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CN103804179A - 新型手性拆分剂和（r）-邻氯扁桃酸的制备方法 - Google Patents

新型手性拆分剂和（r）-邻氯扁桃酸的制备方法 Download PDF

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CN103804179A CN201410068327.2A CN201410068327A CN103804179A CN 103804179 A CN103804179 A CN 103804179A CN 201410068327 A CN201410068327 A CN 201410068327A CN 103804179 A CN103804179 A CN 103804179A
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Abstract

本发明公开一种新的手性拆分剂S-（1），用于化学拆分（RS）-邻氯扁桃酸以制备（R）-邻氯扁桃酸。本发明还公开一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，包括将拆分剂S-（1）与（RS）-邻氯扁桃酸在溶剂中反应得到（R）-邻氯扁桃酸·拆分剂非对映异构盐，将该盐分解得到（R）-邻氯扁桃酸，并可选的回收S-（1）。本发明的有益效果：（1）手性拆分剂（S）-1拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用，回收纯度大于99%。（2）制备方法的工业路线成熟，工艺条件温和，易于工业化生产。（3）得到的产品中（R）-邻氯扁桃酸百分含量大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有机溶剂均可回收利用，无特殊、有毒害试剂使用。

Description

新型手性拆分剂和(R)-邻氯扁桃酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种新的手性拆分剂以及使用该手性拆分剂进行一种医药中间体的制备方法，尤其是一种氨基醇衍生物的手性拆分剂和使用该手性拆分剂制备氯吡格雷中间体（R）-邻氯扁桃酸的方法。 
背景技术
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，临床上广泛应用于预防心肌梗塞、中风、动脉硬化等心脑血管疾病，与其它血小板抑制剂相比，具有作用强、耐受性好和副作用小等优点。1998年在美国和英国上市，2001年8月在中国上市，目前是市场占有率最高的抗血栓药物。 
研究表明，（S）-氯吡格雷显示出的血小板凝聚抑制活性，远大于（R）-氯吡格雷，所以氯吡格雷的有效成分是（S）-氯吡格雷，只有合成单一（S）构型的氯吡格雷才能作为药物进行销售。采用手性（R）-邻氯扁桃酸为原料进行氯吡格雷的生产可获得单一构型的（S）-氯吡格雷，无需再对氯吡格雷进行拆分。因此，随着氯吡格雷市场的扩大，（R）-邻氯扁桃酸的市场需求也会日益扩大。 
（R）-邻氯扁桃酸属于光活性物质，目前，其合成方法主要有两大类： 
（1）、直接不对称合成光学纯的异构体。不对称合成法是不经过拆分直接合成手性产物的一种方法，主要包括：手性醇氰酶-化学法、腈水解酶法、不对称还原法、化学合成法等。Purkarthofer等（Applied Microbiology and Biotechnology, 2007, 76, 309-320）和Gaisberger等（Journal of Biotechnology, 2007, 129, 30-38）利用手性醇氰酶-化学法成功合成了（R）-邻氯扁桃酸，但该法需要使用大量剧毒的氢氰酸，在生产的安全性及对环境的污染等方面来说还存在一定的缺陷。日本专利JP 2009232693利用腈水解酶对消旋邻氯扁桃酸进行不对称水解可制得（R）-邻氯扁桃酸，但腈水解酶的来源有限，不利于该方法的实际工业化应用。欧洲专利EP 1382674利用α-酮酸还原酶在NADH辅酶存在下可以不对称还原2-氯苯乙酮酸得到（R）-邻氯扁桃酸，但NADH辅酶价格昂贵，极大增加了生产成本。Ohkuma等（Organic Letters, 2011, 13, 1254-1257）以氢氰酸和邻氯苯甲醛为原料，利用手性钌配体催化制备（R）-邻氯氰醇中间体，然后通过水解（R）-邻氯氰醇获得（R）-邻氯扁桃酸，产率达到98%，手性ee值达到91%，但是该方法使用的催化剂价格昂贵，反应条件苛刻，因此没有工业化的意义。
（2）、先制备（RS）-邻氯扁桃酸，再对制备的消旋体进行光学异构体拆分。目前合成消旋（RS）-邻氯扁桃酸的方法主要有：β-羟基邻氯苯乙腈水解法、β,β-二氯邻氯苯乙酮水解法和邻氯苯甲醛相转移催化法。（RS）-邻氯扁桃酸的拆分方法有许多种，其中电化学法，萃取拆分法，色谱拆分法，电泳拆分法，酶拆分法由于拆分规模，拆分效率等原因很难实现工业化生产。目前，工业上（R）-邻氯扁桃酸的获得仍然主要依靠化学拆分法，化学拆分消旋体是一种传统方法，其工艺路线成熟，易于工业化。化学拆分法是通过化学反应的方法，用手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变成非对映异构体，然后再借助非对映异构体的物理、化学性质的差别将其分开，再将分离得到的非对映异构体分解，脱去拆分剂，就可得到一种纯的对映异构体。目前，扁桃酸类化合物的手性拆分试剂主要有生物碱（麻黄碱及其衍生物），胺类及其衍生物、氨基酸及其衍生物等，其中麻黄碱、2-氨基-1-丁醇等拆分试剂应用于拆分扁桃酸具有良好的拆分效果，扁桃酸的收率可达到80%以上。利用化学拆分法制备（R）-邻氯扁桃酸是为数不多可以实现工业化生产的方法。 
发明内容
本发明的目的是提供一种新的手性拆分剂S-（1），S-（1）的化学结构为通式I： 
Figure 2014100683272100002DEST_PATH_IMAGE001
通式I
其中，R1和R2分别为邻位、间位或对位取代的H，CH3，OH，OCH3，F，Cl，Br，I，或NO2中的一种，R1和R2为独立的取代基团，可以相同或不相同。
该手性拆分剂S-（1）的制备通常可以通过氨基醇（包括R1基团部分）与对应的芳香醛（包括R2基团部分）脱水形成Schiff base中间体，Schiff base中间体可以很容易的被还原得到相应的手性拆分剂S-（1）。 
上述拆分剂用于（R）-邻氯扁桃酸的制备，具体地说，上述拆分剂通过对（RS）-邻氯扁桃酸（消旋体）进行化学拆分实现（R）-邻氯扁桃酸的制备。 
一种优选的S-（1）的方案，通式I的R1和R2都为H，该优选的拆分剂（S）-1用于（R）-邻氯扁桃酸制备的反应路线为： 
Figure 840782DEST_PATH_IMAGE002
   （1）
Figure 2014100683272100002DEST_PATH_IMAGE003
                   （2）
本发明的另一目的是利用拆分剂S-（1）提供一种操作简单、拆分效率高，手性拆分剂和溶剂可以进行回收套用，适合工业化制备（R）-邻氯扁桃酸的方法。
（R）-邻氯扁桃酸的制备方法是通过包括将拆分剂S-（1）与（RS）-邻氯扁桃酸在溶剂中反应得到（R）-邻氯扁桃酸·拆分剂非对映异构盐，将该非对映异构盐分解得到（R）-邻氯扁桃酸，同时可选的回收拆分剂S-（1）。 
上述（RS）-邻氯扁桃酸具有通式II的化学结构： 
                       
Figure 558202DEST_PATH_IMAGE004
通式II
具体地，（R）-邻氯扁桃酸的制备方法包括：
（1）在惰性气体氛围下，将消旋的（RS）-邻氯扁桃酸和手性拆分剂S-（1）加入溶剂中溶解，加热使之反应，搅拌冷却，析出固体之后抽滤、干燥，收集固体（（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐）；
（2）将步骤（1）中收集的固体加入水中，加酸或酸性盐分解，加入与水不互溶的有机溶剂，萃取，减压回收有机溶剂或加入（R）-邻氯扁桃酸不溶的溶剂以析出晶体，得到（R）-邻氯扁桃酸。
还可选地包括： 
（3）调节步骤（2）剩余水相的pH至碱性，加入有机溶剂萃取，回收溶剂，得到回收的手性拆分剂。
具体地，一种利用拆分剂S-（1）制备（R）-邻氯扁桃酸的方法，包括： 
（1）在惰性气体下，加入消旋的（RS）-邻氯扁桃酸并用溶剂溶解，再加入手性拆分剂（S）-1，加热升温，保温反应，降温，加入（R）-邻氯扁桃酸·拆分剂非对映异构盐作为晶种，搅拌冷却过夜，析出的固体进行抽滤，洗涤，干燥除去残余溶剂得到（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；
（2）重结晶（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐，加入去离子水，搅拌下滴加酸或酸性盐，固体溶解后，加入与水不互溶的有机溶剂，萃取，萃取次数以三次为宜，有机相用饱和食盐水和去离子水充分洗涤，直到洗涤水相为中性，减压回收有机溶剂或加入（R）-邻氯扁桃酸不溶的溶剂以析出晶体，得到（R）-邻氯扁桃酸固体；
还可选地包括：
（3）将步骤（2）的剩余水相搅拌下加入碱，调节水相pH大于10，加入有机溶剂萃取，萃取次数以三次为宜，合并有机相，减压除去有机溶剂回收得到手性拆分剂（S）-1。
上述制备方法中使用的拆分剂优选为R1=H和R2=H的S-（1）；（S）-1可以采用单独的一种，也可以使用多种混合使用。 
在上述制备方法的步骤（1）中，惰性气体优选为氮气或氩气；（RS）-邻氯扁桃酸：拆分剂（S）-1：溶剂的摩尔比优选为1：0.3~1.0：5~15，（RS）-邻氯扁桃酸：拆分剂（S）-1的摩尔比进一步优选为1：0.4~0.6；上述步骤（1）的反应温度优选为70~120℃，进一步优选为70~80℃；反应时间优选为0.5~3小时，进一步优选为0.5~1小时；步骤（1）中的溶剂优选为碳二~碳四的直链或支链醇，进一步优选为碳三醇。 
在上述制备方法的步骤（2）中，优选滴加酸或酸性盐后调节pH至酸性，进一步优选调节pH为1~3；上述步骤（2）中的酸可以选自硫酸、盐酸、硝酸、甲基磺酸等，酸性盐可以选自氯化铁等，酸优选强酸，更优选盐酸；步骤（2）中的与水不互溶的有机溶剂优选为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、氯仿或甲基叔丁基醚。 
在上述制备方法的步骤（3）中，碱优选为10~20%质量百分比浓度的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；用于萃取的有机溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；调节水相pH优选为10~14，进一步优选为12~14。 
在上述制备方法中，为了进一步提高回收率，在步骤（1）中将非对映异构盐分离出来后，在剩余的母液中实质上还存在光活性的（S）-邻氯扁桃酸，将光活性的（S）-邻氯扁桃酸回收后经过消旋化可以再次被手性拆分剂拆分用于制备（R）-邻氯扁桃酸。常用的加碱后加热的方法可以容易地实现消旋化。 
在非对映异构体盐的分解过程中，使用强酸分解该盐可以得到更好的效果，因为碱性条件进行盐分解必定会造成外消旋化，影响最终（R）-邻氯扁桃酸的光学纯度，因此本发明申请的制备方法中使用酸来进行盐分解。 
对于拆分剂（S）-1，因为其生成的盐溶于水而难溶于有机溶剂，在萃取过程中很容易与游离出的（R）-邻氯扁桃酸分别进入水相和有机相从而分离开来。拆分剂（S）-1在酸性或碱性条件下都很稳定，因此在剩余水相中通过加入强碱可以使之游离出来，萃取后即可回收，除去萃取溶剂后精馏可以得到百分含量大于99%的（S）-1，可直接重复利用，经济环保。 
上述制备方法，（R）-邻氯扁桃酸的收率在80%以上，得到的产品含量大于99%，ee值（对映体过量百分数）大于99%。 
本发明的有益效果在于： 
（1）采用的手性拆分剂（S）-1拆分效率高，化学性质稳定，并易于分离回收，回收的（S）-1纯度大于99%，可循环使用，能有效降低成本。
（2）采用化学拆分法，工业路线成熟，工艺条件温和，中间产物容易分离，操作简单，易于工业化生产。 
（3）本发明的制备方法得到的产品中（R）-邻氯扁桃酸百分含量大于99%，ee值大于99%。 
（4）本发明所使用的有机溶剂均可回收利用，无特殊、有毒害试剂使用，有利于环保和安全生产。 
具体实施方式
以下通过具体实施实例对本发明进一步描述，但不应理解为是对本发明的限定。本领域其它技术人员根据上述技术方案，还可以做出多种形式的修改、替换和变更，凡基于上述技术思想所作的修改、替换和变更均属于本发明的范围。 
实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。 
实施例1
本实施例的手性拆分剂S-（1）为通式I中R1=Cl，取代位置为邻位，R2=H，本实施例的（S）-1具体结构如下：
一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，具体步骤如下：
在反应容器中预先充入氮气进行置换，称取18.6g（0.1mol）消旋的（RS）-邻氯扁桃酸完全溶解在69g（1.5mol）无水乙醇中，搅拌降温至15℃，缓缓加入等物质的量的（S）-1，加入完毕后溶液内有大量白色沉淀产生，加热升温至80℃，保温继续搅拌反应0.5小时，保持搅拌状态下自然冷却降低温度至20℃，放置10小时后过滤，滤得的白色针状固体用预先降温至0℃的无水乙醇洗涤，真空干燥箱内60℃真空干燥至恒重，所得的白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；将上述非对映异构盐用无水乙醇重结晶2次（加热溶解温度80℃，结晶温度20℃），加入90g去离子水中，冰浴下滴加浓硝酸溶解固体，当pH=1时停止加入硝酸，充分搅拌至固体完全溶解，加入与水等体积的二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取的二氯甲烷，用1/3水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，常压蒸馏回收二氯甲烷得到白色片状固体即为（R）-邻氯扁桃酸，常温下真空干燥除去残余溶剂，称重得到（R）-邻氯扁桃酸6.3g，得到的（R）-邻氯扁桃酸化学纯度为98%，光学纯度为95.7%；搅拌下向上述酸性水相中滴加质量百分比为10%的氢氧化钠水溶液，调节pH=10时，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸乙酯，减压蒸除乙酸乙酯，回收得到（S）-1。
实施例2
本实施例的手性拆分剂S-（1）为通式I中R1=Cl，取代位置为对位，R2=NO2，取代位置为对位，（S）-1具体结构如下：
Figure 891094DEST_PATH_IMAGE006
一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，具体步骤如下：
在反应容器中预先充入氮气进行置换，称取558g（3mol）外消旋的（RS）-邻氯扁桃酸完全溶解在1334g（18mol）叔丁醇中，搅拌降温至15℃，缓缓加入644g（2.1mol）的（S）-1，从加入（S）-1开始溶液内就有白色沉淀产生，加热升温至120℃，保温继续搅拌反应2小时，降低温度至80℃时加入少量（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐作为晶种，保持搅拌状态下自然冷却降低温度至18℃，放置5小时后过滤，滤液备用，滤得的白色粉末状固体用预先降温至0℃的叔丁醇洗涤，真空干燥箱内80℃真空干燥至恒重，所得的白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；将上述非对映异构盐用无水乙醇重结晶2次（加热溶解温度80℃，结晶温度20℃），加入540g去离子水中，冰浴下滴加浓盐酸溶解固体，当pH=3时停止加入盐酸，充分搅拌至固体完全溶解，加入与1/3水体积的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，用1/2水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，常压蒸馏回收乙醚得到白色片状固体即为（R）-邻氯扁桃酸，常温下真空干燥除去残余溶剂，称重得到（R）-邻氯扁桃酸218g，得到的（R）-邻氯扁桃酸的化学纯度为98.2%，光学纯度为96.3%；搅拌下向上述酸性水相中滴加质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，调节pH=11时，加入1000mL氯仿萃取三次，合并三次萃取的氯仿，减压蒸除氯仿，回收得到（S）-1。
将上述过滤得到（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐这一步骤的滤液（上述步骤中已经指出滤液备用）减压蒸干，蒸干后的固体残余物加入三倍重量的去离子水中，向水中加入浓盐酸调节pH=3，充分搅拌至固体完全溶解，加入1/3水体积的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，用1/2水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，常压蒸馏回收乙醚得到白色片状固体即为（S）-邻氯扁桃酸，真空干燥，得到的（S）-邻氯扁桃酸的化学纯度为95.2%，光学纯度为66.3%；将得到的（S）-邻氯扁桃酸溶解在30%的氢氧化钾水溶液中，加热回流反应，不断取样检测反应液的旋光度，当反应液旋光度变为0时停止加热，冰浴下缓慢滴加盐酸调节pH=3，充分搅拌至固体完全溶解，加入1/3水体积的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，用1/2体积的饱和食盐水和去离子洗涤，常压蒸馏回收乙醚得到白色粉末状固体即为（RS）-邻氯扁桃酸。 
实施例3
本实施例的手性拆分剂S-（1）为通式I中R1=H，R2=NO2，取代位置为对位，（S）-1具体结构如下：
Figure 2014100683272100002DEST_PATH_IMAGE007
一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，具体步骤如下：
在反应容器中预先充入氩气进行置换，称取186g（1mol）外消旋的（RS）-邻氯扁桃酸完全溶解在300g（5mol）异丙醇中，搅拌降温至15℃，缓缓加入109g（0.4mol）（S）-1，加入过程中溶液内有大量白色沉淀产生，加热升温至70℃，保温继续搅拌反应1小时，保持搅拌状态下自然冷却降低温度至10℃，放置12小时后过滤，滤得的白色针状固体用预先降温至0℃的异丙醇洗涤，真空干燥箱内真空干燥至恒重，所得的白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；将上述非对映异构盐用异丙醇重结晶2次（加热溶解温度70℃，结晶温度10℃），加入144g去离子水中，冰浴下滴加浓硫酸溶解固体，当pH=2时停止加入硫酸，充分搅拌至固体完全溶解，加入与水等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸乙酯，用1/3水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，向乙酸乙酯中加入等水体积的正己烷，有白色固体析出，过滤，得到白色滤饼即为（R）-邻氯扁桃酸，常温下真空干燥除去残余溶剂，称重得到（R）-邻氯扁桃酸57g，得到的（R）-邻氯扁桃酸的化学纯度为98.7%，光学纯度大于99%；搅拌下向上述酸性水相中滴加质量百分比浓度为20%的氢氧化钾水溶液，调节pH=14时，加入200mL氯仿萃取三次，合并三次萃取的氯仿，减压蒸除氯仿，回收得到（S）-1，其含量大于99%。
实施例4
本实施例中的手性拆分剂包括两种，分别为组分一和组分二，组分一为通式I，其中R1=R2=H；组分二为通式I，其中R1=Cl，取代位置为邻位，R2=H，手性拆分剂的组分一和组分二的具体结构如下：
Figure 159263DEST_PATH_IMAGE008
一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，具体步骤如下：
在反应容器中预先充入氩气进行置换，称取93g（0.5mol）外消旋的（RS）-邻氯扁桃酸完全溶解在370g（5mol）正丁醇中，搅拌降温至10℃，缓缓加入0.25mol（S）-1（两种结构组分摩尔比为1:1），加入过程中溶液内有大量白色沉淀产生，加热升温至110℃，保温继续搅拌反应3小时，保持搅拌状态下自然冷却降低温度至13℃，放置20小时后过滤，滤得的白色针状固体用预先降温至0℃的正丁醇洗涤，真空干燥箱内真空干燥至恒重，所得的白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；将上述非对映异构盐用异丙醇重结晶2次（加热溶解温度70℃，结晶温度10℃），加入63g去离子水中，冰浴下滴加浓硫酸溶解固体，当pH=2时停止加入硫酸，充分搅拌至固体完全溶解，加入1/2水体积的异丙醚萃取三次，合并三次萃取的异丙醚，用1/2水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，减压蒸除异丙醚得到白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸，常温下真空干燥除去残余溶剂，称重得到（R）-邻氯扁桃酸32g，得到的（R）-邻氯扁桃酸的化学纯度大于99%，光学纯度大于99%；搅拌下向上述酸性水相中滴加质量百分浓度为20%的氢氧化钾水溶液，调节pH=12时，加入200mL二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取的二氯甲烷，常压蒸除二氯甲烷，回收得到（S）-1，其含量为98%。
实施例5
本实施例的手性拆分剂S-（1）通式I中R1=Cl，取代位置为邻位，R2=H，本实施例的（S）-1具体结构如下：
Figure 981726DEST_PATH_IMAGE005
一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，具体步骤如下：
在反应容器中预先充入氩气进行置换，称取18.6kg（100mol）外消旋的（RS）-邻氯扁桃酸完全溶解在48kg（1600mol）正丙醇中，搅拌降温至0℃，缓缓加入15.7kg的（S）-1，加入过程中溶液内有大量白色沉淀产生，加热升温至90℃，保温继续搅拌反应1.5小时，保持搅拌状态下自然冷却降低温度至5℃，放置2小时后过滤，滤得的白色针状固体用预先降温至0℃的正丙醇洗涤，干燥至恒重，所得的白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；将上述非对映异构盐用正丙醇重结晶2次（加热溶解温度90℃，结晶温度5℃），加入12.6kg去离子水中，冰浴下滴加甲基磺酸溶解固体，控制pH=2时停止，充分搅拌至固体完全溶解，加入与水等体积的氯仿萃取三次，合并三次萃取的氯仿，用1/2水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，减压蒸除氯仿得到白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸，常温下真空干燥除去残余溶剂，称重得到（R）-邻氯扁桃酸7.7kg，得到的（R）-邻氯扁桃酸的化学纯度为98.9%，光学纯度大于99%；搅拌下向上述酸性水相中滴加质量百分浓度为10%的氢氧化钾水溶液，调节pH=13时，加入2000mL二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取的二氯甲烷，常压蒸除二氯甲烷，回收得到（S）-1。
实施例6
本实施例的手性拆分剂是采用实施例5中回收的（S）-1作为拆分剂，一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，具体步骤如下：
在反应容器中预先充入氩气进行置换，称取930g（5mol）外消旋的（RS）-邻氯扁桃酸完全溶解在3700g（50mol）异丁醇中，搅拌降温至20℃，缓缓加入1047g的（S）-1，加入过程中溶液内有大量白色沉淀产生，加热升温至105℃，保温继续搅拌反应2.5小时，保持搅拌状态下自然冷却降低温度至20℃，放置5小时后过滤，滤得的白色针状固体用预先降温至0℃的异丁醇洗涤，干燥至恒重，所得的白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；将上述非对映异构盐用异丁醇重结晶2次（加热溶解温度105℃，结晶温度20℃），加入630g去离子水中，冰浴下滴加氯化铁溶解固体，控制pH=3时停止，充分搅拌至固体完全溶解，加入与水等体积的甲基叔丁基醚萃取三次，合并三次萃取的甲基叔丁基醚，用1/4水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，减压蒸除甲基叔丁基醚得到白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸，常温下真空干燥除去残余溶剂，称重得到（R）-邻氯扁桃酸377g，得到的（R）-邻氯扁桃酸的化学纯度为98.5%，光学纯度大于97.2%；搅拌下向上述酸性水相中滴加质量百分浓度为20%的氢氧化钾水溶液，调节pH=12时，加入30L二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取的二氯甲烷，常压蒸除二氯甲烷，回收得到（S）-1。
实施例7
本实施例的手性拆分剂S-（1）为通式I中R1=H，R2=H，本实施例的手性拆分剂（S）-1的具体结构如下：
Figure 2014100683272100002DEST_PATH_IMAGE009
一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，具体步骤如下：
在反应容器中预先充入氩气进行置换，称取18.6g（0.1mol）外消旋的（RS）-邻氯扁桃酸完全溶解在40.1g（0.8mol）正丙醇中，搅拌降温至0℃，缓缓加入18.2g的（S）-1，加入过程中溶液内有大量白色沉淀产生，加热升温至95℃，保温继续搅拌反应2小时，保持搅拌状态下自然冷却降低温度至5℃，放置2小时后过滤，滤得的白色针状固体用预先降温至0℃的正丙醇洗涤，干燥至恒重，所得的白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；将上述非对映异构盐用正丙醇重结晶2次（加热溶解温度95℃，结晶温度5℃），加入12.6g去离子水中，冰浴下滴加硫酸溶解固体，控制pH=2时停止，充分搅拌至固体完全溶解，加入与水等体积的甲基叔丁基醚萃取三次，合并三次萃取的甲基叔丁基醚，用1/2水体积的饱和食盐水和去离子洗涤，减压蒸除甲基叔丁基醚得到白色针状固体即为（R）-邻氯扁桃酸，常温下真空干燥除去残余溶剂，称重得到（R）-邻氯扁桃酸7.72g，得到的（R）-邻氯扁桃酸的化学纯度为99.5%，光学纯度大于99%；搅拌下向上述酸性水相中滴加质量百分浓度为20%的氢氧化钾水溶液，调节pH=14时，加入200mL二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取的二氯甲烷，常压蒸除二氯甲烷，回收得到（S）-1。
实施例8
四种不同取代基团的手性拆分剂用于制备（R）-邻氯扁桃酸的效果比较。
采用四种不同的手性拆分剂（取代基团不同），四种不同的取代基团如表1所示，表1中的Cl和NO2的取代位置均为邻位，采用它们分别进行（R）-邻氯扁桃酸的制备，制备方法与实施例7所述的制备方法相同，最后对得到的（R）-邻氯扁桃酸的收率、化学纯度和光学纯度进行检测。检测结果如表1所示。 
表1 
编号 R1 R2 收率 化学纯度 光学纯度
1 H H 84% 99.5% >99%
2 Cl H 76% 99% 98.3%
3 Cl NO2 71% 98.4% 97.8%
4 H NO2 69% 98.9% 99.1%
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (10)

1.一种新型手性拆分剂，其特征在于，所述拆分剂为S-（1），具有通式I的化学结构：
Figure 976391DEST_PATH_IMAGE001
通式I
其中，R1和R2分别为邻位、间位或对位取代的H，CH3，OH，OCH3，F，Cl，Br，I，或NO2中的一种。
2.如权利要求1所述的一种新型手性拆分剂，其特征在于，所述R1=H和R2=H。
3.如权利要求1或2所述的一种新型手性拆分剂，其特征在于，所述拆分剂用于（R）-邻氯扁桃酸的制备。
4.一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的拆分剂S-（1）与（RS）-邻氯扁桃酸在溶剂中反应得到（R）-邻氯扁桃酸·拆分剂非对映异构盐，将所述非对映异构盐分解得到（R）-邻氯扁桃酸，并可选地回收拆分剂S-（1）。
5.如权利要求4所述的一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在惰性气体氛围下，将（RS）-邻氯扁桃酸和手性拆分剂S-（1）加入溶剂中溶解，加热，搅拌冷却，析出固体之后抽滤、干燥，收集固体；
（2）将步骤（1）中收集的固体加入水中，加酸或酸性盐分解，加入与水不互溶的有机溶剂，萃取，减压回收有机溶剂或加入（R）-邻氯扁桃酸不溶的溶剂以析出晶体，得到（R）-邻氯扁桃酸；
还可选地包括：
（3）调节步骤（2）剩余水相的pH至碱性，加入有机溶剂萃取，回收溶剂，得到回收的手性拆分剂。
6.如权利要求5所述的一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在惰性气体氛围下，加入消旋的（RS）-邻氯扁桃酸并用溶剂溶解，再加入手性拆分剂（S）-1，加热升温，保温反应，降温，加入（R）-邻氯扁桃酸·拆分剂非对映异构盐作为晶种，搅拌冷却过夜，析出的固体进行抽滤，洗涤，干燥除去残余溶剂得到（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐；
（2）重结晶（R）-邻氯扁桃酸·（S）-1非对映异构盐，加入去离子水，搅拌下滴加酸或酸性盐，固体溶解后，加入与水不互溶的有机溶剂，萃取，有机相用饱和食盐水和去离子水充分洗涤，直到洗涤水相为中性，减压回收有机溶剂或加入（R）-邻氯扁桃酸不溶的溶剂以析出晶体，得到（R）-邻氯扁桃酸固体；
还可选地包括：
（3）将步骤（2）的剩余水相在搅拌下滴加10~20%质量分数浓度的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，调节水相的pH大于10，加入有机溶剂萃取，减压除去有机溶剂回收得到手性拆分剂（S）-1。
7.如权利要求6所述的一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中（RS）-邻氯扁桃酸：拆分剂（S）-1：溶剂的摩尔比为1：0.3~1.0：5~15，反应温度为70~120℃，反应时间为0.5~3小时。
8.如权利要求6所述的一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的溶剂为碳二~碳四的直链醇或支链醇。
9.如权利要求6所述的一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸、甲基磺酸，所述酸性盐选自氯化铁，滴加酸或酸性盐调节pH为1~3。
10.如权利要求6所述的一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中调节pH为12~14。
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