CN103382208B

CN103382208B - Arglabin的制备方法

Info

Publication number: CN103382208B
Application number: CN201210132964.2A
Authority: CN
Inventors: 陈悦; 张泉; 翟佳黛; 张浩亮; 邱传将
Original assignee: Accendatech Co Ltd; Nankai University
Current assignee: Accendatech Co Ltd; Nankai University
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2012-05-03
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2032-05-03
Also published as: CN103382208A; WO2013163936A1

Abstract

本发明涉及一种Arglabin的制备方法，该方法包括含笑内酯与环氧化试剂反应得1，10位环氧化含笑内酯，1，10位环氧化含笑内酯经过4位羟基与3位的氢的脱水反应，即制备得到Arglabin。该方法的特点为含笑内酯经过关键中间体1，10位环氧化含笑内酯制备Arglabin。

Description

Arglabin的制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，本发明涉及一种Arglabin的制备方法。

背景技术

Arglabin属于愈创木倍半萜内酯类化合物，是从一种从生长于哈萨克斯坦的苦艾(蒿)类植物ArtemisiaglabellaKar.etKir.的地上部分分离提取得到，它的抗癌作用原理是抑制法尼基转移酶，这是一种决定致癌基因碎片功能的酶，科学家认为这种酶在人类肿瘤的病发原因中占20％-30％，而且Arglabin也显示出良好的抗不同肿瘤细胞株活性和毒性(人肿瘤细胞株IC₅₀＝0.9-5.0μgmL^-1)。为了解决Arglabin的水溶性问题，在C(13)位置用二甲基胺修饰，Arglabin-DMA在哈萨克斯坦共和国已经被注册上市，用于治疗乳腺癌，结肠癌，卵巢癌和肺癌。Arglabm和Arglabm-DMA结构式如下图所示。

从植物中提取Arglabin的产率只有0.27％。而目前报道的Arglabin的全合成的步骤长达二十步(Kalidindi，S.；Jeong，W.B.；Schall，A.；Bandichhor，R.；Nosse，B.；Reiser，O.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，6361-6363)，反应步骤长，费用高等因素限制了其工业应用。

以含笑内酯为原料制备Arglabin目前未见文献报道，本发明提供的制备Arglabin的原料为含笑内酯，含笑内酯的制备方法我们已申请了发明专利[申请号：201010153685，申请日：2010.04.23]，本发明提供的以含笑内酯为原料制备Arglabin的方法原料易得，易于操作，收率高，适于工业化生产，为Arglabin的工业制备提供了新的合成方法。

发明内容

Arglabin的结构如下结构式(I)，分子式为C₁₅H₁₈O₃，分子量为246，CAS号为84692-91-1。

本发明提供了制备Arglabin的制备方法。

具体地，本发明提供了一种制备上式(I)的Arglabin的方法，该方法包括含笑内酯与环氧化试剂反应得1，10位环氧化含笑内酯，1，10位环氧化含笑内酯经过4位羟基与3位的氢的脱水反应，即制备得到Arglabin。该方法的特点为含笑内酯经过关键中间体1，10位环氧化含笑内酯制备Arglabin。

上述所述的方法，包括如下两个反应步骤：

反应步骤一：含笑内酯在适当的反应溶剂中与适当的环氧化试剂反应得1，10位环氧化含笑内酯；

反应步骤二：1，10位环氧化含笑内酯在适当的反应溶剂中与适当的脱水试剂反应即得Arglabin。

如上所述的反应步骤一中，适当的环氧化试剂/反应溶剂为：间氯过氧苯甲酸/(二氯甲烷或氯仿)，过氧苯甲酸/(二氯甲烷或氯仿)，过氧三氟乙酸/(二氯甲烷或氯仿)，过氧乙酸/(二氯甲烷或氯仿)，N-溴丁二酰亚胺/(四氢呋喃/水的混合溶剂)，(溴酸钠和亚硫酸钠)/(乙腈和水的混合溶液)，过硫酸氢钾/(丙酮，二氯甲烷/水)，(乙酰丙酮氧钒[VO(acac)₂]和过氧化叔丁醇)/(二氯甲烷或氯仿)；

如上所述的反应步骤二中，适当的脱水试剂/反应溶剂为：三氟乙酸酐/(吡啶和二氯甲烷)，三氟甲磺酸酐/(吡啶和二氯甲烷)，(偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦)/(吡啶和四氢呋喃)，二氯亚砜/吡啶，三氯氧磷/吡啶，双[a，a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫[Martin’ssulfurane试剂]/(二氯甲烷或氯仿)。

有益效果

本发明提供的Arglabin的制备方法解决了Arglabin制备产率低、成本的技术缺陷，本发明提供的以含笑内酯为原料制备Arglabin的方法原料易得，易于操作，收率高，适于工业化生产，为Arglabin的工业制备提供了新的合成方法。

具体实施方式

为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1：1，10位环氧化含笑内酯的制备

方法一：

将含笑内酯(628mg，12.5mmol)溶于35mL二氯甲烷中，然后加入间氯过氧苯甲酸(680mg，4.0mmol。反应体系放置于室温搅拌，并用TCL监测反应。原料消失以后，将反应混合液倾倒在5％NaHCO₃(60mL)中，有机相再用水洗(20mL)，收集有机相，并用Na₂SO₄干燥，过滤，减压旋蒸，得到粗产品用硅胶柱纯化得到化合物1，10位环氧化含笑内酯568mg，收率：85％。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ6.17(d，J＝3.2Hz，1H)，5.47(d，J＝2.8Hz，1H)，4.04(t，J＝10.8Hz，1H)，2.36-2.20(m，4H)，2.03-1.08(m，4H)，1.68-1.62(m，1H)，1.46(s，3H)，1.46(d，J＝12.8Hz，1H)，1.29(s，3H)；¹³CNMR(CDCl3，100MHz)δ169.5，137.9，119.5，81.7，79.5，69.7，62.1，55.3，49.2，37.2，33.2，29.3，23.1，23.0，21.8。

方法二：

将含笑内酯(628mg，12.5mmol)溶于35mL氯仿中，然后加入间氯过氧苯甲酸(680mg，4.0mmol)。反应体系放置于室温搅拌，并用TCL监测反应。原料消失以后，将反应混合液倾倒在5％NaHCO₃(60mL)中，有机相再用水洗(20mL)，收集有机相，并用Na₂SO₄干燥，过滤，减压旋蒸，得到粗产品用硅胶柱纯化得到化合物1，10位环氧化含笑内酯523mg，收率：78％。

方法三：

将含笑内酯(628mg，12.5mmol)溶于35mL二氯甲烷中，然后加入过氧苯甲酸(552mg，4.0mmol)。反应体系放置于室温搅拌，并用TCL监测反应。原料消失以后，将反应混合液倾倒在5％NaHCO₃(60mL)中，有机相再用水洗(20mL)，收集有机相，并用Na₂SO₄干燥，过滤，减压旋蒸，得到粗产品用硅胶柱纯化得到化合物1，10位环氧化含笑内酯483mg，收率：72％。

方法四：

将含笑内酯(628mg，12.5mmol)溶于35mL二氯甲烷中，然后加入过氧三氟乙酸(520mg，4.0mmol)。反应体系放置于室温搅拌，并用TCL监测反应。原料消失以后，将反应混合液倾倒在5％NaHCO₃(60mL)中，有机相再用水洗(20mL)，收集有机相，并用Na₂SO₄干燥，过滤，减压旋蒸，得到粗产品用硅胶柱纯化得到化合物1，10位环氧化含笑内酯503mg，收率：75％。

方法五：

将含笑内酯(628mg，12.5mmol)溶于35mL二氯甲烷中，然后加入过氧乙酸(304mg，4.0mmol)。反应体系放置于室温搅拌，并用TCL监测反应。原料消失以后，将反应混合液倾倒在5％NaHCO₃(60mL)中，有机相再用水洗(20mL)，收集有机相，并用Na₂SO₄干燥，过滤，减压旋蒸，得到粗产品用硅胶柱纯化得到化合物1，10位环氧化含笑内酯550mg，收率：82％。

方法六：

1M的NaHSO₃(30mg，0.29mmol)溶液滴加到含笑内酯(18.4mg，0.074mmol)、NaBrO₃(22mg，0.14mmol)的乙腈(1mL)和水(2mL)的混合液中，反应液室温搅拌反应48h，加入乙酸乙酯萃取，有机层用Na₂SO₃，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，加压浓缩得粗品，硅胶柱层析得1，10位环氧化含笑内酯14.7mg，收率：75％。

方法七：

将KHSO₅(49mg，0.0813mmol)的水(0.5mL)溶液0℃下逐滴滴加到二氯甲烷(2mL)、0.5mL水缓冲液(pH＝7.2)、含笑内酯(13.4mg，0.0542mmol)，丙酮(40微升)，18冠6醚(2.86mg)的混合液中，滴加完毕后，搅拌反应6小时，加入二氯甲烷萃取，有机层用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，加压浓缩得粗品，硅胶柱层析得1，10位环氧化含笑内酯10.8mg，收率：76％。

方法八：

氮气保护下，过氧叔丁醇(3M甲苯溶液，0.2mL)滴加到含笑内酯(100.7mg)的二氯甲烷0℃溶液中，然后加入VO(acac)₂(2.1mg)，然后室温搅拌16小时，饱和NaHSO₃溶液(1mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机层用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，加压浓缩得粗品，硅胶柱层析得1，10位环氧化含笑内酯72.9mg，收率：68％。

实施例3：Arglabin的制备

方法一：

将化合物1，10位环氧化含笑内酯(50mg，0.19mmol)和吡啶(0.24mL)加入到5mL二氯甲烷溶液中，然后在0℃温度下Ar保护条件下滴加(CF₃CO)₂O(0.24mL，1.7mmol)。反应混合液在室温下搅拌过夜。用NaHCO₃淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，用MgSO₄干燥有机层。减压旋蒸除去溶剂，得到的粗产品用硅胶柱纯化，得到化合物Arglabin2.5mg，收率5％。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ6.14(d，J＝3.2Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.41(d，J＝3.2Hz，1H)，4.00(t，J＝10.4Hz，1H)，2.93(br.d，J＝10.8Hz，1H)，2.77(br.d，J＝17.6Hz，1H)，2.27-2.12(m，3H)，2.03(m，1H)，1.97(brs，3H)，1.84(br.d，J＝14.0HZ，1H)，1.48(m，1H)，1.35(s，3H)；¹³CNMR(CDCl₃，400MHz)δ170.6，140.7，139.2，125.0，118.4，83.0，72.6，62.8，52.9，51.2，39.8，33.6，22.9，21.6，18.4.

方法二：

将化合物1，10位环氧化含笑内酯(100mg，0.38mmol)溶于9.6mL吡啶中，在0℃温度下Ar保护条件下，滴加(CF₃SO₂)₂O(0.45mL，2.37mmol)。反应混合液在室温下搅拌过夜。用NaHCO₃淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，用MgSO₄干燥有机层。减压旋蒸除去溶剂，得到的粗产品用硅胶柱纯化，得到化合物Arglabin28.8mg，收率为29％。

方法三：

DEAD(0.1mL，0.57mmol)试剂在0℃加入到Ph₃P(151mg，0.57mmol)的THF溶液中，然后加入化合物1，10位环氧化含笑内酯(50mg，0.19mmol)的THF溶液。反应混合物在室温条件下，搅拌3天。TLC检测后，还剩大部分原料没有反应，因此加入0.25mL吡啶，继续搅拌24h。减压旋蒸除去大部分溶剂，剩余的产物用二氯甲烷溶解，并用NaOH(1M)洗三次，并用MgSO₄干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，得到的粗产品用硅胶柱纯化，得到化合物Arglabin6.4mg，收率为13％。

方法四：

化合物1，10位环氧化含笑内酯(100mg)溶于吡啶中，在0℃滴加SOCl₂。在室温下搅拌2h后，原料完全消失。将反应混合液倾倒入饱和NaHCO₃中，然后用乙酸乙酯萃取，并分别用饱和NaHCO₃、饱和食盐水洗有机层，并用MgSO₄干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，得到的粗产物用硅胶柱纯化，得到化合物Arglabin26.8mg，收率为27％。

方法五：

将化合物1，10位环氧化含笑内酯(100mg，0.38mmol)溶于吡啶中，放置于0℃或者-40℃，缓慢加入POCl₃(0.09mL，0.95mmol)，。2.5h后，原料反应完全，加入乙醚，有机层分别用饱和NaHCO₃，饱和食盐水洗三遍，用MgSO₄干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产品用硅胶柱纯化，得到化合物Arglabin27.8mg，收率为28％。

方法六：

将Martin’ssulfurane试剂(382mg，0.57mmol)溶于2mL二氯甲烷中，在Ar保护的条件中，缓慢滴加化合物1，10位环氧化含笑内酯(100mg)的4mL二氯甲烷溶液。反应混合溶液逐渐变为黄色，搅拌24h，反应原料完全消失后，减压旋蒸除去溶剂，得到黄色油状物质，粗产品用硅胶柱纯化后，得到化合物Arglabin64.5mg，收率为65％。

本发明的用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims

1.一种制备Arglabin的方法，该方法包括含笑内酯与环氧化试剂反应得1，10位环氧化含笑内酯，1，10位环氧化含笑内酯经过4位羟基与3位的氢的脱水反应，即制备得到Arglabin，

2.根据权利要求1所述的方法，该方法包括如下两个反应步骤：

反应步骤一：含笑内酯在适当的反应溶剂中与适当的环氧化试剂反应得1，10位环氧化含笑内酯，所述环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；或者，所述环氧化试剂为过氧苯甲酸，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；或者，所述环氧化试剂为过氧三氟乙酸，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；或者，所述环氧化试剂为过氧乙酸，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；或者，所述环氧化试剂为N-溴丁二酰亚胺，反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂；或者，所述环氧化试剂为溴酸钠和亚硫酸氢钠，反应溶剂为乙腈和水的混合溶液；或者，所述环氧化试剂为过硫酸氢钾，反应溶剂为丙酮，二氯甲烷和水；或者，所述环氧化试剂为乙酰丙酮氧钒和过氧化叔丁醇，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；

反应步骤二：1，10位环氧化含笑内酯在适当的反应溶剂中与适当的脱水试剂反应即得Arglabin，所述脱水试剂为三氟乙酸酐，反应溶剂为吡啶和二氯甲烷；或者，所述脱水试剂为三氟甲磺酸酐，反应溶剂为吡啶和二氯甲烷；或者，所述脱水试剂为偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，反应溶剂为吡啶和四氢呋喃；或者，所述脱水试剂为二氯亚砜，反应溶剂为吡啶；或者，所述脱水试剂为三氯氧磷，反应溶剂为吡啶；或者，所述脱水试剂为双[a，a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿。