CN103463018A - Lycojaponicumin B在治疗肾综合征出血热药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了Lycojaponicumin B在制备治疗肾综合征出血热药物中的新用途。Lycojaponicumin B在对肾综合征出血热病毒体外、体内抑制实验研究显示，Lycojaponicumin B对细胞的毒性作用低、对肾综合征出血热病毒有直接杀灭作用并能明显抑制该病毒的增值；对感染该病毒的地鼠有明显保护作用，使其发病时间推迟、病程延长、死亡率降低。因此Lycojaponicumin B是治疗肾综合征出血热有效、安全的药物。
Description
技术领域
本发明涉及Lycojaponicumin B的用途，尤其涉及Lycojaponicumin B在制药领域的用途。
背景技术
世界上人类病毒性出血热共有13种，根据该病肾脏有无损害，分为有肾损及无肾损两大类，在我国主要为肾综合征出血热（HFRS），又称流行性出血热（EHF）；在朝鲜称朝鲜出血热（KHF）；在苏联称出血性肾病肾炎（HNN）；由于特异性血清学诊断的确立及病原学的解决，1982年世界卫生组织统一定名为肾综合征出血热。
本病是由朝鲜出血热病毒（或称汉坦病毒）引起，以鼠类为主要传染源的自然疫源性疾病；可通过呼吸道、消化道、接触传播、母婴传播和虫媒传播；以发热、出血倾向及肾脏损害为主要临床特征的急性病毒性传染病，典型的出血热一般有发热、低血压、少尿、多尿及恢复五期经过，如处理不当病死率很高；HFRS病毒的传播几乎遍及世界各大洲。在我国已有半个世纪的流行时，八十年代中期以来，我国本病年发病数逾已10万，已成为除病毒性肝炎外，危害最大的一种病毒性疾病。
研究表明，肾综合征出血热的致病机理主要有：（1）早期发病可能是由于病毒直接作用结果，与感染病毒株的型别、毒力、数量以及病毒结构蛋白不同有关。本病毒为单链、负性RNA型，分大（L）、中（M）、小（S）三不同片段属布尼亚病毒科的一个新属，称为汉坦病毒属，病毒蛋白有四个结构蛋白组成，即G1、G2为包膜糖蛋白，NP为核蛋白，L蛋白可能为多聚酶。G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原，并能诱导中和抗体；（2）由病毒启动的免疫损伤。病毒在机体内大量复制，同时刺激免疫系统产生抗体，并能激活补体系统产生组胺等活性物质使血管扩张，血浆外渗进而形成免疫复合物在血管、肾小球基底膜、血小板等表面沉积，形成变态反应；（3）微循环障碍。目前对肾综合征出血热主要采用综合性治疗，特别应早期抓好抗病毒治疗及液体疗法，对重症患者要及时抓紧抗休克、预防出血及肾功能衰竭的治疗，早期积极地抗病毒治疗，对减轻病毒损伤、阻断病情进展具有重要作用。迄今尚缺乏可治愈肾综合征出血热的特异药物。临床上多采用病毒唑、干扰素等抗病毒治疗，效果尚不能肯定。因此，在临床实践中，发展了多种对肾综合征出血热有一定疗效的重要或中西药复方制剂，临床应用表明，这些药物对缓解症状，减少西药用量，或在一定时期作为主要治疗药物等均有一定的积极作用。
本发明涉及的化合物Lycojaponicumin B是一个2012年发表（Wang,X.J.et al.,2012.Lycojaponicumins A-C,Three Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Lycopodium japonicum.Organic Letters14(10),2614-2617.）的新骨架化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，对于本发明涉及的Lycojaponicumin B在制备治疗肾综合征出血热药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾综合征出血热病毒抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗肾综合征出血热显然具有显著的进步。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供Lycojaponicumin B的新用途，即在制药中的新用途，具体说是提供Lycojaponicumin B在制备治疗肾综合征出血热药物中的应用。
所述化合物Lycojaponicumin B结构如式（Ⅰ）所示：
本发明涉及的Lycojaponicumin B在制备治疗肾综合征出血热药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾综合征出血热病毒抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗肾综合征出血热显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Lycojaponicumin B的制备方法参见文献（Wang,X.J.et al.,2012.Lycojaponicumins A-C,Three Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Lycopodium japonicum.Organic Letters14(10),2614-2617.）。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物Lycojaponicumin B片剂的制备：
