EA012181B1 - Соединения тиадиазола и их применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к тиадиазольным соединениям, пригодным для лечения заболеваний, опосредованных протеинкиназой В (PKB). Изобретение также относится к терапевтическому применению таких тиадиазольных соединений и их композиций в лечении болезненных состояний, связанных с аномальным ростом клетки, раком, воспалением и нарушением обмена веществ.

Description

Изобретение относится к соединениям тиадиазола, применимых при лечении заболеваний, опосредованных протеинкиназой В (РКВ). Изобретение также относится к терапевтическому применению таких соединений тиадиазола и их композиций при лечении патологических состояний, связанных с патологическим клеточным ростом, раком, воспалением и метаболическими расстройствами.

Уровень техники

Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов, обеспечивая контроль клеточной функции. Неполный список таких киназ включает аЫ, АКТ, Ьсг-аЫ, В1к, Вгк, В1к. с-кй, с-шс1. с-кгс, с-Гшк, ΟΌΚ1, ΟΌΚ2, ΟΌΚ3, ΟΌΚ4, ΟΌΚ5, ΟΌΚ6, ΟΌΚ7, ΟΌΚ8, ΟΌΚ9, ΟΌΚ10, сВаГ1, С8Р1В, С8К, ЕОЕВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, Егк, Еак, Гек, ЕОЕВ1, ЕОЕВ2, ЕОЕВ3, ЕОЕВ4, ЕОЕВ5, Едг, ДМ, Ерк, Егк, Еуи, ΟδΚδο; Ο8Κ3/3, Нск, ΙΟΕ-ΙΒ, ΙΝδ-В, 1ак, ΚΌΒ, Ьск, Ьуи, МЕ^ ΜΚ2, Μ8Κ1, р38, ΡΌΟΕΒ, ΡΙΚ, ΡΚΒ, ΡΚΑ, ΡΒΑΚ, ΡΒΚ2, ΡΕΟ ΡΥΚ2, Ρ70δ6, ВОСО, гок, йе, йе2, ΤΒΚ, Уек и 2ар70. Ингибирование таких киназ становится важной мишенью для терапии.

Фермент ΑΚΤ (также известный как протеинкиназа В (ΡΚΒ) или ΕπαΡΚ^Ιη), и продукты его семейства генов были идентифицированы как серин/треонин протеинкиназы. Тейа е1 а1., Ριό^ №а!1. Асаб. δα, 2001, 98,10983-10985; Ьамбог е1 а1., 1. Се11 δα, 2001, 114, 2903-2910; Пиан, Сйс. Век., 2000, 86,15-23. Три изоформы ΡΚΒ известны в настоящий момент, ΡΚΒα (ΑΚΤ1), ΡΚΒβ (ΑΚΤ2) и ΡΚΒγ (ΑΚΤ3). Сйеид, ΡΓοα №аЙ. Αсаб. δα. υδΑ, 1992, 89, 9267-9271; ВгобЬеск е1 а1., 1. Вю1. Сйеш. 1999, 274, 9133-9136. ΡΚΒ опосредует множество эффектов ЮЕ-1 и других факторов роста на опухолевый рост и ингибирование апоптоза. №1сйо1коп, е1 а1., Се11. δί^πί-Η, 2002, 14, 381-395. ΡΚВ играет важную роль в пролиферации клеток, апоптозе и ответе на инсулин. По этим причинам регулирование ферментов ΡΚΒ представляет интерес в лечении канцерогенеза, патологической пролиферации клеток и диабетов.

Молекулярная структура ферментов ΡΚΒ включает регуляторный сайт вблизи от С-конца полипептида, каталитический домен с активируемым петлевым фрагментом, содержащим треонин, а также Νконцевой плекстрин-гомологичный домен. Плекстрин-гомологичный домен обеспечивает фиксацию фермента к клеточной мембране путем взаимодействия с фосфолипидами, которое запускает активацию ферментов ΡΚΒ. Работа плекстрин-гомологичного домена требует фосфорилирования фосфатидилинозитола в позиции Ό-3 с помощью фосфатидилинозитол-3-киназы ΡΙ3Κ, содержащего δΗ2 домен белка, который связан с активированными рецепторными киназами, в частности, ЮЕ-1В.

В частности, фосфоинозитол-3-киназа, когда активируется рецепторной тирозинкиназой, катализирует синтез фосфоинозитол-3,4-дифосфата и фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфата. Плекстрингомологичный домен связывает 3-фосфоинозитиды, которые синтезируются ферментом ΡΙ3Κ под действием факторов роста, таких как фактор роста тромбоцитов (ΡΌΟΕ), фактор роста нервов (ΝΟΕ) и инсулиноподобный фактор роста (ЮЕ-Ι). Κιι1ί1< е1 а1., Мо1. Се11. Вю1, 1997, 17, 1595-1606; Нешшшдк, δ^ι^, 1997, 275, 628-630; Оайа, е1 а1. Оепек Όον., 1999, 13, 2905-2927. Связывание липидов с плекстрингомологичным доменом обеспечивает транслокацию ΡΚΒ на плазматическую мембрану. Последующая активация ΡΚΒ происходит за счет фосфорилирования с помощью другой протеинкиназы, ΡΌΚ1 остатков ΤΗγ308, Τ1ιγ309 и Τ11Γ305 в изоформах 1, 2 и 3 фермента ΡΚΒ, соответственно. Третий этап активации катализируется киназой, которая фосфорилирует δе^473, δе^474 или δе^472 в С-концевых областях ΡΚΒ/ΑΚΤ-1, -2 и -3 соответственно. Активность δе^473 киназы, как было установлено, связана с плазматической мембраной и не относится к активности киназ ΡΚΒ и ΡΌΚ1. Н111 е1 а1., Сиггеп! Вю1оду, 2002, 12, 1251-1255; Нгекко е1 а1., 1. Вю1. Сйеш., 2003, 278, 21615-21622. Этот процесс приводит к образованию полностью активированной формы ΡΚΒ.

Активация ΡΚΒ может также происходить путем ингибирования Ό-3 фосфоинозитидспецифической фосфатазы, ΡΤΞΝ, которая является мембранно-ассоциированной ЕУУЕ пальцеобразной фосфатазой, обычно инактивированной во многих раковых опухолях, включая рак предстательной железы. Веккоп, е1 а1., Еиг. 1. Вюсйет., 1999, 263, 605-611; Ь1, е1 а1., Сапсег Век., 1997, 57, 2124-2129.

Каталитический домен ΡΚΒ отвечает за фосфорилирование серина или треонина в белке-мишени.

Однократно активированная ΡΚΒ опосредует несколько клеточных функций, включая пролиферацию, клеточный рост и обеспечение выживания. Интракоронарно, опосредованный аденовирусом перенос в сердце гена ак1 ограничивает объем инфаркта в результате ишемическо-реперфузионного повреждения ш у1уо. М1ао е1 а1., 1. Мо1. Се11. Сагбю1, 2000, 32, 2397-2402. Противоапоптотическая функция ΡΚΒ, как сообщается, опосредуется за счет ее способности фосфорилировать молекулы, регулирующие апоптоз, включая ΕΑΩ, каспазу 9, ΌΟΚ- и «Гогкйеаб» транскрипционный фактор Р1<НВк1. Эа11а е1 а1., в 2905. Сигнализация ΡΚΒ также участвует в физиологической регуляции размера органа (Уегби, е1 а1., №11. Се11 Вю1, 1999, 1, 500-506), обмена глюкозы (С/есй е1 а1., 1. Вю1 Сйеш., 1999, 274, 1865-1868), вазомоторного тонуса (Ьио, е1 а1. 1. С1ш. 1пуей. 1999, 106, 493-499) и ангиогенеза (ΚπτάκΗΐ, е1 а1., №11. Меб., 2000, 6, 1004-1010).

Проявления нарушенной регуляции ΡΚΒ проявляется как в виде повреждения, так и в виде болезни, играя наиболее важную роль в случае рака. Активность киназы ΡΚΒ значительно активируется в опухолях с мутацией ΡΤΞΝ, мутацией и сверхсинтезом ΡI3-киназы, а также сверхсинтезом рецептора тирозин

- 1 012181 киназы. РКВ является также медиатором нормальных клеточных функций в ответ на передачу сигналов фактора роста. Экспрессия гена АКТ, как было установлено, увеличивается в 15% случаев рака яичников человека. С1епд, е! а1., Ргое. №а!1. Асай. Зс1. и.З.А., 1992, 89, 9267-9271. Также было установлено, что АКТ подвергается сверхсинтезу в 12% раков поджелудочной железы. С1епд, е! а1., Ргос. №111. Асай. Зс1. и.З.А., 1996, 93, 3636-3641. В частности, АКТ-2 сверхсинтезируется в 12% карцином яичников и в 50% недифференцированных опухолей, что указывает на то, что РКВ может быть связана с агрессивностью опухоли. ВеПасока, е! а1., 1п!. 1. Сапсег, 1995, 64, 280-285. РКВ также является медиатором нормальных клеточных функций. 1<11\\'а)а. №11иге. 1999, 401, 33-34; Уиап, е! а1., Опсодепе, 2000, 19, 2324-2330; №ат1ка\га. е! а1., 1 №еиго5ск, 2000, 20, 2875-2886.

Объяснение роли РКВ в усилении роста и ингибировании апоптоза осложняется большим количеством белковых субстратов РКВ, включая ВАЭ, Рогкйеай (семейство РОХО), ОЗК3, ТиЬегш (ТЗС2), р27 К1р1, р70З6к, протеинкиназу С-, «Гогкйеай» в рабдомиосаркоме, ВаГ, цАМФ-реактивный элементсвязывающий белок, киназа гликогенсинтазы 3, тТОВ и андрогеновый рецептор. Ьт, е! а1., Ргос. №111. Асай. Зс1. и. 8. А., 2001, 98, 7200-7205; В1ите-1епкеп, е! а1., №а!иге 2001, 411, 355-365; У1уапсо, е! а1., №а!. Веу. Сапсег, 2002, 2, 489-501.

Содержание различных киназ РКВ различается в разных типах клеток млекопитающих. Например, РКВв особенно много содержится в тканях, высокочувствительных к инсулину, включая бурый жир.

Модуляция РКВ посредством малых молекул может быть достигнута путем идентификации соединений, которые связываются и активируют или ингибируют одну или более РКВ. Сао е! а1. в заявке США № 2004/0122016, опубликованной 24 июня 2004 г., раскрывает некоторые производные тиофена и аналоги тиофена в качестве ингибиторов протеинкиназ. В частности, раскрытие относится к композициям, эффективным в качестве ингибиторов В1о-ассоциированных образующих биспираль протеинкиназ серина/треонина (ВОСК), внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ЕВК), киназы гликогенсинтазы (О8К) и членов АОС подсемейства протеинкиназ. 1й. в 4.

АОС подсемейство киназ включает протеинкиназу А (РКА), РОК, р70^З6К -1, р70^З6К -2 и РКВ. 1й.

Трицирибин, как сообщается, ингибирует клеточный рост в клетках, сверхсинтезирующих РВКв, трансформированных клетках и эффективен при концентрации 50 нМ. Уапд е! а1., Сапсег Век., 2004, 64, 4394-4399.

ИЗ 390456, опубликованный 9 сентября 1975 г., раскрывает замещенные нитроимидазолилтиадиазолы и оксадиазолы в качестве антибактериальных агентов и соединений, способствующих росту. Патент не относится к модуляции РКВ.

и8 5086053, опубликованный 4 февраля 1992 г., раскрывает некоторые производные 1,3,4тиадиазола, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их. Агенты описаны как мускариновые холинергические агонисты 1й. в со1. 2, 11. 6-7. Патент '053, тем не менее, не раскрывает модуляторы РКВ.

Синтезированы производные 1,3,4-окса(тиа)диазолопиримидин-5-оны и родственные соединения. Уайау е! а1., Зуп!йе515, 2003, 1, 63-66. Некоторые производные тиазолопиридопиримидинов и тиазолотиадиазолопиримидинов синтезированы Зтдй и коллегами и протестированы на противогрибковую активность. Зтдй е! а1., 1пй1ап 1. С1ет., 1994, 33В, 350-354. Производные 2-амино-1,3,4-тиадиазола и родственные соединения синтезированы и протестированы на анестетическую активность. Маххопе е! а1., 11Рагтасо, 1993, 48, 1207-1224. Некоторые производные тиадиазолов синтезированы и протестированы на антимикробную активность. РасЫпппа е! а1., 1. 1пк!. СНетМк (1пй1а), 1989, 61, 54-56. Более того, сообщается о синтезе ацетамидных производных 1,3,4-тиадиазолов и родственных соединений. Зйай е! а1., 1. 1пй1ап С11ет. Зос., 1982, ЫХ, 678-680. Ни один из вышеуказанных источников не раскрывает модуляцию РКВ.

Сообщается о противоопухолевых эффектах некоторых 1,3,4-тиадиазоловых производных. Р1а!опоуа, Акай Мей №аик, ЗЗЗВ 2, 167, цитировано З11а11 е! а1. в 678.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение охватывает новые соединения, применимые для лечения заболеваний и патологических состояний, опосредованных РКВ. Изобретение также охватывает терапевтическое применение таких соединений и их композиций в лечении патологических состояний, связанных с патологическим клеточным ростом, таких как рак, или патологических состояний обмена веществ, таких как диабет или воспаление.

Настоящее изобретение охватывает новые соединения, пригодные для лечения заболеваний или состояний, опосредованных РКВ. Изобретение также охватывает терапевтическое применение таких соединений и их композиций при лечении болезненных состояний, связанных с аномальным ростом клетки, таких как рак, или нарушение обмена веществ состояния, такие как диабет или воспаление.

В одном аспекте изобретение включает в себя соединение тиадиазола формулы Ι

- 2 012181

,.^-ΝГ

II )ь-х— (СН^С^-У ηΐ/^5К ^К(I) где Υ представляет собой -Ν(Κ⁴)Κ⁵;

X представляет собой Ν(Κ⁶);

К¹ представляет собой арил или гетероарил;

Я² представляет собой Н;

Я выбран из группы, состоящей из -(СЯ Я Царила) и -(СЯ Я Цгетероарила);

Я⁴ представляет собой -Н или С₁-С₈-алкил;

Я⁵ и Я⁶ независимо выбраны из -Н или С₁ -С₈-алкила;

Я⁷ и Я⁸ независимо выбраны из -Н и С₁-С₆-алкила;

п, т и 1 равны 1;

каждый из указанных выше алкильных, арильных и гетероарильных остатков необязательно и независимо замещены с помощью 1-3 заместителей, выбранных из амино, арила, гетероарила, циклоалкила, или гетероциклила, необязательно замещенного с помощью 1-5 заместителей, выбранных из С₁-С₆алкокси, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью галогена, арила, галогена, гетероарила, С₁-С₆-гидроксила и -NΗ§(Ο)₂-(С₁-С₆-алкила);

С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₁-С₆-гидроксиалкил, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкиламино, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆-алкинил, каждый из которых может быть прерван с помощью одного или большего количества гетероатомов, циано, галогена, гидрокси, нитро или -О-арила; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или стереоизомер.

В одном воплощении изобретение - это соединение формулы (I), где Я⁴ и Я⁵ представляют собой Н.

В другом воплощении изобретение - это соединение формулы (I), где Я⁶ представляет собой Н.

В другом воплощении изобретение - это соединение формулы (I), где Я³ представляет собой -(СЯ⁷Я⁸)₁(арил).

В другом воплощении изобретение - это соединение формулы (I), где Я³ представляет собой -(СЯ⁷Я⁸)₁(гетероарил).

В другом воплощении, изобретение - это соединение формулы (I), выбранное из (8)-3-(3-фторфенил)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина;

(8)-3-(3,4-дифторфенил)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамина;

(8)-3-(3,4-дихлорфенил)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамина;

№((8)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

№((8)-2-амино-3-(2-бромфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; №((8)-2-амино-3-(4-этилфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; №((8)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; №((8)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; (8)-3-(4-метоксифенил)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина; (8)-3-(2-хлорфенил)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина; (8)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-о-толилпропан-1,2-диамина;

(8)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-(3-трифторметилфенил)пропан-1,2диамина;

(8)-3-(4-фторфенил)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина;

(8)-3-(4-хлорфенил)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина;

(8)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-т-толилпропан-1,2-диамина;

№((8)-2-амино-3-(3-бромфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

№((8)-2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

№((8)-2-амино-3-(4-изопропилфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

№((8)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; №((8)-2-амино-3-р-толилпропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

№((8)-2-амино-3-(нафталин-2-ил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

№((8)-2-амино-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

№((8)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

№((8)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

№((8)-2-амино-3-(нафталин-2-ил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

№((8)-2-амино-3-(4-изопропилфенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

- 3 012181

Ы-((8)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((8)-2-амино-3-(4-метоксифенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(4-бромфенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((8)-2-амино-3-(3-трифторметил)фенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(3-трифторметил)фенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((8)-3-(4-хлорфенил)-2-(метиламино)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-Ы-((8)-2-(метиламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-1,3,4тиадиазол-2-амина;

5-(1Н-Индазол-5-ил)-Х-((8)-2-(метиламино)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

Ы-((8)-2-амино-3-(4-метоксифенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((8)-2-амино-3-(3-метоксифенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((8)-2-амино-3-(4-дифторфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((8)-2-амино-3-т-толилпропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((8)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(1,6-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

Ы-((8)-2-амино-3-(4-бромфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

Ы-((28,38)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)бутил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина; и

Ы-((28,38)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)бутил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина.

В другом аспекте изобретение охватывает фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли формулы (I) соединений могут быть выбраны из трифторацетата аммония и хлорида аммония.

Другой аспект изобретения включает фармацевтическую композицию, состоящую из фармацевтически приемлемого носителя и соединения формулы (I).

В другом аспекте изобретение включает способ лечения опосредованного киназой расстройства у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Расстройство может быть расстройством, опосредованным РКА, РКВ, РКС, ЕКНК, 8СК, ЬСК, ВТК, Т1е2, ΚΌΚ, Егк, М8К, МК2, М8К, р38, Р7086, КОСК2, С8К3 или комплексом СОК.

В другом воплощении изобретение охватывает соединения формулы (I), которые обладают избирательной киназной активностью, т.е. они обладают значительной активностью в отношении одной конкретной киназы, одновременно обладая меньшей или минимальной активностью в отношении других киназ.

Другое воплощение изобретения включает лечение патологического клеточного роста путем введения терапевтически эффективного количества соединения по изобретению субъекту, который в этом нуждается. Патологический клеточный рост может быть доброкачественным или злокачественным ростом. В частности, патологический клеточный рост может быть при карциноме, саркоме, лимфоме или лейкозе. В одном воплощении этого способа патологический клеточный рост представлен раком, включая помимо прочего рак легкого, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический и острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки и мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночника, глиому ствола мозга, питуитарную аденому или комбинацию одного или более вышеперечисленных раковых опухолей. Способ также включает лечение пациента, страдающего раком, у которого рак выбран из группы, состоящей из мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака пищевода, рака почки, рака поджелудочной железы, меланомы, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака печени, рака легкого, саркомы, рака желудка, холангиокарциномы, мезотелиомы или рака предстательной железы. В другом воплощении указанного способа указанный патологи

- 4 012181 ческий клеточный рост является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим помимо прочего псориаз, доброкачественную гиперплазию предстательной железы или рестеноз. В другом воплощении данное изобретение охватывает способ введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающему для лечения патологических состояний или болезней, выбранных из следующих: диабет, воспаление и метаболические расстройства.

В другом воплощении изобретение охватывает способ лечения или профилактики рака у пациентов, которые нуждаются в подобном лечении, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, согласно формуле I и фармацевтически приемлемого наполнителя или носителя.

В другом аспекте изобретение охватывает способ лечения или профилактики рака у пациентов, которые нуждаются в подобном лечении, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) и по меньшей мере одного вспомогательного терапевтического агента.

Подробное описание изобретения

Определения.

Когда следующие термины используются в этих обозначениях, они используются, как определено ниже.

Термины содержащий и включающий используют в настоящем изобретении, их широком, неограниченном понимании.

Как используется в настоящем изобретении, если иное не определено, термин алкил означает насыщенный с нормальной цепью или разветвленный нециклический углеводород, имеющий от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода и более предпочтительно 1-4 атомов углерода. Представители насыщенных алкилов с нормальной цепью включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -н-нонил и -н-децил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2диэтилгексил, 3,3-диэтилгексил и им подобные. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Как используют в настоящем изобретении, если иное не определено, термин алкенил означает ненасыщенный с нормальной цепью или разветвленный нециклический углеводород, имеющий от 2 до 20 атомов углерода и по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно алкенил имеет от 2 до 10 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерная нормальная цепь алкенилов включает -бут-3-ен, -гекс-4-ен и -окт-1-ен. Примерная разветвленная цепочка алкенилов включает -2-метил-бут-2-ен, -1-метил-гекс-4-ен и-4-этил-окт-1-ен. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

Как используется в настоящем изобретении, и если иначе не определено, термин алкинил означает алкильную группу, в которой одна или более углерод-углеродных простых связей замещены эквивалентным количеством углерод-углеродных тройных связей. Алкинильная группа должна включать по крайней мере два атома углерода и может быть замещена или незамещена.

Как используется в настоящем изобретении, если иначе не определено, термин галгеноалкил означает алкильную группу, в которой один или более водородов были замещены атомом галогена. Атом галогена - это атом фтора, хлора, брома или йода. Как используется в настоящем изобретении, если иначе не определено, термин гидроксиалкил означает алкильную группу, в которой один или более водородов были замещены гидроксильной группой.

Термин алкокси означает структуру формулы -О-алкил. Термин алкилсульфонил означает структуру формулы -§(О)₂-алкил. Термины алкиламин и диалкиламино означают структуру формулы -Ν-алкил и -ПН(алкил)алкил, соответственно, где алкил является таким, как определено выше.

Термин алканоил, один или в комбинации с другим термином, означает радикал типа В-С(О)-, где В алкильный радикал, как определено выше, и -С(О)- является карбонильным радикалом. Примеры таких алканоильных радикалов включают ацетил, трифторацетил, гидроксиацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил и т. п.

Термины алканоиламино и алканоилокси означают-NН-алканоил и -О-алканоил соответственно.

Термин алкоксикарбониламино означает структуру формулы -NНС(О)О-алкил. Термин алкилсульфониламино означает структуру общей формулы -NН§(О)₂-алкил.

Как используется в настоящем изобретении, если иначе не определено, термин арил означает карбоциклическую кольцевую или кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, где по

- 5 012181 крайней мере одно кольцо является ароматическим. Кольцевые атомы карбоциклической арильной группы - все атомы углерода. Арильные группы включают моно-, би- или трициклические группы, а также бензоконденсированные карбоциклические группы, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил и т.п. Предпочтительно арильная группа представляет собой моноциклическое кольцо или бициклическое кольцо. Примерные арильные группы включают фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил, фенантренил и нафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин «гетероарил» означает арильную группу, в которой один или более, но не все, кольцевых атомов углерода замещены гетероатомом. Примерные гетероатомы - это Ν, О, 8 и 81. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин циклоалкил означает ненасыщенный или насыщенный углеводород, который образует по крайней мере одно кольцо, имеющее от 3 до 20 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Кольца в циклоалкильной группе не являются ароматическими. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин гетероциклил означает циклоалкил, в котором по крайней мере один, но не все, кольцевые атомы углерода замещены гетероатомом. Примерные гетероатомы - это ΝΗ, О и 8.

Как описано в настоящем изобретении, соединения по изобретению могут произвольно быть замещенными одним или более заместителями, такими как проиллюстрированы главным образом выше, или как иллюстрируются конкретными классами, подклассами и разновидностями изобретения. Будет понятно, что фраза необязательно замещенный используется попеременно с фразой замещенный или незамещенный. В общем, термин замещенный, которому предшествует термин необязательно или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не обозначено иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом приемлемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть или тем же самым или другим в каждом положении. Комбинации заместителей, предполагаемых в соответствии с настоящим изобретением - предпочтительно те, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений.

Термин РКВ относится к протеинкиназе В, также известной, как АКТ. Термин лечение относится к:

(ΐ) профилактике болезни, нарушения или патологического состояния, наблюдаемого у млекопитающего, которое может быть предрасположено к болезни, нарушению и/или патологическому состоянию, но еще не было диагностировано, как имеющееся в наличии;

(и) ингибированию заболевания, нарушения или патологического состояния, т.е. подавлению его развития; и (ίίί) ингибированию заболевания, нарушения или патологического состояния, т.е. вызывая регрессию заболевания, нарушения и/или патологического состояния, или одного или большего количества его симптомов.

Термин профилактика относится к способности соединения или композиции изобретения к предотвращению заболевания, идентифицированного здесь у млекопитающих, диагностированных как имеющих заболевание, или у того, кто подвергается риску получить такое заболевание. Термин также охватывает профилактику дальнейшего прогрессирования заболевания у млекопитающих, которые уже страдают от или имеют симптомы такого заболевания.

Термин млекопитающее относится к животным, не относящимся к человеку, или к людям.

Как используется в настоящем изобретении, термин пациент или испытуемый означает животное (например, корова, лошадь, овцы, свиньи, цыплята, индейки, перепела, кот, собака, мышь, крыса, кролик, гвинейская свинка и т.д.) или млекопитающее, включая химерных и трансгенных животных и млекопитающих. В лечении или профилактике рака термин пациент или испытуемый предпочтительно означает обезьяну или человека, наиболее предпочтительно человека. В конкретном воплощении пациент или испытуемый поражены раком.

Как используется в настоящем изобретении, терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения формулы (I) изобретения, или его пролекарству, достаточному для обеспечения эффекта в лечении или профилактике патологического состояния или болезни, такой как рак, замедлению или снижению симптомов, связанных с патологическим состоянием или болезнью, или выздоровлению или улучшению состояния при болезни или причине этого. В частности, терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное обеспечивать терапевтический эффект ίη νίνο. Используемый совместно с количеством соединения по изобретению, термин предпочтительно охватывает нетоксичное количество, которое улучшает полную терапию, восстанавливает или избегает симптомов или причин болезни, или усиливает терапевтическую эффективность или синергизм с другим терапевтическим агентом.

Как используется в настоящем изобретении, профилактически эффективное количество относится к количеству соединения по изобретению или другого активного ингредиента, достаточного приводить к профилактике патологического состояния или заболевания, такого как рак, или рецидива или метастаза

- 6 012181 рака. Профилактически эффективное количество может относиться к количеству, достаточному, чтобы предотвратить начальное заболевание или рецидив или распространение заболевания. Термин предпочтительно охватывает нетоксичное количество, которое улучшает полную профилактику или усиливает эффективность профилактического средства или синергизм с другим профилактическим или терапевтическим агентом.

Как используется в настоящем изобретении, в комбинации относится к использованию более чем одного профилактического и/или терапевтического агентов одновременно или последовательно. Агенты могут быть выбраны и введены таким образом, что их соответствующие эффекты являются аддитивными или синергическими.

Как используется в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания. Если соединение формулы (I) представляет собой основание, то необходимая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим методом, доступным в технологии, например, обработкой свободного основания с минеральной кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая, как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота или т.п. Если соединение формулы (I) представляет собой кислоту, то необходимая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим методом, например, обработкой свободной кислоты с неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидрооксидом щелочного металла или гидрооксидом щелочно-земельного металла или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Термин пролекарство предназначен для обозначения любой химической структуры, которая после введения преобразуется в другую терапевтически эффективную химическую структуру.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных центров, и таким образом встречаются как рацематы и рацемические смеси, энантиообогащенные смеси, отдельные энантиомеры, индивидуальные диастереомеры и диастереомерные смеси. Все такие изомерные формы этих соединений специально включены в настоящее изобретение.

Как используется в настоящем изобретении, и если не обозначено иначе, термин оптически чистый или стереоизомерно чистый означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и в основном не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереоизомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, будет в основном не содержать противоположного энантиомера соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение включает больше чем приблизительно 80% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 20% по весу других стереоизомеров соединения, более предпочтительно больше чем приблизительно 90% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 10% по весу других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно больше чем приблизительно 95% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 5% по весу других стереоизомеров соединения и наиболее предпочтительно больше чем приблизительно 97% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 3% по весу других стереоизомеров соединения.

Соединения по изобретению могут обнаруживать явление таутомерии. В то время как формула (I) не может явно изобразить все возможные таутомерные формы, должно быть понятно, что формула (I) предназначена, чтобы представить любую таутомерную форму изображенного соединения и не для ограничения только конкретной формой соединения, показанной изображениями формулы.

Способы лечения и профилактики патологических состояний, опосредованных активностью РКВ

Настоящее изобретение охватывает способы лечения или профилактики РКВ-опосредованных патологических состояний, таких как рак.

Дозы.

Величина профилактической или терапевтической дозы соединения данного изобретения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, сольвата, гидрата или стереоизомера, в случае кратковременного или длительного лечения или профилактики заболевания или состояния, такого как патологический клеточный рост или рак, будет зависеть от природы и тяжести заболевания, а также от пути, посредством которого вводится активный ингредиент. Доза и в некоторых случаях частота дозирования будут также варьироваться в соответствии с патологическим клеточным ростом, по поводу которого

- 7 012181 проводится лечение, возрастом, массой тела и реакциями конкретного пациента. Подходящие режимы дозирования могут быть без труда подобраны средним специалистом в данной области при надлежащем рассмотрении этих факторов.

Величина профилактической или терапевтической дозы соединения данного изобретения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата или стереоизомера, в случае кратковременного или длительного лечения или профилактики рака или патологического состояния, будет варьировать в зависимости от природы и тяжести заболевания, а также от пути, посредством которого вводится активный ингредиент. Доза и в некоторых случаях частота дозирования будут также варьировать в соответствии с патологическим состоянием, по поводу которого проводится лечение, возрастом, массой тела и реакциями конкретного пациента. Подходящие режимы дозирования могут быть без труда подобраны средним специалистом в данной области при надлежащем рассмотрении этих факторов. В одном воплощении вводимая доза зависит от конкретного применяемого соединения, массы тела и общего состояния пациента. В общем случае, дневная доза находится в пределах от около 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно около 1 до 25 мг/кг, более предпочтительно от около 1 до около 5 мг/кг. Для лечения людей, страдающих раком, назначают от около 0,1 мг до около 15 г в день, разделенные на 1-4 приема, предпочтительно от 10 мг до 12 г в день, более предпочтительно от 40 до 500 мг в день. В одном воплощении соединения данного изобретения назначают в дозе от 40 до 500 мг в день, разделенной на 14 приема. Дополнительно, рекомендуемая дневная доза может быть назначена курсами в виде монотерапии или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в одном воплощении, дневная доза может быть назначена в виде разовой дозы или в равных разделенных дозах. В родственном воплощении рекомендуемая дневная доза может быть назначена несколько раз в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.

Соединения по настоящему изобретению могут быть назначены для обеспечения системного распределения соединения в организме пациента. В родственном воплощении соединения по изобретению назначают для получения системного действия на организм.

В другом воплощении соединения данного изобретения вводят непосредственно в место, пораженное патологическим процессом, например, доступная кожа или рак пищевода.

В другом воплощении соединения данного изобретения применяют путем перорального, чресслизистого (включая подъязычное, защечное, ректальное, интраназальное или вагинальное), парентерального (включая подкожное, внутримышечное, болюсные инъекции, внутриартериальное или внутривенное), чрескожного или местного введения. В отдельном воплощении соединения по настоящему изобретению применяют посредством чресслизистого (включая подъязычное, защечное, ректальное, интраназальное или вагинальное), парентерального (включая подкожное, внутримышечное, болюсные инъекции, внутриартериальное или внутривенное), чрескожного или местного введения. В более конкретном воплощении, соединения данного изобретения применяют путем перорального введения. В альтернативном отдельном воплощении соединения данного изобретения не применяют путем перорального введения.

Различные терапевтически эффективные количества могут быть применимыми при различных патологических состояниях, что хорошо известно среднему специалисту в данной области. Аналогично, количества, достаточные для лечения или профилактики таких патологических состояний, но недостаточные вызывать (или достаточные, чтобы уменьшить) побочные эффекты, связанные с традиционным лечением, также включены в вышеописанные дозы и режим дозирования.

Комбинированная терапия.

Отдельные способы данного изобретения также включают введение дополнительного терапевтического агента (т.е. другого терапевтического агента, иного нежели соединение данного изобретения). В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединения по изобретению могут быть применены в комбинации, по меньшей мере, с одним другим терапевтическим агентом. Терапевтические агенты включают помимо прочего антибиотики, противорвотные агенты, антидепрессанты и противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, противовирусные агенты, другие противоопухолевые агенты, иммуномодуляторы, α-интерфероны, β-интерфероны, алкилирующие агенты, гормоны и цитокины. В предпочтительном воплощении изобретение охватывает назначение дополнительного терапевтического агента, который проявляет противоопухолевую активность.

Соединения данного изобретения и другой терапевтический агент могут действовать аддитивно или, предпочтительно, синергично. В предпочтительном воплощении композиция, содержащая соединение изобретения, вводится одновременно с введением другого терапевтического агента, который может быть частью той же композиции или в другой композиции, нежели та, что содержит соединения по изобретению. В другом воплощении соединение изобретения вводят перед введением или после введения другого терапевтического агента. В отдельном воплощении соединение изобретения вводят пациенту, который ранее не проходил или в настоящее время не проходит лечение другим терапевтическим агентом.

В одном воплощении способы изобретения включают введение одного или более соединений формулы (I) данного изобретения без вспомогательного терапевтического агента.

- 8 012181

Фармацевтические композиции и лекарственные формы

Фармацевтические композиции и отдельные лекарственные формы, содержащие соединение формулы (I) данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, метаболит или стереоизомер, также охвачены этим изобретением. Конкретные лекарственные формы изобретения могут быть пригодны для перорального, чресслизистого (включая, подъязычное, защечное, ректальное, интраназальное или внутривенное), чрескожного или местного применения. Фармацевтические композиции и лекарственные формы изобретения обычно также содержат один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Стерильные лекарственные формы также предусмотрены.

В альтернативном воплощении фармацевтическая композиция включает соединение формулы (I) изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или стереоизомер и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают помимо прочего те, которые перечислены выше.

Композиция, форма и тип лекарственных форм изобретения, как правило, варьируют в зависимости от их применения. Например, лекарственная форма, применяемая при кратковременном лечении заболевания или сопутствующего заболевания может содержать большие количества одного или более активных ингредиентов, чем лекарственная форма, применяемая при длительном лечении того же заболевания. Аналогично, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или более активных ингредиентов, чем пероральная форма для лечения того же заболевания или расстройства. Эти и другие пути, при которых конкретные лекарственные формы, охваченные данным изобретением, будут варьировать между собой, будут очевидны среднему специалисту в данной области. См., например, РеттЦоп'5 Рйагтасеийса1 8сюпсс5. 20111 еб., Маск РиЫкЫид, ЕаЧоп РА 2000. Примеры лекарственных форм включают, помимо прочего, таблетки, каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; леденцы; дисперсии; суппозитории; мази; припарки (примочки); пасты; порошки; повязки; кремы; гипс; растворы; пластыри; аэрозоли (например, интраназальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального или слизистого введения пациенту, включая суспензии (например, водные и неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, особенно подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть восстановлены для получения жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.

Подобно количеству и видам наполнителей, количество и конкретные виды активных ингредиентов в лекарственной форме могут различаться в зависимости от факторов, включающих помимо прочего путь, которым они будут вводиться пациентам. Тем не менее, типичные лекарственные формы изобретения включают соединения формулы (I) изобретения или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или стереоизомеры, в количестве от 0,1 мг до 1500 мг на одну форму для обеспечения дозы около 0,01 до 200 мг/кг в день.

Вышесказанное демонстрирует существенные и важные свойства настоящего изобретения. Средний специалист в данной области должен понимать, что многочисленные модификации и воплощения изобретения могут быть разработаны. Тем не менее, предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие модификации и воплощения.

Примеры

Соединения формулы (I) получают в соответствии со следующими схемами синтеза и отдельными примерами, детализированными в настоящем описании. Соединения именуют, используя С11етбга\\· И11та, ν.8.07. Указанные схемы и примеры обеспечены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения области изобретения.

Если иное не отмечено, все продукты получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Безводные растворители, такие как ДМФА, ТГФ, СН₂С1₂ и толуол получают от А1бпс11 С11е1шса1 Сотрапу. Все реакции, касающиеся соединений, чувствительных к воздушной среде или влажности, выполняют в атмосфере азота. Флэш-хроматографию выполняют, используя силикагель от А1бпс11 С11е1шса1 Сотрапу (200-400 меш, 60А) или Вю1аде предварительно загруженную колонку. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняют с помощью АпаИесП геля ТСХ плат (250 мкм). Препаративную ТСХ выполняют с помощью АпаИесП силикагельных плат (1000-2000 ти). Препаративную НРЬС проводят на Весктап или \Уа1ег5 НРЬС системе со смесью 0,1% ТРА/Н₂О и 0,1% ТЕА/СН₃СИ в качестве мобильной фазы. Используют скорость потока 20 мл/мин и градиентный способ. Ή ЯМР спектр определяют с помощью кирег сопбисОпд ЕТ ЯМР спектрометров орегайпд при 400 МГц или прибора Уаг1ап 300 МГц. Химические сдвиги выражают в част. на млн, по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану. Все соединения, имеющие ЯМР спектр, совместимы с их заданными структурами. Масс-спектр (М8) определяют на электроспрейном масс-спектрометре Регкт Е1тег-§СШХ АРI 165 (положительный и/или отрицательный) или НР 1100 Μ8Ό ЬС-М8 с помощью электроспрейной ионизации и квадропольного определения. Все части определяют в расчете на массу и значения температур определяют в градусах по Цельсию, если иное не отмечено.

Используют следующие сокращения: АсОН или НОАс (уксусная кислота), Ас₂О (уксусный ангид- 9 012181 рид), А1₂О₃ (оксид алюминия), ΑΙΒΝ (2,2'-азобисизобутиронитрил), Аг (аргон), Ад8О₄ (сульфат серебра), АТР (аденозинтрифосфат), 9-ΒΒΝ (9-борабицикло[3,3,1]нонан), ВН₃ (боран), ΒΙΝΑΡ (2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), Βοο (трет-бутилоксикарбонил), ВоС₂О (Вос ангидрид), ВОР-С1 (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид), Βη (бром), Β8Α (бычий сывороточный альбумин), третΒυΟΗ (трет-бутанол), ΟΑΝ (нитрат аммоний церия(1У)), ίΉ₃ί’Ν или Αοί’Ν (ацетонитрил), СН₂С1₂ (дихлорметан), СН₃1 или Ме1 (иодметан или метилиодид), СС1₄ (четыреххлористый углерод), СС1₃ (хлороформ), СО₂ (диоксид углерода), С§₂СО₃ (карбонат цезия), ΌΙΕΑ (диизопропилэтиламин), Си1 (иодид меди), ОСЕ (1,2-дихлорэтан), ΌΕΑ (диэтиламин), ΌΕΑΌ (диэтилазодикарбоксилат), ΌΙΕΑ (диизопропилэтиламин), йрр£ (1,1-дифенилфосфиноферроцен), ΌΜΑΡ (4-(диметиламино)пиридин), ΌΜΑΕ’ (Ν,Νдиметилацетамид), ДМФА (диметилформамид), ΌΜ8Ο (диметилсульфоксид), ΌΤΤ (дитиотреитол), ΕΌΟ или ΕΌΑφ 1-(3-диметиламинопропил)-3 (гидрохлорид этилкарбодиимида), ΕΟΤΑ (этиленгликоль-бисфаминоэтиловый эфир)), Ν,Ν,Ν',Ν' (тетрауксусная кислота), ΕιΟΑο (этилацетат), ΕΐΟΗ (этанол), Εΐ₂Ο (диэтиловый эфир), Ее (железо), г (грамм), ч (часы), ΗΑΤυ (О-(7-азабензоотриазол-1-ил)-Ы,^№,№ (тетраметилурония)гексафторфосфат), Н₂ (водород), Н₂О (вода), НС1 (соляная кислота), Η₂δΟ₄ (серная кислоту), Η₂ΝΝΗ₂ (гидразин), ΗφΟΕίρ, (триэтилортоформиат), НСНО или Н₂СО (формальдегид), НСООН (муравьиная кислота), ΗΕΌ^α (формиат натрия), НОАс, АсОН (уксусная кислота), ΗΟΑΐ (1-гидрокси-7азабензотриазол), ΗΟΒΐ (гидроксибензотриазол), ίρΟΗ, изо-ΡτΟΗ (изопропанол), Κ^Ο₃ (карбонат этоксида калия), ΚΗΜΌ8 (гексаметилсилазин этоксида калия), ΚΝΟ₃ (нитрат этоксида калия), КОАс (ацетат этоксида калия), КОН (гидроксид этоксида калия), ΕΑΗ или ΕίΑ1Η₄ (гидрид литий алюминий), ΌΌΑ (диизопропиламид лития), Ь1С1 (хлорид лития), ΜΗΜΌδ (гексаметилдисилазид лития), ΌίΟΗ (гидроксид лития), ΌίΝ(ΤΜδ)₂ (бис(триметилсилил)амид лития), МеОН (метанол), Μ§Ε1₃ (хлорид магния), Ν§δΟ₄ (сульфат магния), мг (миллиграмм), мин. (минута), мл (миллилитр), ЫпС1₂ (хлорид магния), ΝΒδ (Νбромсукцинимид), ΝΜΟ (4-метилморфолин), Ν-оксид, ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон), Να₃8Ο₄ (сульфат натрия), Να₃8₃Ο₃ (метабисульфит натрия), ΝαΗΟΌ.,, (бикарбонат натрия), ΝαΥΌ.’ (карбонат натрия), №1С1 (хлорид натрия), ΝαΗ (гидрид натрия), Να1 (иодид натрия), ΝαΟΗ (гидроксид натрия), NаΟΜе (метоксид натрия), ΝαΟίΒιι (трет-бутоксид натрия), №16’^4’ (цианоборгидрид натрия), ΝαΒΗυ (боргидрид натрия), ΝαΝΟ₂ (нитрат натрия), ΝαΒΗ(ΟΑο)₃ (триацетоксиборгидрид натрия), ЫЩС1 (хлорид аммония), Ν₂ (азот), Ρά/С (палладий на угле), ΡάΟ₃. (ΡΡΕ₃)₂ (хлорид бис(трифенилфосфин)палладия), Ρά₃(άδα)₃ (дибензилиденацетон палладия), ΡάΠ₂(άρρί) (1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, хлорид палладия), Ρά(ΡΡΕ₃)₄ (тетракистрифенилфосфин палладия), Ρά(ΟΗ)₂ (гидроксид палладия), Ρά(ΟΑε)₂ (ацетат палладия), РМВ (параметоксибензил), ΡΟΟ₃ (оксихлорид фосфора), ΡΡ1ι₃ (трифенилфосфин), Ρ(Ο₂ (оксид платины), ΡΤ (комнатная температура), δίΟ₂ (кремний), 8ΟΟ₂ (тионилхлорид), ΤΒΑΙ (иодид тетрабутиламмония), ΤΒΤυ (О-(1Н-Бензатриазол-1-ил)), Ν,Ν,Ν,Ν (тетраметилурония) тетрафторборат), ΤΕΑ (третиламин), ΤΕΝΡ11 (Ν-фенилтрифторметансульфонимид), ΤΕΑ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТРАР (тетрапропиламмоний перрутенат), Τγι5-ΗΕ1 (Трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлоридная соль) и Ζη (цинк).

Схема 1

1а

5- Изохинолин-6-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин (Ια).

Коммерчески доступную изохинолин-6-карбоновую кислоту (15,4 г, 89 ммоль) и тиосемикарбазид (12,2 г, 133 ммоль) смешивают в 150 мл оксихлорида фосфора. Смесь нагревают при температуре 80°С в течение 60 ч. После удаления избытка оксихлорида фосфора через роторный испаритель при пониженном давлении, оставшийся остаток смешивают с водой со льдом и значение ρΗ повышают до ρΗ 12 с помощью ΚΟΗ. После фильтрования и промывания водой получают аморфное твердое вещество желтого цвета 1а в виде сырого продукта (17 г, у (выход) = 85%). Его используют непосредственно на следующей стадии. Чистый образец продукта получают путем воздействия сырого продукта хроматографии на колонке с силикагелем с градиентом 1-5% 2М ΝΗ₃ раствор метанола в дихлорметане в виде элюента.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 7,73 (с, 2Н), 8,02 (д, 1 = 6 Гц, 1Η), 8,27 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Η), 8,66 (д, 1 = 6 Гц, 1Η), 9,45 (с, 1Η).

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 229 (100%, М⁺+1).

6- (5-Бром-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)изохинолин (Ι6).

Нитрит трет-бутила (1,95 г, 18,9 ммоль) и бромид меди(П) (3,38 г, 15,1 ммоль) нагревают в 50 мл

- 10 012181 ацетонитрила до температуры 60°С в круглодонной колбе. 5-Изохинолин-6-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин (1а) тонко суспендируют в 100 мл ацетонитрила. Суспензию по каплям добавляют в нагретую круглодонную колбу и полученную смесь нагревают при температуре 70°С в течение полутора часов. Реакционную смесь концентрируют до 30 мл при пониженном давлении и смешивают с 100 мл 20% водным раствором НВг. Полученной смеси дают возможность отстояться в холодильнике (-20°С) в течение 12 ч. После фильтрования промывают фильтратную лепешку 10% водным раствором НВг, затем водой, сушат в вакууме, получают зеленоватого цвета твердое вещество (3,7 г, выход = 79%) в виде НВг соли желае мого продукта.

МЗ (ΑΡΙ-Ε3) м/е (%): 292 (100%, М⁺+1), 294(100%, М⁺+3).

Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии.

Пример 1. 6-(5-((8)-3-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изохинолин (1).

Соединение 1Ь (0,31 г, 0,83 ммоль), 8-2-(4-хлорбензил)пиперазин (0,23 г, 1,10 ммоль), диизопропилэтиламин (0,58 мл, 3,33 ммоль) и 1,5 мл Ν-метилпирролидинон смешивают в пробирке объемом 2 мл для нагревания при микроволновом излучении. Смесь нагревают при микроволновом излучении при температуре 180°С в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После удаления этилацетата сырой продукт подвергают НРЬС хроматографии на колонке с силикагелем, чтобы получить на выходе аморфное твердое вещество желтого цвета в виде чистого продукта (0,16 г, выход = 46%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 2,67 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,12 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 3,86 (д, 1 = 12,8 Гц, 1Н), 4,01 (д, 1 = 10,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,16 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 9,25 (с, 1Н).

МЗ (ΑΡΙ-Ε3) м/е (%): 422 (100%, М⁺+1).

Пример 2. №((8)-2-Амино-3-фенилпропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2).

Соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединения по примеру 1, и очищают с помощью НРЬС с обратимой фазой в виде ΤΓΑ соли.

Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-6₄): δ 3,08 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 7,38 (м, 5Н), 8,50-8,60 (м, 5Н), 9,75 (с, 1Н).

М8 (ΑΡΙ-Ε3) м/е (%): 363 (100%, М⁺+1); НВМ8 (Ε8Ι): Вычислено для СоН^З [М+1]: 362,1439; Найдено: 362,1424.

Схема 2

Пример 3. (28)-1-(1Н-Индол-3-ил)-3-(5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)пропан-2-амин (3).

(8)-2-(1-Гидрокси-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (150 мг, 0,47 ммоль) и 60% раствор гидрида натрия в неорганическом масле (37,6 мг, 0,94 ммоль) смешивают в 2 мл Νметилпирролидинона. После перемешивания в течение 10 мин добавляют соединение 1Ь, суспендированное в 2 мл Ν-метилпирролидинона, и реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение часа. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Этилацетатную фазу промывают более насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления этилацетата, оставшийся остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, чтобы получить на выходе промежуточное соединение 2-((8)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-(5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)пропан-2-ил)изоиндолин1,3-дион (3а). Соединение 3а растворяют в 4 мл этилового спирта, 0,5 мл воды и 0,5 мл моногидрата гидразина в колбе для нагревания при микроволновом излучении. Колбу нагревают при температуре 100°С при микроволновом излучении в течение пяти мин. После удаления полностью растворителя остаток подвергают разделению с помощью НРЬС хроматографии на С18 колонке с обратимой фазой, чтобы получить на выходе (28)-1-(1Н-индол-3-ил)-3-(5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)пропан-2амин (3) (2,4 мг) в виде ΤΓΑ соли.

Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-6₄): δ 3,08 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 7,33 (т, 1 = 7,2

- 11 012181

Гц, 1Н), 7,41 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,32 (м, 2Н), 8,46 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,53 (м, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 402 (95%, М⁺+1), 424 (100%, Μ-ΚΝα⁺); 1ΙΗΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для С₂₂Н₁₉Ы₅О8 [М+1]: 402,1388; Найдено: 402,1394.

Схема 3

Н 4

5-Бром-2-фторфенилэтанол (4Ь).

Коммерчески доступное соединение 4а (150,0 г, 739 ммоль) загружают в круглодонную колбу объемом 2 л. Реакционную смесь в колбе погружают на баню воды со льдом по каплям добавляют через делительную воронку метилмагнийбромид (270 мл, 812 ммоль). После добавления реакционную смесь непрерывно перемешивают в течение более часа. После завершения реакции смесь медленно выливают в 500 мл воды со льдом и 250 мл насыщенного хлорида аммония. Полученный водный раствор экстрагируют эфиром (800 млх2) в делительной воронке. Объединенный эфирный слой промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает продукт 4Ь (150 г, выход = 93%). Продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

1-(5-Бром-2-фторфенил)этанон (4с).

Соединение 4Ь (50,0 г, 228 ммоль) вместе с 300 мл дихлорметана загружают в круглодонную колбу объемом 2 л. В колбу добавляют размельченный дихромат пиридиния (171,0 г, 456 ммоль) и порошкообразные молекулярные сита (10 г). Гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 20°С. Полученную реакционную смесь фильтруют через целит и промывают эфиром (500 млх3). Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт элюируют через небольшую таблетку из силикагеля (3 дюйма в длину) с помощью 10% Е1ОАс в гексане. Полученный продукт (42,0 г, выход=84%) используют на следующей стадии.

5-Бром-3-метил-1Н-индазол (46).

Соединение 4с (66,0 г, 304 ммоль) и 350 мл безводного гидразина загружают в круглодонную колбу объемом 1 л. Полученную реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 117°С в течение 5 ч. Затем реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, избыток гидразина выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе твердое вещество белого цвета. Затем 400 мл воды выливают в полученное твердое вещество и воду отфильтровывают. Твердое вещество промывают 400 мл воды дважды, чтобы удалить следы гидразина, твердое вещество белого цвета помещают в 600 мл Е1ОАс и промывают дважды 300 мл воды и насыщенным раствором рассола. Затем слой Е1ОАс сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает требуемый продукт в виде аморфного твердого вещества белого цвета (60,0 г, выход = 94%). Продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

3-Метил-1Н-индазол-5-карбоновая кислота (4е).

В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную внутренним термометром и подвесным мотором для перемешивания, загружают 600 мл ТГФ и охлаждают до температуры -78°С. В колбу добавляют трет-ВиЫ (1,7 М в ТГФ, 200 мл, 0,340 моль), и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют через делительную воронку 5-бром-3-метил-1Н-индазол (46) (22,4 г, 0,106 моль) в 200 мл ТГФ. Скорость добавления тщательно контролируют для обеспечения того, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°С. Полученный раствор оранжевого цвета перемешивают в течение 30 мин, в течение которых СО2 пробулькивают через смесь. Наблюдают осадок белого цвета.

Через 20 мин баню со льдом удаляют и температуре дают возможность подняться до комнатной температуры (й), после чего перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Затем добавляют воду,

- 12 012181 вначале 40 мл, а затем еще 200 мл. Двухфазную смесь частично концентрируют при пониженном давлении, удаляя ~75% исходной органической части. Двухфазный раствор затем переносят в делительную воронку, и органическую фазу экстрагируют 100 мл 2М ΝαΟΗ. Объединенный водные экстракты промывают эфиром и затем подкисляют до значения рН 2,0 с помощью концентрированной НС1. Осадок начинает образовываться, и смесь охлаждают до температуры 0°С, чтобы завершить осаждение. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают 1 М НС1 и сушат при пониженном давлении при температуре 160°С над пентоксидом фосфора, получая на выходе 3-метил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту (4е) (18,1 г, 96% выход) в виде твердого вещества розово-бежевого цвета.

Ή ЯМР 400 МГц (й⁴ МеОН) 2,61 (3 Н, с), 3,33 (2 Н, с), 7,52 (1 Н, д, 1 = 6,0 Гц), 8,05 (1 Н, т, 1 = 5,2 Гц), 8,50 (1 Н, с).

М/ (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 177 (100%, М⁺+Н).

Используют два способа для получения 5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (4Ц.

Способ 1 использует методику, аналогичную методике получения соединения 1а.

Способ 2. В круглодонную колбу, оборудованную подвесным мотором для перемешивания, добавляют 80 г полифосфорной кислоты. Колбу нагревают до температуры 90°С и медленно добавляют в течение 30 мин мелкоизмельченную смесь 3-метил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты 4е (8,0 г, 45,5 ммоль) и тиосемикарбазида (4,1 г, 45,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч. На этой стадии к раствору добавляют 200 мл воды со льдом, и значение рН полученной смеси доводят до 7,0, используя твердый КОН. В процессе реакции образуется осадок. Осадок отделяют фильтрованием, промывают последовательно водой и эфиром и сушат при пониженном давлении, получая на выходе 5(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин (4ί) (5,50 г, 53% выход) в виде твердого вещества, окрашенного в желто-коричневый цвет.

Ή 400 МГц ЯМР (й⁶ ΌΜ8Ο) 2,54 (3 Н, с), 3,17 (1 Н, с), 7,54 (1Н, д, 1 = 8,0 Гц), 7,83 (1Н, т, 1 = 8,0 Гц), 8,06 (1Н, с).

М/ (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 232 (100%, М'+Н).

5-(5-Бром-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-3-метил-1Н-индазол (4д).

Суспензию 5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (4ί) (1,10 г, 4,76 ммоль) в 20 мл ацетонитрила добавляют в смесь трет-бутилнитрита (0,74 г, 7,14 ммоль) и бромида меди(11) (1,27 г, 5,71 ммоль), которую предварительно нагревают до температуры 60°С. Полученную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч. После удаления полностью растворителя путем выпаривания при пониженном давлении, оставшийся остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным рассолом. Раствор этилацетата промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают твердое вещество оранжевого цвета в виде сырого продукта (1,10 г). Указанное вещество используют непосредственно на следующей стадии.

М/ (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 295 (100%, М⁺+1), 297 (97%, М⁺+3).

Пример 4. 8-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-фенилпропан-1,2-диамин (4).

Соединение по примеру 4 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединения по примеру 1, используя соединение 4д и 8-3-фенилпропан-1,2-диамин в виде исходных продуктов. Полученное соединение очищают с помощью методики НРЬС с обратимой фазой в виде ΤΡΑ соли.

Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-й₄): δ 2,60 (с, 3Н), 3,06 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,57 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

М/ (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 365 (100%, М⁺+1), 751 (60%, 2М+№⁺); НКМ8 (Ε/Ι): Вычислено для С Н-Ν,/ [М+1]: 365,1543; Найдено: 365,1542.

Пример 5. /-3-(1Н-Индол-3-ил)-У-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамин (5).

Соединение по примеру 5 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединения по примеру 1, используя соединение 4д и /-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1,2-диамин в виде исходных продуктов. Полученное соединение очищают с помощью методики НРЬС с обратимой фазой в виде ΤΡΑ соли.

Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-й₄): δ 2,62 (с, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 7,09 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,42 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,89 (йй, 1 = 8,4,1,2 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 404 (100%, М⁺+1), 829 (30%, 2М+№⁺); НКМ8 (Ε/Ι): Вычислено для (+11% < [М+Н]: 404,1652; Найдено: 404,1651.

Соединения по примерам 6-69 синтезируют, используя следующую общую методику, показанную на схеме 4.

- 13 012181

Схема 4

Общая методика реакции образования аминотиадиазоламидной связи.

150 мг аминотиадиазола (0,65 ммоль, 1 экв.) растворяют в 6 мл ДМФА и Р8-ЕЭС (1083 мг, 1,95 ммоль, 3 экв.), НОВ1 (263 мг, 1,95 ммоль, 3 экв.) и добавляют соответствующую кислоту (1,95 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют. Смолу промывают трижды 20 мл ДМФА (каждый раз) и объединенные ДМФА фазы выпаривают. Сырого желтого цвета масло подвергают затем стадии восстановления без дополнительной очистки.

Общая методика для (ЬАН), индуцированного литийалюминийгидридом восстановления амида.

Сырой продукт из предыдущей стадии растворяют в 5 мл ТГФ и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 6 мл ЬАН (1М в ТГФ) и охлажденную баню удаляют. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют 50 мл сухого ТГФ и реакционную смесь выливают в перемешиваемую смесь 10 г №1₂8О₄ 10хН₂О в 50 мл ТГФ. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 30 мин и реакционную смесь фильтруют. После промывания (трижды каждый раз 80 мл СН₂С1₂) и высушивания объединенных органических слоев над Мд8О₄, смесь выпаривают. Сырой продукт частично очищают на 2 препаративных ТЬС, что дает восстановленное промежуточное соединение со средним значением чистоты между 75-85%. Этот продукт используют без дополнительной очистки на конечной стадии ВОС-снятие защиты.

Общая методика для индуцированного ТГА снятия ВОС защиты.

Получистый продукт из предыдущей реакции растворяют в 10 мл СН₂С1₂ и добавляют 3 мл ТГА при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют 50 мл толуола. Реакционную смесь выпаривают и повторно растворяют в 2 мл метанола. Значение рН смеси повышают с помощью 5М ΝαΟΒ(_ΗΊ) (3-10 капель из пипетки Пастера) и помещают на препаративную ТСХ пластину для очистки (10% МеОН в СН₂С1₂), получая свободные амины. Для получения соответствующей НС1 соли соединения, препаративную ТСХ на силикагеле промывают раствором, подкисленным 1 мл НС1 (1М в Εΐ₂Ο) до упаривания. Соответствующие ТГА соли получают на основе необходимой дополнительной стадии очистки с помощью препаративной НРЬС (ТГА буфер).

Пример 6. Трифторацетат 2-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]-1(тетрагидропиран-4-илметил)этиламмония (6).

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 373 (100%, М%1), 374 (25%, М%2) 395 (10%, М%23), 767 (33%, 2М%23).

Пример 7. Трифторацетат (8)-{1-бензил-2-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2иламино]этил}метиламмония (7).

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 379 (100%, М%1), 380 (25%, М%2), 401 (10%, М%23), 779 (25%, 2М⁺+23).

Пример 8. (К)-1-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоил]-2-фенилэтилхлорид аммония (8).

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 365 (100%, М⁺+1), 366 (25%, М⁺+2), 387 (33%, М⁺+23), 751 (85%, 2М⁺+23).

Пример 9. (2-Метиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]амин (9).

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 405 (100%, М⁺+1), 427 (15%, М⁺+23), 831 (75%, 2М⁺+23).

Пример 10. (2-Метиламиноиндан-2-илметил)-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2ил]амин (10).

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 391 (100%, М⁺+1), 413 (10%, М⁺+23), 803 (75%, 2М⁺+23).

Пример 11. (8)-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил)амин (11).

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 391 (100%, М⁺+1), 413 (7%, М⁺+23), 803 (15%, 2М⁺+23).

- 14 012181

Пример 12. Ы²-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)этан-1,2-диамин (12).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 405 (100%, М+1), 427 (30%, М+23), 831 (95%, 2М+23).

Пример 13. (2-Аминоиндан-2-илметил)-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]амин (13).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 377 (85%, М+1), 399 (15%, М+23), 775,2 (100%, 2М⁺+23).

Пример 14. (2-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]амин (14).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 391 (100%, М+1), 413 (10%, М+23), 803 (20% 2М⁺+23).

Пример 15. (8)-3-(3-Фторфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамин (15).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 383 (100%, М+1), 405 (8%, М+23), 787 (55%, 2М⁺+23).

Пример 16. (8)-3-(3,4-Дифторфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-

1,2-диамин (16).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 401 (100%, М+1), 423 (8%, М+23), 823 (65%, 2М+23).

Пример 17. (8)-№-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-пиридин-2-илпропан-1,2диамин (17).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 366 (100%, М+1), 388 (35%, М+23), 753 (40%, 2М⁺+23).

Пример 18. (8)-3-(3,4-Дихлорфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-

1,2-диамин (18).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 433 (100%, М+1), 435 (65%, М+3), 887 (15%, 2М⁺+23), 889 (20% 2М⁺+25).

Пример 19. Трифторацетат (8)-1-(1Н-индол-2-илметил)-3-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)- [1.3.4] тиадиазол-2-иламино] пропиламмония (19).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 418 (100%, М+1), 440 (30%, М+23), 857 (50%, 2М⁺+23).

Пример 20. Трифторацетат (2-гидрокси-3-фенилпропил)-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]аммония (20).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 366 (100%, М+1), 388 (20%, М+23).

Пример 21. Трифторацетат (2-гидрокси-3-феноксипропил)-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)- [1.3.4] тиадиазол-2-ил] аммония (21).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 382 (100%, М+1), 404 (18%,М⁺+23).

Пример 22. Хлорид (18,28)-1-{[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]метил}-2фенилпропиламмония (22).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 379 (100%, М+1), 401 (40%, М+23), 779 (80%, 2М⁺+23).

Пример 23. Хлорид (8)-2-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]-1-(4трифторметилбензил)этиламмония (23).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 433 (100%, М+1), 455 (20%, М+23), 887 (55%, 2М+-23).

Пример 24. Трифторацетат (8)-2-(2-бромфенил)-1-{[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол2-иламино]метил}этиламмония (24).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 443 (95%, М+1), 445 (100%, М'+8).

Пример 25. Трифторацетат (8)-2-(4-этилфенил)-1-{[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол2-иламино]метил}этиламмония (25).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 393 (100%, М+1), 415 (15%, М+23), 807 (45%, 2М⁺+23).

Пример 26. (8)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]этилхлорид аммония (26).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 401 (100%, М+1), 423 (15%, М+23), 823 (75%, 2М⁺+23).

Пример 27. Хлорид (8)-1-(2-метоксибензил)-2-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2иламино]этиламмония (27).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 395 (100%, М+1), 417 (25%, М+23), 811 (50%, 2М+23).

Пример 28. Трифторацетат (8)-1-{[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]метил}-2-(2-пиримидин-2-илфенил)этиламмония (28).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 443 (100%, М+1), 465 (15%, М+23).

Пример 29. Хлорид (8)-1-(3,4-диметоксибензил)-2-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2иламино]этиламмония (29).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 425 (100%, М+1), 849 (10%, 2М⁺+1), 871 (8%, 2М⁺+23).

Пример 30. Хлорид (8)-2-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]-1-фенилэтиламмония (30).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 351 (100%, М+1), 373 (5%, М+23), 723 (25%, 2М⁺+23).

Пример 31. (8)-3-(4-Метоксифенил)-М-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-

1,2-диамин (31).

НКМ8 (Ε8Ι): Вычислено для С₂₀Н₂₃Ы₆О8 [М+Н], 395,16486; Найдено 395,16511.

Пример 32. (8)-М-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-4-фенилбутан-1,2-диамин (32).

- 15 012181

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Ο₂₀Η₂₃Ν₆8 [Μ⁺+Η], 379,17041; Найдено: 379,16994.

Пример 33. (8)-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-(2,3,4,9-тетрагидро-1Н-(3карболин-3-илметил)амин (33).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Ο₂₂Η₂₂Ν₇8 [М⁺+Н], 416,16519, Найдено: 416,16537.

Пример 34. (8)-3-(2-Фторфенил)-N-[5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамин (34).

ΗΒΜ8(Ε8Ι): Вычислено для Οι₉Η₂₀ΕΝ₆8 [Μ⁺+Η], 383,14487; Найдено 383,14511.

Пример 35. (8)-3 -(2-Хлорфенил)-Ы-[5-(3 -метил-Ш-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамин (35).

ΗΒΜ8(Ε8Ι): Вычислено для Οι₉Η₂₀Ο1Ν₆8 [Μ⁺+Η], 399,11532; Найдено 399,11554.

Пример 36. (8)-N-[5-(3-Метил-1Η-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-о-толилпропан-1,2диамин (36).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Ο₂₀Η₂₃Ν₆8 [М⁺+Н], 379,16994; Найдено 379,17011.

Пример 37. (8)-N-[5-(3-Метил-1Η-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-(3-трифторметилфенил)пропан-1,2-диамин (37).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Ο₂₀Η₂₀Ε₃Ν₆8 [М⁺+Н], 433,14168; Найдено 433,14208.

Пример 38. (Κ.)-3-(2-Хлорфенил)-N-[5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамин (38).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Οι₉Η₂₀Ο1Ν₆8 [М⁺+Н], 399,11532; Найдено 399,11575.

Пример 39. (8)-3-(4-Фторфенил)-N-[5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамин (39).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Οι₉Η₂₀ΕΝ₆8 [Μ⁺+Η], 383,14487; Найдено 383,14465.

Пример 40. (8)-N-[5-(3-Метил-1Η-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-пиридин-3-илпропан-1,2диамин (40).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Ο₁₈Η₂₀Ν₇8 [Μ+Η], 366,14954 Найдено 366,14995.

Пример 41. (8)-Ν-[5-(3 -Метил-Ш-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил] -3,3-дифенилпропан-1,2диамин (41).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Ο₂₅Η₂₅Ν₆8 [М⁺+Н], 441,18559; Найдено 441,18616.

Пример 42. (8)-3-(4-Хлорфенил)-Ы-[5-(3-метил-Ш-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамин (42).

ΗΒΜ8 (Ε8Ι): Вычислено для Οι₉Η₂₀Ο1Ν₆8 [Μ⁺+Η], 399,11532; Найдено 399,11578.

Пример 43. (8)-Ы-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-м-толилпропан-1,2диамин (43).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 379,16994; Найдено 379,16979.

Пример 44. (8)-Ы-[5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-тиофен-2-илпропан-1,2диамин (44).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 371,11071; Найдено 371,11044.

Пример 45. (8)-Ν-[5-(3 -Метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3 -(2-трифторметилфенил)пропан-1,2-диамин (45).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 433,14168; Найдено 433,14131.

Пример 46. 5-(3-Метил-1Η-индазол-5-ил)-N-(((28,3Κ.)-3-фенилпирролидин-2-ил)метил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (46).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 391,16994; Найдено 391,17039.

Пример 47. (8)-3-(3-Метоксифенил)-N1-[5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2ил]пропан-1,2-диамин (47).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 395,16486; Найдено 395,16545.

Пример 48. 5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-Ы-(((28,48)-4-фенилпирролидин-2-ил)метил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (48).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 391,16994; Найдено 391,17009.

Пример 49. №((8)-2-Амино-2-(2,3-дигидро-Ш-инден-2-ил)этил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (49).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 391,16994; Найдено 391,17051.

Пример 50. 2,2,2-Трифторацетат (28)-4-(5-(3-метил-Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-1фенилбутан-2-амминия (50).

Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 379,2 (100%, М⁺+1), 380,1 (25%, М⁺+2), 381,3 (10%, М⁺+3).

Пример 51. №((8)-2-Амино-3-(4-этоксифенил)пропил)-5-(3-метил-Ш-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (51).

ЬСМ8 (М+Н) 409,2 Вычислено для ^ιΗ₂₅Ν₆Θ8 409,18.

Пример 52. №((8)-2-Амино-3-(1Н-имидазол-5-ил)пропил)-5-(3-метил-Ш-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (52).

Μ8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 355 (100%, \1' +Н).

Пример 53. Ν-((8)-2-Амино-3 -(3-бромфенил)пропил)-5-(3 -метил-Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол- 16 012181

2-амин (53).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 444 (100%, М⁺+Н).

Пример 54. ^(8)-2-Амино-4-(4-метоксифенил)бутил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (54).

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 409 (100%, М⁺+Н).

Пр. №	Структура	Наименование соед.	Молекул, формула	Вычислено теоретич. (М+Н)	Измерено (М+Н) РТМ8
55	сц,	Н-((Т<)-2-амино-3(4-трет-бутил фенил )пропил)-5(1 Н-индазол-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2амин	016Η22Ν68	331.16990	331.17024
56	Ή а	Н-((8)-2-амино-3(3-хлорфенил) пропил)-5-(3метил-1 Н-индазол5-ил)- 1,3,4- тиадиазол-2-амин	С|9Н19С1Н68	399.11532	399.11569
57		14-((8)-2-амино-3((4-фенил)феннл) пропил)-5-(3метил-1 Н-индазол5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	Ο25ΗμΝ68	441.18559	441.18568
58		4-((8)-2 -амино-3-(5(3-метил-1Ниндазол-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2ил амино )пропил) фенол	019Η2οΝβΟ 8	381.14921	381.14943
59		М-(4-((8)-2-амино3-(5-(3-метил-1Ниндазол-5-ил)- 1,3,4- Тиадиазол-2иламино)пропил)ф енил)метансульфон амид	С2оН2зК70282	458.14274	458.14300
60		5-(3-метил-1Ниндазол-5-ил)-К((8)-пирролидин-2илметил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	Ο15Η16Ν68	315.13864	315.13863

- 17 012181

61	Т ТУ*	3«, 'ί—·.	Ν-((8)-2-3μηηο-3((3-ф енил)фенил) пропил)-5-(3метил-1 Н-индазол- 5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин		441.18559	441.18513
62		Ч^	Ь?-((3)-2-амино-3(4-изопропил фенил)пропи л)- 5 (3-метил-1Ниндазол-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2амин	ύΧΗι,Μ,δ	407.20124	407.20095
63	“?*· ИАνθ	ν/ν ΰ	М-((5)-2-амино-3(2,4-дихлорфенил) пропил)-5-(3метил-1 Н-индазол5-ил)- 1,3,4- тиадиазол-2-амин	С19Н18С12М63	433.07635	433.07657
64		<ГЛ Л—Г^О	Ы-((8)-2-амино-3(нафталин-1ил)пропил)-5-(3метил-1 Н-индазол- 5-ил)-1,3,4тиалиазол-2-амин	С23Н22Ш	415.16994	415.16976
65		%и>	К-((8)-2-амино-3-птолилпропил)-5 -(3 метил-1 Н-индазол5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	СгоШгИбЗ	379.16994	379.17001
66	ΐοα	-чЧЧС		М-((5)-2-амино-3(4-третбути л фе нил)пропи л)-5-(3-метил- 1Никдазол-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2амин	Ο23Η2ίΝ68	421.21689	421.21648
67		чхо		Ы-((3)-2-амино-3(нафталин-2ил)пропил)-5-(3метил- 1Н-индазол- 5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амим	σ23Η22Ν6δ	415.16994	415.17026
68				Г4-((8)-2-амино-3(бензо[и]тио фен-3ил) пропил)-5-(3метил-1 Н-ивдазол5-ил)-1,3,4ти ади азол-2-амин	(ΧΗίοΝβδ,	421.12636	421.12660

- 18 012181

Пример 69. 5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединения 4£, как показано на схеме 3 с помощью коммерчески доступного 5-бром-2-фторбензальдегида в качестве исходного продукта в три стадии.

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 218 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 70-87 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза, показанной на схеме 4, используя соединение по примеру 69 (5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин) в качестве исходного продукта.

Пр. №	Структура	Наименование соед.	Молекул, формула	Вычислен о теоретич. (М+Н)	Измерено (М+Н)
70	*	Ν-((8)-2-амино-3 -(4хлорфенил)пропил)5 -(1 Н-индазол-5 -ил)1,3,4-тиадиазол-2амин	Ο18Η]7Ο1Ν68	385.09967	385.09996
71		Ν-((8)-2-ημηηο-3-(4(трифторметил)фени л)проиил)-5-( 1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиади азол-2-амин	0ι9Η17Γ3Ν68	419.12603	419.12604
72		К-((8)-2-амигю-.3- (нафталин-1ил)пропил)-5-( 1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадаазол-2-амин	Ο22Η20Ν68	401.15429	401.15391
73		М-((5)-2-амино-4фенилбутил)-5-( 1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-имин	Οΐ9Η2ΟΝ68	365.14702	365 М8 (ΑΡΙ-Ε8)
74		Ν-((8)-2-3μηηο-3нафталин-2ил)пропил)-5 -1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	С22НгоПб8	400.14702	401 М8 (ΑΡΙ-Ε8)
75	лЛ-'-З5	Ы-((8)-2-амино-3-(2хлорфенил)пропил)5-1Н-индазол-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2амин	С1ЕН17СШб8	385.09967	385.09932
76		М-((8)-2-амино-3-(4изопропилфенил)про пил)-5-Н-индазол-5ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин	С2|Н24Ч8	393.18559	393.18528

- 19 012181

77		Ы-((8)-2-амино-3-(1бензил-1 Н-имидазол - 5-ил)пропил )-5-( 1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	ί’22Η2,Ν88	431.17609	431.17653
78		№((8)-2-амино-3-мтолилпропил)-5-( 1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	С19Н21)Н28	365.15429	365.15435
79		1х-((8)-2-амино-3-птолилпропил)-5-( 1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	СиЖЬоК.З	365.154.29	365.15458
80		N-((8)-2 -амино-3 (3,4-дифторфенил) пропил )-5-( 1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол- 2-ам ин	СиЛ.еЕ^бЗ	387.11980	387.11959
81	^-^УУл-у-О”0	?Г((8)-2-амино-3(3,4-дихлорфенил) пропил )-5-(1 Ниндазол-5 -ил)-1,3,4тиадиазол-2 -амин	СпДеСЖЗ	419.06070	419.06058
82	ИЦ \ДУ <о 0Нз^*	Ы-((8)-2-амино-3-(4трет-бутилфенил) пропил)-5 -(1Ниндазол-5-ил)-1,3,4гиадиазол-2-амин	Ο22Η26Ν68	407.20124	407.20120
83	^рУО^^у-Хь νυ	>1-((8)-2-амино-3(2,4-дихлорфенил) пропил)-5-1Ниндазол-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2амин	<ΉΗ16Ο12Ν68	419.06070	419.06111

- 20 012181

84	«Л*	НН,	14-((8)-2-амино-3(4-аэтоксифенил) пропил)-5-1Ниндазол-5-ил)- 1,3,4-тиадиазо л-2- амин	0Ι9ΗμΝ608	381.14921	381.14908
	О'
85		и	О-*	М-((8)-2-амино-3(4-бромфенил) пропил)-5-(1Ниндазол-5-ил)- 1,3,4-тиадиазол-2- амин	С18Н17ВгЫб8	429.04915	429.04956
86		От1	/Г*	Я-((8)-2-амино-3(3-(трифторметил) фенил)пропил)-5 (1Н-индазол-5-ил)1,3,4-тиадиазол-2амин	С19Н17Р3Н68	419.12603	419.12659
87	с	сА'		Ы-((К)-2-амино-3(2-бромфенил) пропил )-5-( 1Ниндазол-5-ил)- 1,3,4-тиадиазол-2- амин	ΟυΗπΒτΝύδ	429.04915	429.04952

Пример 88. 5-(6-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (88).

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 3, используя 5-бром-6-фтор-1Н-индазол (88й), который обрабатывают трет-бутиллитием и диоксидом углерода, чтобы получить на выходе 6-фтор-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту. Указанное соединение в свою очередь обрабатывают тиосемикарбазидом и полифосфорной кислотой для образования 5-(6-фтор-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина.

М8 (АРВЕ8) м/е (%): 236 (100%, М⁺+1).

Методики получения промежуточных соединений по примеру 88 показаны ниже на схеме 5.

	Схема 5
Ία	АсгО	МехВг2, АсОН * Ύ1 ---- ΑοΗΝ'><'^Ε	88Ь
кету! пПгйе,		88а
АСзО, КОАс 1Й-С-6	10% НС| ме0н 1	ОХ
	Ас	88с	Н 884

Исходный продукт, 5-фтор-2-метилбензоламин (12,37 г, 99 ммоль), растворяют в толуоле (120 мл) и добавляют уксусный ангидрид (12,5 мл, 113 ммоль). Смесь нагревают до температуры 100°С в течение часа. Растворитель удаляют в вакууме, и полученное твердое вещество (88а) растворяют в уксусной кислоте (70 мл) и затем по каплям добавляют бром (4,82 мл, 94 ммоль). Раствору темного цвета дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч, в течение которых образуется осадок рыжего цвета.

Осадок размельчают и помещают в воду (50 мл), фильтруют и промывают водой (50 мл), что дает Ы-(4-бром-5-фтор-2-метилфенил)ацетамид (88Ь) с 94% выходом. Ацетамид (88Ь) (10 г, 41 ммоль) суспендируют в хлороформе (90 мл) и последовательно добавляют уксусный ангидрид (11,5 мл, 122 ммоль), ацетат калия (КОАс, 8,0 г, 81 ммоль), 18-Краун эфир-6 (0,54 г, 2 ммоль) и изоамилонитрит (12,3 мл, 92 ммоль). Смесь нагревают при температуре 65°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и промывают бикарбонатом натрия (Ыа₂СО₈ насыщенный, 70 млх3), сушат над сульфатом натрия

- 21 012181 (№а₂ЗО₄) и помещают непосредственно на силикагель. Хроматография на колонке (0-20% Е!ОАс в гексан) дает 1-(5-бром-6-фтор-1Н-индазол-1-ил)этанон (89с) с 55% выходом.

Полученный индазол суспендируют в 10% НС1 (70 мл) и добавляют метанол (приблизительно 20 мл). Суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (приблизительно в течение часа), в течение которого она становится прозрачной, затем ее охлаждают и значение рН повышают путем добавления раствора гидроксида натрия (№аОН, 5 №), что приводит к выпадению твердого вещества в виде осадка грязно-белого цвета. Раствор фильтруют и полученное твердое вещество сушат в вакууме, что дает требуемый продукт (88й) с 84% выходом. ЬСМЗ (М+Н) 215,1

Вычислено для С₇Н₅ВгР№₂ 214,96.

'|| ЯМР (400 МГц) МеОЭ: 8,06 (д, I = 6,8 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,37 (д, I = 8,8 Гц, 1Н).

Соединения по примерам 89-93 получают, применяя методику, аналогичную методике получения соединения, показанной на схеме 4, используя соединение 88 в качестве исходного продукта.

Пр. №	Структура	Наименование соед.	Молекул, формула	Вычислено теоретич. (М+Н)	Измерено (М+Н)
89	й	Ы-((8)-2-амино-3-(2,4дихлорфенил)пропил) -5-(6-фтор-1Нинда2ол--5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	С18Н15С12Р	437.05128	437.05061
90		Ν-((8)-2-ϊμηηο-3~(4(трифторметил)фенил )пропил)-5-(6-фтор- 1 Н-индазол-5-ил)- 1,3,4-тиадиазол-2- амин	с19н16р4№ 3	437.11660	437.11588
91		19-((8)-2-амино-3фенилпропил)-5-(6фтор- 1Н-индазол-5ил)-1,3,4-тиадиазол-2амин	С18Н17РЧЗ	369.12922	369.12949
92		Я-((5)-2-амнно-3-(4бромфенил)пропил)5-(6-фтор-1Ниндазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	С1йН|бВгР Н>3	447.03973	447.03906
93		Ы-((8)-2-амино-3-(4метоксифенил)пропил )-5-(б-фтор-1Ниндазол-5 -ил)-1,3 .,4тиадиазол-2-амин	€ΐ9Η19ΡΝ6 ОЗ	399	399Μ3 (ΑΡΙ-Ε8)

Пример 94. 5-(6-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (94).

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 3, используя 5-бром-6-метил-1Н-индазол в качестве исходного продукта, который получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 5-бром-6-фтор-1Ниндазола. Исходный продукт обрабатывают трет-бутиллитием и диоксидом углерода, чтобы получить на выходе 6-метил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту, которую в свою очередь обрабатывают тиосемикарбазидом и полифосфорной кислотой для образования соединения 94.

Соединения по примерам 95-100 получают, применяя методику, аналогичную методике получения соединения, показанной на схеме 4, используя соединение 94 в качестве исходного продукта.

- 22 012181

Пр. №	Структура	Наименование соед.	Молекул, формула	Вычислено теоретич. (М+Н)	Измерено (М+Н)
95		Ν-((8)-2-3ΜΠηο-3-(2,4дихлорфенил)пропил) -5-(6-метил-1Ниндазол-5 -ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	С|9Н18С12 Ν68	433.07635	433.07639
96		Ν-((8)-2-ημηηο-3-(4(трифторметил)фенил )пропил)-5 -(6-метил- 1 Н-индазол-5-ил)- 1,3,4-тиадиазол-2- амин	С2оН19р3Иб 8	433.14168	433.14151
97		И-((5)-2-амино-4мети лп ентил)- 5 -(6метил-1 Н-индазол-5гггг1_1 1 Д_ттло -τυτατ-ηττ-Όилу а ι - л* амин	Ο16ΗΗΝ68	331.16994	331.16946
98		К[-((8)-2-амино-3(тиофен-2ил)пропил)-5-(6метил-1 Н-индазол-5 ил)-1,3,4-тиадиазол-2амнн		371.11071	371.11037
99		БГ-((8)-2-амино-3фенилпропил)-5-(6метил-1 Н-индазол-5ил)-1,3,4-тиадиазол-2амин	Ο|9Η2ι·)Νγ,8	365.15429	365.15384
100		Ы-((8)-2-амино-3-(4бромфен ил)пропи л )5-(6-метил-1Ниндазол-5 -ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин	Ο19Η]!>ΒγΝ6 8	443.06480	443.06411

Пример 101. Ν((8)-2-Амино-3 -метил-3 -фенилбутил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-

2-амин (101).

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 4.

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 393 (100%, М⁺+Н).

Пример 102. 5-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (102).

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 88, используя коммерчески доступный 4-бром-2,5-диметиланилин в качестве исходного продукта. После стадии ацилирования, №(4-бром-2,6-диметилфенил)ацетамид обрабатывают изоамилонитритом и затем 10% водным раствором НС1, чтобы получить на выходе 5-бром-7-метил-1Ниндазол. 5-Бром-7-метил-1Н-индазол обрабатывают трет-бутиллитием и диоксидом углерода, чтобы получить на выходе 6-метил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту, которую в свою очередь обрабатывают тиосемикарбазидом и полифосфорной кислотой для образования 5-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амина.

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 232 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 103-105 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, показанной на схеме 4, используя соединение 102 в качестве исходного продукта.

Пример 103. №((8)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-

1,3,4-тиадиазол-2-амин (103).

- 23 012181

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 433,14168; Найдено 433,14158.

Пример 104. Ы-((8)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропил)-5-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин (104).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 399,11532; Найдено 399,11591,

Пример 105. Ы-((8)-2-Амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (105).

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 433,07635; Найдено 433,07629.

Пример 106. 5-(7-Хлор-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения 102, используя коммерчески доступный 4-бром-2-хлор-6-метилбензоламин в качестве исходного продукта.

М8 (АИ-Е8) м/е (%): 232 (100%, М⁺+1).

Пример 107. Ы-((8)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропил)-5-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, показанной на схеме 4, используя соединение 106 в качестве исходного продукта.

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 419,06070; Найдено 419,06044.

Пример 108. 5-(1Н-Пиразоло [3,4-с]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение по примеру получают, как показано на схеме 6.

Схема 6

1) №1о5ет1сагЬахк1е

ЫаОАс, ЕЮН/Н_гО

2) Ас/)

3) СНзСОэН/СН_эСО₂Н

4) 10% НО

(Ыо^епйсагЬахШе = тиосемикарбазид

5-Бром-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 5, используя коммерчески доступный 6-бром-4метилпиридин-3-амин в качестве исходного продукта. После стадии ацилирования Ы-(6-бром-4метилпиридин-3-ил)ацетамид обрабатывают изоамилонитритом, затем 10% водным раствором НС1, чтобы получить на выходе 5-бром-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин.

трет-ВиЬ1 (27 мл, 1,7 М в пентане) добавляют к 100 мл ТГФ при температуре -78°С. К раствору через делительную воронку по каплям добавляют 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (3,0 г, 15 ммоль) в 50 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивают в течение часа, в течение которого по каплям добавляют ДМФА (6,0 мл, 76 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь затем осторожно гасят водным раствором ИН₄С1 и разбавляют ЕЮАс. Полученную двухфазную смесь разделяют в делительной колбе. Водную часть экстрагируют трижды ЕЮАс, и объединенные органические экстракты промывают рассолом и сушат над Мд8О₄. Фильтрование и концентрация при пониженном давлении и последующая флэш-хроматография на силикагеле (от 100% СН₂С1₂ до 7,5 % МеОН/СН₂С1₂), дает требуемый 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5карбальдегид (1,1 г, 50% выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) кето таутомер: 10,17 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н); энольный таутомер: 9,00 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (с, 2Н), 5,73 (с, 1Н).

М8 (АИ-Е8) м/е (%): 147 (100%, М⁺+1).

№ЮАс (0,44 г) и тиосемикарбазид (1,1 г) помещают в 30 мл ЕЮН и нагревают до температуры кипения. Добавляют воду, пока смесь не станет гомогенной. Нагревающую баню удаляют и добавляют одну часть 1Н-пиразоло[3,4-с]приридин-5-карбальдегида (1,1 г, 7,5 ммоль). Реакционную смесь возвращают к температуре кипения и перемешивают в течение 3 ч. Во время реакции начинает образовываться осадок. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и осадок собирают фильтрованием, затем промывают МеОН и ЕьО и сушат под высоким вакуумом, получая на выходе 1,4 г сырого продукта, который переносят непосредственно на следующую стадию.

Продукт предыдущей реакции помещают в 15 мл А. с₂О и нагревают до температуры кипения в течение 30 мин. Концентрация при пониженном давлении дает вязкое твердое вещество. Вязкое твердое вещество помещают в 17 мл уксусной кислоты. Добавляют перуксусную кислоту (4,2 мл, 25% веса в уксусной кислоте), и смесь нагревают до температуры 65°С. Через 90 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и образуется осадок. Осадок собирают фильтрованием, промывают Н2О и ЕьО и сушат под высоким вакуумом. Высушенный осадок помещают в 30 мл 10% НС1 и нагревают до температуры кипения для завершения растворения. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и значение рН раствора доводят до 7,0 с помощью 20% водного раствора ЫаОН. Образуется твердое вещество белого цвета, которое собирают фильтрованием, промывают Е1₂О, и сушат под высоким вакуумом, получая на выходе требуемый 5-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2

- 24 012181 амин 108 (0,88 г, 72% выход) в виде в значительной степени нерастворимого твердого вещества белого цвета.

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 219 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 109-111 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 4, используя соединение 108 в качестве исходного продукта.

Пример 109. №((8)-2-Амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-

1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ГТМ8 Вычислено (М+Н) 420,05595; Найдено 420,05603.

Пример 110. №((8)-2-Амино-3-(4-бромфенил)пропил)-5-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 430 (100%, М⁺+1), 432(96%, М⁺+3).

Пример 111. №((8)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

М8 (АР1-Е8) м/е (%): 420 (100%, М⁺+1).

Пример 112. №((8)-2-Амино-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, показанной на схеме 7.

Схема 7

Ьубгагте = гидразин, асебс апЬубпде = уксусный ангидрид, геПих = нагревание при температуре кипения, асейс асИ = уксусная кислота.

5-Бром-2-хлор-№метокси-№метилникотинамид.

Коммерчески доступную 5-бром-2-хлорникотиновую кислоту (1а) (15,0 г, 63,44 ммоль) растворяют в 50 мл ДМФА и добавляют порциями Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (11,30 г, 69,78 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина. Через час ДМФА удаляют через роторный испаритель при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном в делительной воронке. Объединенный органический слой промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает продукт с количественным выходом. Продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

1-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)этанон.

Исходный продукт 5-бром-2-хлор-№метокси-№метилникотинамид (5,0 г, 17,89 ммоль) загружают в круглодонную колбу объемом 250 мл, и колбу охлаждают до температуры -78°С. По каплям добавляют через делительную воронку метилмагнийбромид (96,5 мл, 19,68 ммоль) в 5 мл ТГФ. Полученной смеси

- 25 012181 дают возможность перемешиваться в течение 3 ч при температуре -78°С. После удаления ТГФ растворителя через роторный испаритель при пониженном давлении, реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После удаления этилацетата, полученный сырой продукт переносят на колонку с силикагелем, элюируя 20% этилацетатом в гексане. Полученный продукт (2,28 г, выход = 54,3%) используют на следующей стадии.

5-Бром-3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин.

Исходный продукт 1-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)этанон (5,8 г, 24,7 ммоль) и 100 мл безводного гидразина загружают в круглодонную колбу, объемом 500 мл, и полученной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. После удаления избытка гидразина через роторный испаритель при пониженном давлении оставшийся остаток разбавляют, отгоняя воду и получают твердое вещество. После фильтрования воды полученное твердое вещество помещают в этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органический слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт элюируют через короткую колонку с силикагелем (3 дюйма в длину, 1 дюйм = 2,5 см) с этилацетатом в виде твердого вещества белого цвета (4,0 г, выход = 77%).

3-Метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-5 -карбальдегид.

мл безводного ТГФ загружают в круглодонную колбу объемом 250 мл и охлаждают до температуры -78°С. В колбу добавляют через пипетку трет-ВиЫ (1,70 М в ТГФ, 17,6 мл, 30 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин по каплям добавляют через пипетку 5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин (2,12 г,10 ммоль). Через 30 мин по каплям добавляют ДМФА (3,65 г, 50 ммоль) в 20 мл ТГФ и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония. После выпаривания избытка ТГФ, реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают рассолом один раз и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют с помощью 50% этилацетата в гексане, что дает требуемый продукт (0,23 г, выход = 20,5%).

1-((3-Метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)метилен)тиосемикарбазид.

Ацетат натрия (166 мг, 2,02 ммоль), тиосемикарбазид (333 мг, 3,66 ммоль), 100 мл этанола и 2 мл дистиллированной воды загружают в круглодонную колбу объемом 250 мл. Полученную суспензию нагревают до температуры 80°С, пока она не станет прозрачным раствором. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и полученную смесь добавляют в круглодонную колбу объемом 250 мл, содержащую 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбальдегид (333 мг, 2,1 ммоль). После завершения добавления полученную смесь нагревают до температуры 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество осаждают. Твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром (50 мл). Продукт (500 мг, выход = 95%) используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

1-Ацетил-3 -((Е)-(3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-ил)метиленамино)изотиомочевина.

Исходный продукт 1-((3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)метилен)тиосемикарбазид (500 мг, 2,0 ммоль) и уксусный ангидрид (20 мл) смешивают и нагревают до температуры 80°С в течение часа. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество желтого цвета осаждают и отфильтровывают. Твердое вещество желтого цвета промывают эфиром (50 мл). Продукт получают с количественным выходом и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

№(5-(3-Метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид: Исходный продукт 1-ацетил-3-((Е)-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)метиленамино)изотиомочевину (5 г) (80 мг, 0,22 ммоль) помещают в 5 мл уксусной кислоты и 1,2 мл перуксусной кислоты в круглодонную колбу. Смесь нагревают до температуры 60°С. Через 15 мин продукт осаждают. Твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром (50 мл). Выход в течение указанной реакции является количественным и полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

5-(3-Метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Исходный продукт У-(5-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (60 мг, 0,18 ммоль) и 20 мл 10% раствора НС1 смешивают в круглодонной колбе, объемом 100 мл. Полученную смесь нагревают в течение часа. Реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют с помощью 20% раствора гидроксида натрия, пока раствор не станет щелочным. Раствор распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают раствором рассола и сушат с помощью сульфата натрия. Полученный продукт (50 мг, выход = 90%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

И наконец, 5-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин превращают в соединение 112 в соответствии с методикой, аналогичной методике, показанной на схеме 4.

Пример 113. 5-(4-Метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

- 26 012181

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения 88, используя коммерчески доступный 4-бром-2,3-диметиланилин в качестве исходного продукта. После стадии ацилирования Ы-(4-бром-2,3-диметилфенил)ацетамид обрабатывают изоамилонитритом, затем 10% водным раствором ΗΟ, чтобы получить на выходе 5-бром-4-метил-Ш-индазол. 5Бром-4-метил-1Н-индазол обрабатывают трет-бутиллитием и диоксидом углерода, чтобы получить на выходе 4-метил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту, которую в свою очередь обрабатывают тиосемикарбазидом и полифосфорной кислотой для образования 5-(4-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2 амина.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 232 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 114-116 получают в соответствии с методикой аналогичной методике, показанной на схеме 4, используя соединение 113 в качестве исходного продукта.

Пример 114. Ы-((8)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(4-метил-1Н-индазол-5-ил)-

1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н) 433,1416; Найдено 433,1415.

Пример 115. N-((δ)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пролил)-5-(4-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н) 399,11532; Найдено 399,11524.

Пример 116. N-((δ)-2-Амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(4-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н) 433,07635; Найдено 433,07693.

С!

Пример 117. 5-(3-Циклопропил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, показанной на схеме 3. В начальной стадии используют циклопропилмагнийбромид вместо метилмагнийбромида.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 258 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 118-120 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 4, используя соединение 117 в качестве исходного продукта.

Пример 118. N-((δ)-2-Амино-3-фенилпропил)-5-(3-циклопропил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 381 (100%, М⁺+Н).

Пример 119. N-((δ)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропил)-5-(3-циклопропил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 425 (100%, М⁺+Н).

Пример 120. Ы-(ф)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(3-циклопропил-1Н-индазол-5ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 422

- 27 012181

Пример 121. 5-(3-Фенил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 3, за исключением того, что на начальной стадии используют фенилмагнийбромид вместо метилмагнийбромида.

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 294 (100%, М+1).

Соединения по примерам 122-124 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения, показанной на схеме 4, используя соединение 117 в качестве исходного продукта.

Пример 122. Ы-((8)-2-Амино-4-метилпентил)-5-(3-фенил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 393,1856; Найдено 393,1853.

Пример 123. Ы-((8)-2-Амино-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(3-фенил-1Н-индазол-5-ил)-

1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 495,1573; Найдено 495,1575.

Пример 124. Ы-((8)-2-Амино-3-фенилпропил)-5-(3-фенил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ЕТМ8 Вычислено (М+Н) 427,1699; Найдено 427,1696.

Пример 125. 5-(3-Этил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Синтез соединения 125 представлен на схеме 8.

Схема 8

4-Фтор-3-пропионилбензойную кислоту синтезируют путем обработки коммерчески доступной 3бром-4-фторбензойной кислоты 1-этоксипроп-1-еном (6 экв.), ацетатом палладия (0,03 экв.), 1,3-бис (дифенилфосфино)пропаном (0,06 экв.) и карбонатом калия (1,2 экв.) в ДМФА и воде при микроволновом излучении при температуре 130°С в течение 3 ч с последующей обработкой кислотой. 3-Этил-1Ниндазол-5-карбоновую кислоту получают путем обработки 4-фтор-3-пропионилбензойной кислоты гидразином при микроволновом излучении при температуре 160°С в течение 30 мин. 5-(3-Этил-1Н-индазол-

5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 3 с помощью ΡΟί,'Ε и тиосемикарбазида.

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 246 (100%, М+1).

Пример 126. Ы-((8)-2-Амино-3-фенилпропил)-5-(3-этил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, показанной на схеме 4, за исключением того, что используют соединение 125 в качестве исходного продукта.

М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 379 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 127-128 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения, показанной на схеме 4.

Пример 127. Ы-((8)-2-амино-5-фенилпентил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин. М8 (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 393 (100%, М+1).

- 28 012181

Пример 128. Ν-((Ρ)-2-Амино-3 -(бензилокси)пропил)-5-(3 -метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.

М8 (ЛИ-Е8) м/е (%): 395 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 129-134 получают в соответствии с общей методикой, в которой используют одновременно ЬАН для восстановления амидной связи и Вос группу при температуре 60°С вместо температуры 0°С, как показано на схеме 4. Сырой продукт (1 ммоль), образующийся при формировании амидной связи, как показано на схеме 4, растворяют в 5 мл ТГФ и добавляют 6 мл ЬАН (1М в ТГФ). Реакционную смесь нагревают в герметичной колбе до температуры 60°С в течение 2 ч и после этого, охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 20 мл ТГФ и выливают в смесь 10 г №ь8О.-| 10Н₂О в 30 мл ТГФ, после чего перемешивание продолжают в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют, промывают, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Продукт реакции очищают с помощью препаративной ТСХ (12% МеОН в СН₂С1₂).

Пример 129. №((8)-3-(4-Хлорфенил)-2-(метиламино)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

М8 (АИ-Е8) м/е (%): 413 (100%, М⁺+1), 415 (45%, М⁺+3), 414 (30%, М⁺+2).

Пример 130. 5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-АТ-((8)-2-(метиламино)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

М8 (АИ-Е8) м/е (%): 447 (100%, М⁺+1), 448 (20%, М⁺+2).

Пример 131. 5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-№((8)-2-(метиламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

М8 (АИ-Е8) м/е (%): 447 (100%, М⁺+1), 448 (20%, М⁺+2).

Пример 132. №((8)-3-(2,4-Дихлорфенил)-2-(метиламино)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

ТТМ8 Вычислено (М+Н) 433,0764; Найдено 433,0760.

Пример 133. Ν-((8)-3 -(4-Хлорфенил)-2-(метиламино)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.

ТТМ8 Вычислено (М+Н) 399,1153; Найдено 399,1150.

Пример 134. 5-(1Н-Индазол-5-ил)-АН(8)-2-(метиламино)-3-((4-(трифторметил)фенил)пропил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

ТТМ8 Вычислено (М+Н) 433,1417; Найдено 433,1411.

Соединения по примерам 135-144 получают, используя соединение 37 в качестве исходного продукта через упрощенную методику алкилирования. (8)-№[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол2-ил]-3-(3-трифторметилфенил)пропан-1,2-диамин (15 мг) растворяют в 0,1 мл МеОН и добавляют 5 капель (из Пастеровкой пипетки) АсОН. Затем добавляют 6 экв. карбонильного соединения и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Добавляют 3 экв. №1(ОАе)₃ВН и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь или загружают без дополнительной очистки на препаративную ТСХ пластину или используют препаративную НРЬС для очистки.

Пример 135. Хлорид №изопропил-1-(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-3-(3(трифторметил)фенил)пропан-2-аминия.

М8 (АРТЕ8) м/е (%): 475 (100%, М++1), 497 (5%, М++23).

- 29 012181

Пример 136. 2,2,2-Трифторацетат N-(1-(5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-3(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)-Ы-пропилпропан-1-аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 517 (100%, М⁺+1).

Пример 137. 2,2,2-Трифторацетат Ы-(1-(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-3(3 -(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)гептан-1 -аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 531 (100%, М⁺+1), 532 (30%, М⁺+2).

Пример 138. 2,2,2-Трифторацетат N-гептил-N-(1-(5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2иламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)гептан-1 -аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%,): 629 (100%, М⁺+1), 630 (30%, М⁺+2).

Пример 139. Хлорид N-(1-(5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-3-(3(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)циклогексанаминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 515 (100%, М⁺+1), 516 (30%, М⁺+2).

Пример 140. 2,2,2-Трифторацетат Ы-(4-гидроксибензил)-1-(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-иламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 539 (100%, М+1), 561 (10%, 2М+23).

Пример 141. 2,2,2-Трифторацетат N-(4-метоксибензил)-1-(5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-иламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 553 (100%, М⁺+1).

Пример 142. 2,2,2-Трифторацетат Ы-(циклогексилметил)-1(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-иламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 529 (100%, М⁺+1), 530 (30%, М⁺+2).

Пример 143. 2,2,2-Трифторацетат Ы-(3-(трифторметил)бензил)-1-(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-

1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 591 (100%, М⁺+1) 592 (30%, М⁺+2).

Пример 144. 2,2,2-Трифторацетат N-(фуран-2-илметил)-1-(5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-иламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-аминия.

Μδ (ΑΡΙ-Εδ) м/е (%): 513 (100%, М+1).

Соединения по примерам 145-155 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, показанной на схеме 4 за исключением того, что 5-изохинолин-6-ил[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин (см. схему 1) используют в качестве исходного продукта. Эти соединения получают после связывания 5-изохинолин-6-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина с соответствующими Вос защищенными аминокислотами, с последующим ΕΑΗ восстановлением, а затем обработкой кислотой, чтобы удалить Вос группу.

Пример 145. Х-(ф)-2-Амино-3-(4-метоксифенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2 амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 392,15396; Найдено 392,15448.

Пример 146. Ы-(ф)-2-Амино-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 430,13078; Найдено 430,13139.

Пример 147. Ы-(ф)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 430,13078; Найдено 430,13048.

Пример 148. Х-(ф)-2-Амино-3-(3-метоксифенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2 амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 392,15396; Найдено 392,15439.

Пример 149. Х-(ф)-2-Амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 430,06545; Найдено 430,06551.

Пример 150. Х-(ф)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 396,10442; Найдено 396,10486.

Пример 151. Х-(ф)-2-Амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2 амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 398,12455; Найдено 398,12463.

Пример 152. Х-(ф)-2-Амино-3-м-толилпропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 376,15904; Найдено 376,15917.

Пример 153. Х-ф)-2-Амино-3-(3-фторфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 380,13397; Найдено 380,13423.

- 30 012181

Пример 154. №-((3)-2-Амино-3-р-толилпропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 376,15904; Найдено 376,15970.

Пример 155. №-((В)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 430,13078; Найдено 430,13096.

Соединения по примерам 156-162 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединений, показанной на схеме 4, за исключением того, что соединение 69 5-(1Н-индазол-5ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин используют в качестве исходного продукта.

Пример 156. №-((3)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 369,12922; Найдено 369,12939.

Пример 157. №-((3)-2-Амино-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)этил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 377,15429; Найдено 377,15422.

Пример 158. №-((3)-2-Амино-3-(пиридин-2-ил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 352,13389; Найдено 352,13446.

Пример 159. 5-(1Н-Индазол-5-ил)-№-(((23,43)-4-фенилпирролидин-2-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 377,15429; Найдено 377,15448.

Пример 160. 4-((3)-3-(5-(1Н-Индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-аминопропил)-2хлорфенол.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 401,09460; Найдено 401,09510.

Пример 161. 3-((3)-3-(5-(1Н-Индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-аминопропил)-1Н-индол-

6-ол.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 406,14450; Найдено 406,14507.

Пример 162. №-((3)-2-Амино-3-(пиридин-4-ил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 352,13389; Найдено 352,13465.

Пример 163. №-(((23,4В)-4-(Бензилокси)пирролидин-2-ил)метил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

Μδ (ΑΡΙ-ЕЗ) м/е (%): 407,1 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 164-168 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединений по примерам 145-155.

Пример 164. №-(((23,4В)-4-(Бензилокси)пирролидин-2-ил)метил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

Μδ (ΑΡΙ-ЕЗ) м/е (%): 418,2 (100%, М⁺+1).

Пример 165. 5-(Изохинолин-6-ил)-№-(((33,4В)-4-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3 -ил)метил)-

1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Μδ (ΑΡΙ-ЕЗ) м/е (%): 456,1 (100%, М+1).

Пример 166. №-((( 1В,23)-1 -Амино-2-фенилциклопропил)метил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

МЗ (ΑΡΙ-ЕЗ) м/е (%): 374,1 (100%, М⁺+1).

Пример 167. №-((3)-2-Амино-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

МЗ (ΑΡΙ-ЕЗ) м/е (%): 448,1 (100%, М⁺+1).

Пример 168. №-((3)-1-(5-(Изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ил)ацетамид.

МЗ (ΑΙΡΙ-ЕЗ) м/е (%): 488,14 (100%, М⁺+1).

Пример 169. №-((3)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(1,6-нафтиридин-2-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединения, показанной на схеме 4, используя соединение 5-(1,6-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин в качестве исходного продукта, который получают из коммерчески доступной 1,6-нафтиридин-2карбоксильной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной методике, показанной на схеме 1.

МЗ (ΑΡΙ-ЕЗ) м/е (%): 431,1 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 170-173 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединений, показанной на схеме 4.

Пример 170. №-((3)-2-Амино-2-((В)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-

1,3,4-тиадиазол-2-амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁺) 391,16994; Найдено 391,17051.

Пример 171. 5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-№-((3-фенилпиперидин-2-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2амин.

ΕΤΜδ Вычислено (М+Н⁴) 405,18559; Найдено 405,18614.

- 31 012181

Пример 172. У-((/)-2-Амино-3-(4-бромфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

М/ (ΑΡΙ-Ε8) м/е (%): 431 (100%, М⁺+1).

Пример 173. У((/)-2-Амино-3-(тиофен-3-ил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 371 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 174-176 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединений по примерам 145-155.

Пример 174. 5-(Изохинолин-6-ил)-У-(2-(метиламино)этил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 400,1 (100%, М⁺+1).

Пример 175. У-(2-((4-(Трифторметил)бензил)(метил)амино)этил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 444,2 (100%, М⁺+1).

Пример 176. У-(2/,3/)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)бутил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 444 (100%, М⁺+1).

Соединения по примерам 177-178 синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике синтеза соединения, показанной на схеме 4, используя соединение 69 5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин в качестве исходного продукта.

Пример 177. У-((2/,3/)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)бутил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 433 (100%, М⁺+1).

Пример 178. У-((2/,3К)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)бутил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 433 (100%, М⁺+1).

Пример 179. 5-(3-Метилизохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединений, показанной на схеме 1, за исключением того, что используют 3-метилизохинолин-6карбоновую кислоту в качестве исходного продукта.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 243 (100%, М⁺+1).

Пример 180. У-((/)-2-Амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(3-метилизохинолин-6-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.

Указанное соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединений, показанной на схеме 4, за исключением того, что используют соединение 179 в качестве исходного продукта.

М/ (ΑΡΙ-Ε/) м/е (%): 444 (100%, М⁺+1).

Тестовое исследование ΡΚΒ.

Исследование киназ, оценивающее ΡΚΒ активность, включает активные ферменты ΡΚΒ, специфичный для ΡΚΒ субстрат и меченный Р³³ АТФ. Две формы ферментов ΡΚΒα были использованы - полноценный ΡΚΒα и киназный домен ΡΚΒα с удаленным плекстриновым доменом (аминокислоты 1-117). Оба фермента ΡΚΒ были получены из растворов клеточной сигнализации ирйа1е (Са1.# 14-276 и 14-341). Использованный субстрат ΡΚΒ является синтетическим пептидом (ΑΚΚΕΕΚΤΥ/ЕСННЛ). как описано ОЬа1а е( а1. в 1. Βίο1. С’йет. 275, 36108-36115. Фосфорилированный субстрат захватывали фильтровальной пластиной из фосфоцеллюлозной мембраны (ΜI^ЫΡΟΚΕ) и измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика \Уа11ае МюгоЬе1а (Тегкт Е1тег). Соединения примеров 1-180 продемонстрировали активность киназы ΡΚΒα с уровнем Κ.'50 менее чем 10 мкМ.

Активность ΡΚΒ в клетках изучали на линии нулевых по ΡΤΕΝ клеток опухоли молочной железы человека Μ^Л-ΜΒ-468. Состояние фосфорилирования субстрата Е1<НЕЕЕ СЖ3а/Ь и ТиЬепи изучали с помощью иммуноанализа, используя фосфоспецифические антитела (Се11 ЦдиаПид 1есйио1о§у). Соединения примеров 1-180 продемонстрировали активность киназы ΡΚΒ с уровнем Κ.'50 менее чем 10 мкМ.

Эффект ингибирования ΡΚΒ на жизнеспособность клеток измеряли на ряде линий клеток опухолей человека, включая помимо прочего Μ^Л-ΜΒ-468, Μ^Л-ΜΒ-231, И87-М6, ΕΝ-229, РСЗ, ЭШ45. Клетки обработали в стандартных средах для выращивания в течение 72 ч и жизнеспособность клеток измеряли с помощью Л1ата^ Β1ικ (Ъююигсе).

Вышесказанное демонстрирует существенные и важные свойства настоящего изобретения. Множество модификаций и вариантов настоящего изобретения может быть сделано, не выходя за рамки сущности и объема, что должно быть очевидно среднему специалисту в данной области. Конкретные воплощения, приведенные в данном описании, предназначены только для примера; изобретение ограничено лишь пунктами формулы, и включает все эквиваленты, которые охвачены в этих пунктах.

- 32 012181

Claims (14)

1. ФОРМУЛА изобретения

   1. Соединение тиадиазола формулы I (I) где Υ представляет собой -Ы(В⁴)В⁵;

   X представляет собой Ν(Κ.⁶);

   В¹ представляет собой арил или гетероарил;

   В² представляет собой Н;

   о д о д о

   В выбран из группы, состоящей из -(СВ В Царила) и -(СВ В Цгетероарила);

   В⁴ представляет собой -Н или С1-С₈-алкил;

   В⁵ и В⁶ независимо выбраны из -Н или С1 -С₈-алкила;

   В⁷ и В⁸ независимо выбраны из -Н и С1-С₆-алкила;

   п, т и ΐ равны 1;

   каждый из указанных выше алкильных, арильных и гетероарильных остатков необязательно и независимо замещены с помощью 1-3 заместителей, выбранных из амино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, необязательно замещенного с помощью 1-5 заместителей, выбранных из С₁-С₆алкокси, С1-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью галогена, арила, галогена, гетероарила, С1-С₆-гидроксила и -МН8(О)₂-(С1-С₆-алкила);

   С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С1-С₆-гидроксиалкил, С1-С₆-алкокси, С1-С₆-алкиламино, С₂-С₆алкенил или С2-С6-алкинил, каждый из которых может быть прерван с помощью одного или большего количества гетероатомов, циано, галогена, гидрокси, нитро или -О-арила; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или стереоизомер.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или стереоизомер, где В⁴ и В⁵ представляют собой Н.
3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или стереоизомер, где В⁶ представляет собой Н.
4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или стереоизомер, где В³ представляет собой -(СВ⁷В⁸)₁(арил).
5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или стереоизомер, где В³ представляет собой -(СВ⁷В⁸\(гетероарил).
6. 6. Соединение по п.1, которое выбрано из (8)-3-(3-фторфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина;

   (8)-3-(3,4-дифторфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамина;

   (8)-3-(3,4-дихлорфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2диамина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(2-бромфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(4-этилфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; Ы-((8)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   (8)-3-(4-метоксифенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина; (8)-3-(2-хлорфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина; (8)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-о-толилпропан-1,2-диамина;

   (8)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-(3-трифторметилфенил)пропан-1,2диамина;

   (8)-3-(4-фторфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина;

   (8)-3-(4-хлорфенил)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пропан-1,2-диамина;

   (8)-Ы-[5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-3-т-толилпропан-1,2-диамина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(3-бромфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(4-изопропилфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-р-толилпропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(нафталин-2-ил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   Ы-((8)-2-амино-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)пропил)-5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2- 33 012181 амина;

   №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3 №((8)-2-амино-3

   1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-3-(4-хлорфенил)-2-(метиламино)пропил)-5-(3-метил-Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2 (4-хлорфенил)пропил)-5-( Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   (4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; (нафталин-2-ил)пропил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   (4-изопропилфенил)пропил)-5-(Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   (3,4-дихлорфенил)пропил)-5-(Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   (2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; (4-метоксифенил)пропил)-5-(Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   (4-бромфенил)пропил)-5-( Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; ((3-трифторметил)фенил)пропил)-5-(Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; ((3-трифторметил)фенил)пропил)-5-(3 -метил-Ш-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-ил)амина;

   5-(3-метил-1Η-индазол-5-ил)-N-((8)-2-(метиламино)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-1,3,4тиадиазол-2-амина;

   5-(1Η-индазол-5-ил)-N-((8)-2-(метиламино)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-1,3,4-тиадиазол-2 амина;

   №((8)-2-амино-3-(4-метоксифенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-2-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-2-амино-3-(3-метоксифенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина; №(8)-2-амино-3-(м-толилпропил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((8)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-5-(1,6-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2 амина;

   №((8)-2-амино-3-(4-бромфенил)пропил)-5-(3-метил-Ш-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;

   №((28,38)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)бутил)-5-(изохинолин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина и

   №((28,38)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)бутил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина.
7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованной киназой болезни у млекопитающих, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. 8. Композиция по п.7, дополнительно содержащая по крайней мере один дополнительный терапевтический агент.
9. 9. Способ лечения опосредованной киназой болезни у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что болезнь опосредована с помощью РКВ.
11. 11. Способ по п.9, отличающийся тем, что лечение включает селективное ингибирование РКВ.
12. 12. Способ по п.9, отличающийся тем, что болезнь представляет собой рак.
13. 13. Способ лечения пролиферативно связанной болезни у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что болезнь представляет собой аномальный рост клетки.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2