烷、甲醇、异丙醇或乙醇溶剂化物形式。
106.在另一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的无定形形式和至少一种如实施例1、43、66、85或104中任一项所述的6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。
107.在另一个实施例中，本披露提供了如实施例106所述的组合物，所述组合物包含大于约50重量％的结晶6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
108.在另一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如实施例1、43、66、85或104中任一项所述的6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。
替代实施例
本文提供的作为实施例1的是一种化合物，其中该化合物是6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)或其阻转异构体的结晶形式。
本文提供的作为实施例2的是根据实施例1所述的化合物，其中该化合物是化合物1的M阻转异构体。
本文提供的作为实施例3的是根据实施例1或2所述的化合物，其中该化合物是化合物1的结晶无水形式。
本文提供的作为实施例4的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在9.0、12.0、12.6和19.0±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例5的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例6的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例7的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例8的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例9的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。
本文提供的作为实施例10的是根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约293℃起始的吸热。
本文提供的作为实施例11的是根据实施例1-10中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于热重分析热图，该热重分析热图包含当从约25℃加热至约275℃时约0.2％的重量损失。
本文提供的作为实施例12的是根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含至少三个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
本文提供的作为实施例13的是根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含至少五个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
本文提供的作为实施例14的是根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含至少七个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
本文提供的作为实施例15的是根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含在约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
本文提供的作为实施例16的是根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图8所示的13C固态NMR。
本文提供的作为实施例17的是根据实施例1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于19F固态NMR，该19F固态NMR包含在约-49、-60、-79、-90、-109、-120、-138、-150、-168和-179ppm处的峰。
本文提供的作为实施例18的是根据实施例1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图9所示的19F固态NMR。
本文提供的作为实施例19的是根据实施例1-18中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
本文提供的作为实施例20的是一种药物组合物，其包含根据实施例1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的作为实施例21的是根据实施例20所述的药物组合物，其中该药物组合物是口服施用剂型。
本文提供的作为实施例22的是根据实施例20或21所述的药物组合物，其中该剂型是固体剂型。
本文提供的作为实施例23的是根据实施例22所述的药物组合物，其中该固体剂型是片剂。
本文提供的作为实施例24的是根据实施例20-23中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含120mg该化合物。
本文提供的作为实施例25的是根据实施例1-19中任一项所述的化合物或根据实施例20-24中任一项所述的药物组合物，用作药物。
本文提供的作为实施例26的是根据实施例1-19中任一项所述的化合物或根据实施例20-24中任一项所述的药物组合物，用于治疗具有KRAS G12C突变的癌症。
本文提供的作为实施例27的是用于根据实施例26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
本文提供的作为实施例28的是用于根据实施例26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是非小细胞肺癌。
本文提供的作为实施例29的是用于根据实施例26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。
本文提供的作为实施例30的是用于根据实施例26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。
本文提供的作为实施例31的是根据实施例1-19中任一项所述的化合物或根据实施例20-24中任一项所述的药物组合物在制备治疗具有KRAS G12C突变的癌症的药物中的用途。
本文提供的作为实施例32的是根据实施例31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
本文提供的作为实施例33的是根据实施例31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是非小细胞肺癌。
本文提供的作为实施例34的是根据实施例31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。
本文提供的作为实施例35的是根据实施例31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。
本文提供的作为实施例36的是一种在有需要的患者中治疗具有KRAS G12C突变的癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的根据实施例1-19中任一项所述的化合物。
本文提供的作为实施例37的是根据实施例36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
本文提供的作为实施例38的是根据实施例36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是小细胞肺癌。
本文提供的作为实施例39的是根据实施例36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。
本文提供的作为实施例40的是根据实施例36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。
本文提供的作为实施例41的是根据实施例25-40中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该化合物以960mg的总日剂量施用。
本文提供的作为实施例42的是根据实施例25-41中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该化合物施用于成人。
本文提供的作为实施例43的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在7.3、9.8、10.1、11.3、13.3和17.2±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例44的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例45的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例46的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例47的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例48的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图10所示的粉末X射线衍射图。
本文提供的作为实施例49的是根据实施例1-3和43-48中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约193℃起始的吸热。
本文提供的作为实施例50的是根据实施例1-3和43-49中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于具有热重分析热图，该热重分析热图包含当从约25℃加热至约250℃时约1％至约1.8％的重量损失。
本文提供的作为实施例51的是根据实施例1-3和43-50中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在13C固态NMR，该13C固态NMR包含在约16、18、19、20、23、25、31、32、38、40、43、46、51、57、105、107、110、117、120、123、124、125、128、132、149、152、155、158、159、163和166ppm处的峰。
本文提供的作为实施例52的是根据实施例1-3和43-50中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图13所示的13C固态NMR。
本文提供的作为实施例53的是根据实施例1-3和43-52中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于19F固态NMR，该19F固态NMR包含在约-59、-62、-89、-92、-119、-122、-148、-151、-179和-181ppm处的峰。
本文提供的作为实施例54的是根据实施例1-3和43-52中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图14所示的19F固态NMR。
本文提供的作为实施例55的是根据实施例43-54中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
本文提供的作为实施例56的是一种药物组合物，其包含根据实施例43-55中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的作为实施例57的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在6.3、8.4、9.5和16.0±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例58的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例59的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例60的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例61的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例62的是根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图15所示的粉末X射线衍射图。
本文提供的作为实施例63的是根据实施例1-3和57-62中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约194℃起始的吸热。
本文提供的作为实施例64的是根据实施例1-3和57-63中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于当从约25℃加热至约250℃时具有几乎可以忽略的重量损失。
本文提供的作为实施例65的是根据实施例57-64中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
本文提供的作为实施例66的是一种药物组合物，其包含根据实施例57-65中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的作为实施例67的是根据实施例1或2所述的化合物，其中该化合物是化合物1的结晶水合物形式。
本文提供的作为实施例68的是根据实施例1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在6.9、8.0、9.6、12.4和13.1±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例69的是根据实施例1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例70的是根据实施例1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例71的是根据实施例1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ的峰。
本文提供的作为实施例72的是根据实施例1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.2、16.4、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ处的峰。
本文提供的作为实施例73的是根据实施例1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图18所示的粉末X射线衍射图。
本文提供的作为实施例74的是根据实施例1、2和67-73中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约91℃起始的吸热。
本文提供的作为实施例75的是根据实施例1、2和67-74中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于具有热重分析热图，该热重分析热图包含当从约39℃加热至约160℃时约11％的重量损失。
本文提供的作为实施例76的是根据实施例67-75中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
本文提供的作为实施例77的是一种药物组合物，其包含根据实施例67-76中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的作为实施例78的是根据实施例1或2所述的化合物，其中该化合物是化合物1的结晶溶剂化物形式。
本文提供的作为实施例79的是根据实施例78所述的化合物，其中该化合物是与四氢呋喃、乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、对二噁烷、甲醇、异丙醇或乙醇的溶剂化物。
本文提供的作为实施例80的是一种化合物，其中该化合物是6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)或其阻转异构体的无定形形式。
本文提供的作为实施例81的是根据实施例80所述的化合物，其中该化合物是化合物1的M阻转异构体。
本文提供的作为实施例82的是根据实施例80或81所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。
本文提供的作为实施例83的是根据实施例80-82中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约144℃起始的吸热。
本文提供的作为实施例84的是根据实施例80-83中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于热重分析热图，该热重分析热图包含当从约25℃加热至约275℃时约1.5％的重量损失。
本文提供的作为实施例85的是根据实施例80-84中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于19F固态NMR，该19F固态NMR包含在约-86、-96、-116、-127、-146和-156ppm处的峰。
本文提供的作为实施例86的是根据实施例80-85中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图4所示的19F固态NMR。
本文提供的作为实施例87的是根据实施例80-86中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
本文提供的作为实施例88的是一种药物组合物，其包含根据实施例80-87中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的作为实施例89的是一种药物组合物，其包含(1)根据实施例4-18中任一项所述的化合物，(2)根据实施例43-54中任一项所述的化合物，(3)根据实施例57-64中任一项所述的化合物，(4)根据实施例67-75中任一项所述的化合物，或(5)根据实施例80-86中任一项所述的化合物，或其任何混合物；和药学上可接受的赋形剂。
结晶技术
反溶剂沉淀
在各种溶剂中制备本披露的化合物的溶液，并且然后添加反溶剂。对形成的固体进行分离和分析。
可替代地，在各种溶剂中制备本披露的化合物的溶液，然后添加反溶剂并使样品蒸发。对形成的固体进行分离和分析。
可替代地，在各种溶剂中制备本披露的化合物的溶液，然后添加反溶剂，并将样品冷却至2℃至8℃。对形成的固体进行分离和分析。
超声处理
在各种溶剂中制备本披露的化合物的溶液或悬浮液，并在冰浴中超声处理90-180分钟。对固体进行分离和分析。
缓慢冷却
在环境温度或高温下在各种溶剂中制备本披露的化合物的饱和溶液。在高温下制备的样品被允许冷却至环境温度或2℃-8℃。对形成的固体进行分离和分析。
蒸发
在各种溶剂中制备本披露的化合物的溶液。一旦观察到完全溶解，在环境温度或加热温度下真空蒸发溶剂。对形成的固体进行分离和分析。
缓慢蒸发
在各种溶剂中制备本披露的化合物的溶液。一旦观察到完全溶解，使溶液在有或无氮气层的部分覆盖的小瓶中于环境下蒸发。对形成的固体进行分离和分析。
可替代地，制备本披露的化合物的溶液，然后超声处理约90分钟。超声处理后，使样品蒸发。通过添加15倍的反溶剂(在50℃下的己烷或在室温下的水)使材料成浆，对产生玻璃状物的实验进行重做。对任何产生的固体进行分离和分析。
压力实验
在各种溶剂中制备本披露的化合物的溶液或悬浮液，然后超声处理60分钟。然后将样品搅拌至30℃保持24-72小时，然后在50℃搅拌24小时。在最后的分离和分析之前，用XRPD在各阶段对样品进行分析。
浆料实验
通过向给定溶剂中添加足够的固体以使得存在过量固体来制备本披露的化合物的溶液。以下描述的所有形式可从各种溶剂获得，包括但不限于实例中描述的特定溶剂。然后将混合物在密封的小瓶中在室温或高温下搅拌。在给定的时间量之后，通过真空或离心过滤分离固体并进行分析。
分析技术
X-射线粉末衍射(XRPD)
利用配有固定狭缝和实时多条(RTMS)检测器的Phillips X射线自动粉末衍射仪(X’Pert)获得了X射线粉末衍射数据。辐射是CuKα
并且电压和电流分别是45kV和40mA。在室温从3.0至40.0度2-θ采集数据；步长是0.0167度；计数时间是15.240秒。平台以1.0秒的旋转时间旋转。
可替代地，使用配备有索勒狭缝、光束阻挡物、短防散射延伸物、防散射刃状物和扫描位置敏感检测器(X'Celerator)的PANalytical Empyrean自动粉末衍射仪获得X射线粉末衍射数据。辐射是CuKα
将样品的试样夹在3um厚的薄膜之间，并进行透射几何分析。
可替代地，使用配备有可编程发散狭缝和实时多条(RTMS)检测器的PANalyticalX’Pert PRO X射线衍射系统获得X射线粉末衍射数据。辐射是CuKα
并且电压和电流分别是45kV和40mA。在室温从3.0至30.0或从5至45度2-θ收集数据；步长是0.0334度。平台以2.0秒的旋转时间旋转。
值得注意的是，大约+/-0.2度的峰移可以发生在XRPD图中，并且可能由诸如样品制备和仪器对准的因素引起。
热重分析(TGA)
在TGA Discovery系列TA仪器上进行热重分析。样品在氮气下以10℃/min的加热速率经25℃至325℃的温度范围进行分析。
差示扫描量热法(DSC)
使用标准DSC模式(发现系列(Discovery Series)，TA仪器公司(TAInstruments))收集差示扫描量热法数据。采用10℃/min的加热速率经25℃至350℃温度范围。在氮气下进行分析，并将样品装载到铝盘中。用铟作为校准标准品。
固态NMR
使用SSNMR填充工具将大约100mg样品填充到4mm陶瓷转子中。SSNMR光谱是在Bruker Avance III 500MHz WB光谱仪上获得的。19F光谱是使用在500MHz的1H共振频率下操作的Bruker双共振MAS探针收集的。所有实验均使用以14kHz旋转频率运行的4-mm H/F/X旋转探针。对于19F测量，使用4us pi/2脉冲并使用棘64序列(spinal 64sequence)进行1H去偶。针对最佳S/N/时间使用1.26*T1的循环延迟。
实例
实例1：固态形式化合物1的鉴定
在药物研究和开发领域内，研究合适的固态形式代表着关键步骤。研究固态形式包括若干个决定，主要是无水形式、盐形式或共晶体形式的研究和相应的无水形式、盐形式或共晶体形式的多晶型的研究。在先导优化计划期间，研究化合物的若干种特性被优化，典型地导致一个或几个候选物继续进入探索性开发计划。通常，在先导优化期间物理化学参数的评估和优化中，主要关注的是溶解度。在本情况中，化合物1具有良好的溶解度特征。在研究盐时，除了溶解度的优化之外，还必须考虑其它物理化学参数，如(1)熔点，(2)热行为，(3)吸湿性，(4)晶体习性，(5)多晶行为或物理稳定性，(6)杂质谱和(7)无水形式或盐形式的化学稳定性。药物(作为游离碱、酸或盐形式)的熔点应该高于一定的阈值，以允许进行干燥或压片等加工步骤。通常通过热重法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)完成的热行为的评估也包括固-固相变。这些可以是对映的或单变的，并且可以与一种多晶型到另一种多晶型的转换或一种假多晶型到另一种假多晶型-例如低级溶剂化物或水合物-或真多晶型的转换有关。吸湿性在固态形式的评价中起着关键作用，因为这一特性与许多工艺步骤(如干燥、储存、掺混、造粒(仅举例一些))高度相关。吸湿性可以通过动态蒸气吸附(DVS)来研究。基本上，这种技术产生了关于在一定相对湿度水平下化合物吸收的水分量的信息。讨论热行为和吸湿性代表了与在无水或盐研究中必须考虑的另一个参数的联系：为了使无水形式或盐形式在药物开发中继续下去，需要可管理的多晶行为。因此，通常在无水或盐研究程序中至少对多晶型现象进行简短的评估。从这个意义上说，可管理的多晶行为并不等同于只存在一种或两种多晶形式，而是呈现一种转换不等价的多晶形式的情况。晶体习性可以影响无水或盐的研究，并且在许多情况下优化意味着使针状晶体形式的药物移向例如显示出更好流动性的片晶或甚至立方晶体。盐的研究可以成为改善药物的杂质谱的一种工具，因为药物盐通常表现出与相应的游离碱或酸的结构大不相同的晶体结构。
多晶型和盐筛
因此，进行了化合物1的多晶型和盐筛选。鉴定了结晶氯化物、磷酸盐和甲磺酸盐以及结晶无水物、水合物和溶剂化物形式。根据DSC数据，没有一种已鉴定的盐显示出特别有利的热特性或显示出较低的结晶度。在剩余的几种游离碱多晶型(包括水合物和溶剂化物)中，结晶无水形式物I显示出令人惊讶和出乎意料的优势。
首先，化合物1的结晶无水形式I是筛选过程中鉴定出的热力学最稳定的多晶型。在加热或浆化后，下文所述的结晶无水形式II和III转化为结晶无水形式I。
具体而言，在193℃加热和重结晶后，结晶无水形式II转化为结晶无水形式I。在90℃在水中浆化1小时后，结晶无水形式II转化为结晶无水形式I。在室温在90/10v/v水/乙腈中浆化7天后，结晶无水形式I和结晶无水形式II的混合物转化为结晶无水形式I。在80℃在庚烷中浆化1天后，结晶无水形式I和结晶无水形式II的混合物转化为结晶无水形式I。
结晶无水形式III在180℃熔化。在220℃熔化和重结晶后，结晶无水形式III转化为结晶无水形式I。在室温在乙醇中浆化10天后，结晶无水形式I和结晶无水形式III的混合物转化为结晶无水形式I。在室温在甲醇中浆化10天后，结晶无水形式I和结晶无水形式III的混合物转化为结晶无水形式I。
结晶无水形式I的高熔点是其热力学稳定性的进一步指标(约293℃的DSC吸热起始)。
其次，与结晶无水形式II和III相比，结晶无水形式I的吸湿性更小(形式I在25℃在0至90％RH之间吸收0.5-1.0％wt水分；形式II在25℃在0至90％RH之间吸收2-2.5％wt水分；形式III在25℃在0-95％RH之间吸收7.0％wt水分)。
此外，在25℃/60％RH、40℃/75％RH、40℃/环境RH和60℃/环境RH持续14周，结晶无水形式I在固态在物理和化学上是稳定的，HPLC显示没有降解峰或所研究的固态特性(包括XRPD、DSC显示的熔点起始点和熔化热以及TGA显示的挥发物含量)没有任何变化。此外，在40℃/75％RH储存了4周的3种原型混合物的赋形剂相容性研究中，结晶无水形式I是稳定的。结晶无水形式I在固态也对紫外线和可见光稳定。
因此，结晶无水形式I显示出有利的和出乎意料的整体特性，特别是当与其他形式和已鉴定的盐相比时。
多晶型筛选
如下所述，进行多晶型筛选以生成6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的M阻转异构体的不同固体形式。为方便起见，下文实施例中提及的“化合物1”应理解为化合物1的M阻转异构体。
实例1
化合物1可以根据2018年11月22日公开的美国公开2018/0334454(其通过引用以其全文并入本文)中公开的程序制备。
化合物1的无定形形式I通过从MeOH旋转蒸发连同在室温下真空二次干燥来制备。
XRPD、TGA、DSC和19F SSNMR的无定形形式的相对峰面积表示在图1、2、3和4中。
差示扫描量热法(DSC)热图，包含在约144℃起始的吸热。
热重分析(TGA)热图，包含当从约25℃加热至约275℃时约1.5％的重量损失。
19F SSNMR：-86、-96、-116、-127、-146和-156ppm。
研究了化合物1的许多无水形式和水合物形式(见下表1)。研究了对这些结晶形式的进一步的表征，例如熔点、热行为、吸湿性、晶体习性、粒度、多晶行为、稳定性和纯度。通过多种方法(包括XRPD、TGA和DSC分析)对这些形式进行了表征。相对强度％是基于最大峰的相对强度百分比。
图21显示了化合物1的结晶无水形式I、II、III和可变水合物形式I的叠加(从上到下依次是形式I-III和可变水合物形式I)。
表1.XRPD区分性峰
实例2：化合物1的结晶无水形式I的制备
通过将1.5g的化合物1的结晶无水形式II与10mL水一起装填以形成浆料来制备结晶无水形式I。将浆料加热至90℃持续2h，然后在室温下搅拌过夜。将固体过滤，真空干燥，并通过XRPD鉴定为结晶无水形式I。DSC吸热起始在约292.6℃，当从约25℃加热至约275℃时TGA包含约0.2％的重量损失。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图5)、DSC(图6)、TGA(图7)、碳13SSNMR(图8)和19F SSNMR(图9)对上述制备的结晶无水形式I进行了表征。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(d,J＝6.84Hz,3H)1.07(d,J＝6.63Hz,3H)1.35(d,J＝6.84Hz,3H)1.90(s,3H)2.66-2.75(m,1H)3.14(br t,J＝11.20Hz,1H)3.59-3.75(m,2H)3.97-4.08(m,1H)4.08-4.22(m,1H)4.22-4.43(m,2H)4.90(br s,1H)5.74-5.79(m,1H)6.21(br d,J＝17.00Hz,1H)6.65-6.75(m,2H)6.79-6.92(m,1H)7.18(d,J＝4.98Hz,1H)7.23-7.31(m,1H)8.22-8.33(m,1H)8.38(d,J＝4.77Hz,1H)10.19(s,1H)
13C SSNMR：12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167.7和168ppm。
19F SSNMR：-49、-60、-79、-90、-109、-120、-138、-150、-168和-179ppm。
表2：化合物1的结晶无水形式I的XRPD数据XRPD峰表：
实例3：化合物1的无水形式II的制备
通过将0.987g无定形化合物1与15mL MeOH一起装填以产生浆料来制备化合物1的结晶无水形式II。通过XRPD将分离的固体鉴定为结晶无水形式II。
DSC起始在约192.5℃，当从约25℃加热至约250℃时TGA包括约1％至约1.8％的重量损失。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图10)、DSC(图11)、TGA(图12)、碳13SSNMR(图13)和19F SSNMR(图14)对上述制备的化合物1的结晶无水形式II进行了表征。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(d,J＝6.63Hz,4H)1.07(d,J＝6.84Hz,4H)1.35(d,J＝6.63Hz,4H)1.90(s,3H)2.60-2.76(m,1H)3.11-3.28(m,2H)3.68(br d,J＝13.89Hz,2H)4.08(d,J＝5.18Hz,2H)4.32(br d,J＝13.68Hz,2H)4.90(br s,1H)5.74-5.79(m,1H)6.21(br d,J＝16.17Hz,1H)6.65-6.76(m,2H)6.80-6.92(m,1H)7.18(d,J＝4.98Hz,1H)7.23-7.31(m,1H)8.29(br d,J＝9.33Hz,1H)8.38(d,J＝4.98Hz,1H)10.19(s,1H)。
13C SSNMR：16、18、19、20、23、25、31、32、38、40、43、46、51、57、105、107、110、117、120、123、124、125、128、132、149、152、155、158、159、163和166ppm。
19F SSNMR：-59、-62、-89、-92、-119、-122、-148、-151、-179和-181ppm。
表3：化合物1的结晶无水形式II的XRPD数据
实例4：化合物1的结晶无水形式III的制备
通过将化合物1的丙酮溶剂化物I型在约65℃-76℃真空干燥来制备化合物1的结晶无水形式III。DSC起始在约194℃，当从约25℃加热至约250℃时TGA包含几乎可忽略的重量损失。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图15)、DSC(图16)和TGA(图17)表征了上述制备的化合物1的结晶无水形式III。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(d,J＝6.82Hz,3H)1.07(d,J＝6.61Hz,3H)1.35(d,J＝6.61Hz,2H)1.90(s,2H)2.64-2.80(m,1H)3.14(br t,J＝10.66Hz,1H)3.45-3.57(m,1H)3.58-3.76(m,1H)3.94-4.08(m,1H)4.14(br d,J＝13.00Hz,1H)4.21-4.47(m,2H)4.90(br s,1H)5.76(dd,J＝10.44,2.13Hz,1H)6.21(br d,J＝16.84Hz,1H)6.55-6.78(m,2H)6.86(dt,J＝16.20,11.29Hz,1H)7.13-7.21(m,1H)7.21-7.33(m,1H)8.21-8.34(m,1H)8.39(d,J＝4.90Hz,1H)10.20(br s,1H)。
表4：化合物1的无水形式III的XRPD数据
| 位置[°2θ] | 相对强度[％] | 位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 6.3 | 14.11 | 25.4 | 10.81 |
| 8.4 | 63.06 | 25.9 | 5.35 |
| 9.5 | 84.68 | 26.7 | 17.58 |
| 10.4 | 12.93 | 26.8 | 5.18 |
| 12.8 | 6.80 | 27.2 | 10.38 |
| 13.0 | 6.79 | 27.5 | 12.87 |
| 13.7 | 4.59 | 27.9 | 4.42 |
| 14.9 | 12.72 | 28.3 | 7.66 |
| 15.4 | 45.73 | 28.6 | 15.70 |
| 15.5 | 69.05 | 29.3 | 3.10 |
| 16.0 | 79.08 | 29.7 | 1.70 |
| 16.6 | 8.35 | 30.2 | 1.02 |
| 17.6 | 100.00 | 31.4 | 2.93 |
| 18.2 | 9.32 | 32.2 | 3.52 |
| 18.7 | 37.73 | 32.5 | 3.97 |
| 19.2 | 16.82 | 33.1 | 2.31 |
| 20.0 | 36.44 | 33.7 | 1.35 |
| 20.6 | 13.07 | 34.6 | 4.91 |
| 20.8 | 9.52 | 35.5 | 3.74 |
| 21.7 | 3.50 | 35.8 | 2.54 |
| 21.7 | 16.74 | 36.7 | 1.18 |
| 22.7 | 5.52 | 37.3 | 1.65 |
| 23.0 | 13.50 | 38.0 | 2.18 |
| 23.2 | 4.81 | 39.0 | 1.57 |
| 24.2 | 11.39 | ||
| 24.9 | 3.83 |
实例5：化合物1的可变水合物形式I的制备通过在室温下将化合物1溶解在MeOH中，精过滤，然后将等份水作为反溶剂装入直到发生沉淀来制备化合物1的可变水合物形式I。在室温下搅拌13天后分离固体。
DSC第一次吸热起始约在91℃，TGA包含当从约39℃加热至约160℃时约11％的重量损失(3.9mol水)。
卡尔费休(Karl Fischer)10.63％(3.7mol)水。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图18)、DSC(图19)和TGA(图20)对上述制备的结晶可变水合物形式I进行了表征。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J＝6.62Hz,3H)1.08(d,J＝6.84Hz,3H)1.35(d,J＝6.63Hz,3H)1.90(s,3H)2.61-2.79(m,1H)3.15(br t,J＝11.01Hz,1H)3.40-3.58(m,2H)3.59-3.84(m,3H)3.86-4.09(m,1H)4.15(br d,J＝12.39Hz,1H)4.21-4.47(m,3H)4.90(br s,2H)5.73-5.82(m,1H)6.15-6.21(m,1H)6.23(br d,J＝4.92Hz,1H)6.63-6.77(m,3H)6.78-7.03(m,2H)7.14-7.31(m,3H)8.14-8.35(m,1H)8.39(d,J＝4.92Hz,1H)。
表5：化合物1的结晶可变水合物形式I的XRPD数据XRPD峰表：
实例6：化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的制备
通过将无定形化合物1放置在小的开口小瓶中，然后将该小瓶放置在含有THF的较大的小瓶中，并封盖以使固体在室温下经受蒸汽应力4天来制备化合物1的结晶THF溶剂化物形式I。
DSC吸热起始在约165℃，TGA包含当从约130℃加热至约160℃时约13.4％的重量损失。(1.2mol THF)
NMR 1.1mol THF
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图22)、DSC(图23)和TGA(图24)对上述制备的结晶THF溶剂化物形式I进行了表征。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J＝6.62Hz,3H)1.08(d,J＝6.62Hz,3H)1.35(d,J＝6.62Hz,3H)1.68-1.84(m,4H)1.90(s,3H)2.62-2.93(m,1H)3.15(br t,J＝11.33Hz,1H)3.49-3.75(m,10H)3.87-4.09(m,1H)4.09-4.21(m,1H)4.22-4.47(m,4H)4.91(br s,2H)5.71-5.83(m,2H)6.21(br dd,J＝16.88,4.70Hz,1H)6.64-6.78(m,3H)6.78-6.99(m,1H)7.14-7.22(m,1H)7.28(td,J＝8.33,7.05Hz,1H)8.18-8.35(m,1H)8.39(d,J＝4.92Hz,1H)10.21(br s,1H)
表6：化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表：
实例7：化合物1的结晶MECN溶剂化物形式I的制备
通过化合物1在MeCN中的浆料在室温下14天来制备结晶MeCN溶剂化物形式I。
DSC吸热起始在约112℃，TGA包含当从约38℃加热至约170℃时约6.9％的重量损失。(1mol MeCN)。
NMR 0.9mol MeCN。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图25)、DSC(图26)和TGA(图27)对上述制备的结晶MeCN溶剂化物形式I进行了表征。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.85-1.00(m,3H)1.07(d,J＝6.82Hz,3H)1.35(d,J＝6.82Hz,3H)1.90(s,3H)1.99-2.16(m,2H)2.52-2.78(m,1H)3.14(br s,1H)3.35-3.56(m,1H)3.57-3.84(m,2H)3.86-4.09(m,1H)4.09-4.19(m,1H)4.19-4.47(m,2H)4.90(br s,1H)5.66-5.80(m,1H)6.20(br dd,J＝16.73,4.58Hz,1H)6.61-6.76(m,2H)6.78-6.94(m,1H)7.11-7.21(m,1H)7.21-7.31(m,1H)8.16-8.36(m,2H)8.39(d,J＝4.69Hz,1H)10.21(br s,1H)。
表7：化合物1的结晶MeCN溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表：
实例8：化合物1的结晶MEK溶剂化物形式I的制备
通过在室温下将化合物1溶解在MEK中，精过滤，然后将等份庚烷作为反溶剂装入直到发生沉淀来制备结晶MEK溶剂化物形式I。在室温下搅拌13天后分离固体。也通过无定形化合物1在MEK中在室温下的浆料来制备。
DSC吸热起始在约106℃，TGA包含当从约39℃加热至约197℃时约10.7％的重量损失。(0.9mol MEK)
NMR 0.8mol MEK。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图28)、DSC(图29)和TGA(图30)对上述制备的结晶MEK溶剂化物形式I进行了表征。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(q,J＝7.05Hz,5H)1.08(d,J＝6.62Hz,3H)1.35(d,J＝6.62Hz,3H)1.90(s,3H)2.04-2.10(m,2H)2.36-2.49(m,2H)2.60-2.93(m,1H)3.15(br s,1H)3.36-3.57(m,2H)3.57-3.84(m,4H)3.86-4.09(m,2H)4.15(br d,J＝12.82Hz,1H)4.22-4.46(m,4H)4.91(br s,2H)5.72-5.83(m,2H)6.00-6.21(m,1H)6.23(brd,J＝4.49Hz,1H)6.64-6.78(m,3H)6.78-7.00(m,2H)7.17-7.31(m,3H)8.16-8.35(m,1H)8.39(d,J＝4.92Hz,1H)10.22(br s,1H)。
表8：化合物1的结晶MEK溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表：
实例9：化合物1的结晶ETOAC溶剂化物形式I的制备
通过化合物1与乙酸乙酯(EtOAc)在室温下24h的浆料来制备结晶EtOAc溶剂化物形式I。
通过质子NMR和X射线粉末衍射(XRPD)数据(图31)对上述制备的结晶MEK溶剂化物形式I进行了表征。
表9：化合物1的结晶EtOAc溶剂化物形式I的XRPD数据：XRPD峰表：
实例10：化合物1的DMF溶剂化物形式I的制备
通过化合物1在DMF/水中在室温下24h的浆料来制备化合物1的结晶DMF溶剂化物形式I。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图32)、DSC(图33)和TGA(图34)对上述制备的化合物1的结晶DMF溶剂化物形式I进行了表征。
DSC吸热起始在约74℃，TGA包含当从约36℃加热至约195℃时约17％的重量损失。
NMR 1-2mol DMF。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J＝6.49Hz,4H)1.08(d,J＝6.75Hz,4H)1.35(d,J＝6.75Hz,4H)1.91(s,4H)2.30(s,1H)2.55(t,J＝5.58Hz,1H)2.73(s,6H)2.89(s,5H)3.00-3.21(m,1H)3.27(br d,J＝13.49Hz,2H)3.34(br s,5H)3.60-3.74(m,2H)3.96-4.16(m,1H)4.32(br d,J＝13.75Hz,2H)4.39(br s,1H)4.90(br s,1H)5.67-5.86(m,1H)6.20(br dd,J＝16.61,7.27Hz,1H)6.64-6.77(m,2H)6.79-6.92(m,1H)7.17-7.32(m,2H)7.95(s,1H)8.28(br dd,J＝16.22,9.21Hz,1H)8.40(d,J＝4.93Hz,1H)10.19(d,J＝1.30Hz,1H)。
表10：化合物1的结晶DMF溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表：
| 位置[°2θ] | 相对强度[％] | 位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 7.8 | 100.0 | 24.3 | 12.6 |
| 8.1 | 60.0 | 24.9 | 11.5 |
| 9.0 | 19.1 | 25.4 | 12.7 |
| 12.4 | 17.5 | 26.8 | 17.8 |
| 13.3 | 7.5 | 27.3 | 11.1 |
| 14.4 | 25.9 | 28.3 | 30.4 |
| 15.0 | 7.4 | 28.6 | 38.6 |
| 16.1 | 11.4 | 29.4 | 12.3 |
| 16.8 | 26.5 | 30.4 | 6.0 |
| 17.3 | 17.5 | 31.6 | 6.2 |
| 18.9 | 12.3 | 34.0 | 3.3 |
| 19.9 | 58.6 | 35.7 | 1.9 |
| 20.8 | 38.6 | 37.9 | 2.6 |
| 21.8 | 11.0 | 42.2 | 2.2 |
| 23.3 | 17.0 |
实例11：化合物1的结晶DCM溶剂化物形式I的制备
通过在室温下将化合物1溶解在DCM中，精过滤，然后将等份庚烷作为反溶剂装入直到发生沉淀来制备化合物1的结晶DCM溶剂化物形式I。在室温下搅拌1h后分离固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-1.02(m,2H)1.07(d,J＝6.61Hz,2H)1.35(d,J＝6.82Hz,2H)1.90(s,2H)2.64-2.80(m,1H)3.14(br t,J＝11.19Hz,1H)3.45-3.57(m,1H)3.58-3.84(m,2H)3.86-4.09(m,1H)4.09-4.21(m,1H)4.21-4.46(m,2H)4.90(br s,1H)5.65-5.86(m,2H)6.08-6.28(m,1H)6.63-6.76(m,2H)6.86(dt,J＝16.46,11.27Hz,1H)7.12-7.21(m,1H)7.21-7.31(m,1H)8.16-8.36(m,2H)8.39(d,J＝4.90Hz,1H)10.20(br s,1H)。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图35)、DSC(图36)和TGA(图37)对上述制备的化合物1的结晶DCM溶剂化物形式I进行了表征。
DSC吸热起始在约174℃，TGA包含当从约40℃加热至约200℃时约7.2％的重量损失。(0.5mol DCM)，从40°-200°。
NMR 0.5mol DCM
表11：化合物1的结晶DCM溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表
实例12：化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式I的制备
通过无定形化合物1在丙酮/水(50:50)中在室温下的浆料或化合物1在丙酮/水(50:50)中在2℃-8℃下15天的浆料来制备化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式I。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图38)、DSC(图39)和TGA(图40)对上述制备的化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式I进行了表征。
DSC吸热起始在约72℃，TGA包含当从约38℃加热至约130℃时约21.4％的重量损失。(0.7mol丙酮和5.3mol水)。
NMR 0.7mol丙酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-1.00(m,3H)1.07(d,J＝6.61Hz,3H)1.34(d,J＝6.61Hz,3H)1.90(s,3H)2.05-2.12(m,3H)2.52-2.78(m,2H)3.08-3.21(m,1H)3.45-3.57(m,1H)3.67(br d,J＝11.72Hz,2H)3.97-4.06(m,1H)4.08-4.21(m,1H)4.32(br d,J＝13.85Hz,2H)4.90(br s,1H)5.54-5.80(m,2H)5.99-6.26(m,2H)6.52-6.75(m,2H)6.84(brs,1H)7.09-7.30(m,2H)8.12-8.36(m,3H)8.38(d,J＝4.90Hz,1H)10.21(br s,1H)。
表12：化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表
实例13：化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式II的制备通过将化合物1在丙酮中在2℃-8℃下15天的浆料来制备化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式II。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图41)、DSC(图42)和TGA(图43)对上述制备的化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式II进行了表征。
DSC吸热起始在约137℃，TGA包含当从约100℃加热至约200℃时约7.3％的重量损失。(0.8mol丙酮)。
NMR 0.7mol丙酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-1.02(m,3H)1.07(d,J＝6.82Hz,2H)1.35(d,J＝6.61Hz,2H)1.90(s,2H)2.09(s,3H)2.52-2.77(m,1H)3.18(br s,1H)3.45-3.57(m,1H)3.66(br s,4H)3.96-4.08(m,1H)4.08-4.20(m,1H)4.32(br d,J＝13.64Hz,3H)4.90(br s,2H)5.69-5.80(m,1H)6.15-6.26(m,1H)6.60-6.75(m,2H)6.79-6.94(m,1H)7.07-7.21(m,1H)7.27(td,J＝8.31,7.03Hz,1H)8.20-8.36(m,2H)8.39(d,J＝4.90Hz,1H)10.20(br s,1H)。
表13：化合物1的结晶丙酮溶剂化物形式II的XRPD数据XRPD峰表
实例14：化合物1的结晶对二噁烷溶剂化物形式I的制备
通过化合物1在对二噁烷中在室温下14天的浆料来制备化合物1的结晶对二噁烷溶剂化物形式I。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图44)、DSC(图45)和TGA(图46)对上述制备的化合物1的结晶对二噁烷溶剂化物形式I进行了表征。
DSC吸热起始在约112℃，TGA包含当从约25℃加热至约150℃时约23.2％的重量损失。(1.9mol对二噁烷)
NMR 1.9mol对二噁烷
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-1.00(m,3H)1.07(d,J＝6.61Hz,3H)1.35(d,J＝6.82Hz,3H)1.90(s,2H)2.52-2.77(m,2H)3.05-3.28(m,1H)3.32(s,4H)3.58-3.78(m,3H)3.98-4.07(m,1H)4.09-4.20(m,1H)4.09-4.19(m,1H)4.15-4.43(m,1H)4.16-4.21(m,1H)4.22-4.45(m,1H)4.23-4.45(m,1H)4.90(br s,1H)5.61-5.80(m,1H)6.20(br dd,J＝16.62,4.48Hz,1H)6.58-6.76(m,2H)6.79-6.93(m,1H)7.10-7.21(m,1H)7.21-7.31(m,1H)8.14-8.36(m,3H)8.39(d,J＝4.90Hz,1H)10.20(br s,1H)
表14：化合物1的结晶对二噁烷溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表
实例15：化合物1的结晶甲醇溶剂化物形式I的制备
通过将化合物1放置在小的开口小瓶中，然后将该小瓶放置在含有甲醇(MeOH)的较大的小瓶中，并封盖以使固体在室温下经受蒸汽应力4天来制备化合物1的结晶MeOH溶剂化物形式I。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图47)、DSC(图48)和TGA(图49)对上述制备的化合物1的结晶MeOH溶剂化物形式I进行了表征。
DSC吸热起始在约57℃，TGA包含当从约38℃加热至约220℃时约5.2％的重量损失。(1.0mol MeOH)
NMR 0.8mol MeOH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J＝6.62Hz,3H)1.08(d,J＝6.62Hz,3H)1.35(d,J＝6.84Hz,3H)1.90(s,3H)2.64-2.80(m,1H)3.18(d,J＝4.92Hz,3H)3.48-3.76(m,2H)3.97-4.21(m,2H)4.21-4.47(m,2H)4.91(br s,1H)5.69-5.86(m,1H)6.21(br dd,J＝16.67,4.49Hz,1H)6.63-6.79(m,2H)6.80-6.98(m,1H)7.17-7.31(m,2H)8.18-8.35(m,1H)8.39(d,J＝4.92Hz,1H)10.22(br s,1H)
表15：化合物1的结晶MeOH溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表
实例16：化合物1的结晶IPA溶剂化物形式I的制备
通过无定形化合物1在异丙醇(IPA)中在室温下5天的浆料来制备化合物1的结晶IPA溶剂化物形式I。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图50)、DSC(图51)和TGA(图52)对上述制备的化合物1的结晶IPA溶剂化物形式I进行了表征。
DSC吸热起始在约56℃，TGA包含当从约39℃加热至约190℃时约8.7％的重量损失。(0.9mol IPA)
NMR 2.3mol IPA
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J＝6.62Hz,3H)1.02-1.06(m,1H)1.05(d,J＝5.98Hz,14H)1.35(d,J＝6.62Hz,3H)1.90(s,3H)2.72(br s,1H)3.10-3.21(m,1H)3.45-3.58(m,1H)3.78(td,J＝6.09,4.06Hz,9H)3.98-4.09(m,1H)4.16(br s,1H)4.35(d,J＝4.06Hz,8H)4.91(br d,J＝0.85Hz,1H)5.73-5.83(m,2H)6.16-6.28(m,1H)6.66-6.93(m,5H)7.19(dd,J＝4.81,0.75Hz,2H)7.23-7.33(m,2H)8.39(d,J＝4.92Hz,3H)10.21(br s,1H)。
表16：化合物1的结晶MeOH溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表：
实例17：化合物1的结晶EtOH溶剂化物形式I的制备
通过无定形化合物1在乙醇(EtOH)中在室温下10天的浆料来制备化合物1的结晶EtOH溶剂化物形式I。
通过质子NMR、X射线粉末衍射(XRPD)数据(图53)、DSC(图54)和TGA(图55)对上述制备的化合物1的结晶EtOH溶剂化物形式I进行了表征。
DSC吸热起始在约194℃，TGA包含当从约36℃加热至约195℃时约5％的重量损失。(0.6mol EtOH)
NMR 0.7mol EtOH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-1.02(m,5H)1.02-1.12(m,5H)1.35(d,J＝6.82Hz,3H)1.90(s,3H)2.52-2.77(m,1H)3.14(br t,J＝10.87Hz,1H)3.34-3.57(m,2H)3.58-3.84(m,2H)3.86-4.08(m,1H)4.09-4.21(m,1H)4.21-4.46(m,3H)4.90(br s,1H)5.51-5.80(m,1H)6.20(br dd,J＝16.52,4.58Hz,1H)6.62-6.75(m,2H)6.86(dt,J＝16.30,11.24Hz,1H)7.13-7.19(m,1H)7.27(td,J＝8.20,7.03Hz,1H)8.16-8.36(m,2H)8.39(d,J＝4.90Hz,1H)10.20(br s,1H)。
表17：化合物1的结晶EtOH溶剂化物形式I的XRPD数据XRPD峰表：
虽然已经参照某些特定实施例描述和说明了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本披露的精神和范围的情况下，可以对程序和方案进行各种适应、改变、修改、替换、删除或添加。因此，旨在本发明由所附权利要求的范围来定义，并且这些权利要求被合理地广泛地解释。
Claims (89)
1.一种化合物，其中该化合物是6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)或其阻转异构体的结晶形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是化合物1的M阻转异构体。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是化合物1的结晶无水形式。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在9.0、12.0、12.6和19.0±0.2度2θ处的峰。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ的峰。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ的峰。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ的峰。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0±0.2度2θ处的峰。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的、基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约293℃起始的吸热。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于热重分析热图，该热重分析热图包含当从约25℃加热至约275℃时约0.2％的重量损失。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含至少三个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含至少五个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含至少七个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于13C固态NMR，该13C固态NMR包含在约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的、基本上如图8所示的13C固态NMR。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于19F固态NMR，该19F固态NMR包含在约-49、-60、-79、-90、-109、-120、-138、-150、-168和-179ppm处的峰。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的、基本上如图9所示的19F固态NMR。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中该药物组合物是口服施用剂型。
22.如权利要求20或21所述的药物组合物，其中该剂型是固体剂型。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中该固体剂型是片剂。
24.如权利要求20-23中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含120mg该化合物。
25.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或如权利要求20-24中任一项所述的药物组合物，用作药物。
26.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或如权利要求20-24中任一项所述的药物组合物，用于治疗具有KRAS G12C突变的癌症。
27.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
28.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是非小细胞肺癌。
29.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。
30.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。
31.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或如权利要求20-24中任一项所述的药物组合物在制备治疗具有KRAS G12C突变的癌症的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
33.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是非小细胞肺癌。
34.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。
35.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。
36.一种在有需要的患者中治疗具有KRAS G12C突变的癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的如权利要求1-19中任一项所述的化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
38.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是小细胞肺癌。
39.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。
40.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。
41.如权利要求25-40中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该化合物以960mg的总日剂量施用。
42.如权利要求25-41中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该化合物施用于成人。
43.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在7.3、9.8、10.1、11.3、13.3和17.2±0.2度2θ处的峰。
44.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ的峰。
45.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ的峰。
46.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ的峰。
47.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4±0.2度2θ处的峰。
48.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图10所示的粉末X射线衍射图。
49.如权利要求1-3和43-48中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约193℃起始的吸热。
50.如权利要求1-3和43-49中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于具有热重分析热图，该热重分析热图包含当从约25℃加热至约250℃时约1％至约1.8％的重量损失。
51.如权利要求1-3和43-50中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在13C固态NMR，该13C固态NMR包含在约16、18、19、20、23、25、31、32、38、40、43、46、51、57、105、107、110、117、120、123、124、125、128、132、149、152、155、158、159、163和166ppm处的峰。
52.如权利要求1-3和43-50中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图13所示的13C固态NMR。
53.如权利要求1-3和43-52中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于19F固态NMR，该19F固态NMR包含在约-59、-62、-89、-92、-119、-122、-148、-151、-179和-181ppm处的峰。
54.如权利要求1-3和43-52中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图14所示的19F固态NMR。
55.如权利要求43-54中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
56.一种药物组合物，其包含如权利要求43-55中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
57.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在6.3、8.4、9.5和16.0±0.2度2θ处的峰。
58.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ的峰。
59.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ的峰。
60.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ的峰。
61.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在6.3、8.4、9.5、10.4、14.9、15.4、15.5、16.0和17.6±0.2度2θ处的峰。
62.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图15所示的粉末X射线衍射图。
63.如权利要求1-3和57-62中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约194℃起始的吸热。
64.如权利要求1-3和57-63中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于当从约25℃加热至约250℃时具有几乎可以忽略的重量损失。
65.如权利要求57-64中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
66.一种药物组合物，其包含如权利要求57-65中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
67.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是化合物1的结晶水合物形式。
68.如权利要求1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在6.9、8.0、9.6、12.4和13.1±0.2度2θ处的峰。
69.如权利要求1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少三个选自4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ的峰。
70.如权利要求1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少五个选自4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ的峰。
71.如权利要求1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的至少七个选自4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ的峰。
72.如权利要求1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的在4.0、4.4、4.8、6.9、8.0、8.8、9.6、11.3、12.4、13.0、13.1、14.6、14.9、15.2、16.2、16.4、16.6、17.3、17.4、17.9和19.5±0.2度2θ处的峰。
73.如权利要求1、2和67中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图18所示的粉末X射线衍射图。
74.如权利要求1、2和67-73中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约91℃起始的吸热。
75.如权利要求1、2和67-74中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于具有热重分析热图，该热重分析热图包含当从约39℃加热至约160℃时约11％的重量损失。
76.如权利要求67-75中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
77.一种药物组合物，其包含如权利要求67-76中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
78.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是化合物1的结晶溶剂化物形式。
79.如权利要求78所述的化合物，其中该化合物是与四氢呋喃、乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、对二噁烷、甲醇、异丙醇或乙醇的溶剂化物。
80.一种化合物，其中该化合物是6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙烷基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)或其阻转异构体的无定形形式。
81.如权利要求80所述的化合物，其中该化合物是化合物1的M阻转异构体。
82.如权利要求80或81所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用
的x射线波长测量的基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。
83.如权利要求80-82中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约144℃起始的吸热。
84.如权利要求80-83中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于热重分析热图，该热重分析热图包含当从约25℃加热至约275℃时约1.5％的重量损失。
85.如权利要求80-84中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于19F固态NMR，该19F固态NMR包含在约-86、-96、-116、-127、-146和-156ppm处的峰。
86.如权利要求80-85中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于基本上如图4所示的19F固态NMR。
87.如权利要求80-86中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。
88.一种药物组合物，其包含如权利要求80-87中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
89.一种药物组合物，其包含(1)如权利要求4-18中任一项所述的化合物，(2)如权利要求43-54中任一项所述的化合物，(3)如权利要求57-64中任一项所述的化合物，(4)如权利要求67-75中任一项所述的化合物，或(5)如权利要求80-86中任一项所述的化合物，或其任何混合物；和药学上可接受的赋形剂。
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