取20克化合物Lycojaponicumin B，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物Lycojaponicumin B胶囊剂的制备：
取20克化合物Lycojaponicumin B，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000片。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
为了更好地理解本发明的实质，以下将Lycojaponicumin B的实验研究结果来说明其在制药领域中的应用。
具体实验如下：
一、Lycojaponicumin B抗肾综合征出血热病毒的实验研究
（一）对肾综合征出血热病毒体外抑制实验
1材料
（1）病毒株：国际标准肾综合征出血热病毒76-118株，由中国预防医学科学院研究所保存。实验用每毫升含100个病毒感染性滴度的病毒（100TCID50/ml）。
（2）细胞：非洲绿猴肾Vero传代的E6克隆系，139～141代。其中含3%小牛血清维持液。
（3）药物：Lycojaponicumin B，各稀释度均用维持液配制。实验过程中设立空白对照。
2方法
（1）药物对Vero E6细胞的毒性作用。将已长成单层的Vero E6细胞分别以Lycojaponicumin B在0.05、0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.5、10.0 ug/ml的药物浓度处理培养2周后，观察细胞形态。
（2）药物对肾综合征出血热病毒侵入细胞的阻断作用。以0.2、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0ug/ml的药物浓度预处理细胞12小时后，再以肾综合征出血热病毒攻击，培养2周后用免疫荧光法检查。
（3）对肾综合征出血热病毒的直接杀灭作用。以0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.5ug/ml的药物浓度和100TCID50/0.1ml的病毒等量混合，作用不同时间后，再将其感染细胞，用免疫荧光法检查。
（4）对肾综合征出血热病毒的增殖抑制作用。病毒感染细胞24小时后，以不同的药物浓度加入细胞培养基，培养2周后用免疫荧光法检查。
3观察指标
以免疫荧光法检测细胞内病毒抗原，如果感染细胞未见荧光阳性，表示病毒已被杀灭或抑制，同时计算抗病毒指数。
4结果
（1）10.0ug/ml的药物浓度组培养5天后细胞颗粒增多，折光性差，细胞形态明显改变，部分细胞脱落，其余各浓度未见药物对Vero E6细胞的毒性作用。
（2）各浓度在不同时间预先处理的实验组细胞与未用药处理的对照组细胞均出现特异性荧光，病毒感染性滴度为105/0.1ml，抗病毒指数1。表明Lycojaponicumin B不能阻断病毒侵入细胞。
（3）3.0ug/ml药物浓度的Lycojaponicumin B对病毒有直接的灭杀作用，此浓度以上各组，其感染滴度和对照组比均有显著差异（P<0.05），药物浓度增加，抗病毒作用增强（见表1）。
（4）0.5ug/ml药物浓度的Lycojaponicumin B对病毒增殖有抑制作用，此浓度以上各组，其感染滴度和对照组比均有显著差异（P<0.05），药物浓度增加，抗病毒作用增强（见表2）。
表1Lycojaponicumin B对肾综合征出血热病毒的直接杀灭作用
与对照组比较，*p<0.05。
表2Lycojaponicumin B对肾综合征出血热病毒增殖的抑制作用
与对照组比较，*p<0.05。
总结：Lycojaponicumin B对细胞的毒性作用低；对肾综合征出血热病毒有直接杀灭作用；对肾综合征出血热病毒的增殖有明显抑制作用，药物浓度增加，抗病毒效力增加。
Claims (1)
1.Lycojaponicumin B在治疗肾综合征出血热药物中的应用，所述化合物Lycojaponicumin B结构如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
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Effective date of registration: 20170203 Address after: 262700 Shandong Weifang Shouguang City City Street Zhang Bridge Village No. 689 Patentee after: Fu Haizhu Address before: Gaogang Yongan Zhou Zhen Fu Min 225327 in community of Jiangsu city in Taizhou Province Patentee before: Li Shulan |
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Granted publication date: 20151125 Termination date: 20170923 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |