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CN103153988B - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了可有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物。本发明还涉及这种化合物的制备方法、包含这种化合物的组合物和使用这种化合物治疗HCV感染的方法。

Description

抗病毒化合物
本申请要求美国专利申请系列No. 13/100,827(2011年 5月4日申请)、美国临时申请系列No. 61/446,800(2011年2月25日申请)、美国专利申请系列No. 12/964,027(2010年12月9日申请)和美国专利申请系列No. 12/903,822(2010年10月13日申请)的优先权，本文以引证的方式结合它们的全部内容。
领域
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
背景
HCV是属于黄病毒科中的丙肝病毒种类的RNA病毒。包膜HCV病毒体含有正链RNA基因组，在单个连续的开放读框中，该基因组编码所有已知的病毒特异性蛋白。该开放读框包含大约9500个核苷酸，并且编码大约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。该多蛋白包括芯蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜结合的蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
非结构蛋白NS5A是存在于基础磷酸化和过磷酸化形式中的膜相关的磷蛋白。它是HCV复制的关键组分，并且认为其在病毒生命周期的各个阶段发挥多种功能。全长NS5A蛋白包括三个域，即I域、II域和III域。I域(残基1至213)含有能够促进膜结合的锌结合基序和两亲性的N端螺旋。II域(残基250至342)具有调节功能，例如，与蛋白激酶PKR和PI3K以及NS5B相互作用，并且还包括干扰素敏感性测定区域。III域(残基356至447)在感染性病毒体组装中起一定作用，并且可以通过该域内的磷酸化来调节。已经将NS5A确定为治疗HCV的有希望的治疗靶向。
概述
本发明的特征在于式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF和IG化合物和其可药用盐。这些化合物和盐可以抑制HCV的复制，并因此可有效用于治疗HCV感染。
本发明的特征还在于包含本发明的化合物或盐的组合物。该组合物还可以包含额外的治疗剂，例如HCV解螺旋酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，HCV NS5A抑制剂，CD81抑制剂，亲环素抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
本发明的进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括：使感染上HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此在细胞中抑制HCV病毒的复制。
此外，本发明的特征在于使用本发明的化合物或盐或包含其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括：给予需要其的患者本发明的化合物或盐或包含其的药物组合物，由此降低患者的HCV病毒的血液或组织水平。
本发明的特征还在于本发明的化合物或盐用于制备治疗HCV感染的药物的用途。
此外，本发明的特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。
在下列详细说明中，本发明的特征、目标和优点是明显的。然而，应该理解，该详细说明(同时表示本发明的优选实施方案)只是举例说明，并没有限制性。基于详细说明，在本发明范围内的各种变化和修饰对本领域技术人员是显而易见的。
详细说明
Tellinghuisen等人(Nature 435:374-379(2005))描述了NS5A蛋白的晶体结构，其中两个NS5A单体通过在分子的N端附近连接，组装成为二聚体。为了设计或选择NS5A抑制剂，WO2006093867在计算机建模（modeling）连接中假设（postulates）使用了NS5A蛋白的晶体结构。
为了提高与NS5A蛋白的相互作用，已经将许多NS5A抑制剂设计成为具有二聚或二聚体状的结构。例如，WO2006133326(BMS)描述了下式的化合物∶
Figure 2011800489510100002DEST_PATH_IMAGE001
；WO2008144380(BMS)描述了下式的化合物∶
Figure 987530DEST_PATH_IMAGE002
；WO2008021927(BMS)给出了下式的化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE003
； WO2008021927(BMS)描述了下式的化合物∶
Figure 346748DEST_PATH_IMAGE004
； US20100068176(BMS)给出了下式的化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，其中L选自芳基(例如， )，杂芳基(例如， 或)，脂肪基(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
,
Figure 477012DEST_PATH_IMAGE010
,
Figure DEST_PATH_IMAGE011
或)，或其组合形式(例如， 或
Figure 504191DEST_PATH_IMAGE014
)。
还提供了上式的某些改型。例如，WO2010065681(Presidio)公开了下式∶
Figure DEST_PATH_IMAGE015
，其中B是Q或Q-Q，每个Q独立地选自环烷基，环烯基，杂环，芳基或杂芳基，条件是，当B是Q-Q时，只有一个Q是六元芳香环，且条件是，如果B是Q-Q，作为多环的任何Q只通过多环的一个环与分子的其余部分连接；WO2010096777(Presidio)描述了类似的化学式∶
Figure 139309DEST_PATH_IMAGE016
，其中B是W-W或W-X’’-W，其中每个W是任选取代的芳基或杂芳基，X’’选自-O-，-S(O)k，-N(RN)-和-CR’2-；WO2010091413(Enanta)和US20100266543(Enanta)给出了化学式∶
Figure DEST_PATH_IMAGE017
，其中A是取代的芳基，杂芳基，杂环，C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，并且任选被选择的取代基取代；US20100221215(Enanta)描述了化学式∶
Figure 11450DEST_PATH_IMAGE018
, 其中A选自芳基，杂芳基，杂环，C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，每个任选被取代，D不存在或是任选取代的脂肪基，T不存在或是含有零至八个碳的任选取代的直链脂肪基，E不存在或独立地选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中D、E和T中的一或两个不存在。
表1-4比较了各种NS5A化合物的抗病毒活性。这些表表明，与BMS申请所描述的相应化合物相比，WO2010065681(Presidio)、WO2010096777(Presidio)、WO2010096462(Enanta)、US20100266543(Enanta)、WO2010096462(Enanta)和US20100266543(Enanta)所大致包括的一些化合物看来似乎具有类似的或更差的抗HCV活性。与BMS申请所描述的那些化合物相比，WO2010065681(Presidio)、WO2010096777(Presidio)、WO2010096462(Enanta)、US20100266543(Enanta)、WO2010096462(Enanta)和US20100266543(Enanta)也未能确定这些化合物的任何优点。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
(BMS-790052)在咪唑部分之间使用联苯连接基。参见WO2008021927(BMS)。下面给出了BMS-790052针对各种HCV基因型的EC50值：Nettles 等人， “BMS-790052 is a First-in-class Potent Hepatitis C Virus(HCV)NS5A Inhibitor for Patients with Chronic HCV Infection: Results from a Proof-of-concept Study”, 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(Oct 31-Nov 1 2008, San Francisco, CA; www.natap.org/2008/AASLD/AASLD_06.htm)。具体地说，Nettles等人观测到BMS-790052针对HCV基因型1a、1b、3a、4a和5a的EC50值分别是0.05、0.009、0.127、0.012和0.033 nM。参见Gao等人，Nature 465:96-100(2010)。表1中的化合物在咪唑部分之间使用不同的连接基。表1描述了在5%(v/v)胎牛血清(FBS)的存在下使用相应复制子测试进行试验时的这些化合物的EC50值。与BMS-790052相比，用其它连接基替代联苯连接基可以显著地降低化合物针对各种HCV基因型的活性。
表1. 联苯连接基与其它连接基的比较
Figure 942497DEST_PATH_IMAGE020
表2比较了含有未取代的苯并咪唑的化合物与含有卤素取代的苯并咪唑的化合物。在不存在FBS的情况下，使用野生型复制子(例如，1b WT或1a WT)以及含有特异性NS5A突变的复制子(例如，1b L28T，1b Y93H，1a L31V，1a Y93C，1a M28V或1a Q30E)，评价抗病毒活性。与含有未取代的苯并咪唑的参比化合物相比较，含有取代的苯并咪唑的化合物针对许多这些HCV病毒通常显示类似的或更差的活性。
表2. 未取代的苯并咪唑与卤素取代的苯并咪唑相比较
Figure DEST_PATH_IMAGE021
本发明意外地发现，含有卤素取代的苯并咪唑的化合物(例如， )针对含有NS5A突变的某些HCV变体(例如，1a L31V)具有更好的活性。类似的试验还表明，
Figure 371522DEST_PATH_IMAGE022
和
Figure DEST_PATH_IMAGE023
与表2中的参考化合物相比较，针对含有NS5A突变M28T的HCV 1a变体的活性显著提高。在任何上述BMS、Presidio或Enanta申请中，没有描述或提示过这些提高。相应地，本发明的特征在于使用含有卤素取代的苯并咪唑的化合物(例如，
Figure 894907DEST_PATH_IMAGE024
或
Figure DEST_PATH_IMAGE025
)来治疗HCV变体(例如，1a M28T或1a L31V)的方法。这些方法包括：给予感染上这种HCV变体(例如，1a M28T或1a L31V)的患者有效量的这种化合物。
还发现，当用吡咯烷基连接基(例如，)代替苯并咪唑部分之间的苯基连接基时， 将卤素取代基引入到苯并咪唑部分中的工艺化学变得非常难。上述BMS、Presidio和Enanta申请没有提供能使化合物（其中苯基连接基被
Figure DEST_PATH_IMAGE027
代替）中的苯并咪唑部分上进行卤素取代的任何公开内容。本申请的反应路线XXIV和各种实施例(例如实施例2.16、3.35-3.41、3.46-3.53、4.26-4.31、4.37-4.40、4.42-4.46和4.51-4.57)提供了下列公开内容：能使在具有取代的吡咯烷基连接基的化合物中进行这种取代。
表3比较了在苯并咪唑部分之间具有不同连接基的化合物。使用1a和1b复制子试验来测定抗病毒活性。“HP”是指人血浆。与含有吡啶基连接基的化合物相比，包含吡咯烷基连接基的化合物显示了显著更差的抗HCV活性。与US20100068176(BMS)中使用的苯基连接基(
Figure 205857DEST_PATH_IMAGE028
)相比较，预期吡啶基连接基()或象6元芳香族连接基可提供相似的或可比的抗HCV活性。
表3. 非芳香族杂环连接基与芳香族杂环连接基相比较
Figure 418664DEST_PATH_IMAGE030
表4进一步表明，当用吡咯烷基连接基代替苯基连接基时，化合物针对HCV的活性显著地降低。表4中的化合物包含吡咯烷基连接基，并且具有超过200 nM的EC50值。比较来说，包含联苯连接基的BMS-790052具有至多0.2 nM的EC50值。参见Nettles等人，上文。因此，表3和4清楚地表明，在二聚或二聚体类的NS5A抑制剂中使用未取代的吡咯烷基连接基可以导致抗HCV活性差。
表4. 非芳香族杂环连接基与芳香族杂环连接基相比较
Figure 62135DEST_PATH_IMAGE031
出人意料地发现，当吡咯烷基连接基中的氮原子被碳环或杂环替代时，可以大幅度地提高化合物的抗病毒活性。表5给出了化合物的抗HCV活性，在这种化合物中，吡咯烷基连接基被取代的碳环或杂环替代。
表5. 取代的吡咯烷基连接基
Figure DEST_PATH_IMAGE032
Figure DEST_PATH_IMAGE034
Figure 641070DEST_PATH_IMAGE035
Figure DEST_PATH_IMAGE036
人们注意到，没有表明
Figure 657567DEST_PATH_IMAGE037
的抗HCV活性比
Figure DEST_PATH_IMAGE038
的抗HCV活性更好。
表5还表明，吡咯烷基连接基上的碳环/杂环取代基的额外卤素取代基可以显著地提高化合物的抗HCV活性(例如，实施例4.25与实施例3.20或实施例5.1比较)。
本发明的特征在于具有式I的化合物和其可药用盐，
Figure 155545DEST_PATH_IMAGE039
I
其中∶
X是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RA或RF取代；
L1和L2各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，各自在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
L3是键或-LS-K-LS’-，其中K选自键，-O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB’)-, -N(RB)SO2N(RB’)-或-N(RB)S(O)N(RB’)-；
A和B各自独立地是C3-C12碳环或3至12元杂环，各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RA取代；或D是C3-C12碳环或3至12元杂环，其被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，或J是-SF5；或D是氢或RA；
Y选自∶-T’-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -T’-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD或-LK-E；
R1和R2各自独立地是RC，R5是RB；或R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R3、R4、R6和R7各自独立地是RC；或R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元碳环或杂环；
Z选自-T’-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T’-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -LK-T-RD或-LK-E；
R8和R9各自独立地是RC，R12是RB；或R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R10、R11、R13和R14各自独立地是RC；或R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元碳环或杂环；
T和T'在每次出现时各自独立地选自：键，-LS-, -LS-M-LS’-或-LS-M-LS’-M’-LS’’-，其中M和M'在每次出现时各自独立地选自：键，-O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB’)-, -N(RB)SO2N(RB’)-, -N(RB)S(O)N(RB’)-, C3-C12碳环或3至12元杂环，其中所述C3-C12碳环和3至12元杂环在每次出现时各自独立地任选被一个或多个RA取代；
LK在每次出现时独立地选自：键，-LS-N(RB)C(O)-LS’-或-LS-C(O)N(RB)-LS’-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
E在每次出现时独立地选自C3-C12碳环或3至12元杂环，并且在每次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
RD在每次出现时各自独立地选自氢或RA；
RA在每次出现时独立地选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE，其中两个相邻的RA与它们相连接的原子和它们相连接的原子之间的任何原子结合在一起，可以任选形成碳环或杂环；
RB和RB'在每次出现时各自独立地选自：氢；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RB或RB'中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RC在每次出现时独立地选自：氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RC中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS’), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -N(RS)SO2RS’, -SO2N(RSRS’), -N(RS)SO2N(RS’RS’’), -N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’, -OC(O)N(RSRS’), -N(RS)S(O)-RS’, -S(O)N(RSRS’), -P(O)(ORS)2或-C(O)N(RS)C(O)-RS’；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')；
RF在每次出现时独立地选自：C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，每个包含0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子，并且独立地任选被一个或多个RL取代；或-(RX-RY)Q-(RX-RY')，其中Q是0、1、2、3或4，每个RX独立地是O、S或N(RB)，其中每个RY独立地是C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基，且其中每个RY'独立地是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；
RL在每次出现时独立地选自：卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS’), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS’)或-N(RS)C(O)RS’；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；其中两个相邻的RL与它们相连接的原子和它们相连接的原子之间的任何原子结合在一起，可以任选形成碳环或杂环；
LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；和
RS、RS'和RS''在每次出现时各自独立地选自：氢；C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基，或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RS、RS'或RS''中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
A和B优选独立地选自C5-C6碳环(例如，苯基)，5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)，或8至12元双环，例如
Figure DEST_PATH_IMAGE040
,
Figure 864875DEST_PATH_IMAGE041
,
Figure DEST_PATH_IMAGE042
或
Figure 534889DEST_PATH_IMAGE043
，其中在每次出现时Z1独立地选自O、S、NH或CH2，Z2在每次出现时独立地选自N或CH，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，Z4在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，W1、W2、W3、W4、W5和W6在每次出现时各自独立地选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选，A选自C5-C6碳环，5至6元杂环，
Figure DEST_PATH_IMAGE044
或 ，并且任选被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环，5至6元杂环，
Figure 707561DEST_PATH_IMAGE046
或 ，并且任选被一个或多个RA取代；其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如以上所定义。优选，Z3是N，Z4是NH。例如，A可以选自苯基(例如，
Figure 25727DEST_PATH_IMAGE047
)，吡啶基(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE048
)，噻唑基(例如，
Figure 649606DEST_PATH_IMAGE049
),
Figure 122176DEST_PATH_IMAGE050
(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE051
)或
Figure 671844DEST_PATH_IMAGE052
(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE053
或 )，并且任选被一个或多个RA取代；B可以选自苯基(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE055
)，吡啶基(例如，
Figure 962328DEST_PATH_IMAGE056
)，噻唑基(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE057
),
Figure 961508DEST_PATH_IMAGE058
(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE059
)或(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE061
或
Figure 94604DEST_PATH_IMAGE062
)，并且任选被一个或多个RA取代。高度优选，A和B两者都是苯基(例如，A和B两者都是 )。还高度优选，A是
Figure 241868DEST_PATH_IMAGE048
，B是
Figure DEST_PATH_IMAGE063
；或A是
Figure 510170DEST_PATH_IMAGE049
，B是
Figure 409993DEST_PATH_IMAGE064
；或A是 ，B是；或A是
Figure 74564DEST_PATH_IMAGE051
，B是
Figure 399366DEST_PATH_IMAGE047
；或A是，B是
Figure 659763DEST_PATH_IMAGE059
； 其中每个A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
还优选，A是
Figure 660080DEST_PATH_IMAGE051
，B是
Figure 268916DEST_PATH_IMAGE059
，A和B被一个或多个卤素取代，例如F或Cl。本发明意外地发现，当A和/或B是卤素取代的苯并咪唑时(例如，A是 ，B是
Figure 380092DEST_PATH_IMAGE066
)，与具有未取代的苯并咪唑的化合物相比较，式I的化合物(以及如下所述的式IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，和下面描述的每个实施方案的化合物)出人意料地显示了显著提高的药物动力学特性。可以观察到药物动力学提高，例如，将小鼠口服给药之后24小时，总血浆接触水平更大(测定曲线下的面积(AUC))(例如，参看下文)。还意外地发现，具有卤素取代的苯并咪唑的这些化合物针对某些HCV基因型1a变体(例如，包含NS5A突变的变体L31M、Y93H或Y93N)出人意料地显示了抑制活性提高。相应地，本发明包括使用这种化合物来治疗HCV基因型1a变体感染(例如，L31M、Y93H或Y93N 1a变体感染)的方法。这些方法包括：给予具有HCV基因型1a变体(例如，L31M、Y93H或Y93N 1a变体)的患者这种化合物。本发明还包括这种化合物用于制备药物的用途，这种药物用于治疗基因型1a变体感染(例如，L31M、Y93H或Y93N 1a变体感染)。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选，D是C5-C6碳环(例如，苯基)，5至6元杂环(例如，吡啶基，嘧啶基，噻唑基)，或6至12元双环(例如，茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE067
或 ，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是 ，
Figure 800807DEST_PATH_IMAGE070
或
Figure DEST_PATH_IMAGE071
，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是
Figure 834622DEST_PATH_IMAGE072
，
Figure DEST_PATH_IMAGE073
，
Figure 749488DEST_PATH_IMAGE074
，
Figure DEST_PATH_IMAGE075
，
Figure 552359DEST_PATH_IMAGE076
或
Figure DEST_PATH_IMAGE077
，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS’), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时可以例如各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS ’), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS’(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧代硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是
Figure 691216DEST_PATH_IMAGE078
，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE079
，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是 ，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
意外地发现，当D包含卤素取代的碳环或杂环时(例如，直接连接X的卤素取代的5-6元碳环或杂环)，式I的化合物(以及如下所述的式IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，和下面描述的每个实施方案的化合物)可以显示出针对HCV基因型2a、2b、3a或4a的抑制活性显著地提高，和/或，药物动力学特性提高。因此，本发明包括使用这种化合物来治疗HCV基因型2a、2b、3a或4a感染的方法。这些方法包括：给予具有HCV基因型2a、2b、3a或4a的患者这种化合物。本发明还包括这种化合物用于制备药物的用途，这种药物用于治疗HCV基因型2a、2b、3a或4a。为了该目的，例如，合适的D可以是上述
Figure DEST_PATH_IMAGE081
或
Figure 163841DEST_PATH_IMAGE082
，其中至少一个RN是卤素，例如氟。合适的D的具体例子包括但不局限于：
Figure DEST_PATH_IMAGE083
,
Figure 86797DEST_PATH_IMAGE084
, ,
Figure 467280DEST_PATH_IMAGE088
,
Figure DEST_PATH_IMAGE089
,
Figure DEST_PATH_IMAGE091
,
Figure 458370DEST_PATH_IMAGE092
,
Figure 875314DEST_PATH_IMAGE094
,
Figure DEST_PATH_IMAGE095
,
Figure DEST_PATH_IMAGE097
,
Figure DEST_PATH_IMAGE099
和
Figure DEST_PATH_IMAGE101
，其中RN、RM和J如上所述。
优选，X是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA或RF取代。X还可以是C5-C6碳环或5至6元杂环，其任选被一个或多个RA或RF取代，其中X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。还优选，X是
Figure 231340DEST_PATH_IMAGE102
，其中X3是C(H)，或优选N，并且直接连接-L3-D；X4是C2-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，每个任选包含一或两个选自O、S或N的杂原子；X任选被一个或多个RA或RF取代，并且X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，可以任选形成5至6元碳环或杂环。此外，X可以是
Figure DEST_PATH_IMAGE103
或 ，其中X3是C，并且直接连接-L3-D，X4是C2-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，每个任选包含一或两个选自O、S或N的杂原子，X任选被一个或多个RA或RF取代，X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。此外，X可以是
Figure DEST_PATH_IMAGE105
，其中N直接连接-L3-D，X4是C2-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，每个任选包含一或两个选自O、S或N的杂原子，X任选被一个或多个RA或RF取代，X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。
例如，X可以是
Figure 817097DEST_PATH_IMAGE106
, , ,
Figure DEST_PATH_IMAGE109
,
Figure 303890DEST_PATH_IMAGE110
, ,
Figure 349206DEST_PATH_IMAGE112
, 或
Figure 682099DEST_PATH_IMAGE114
，其中X1在每次出现时独立地选自CH2，O，S或NH，X2在每次出现时独立地选自CH或N，X3是N，并且直接连接-L3-D，X3'是C，并且直接连接-L3-D；X任选被一个或多个RA或RF取代，X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。对于另一个实施例，X是
Figure DEST_PATH_IMAGE115
,
Figure 926830DEST_PATH_IMAGE116
,
Figure DEST_PATH_IMAGE117
,
Figure 952555DEST_PATH_IMAGE118
,
Figure DEST_PATH_IMAGE119
,
Figure 219588DEST_PATH_IMAGE120
,
Figure DEST_PATH_IMAGE121
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE123
,
Figure 962733DEST_PATH_IMAGE124
,
Figure DEST_PATH_IMAGE125
,
Figure 657894DEST_PATH_IMAGE126
或
Figure DEST_PATH_IMAGE127
，其中X1在每次出现时独立地选自CH2，O，S或NH，X2在每次出现时独立地选自CH或N，X3是N，并且直接连接-L3-D，X3'是C，并且直接连接-L3-D；其中X任选被一个或多个RA或RF取代，X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。
高度优选，X是
Figure 349907DEST_PATH_IMAGE128
,
Figure DEST_PATH_IMAGE129
或，其中X3是C(H)或N，并且直接连接-L3-D，X3'是C，并且直接连接-L3-D，其中X任选被一个或多个RA或RF取代，X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。更优选。X3是N。
X的非限制性例子包括：
Figure DEST_PATH_IMAGE131
Figure 547987DEST_PATH_IMAGE132
其中 “
Figure DEST_PATH_IMAGE133
” 表示与-L3-D共价连接。每个X可以任选被一个或多个RA或RF取代，X上的两个相邻的RA与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。
优选的X的非限制性例子包括下列吡咯烷环，每个任选被一个或多个RA或RF取代∶
。
正如所示的那样，上述吡咯烷环的2和5位的相对立体化学可以是顺式或反式。吡咯烷的3或4位处的任选取代基RA的立体化学可以相对于吡咯烷环上任何其它位置的任何取代基而变化。根据与吡咯烷连接的具体取代基，任何碳的立体化学可以是(R)或(S)。
优选的X的非限制性例子还包括下列吡咯、三唑或硫吗啉环，每个任选被一个或多个RA或RF取代∶
Figure DEST_PATH_IMAGE135
Figure 468724DEST_PATH_IMAGE136
。
正如所示的那样，硫吗啉环的3和5位的相对立体化学可以是顺式或反式。根据与硫吗啉连接的具体取代基，在任何碳的立体化学可以是(R)或(S)。
还优选，X是 或
Figure DEST_PATH_IMAGE137
， 其中X3是N，并且直接连接-L3-D，X任选被一个或多个RA或RF取代。优选，RF是C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，每个包含0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子，并且独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。还优选，RF是C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，每个包含0、1、2、3、4或5个O，并且独立地任选被一个或多个RL取代。还优选，RF是-(RX-RY)Q-(RX-RY')，其中Q是0、1、2、3或4；每个RX独立地是O、S或N(RB)；每个RY独立地是C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；每个RY'独立地是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。优选，每个RX是O。更优选，X任选被一个或多个RA或RF取代，每个RF独立地选自C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，每个包含0、1、2或3个O，并且独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。还优选，X任选被一个或多个RA或RF取代，每个RF独立地选自-(O-C1-C6亚烷基)Q-(O-C1-C6烷基)，其中Q优选是0、1、2或3。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3是键。
优选，Y选自∶-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD, －LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, －G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, －N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如
Figure 590581DEST_PATH_IMAGE138
,
Figure DEST_PATH_IMAGE139
,
Figure 129010DEST_PATH_IMAGE140
或
Figure DEST_PATH_IMAGE141
，并且任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。E优选是7至12元双环(例如
Figure 294150DEST_PATH_IMAGE142
，其中U在每次出现时独立地选自-(CH2)-或-(NH)-；V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子可以独立地任选被O、S或N代替，并且独立地任选被一个或多个RA取代。更优选，R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 372964DEST_PATH_IMAGE144
；或,
Figure 808625DEST_PATH_IMAGE146
,
Figure DEST_PATH_IMAGE147
；或
Figure 252375DEST_PATH_IMAGE148
,
Figure DEST_PATH_IMAGE149
,
Figure 671856DEST_PATH_IMAGE150
, ,
Figure 996439DEST_PATH_IMAGE152
或 )，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，
Figure 348922DEST_PATH_IMAGE154
或
Figure DEST_PATH_IMAGE155
)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。
Y还可以选自∶-M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-M’-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-LY’-M’-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-M’-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-LY’-M’-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-M’-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY’-M’-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-M’-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY’-M’-RD，其中M优选是键，-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M’优选是键，-C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB’)-, -N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，LY'优选是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。LY'，例如，是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：
Figure 229154DEST_PATH_IMAGE156
,
Figure DEST_PATH_IMAGE157
,
Figure 870351DEST_PATH_IMAGE158
, , 或
Figure 228651DEST_PATH_IMAGE160
；任选的RL是取代基，例如但不局限于：苯基，-SMe或甲氧基。在基团LY'内的碳的任何立体化学可以是(R)或(S)。更优选，R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 985309DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个羟基)；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE161
或
Figure 910540DEST_PATH_IMAGE155
)，其任选被一个或多个RA取代。
还优选，Y选自-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY’-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-O-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY’-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD，其中LY'优选是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。R1可以是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 213476DEST_PATH_IMAGE143
或)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6可以各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 175113DEST_PATH_IMAGE155
)，其任选被一个或多个RA取代。
高度优选，Y选自-N(RB’’)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB’’)C(O)-LS-RE或-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB’’)C(O)-LS-RE，或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB’’)C(O)-LS-RE，其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，RB''各自独立地是RB。RB''和R1各自优选是氢或C1-C6烷基，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 555334DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。优选，LY是被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，例如，独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选，LY是C1-C6亚烷基，例如但不局限于： , ,
Figure 414202DEST_PATH_IMAGE158
,
Figure 450291DEST_PATH_IMAGE159
或
Figure 279707DEST_PATH_IMAGE160
(在基团LY内的碳的立体化学可以是(R)或(S))，LY独立地任选被一个或多个RL取代(例如，一个或多个苯基或甲氧基)，G优选是
Figure 666826DEST_PATH_IMAGE139
，RB’’是氢；-C(R1R2)N(R5)-是
Figure 771048DEST_PATH_IMAGE146
；LS 是键；RE是甲氧基。
优选的Y的非限制性例子包括：
Figure 864906DEST_PATH_IMAGE162
,
Figure DEST_PATH_IMAGE163
,
Figure 661961DEST_PATH_IMAGE164
,
Figure DEST_PATH_IMAGE165
,
Figure 707015DEST_PATH_IMAGE166
,
Figure DEST_PATH_IMAGE167
,
Figure 83770DEST_PATH_IMAGE168
, ,
Figure 32134DEST_PATH_IMAGE170
,
Figure DEST_PATH_IMAGE171
,
Figure 90DEST_PATH_IMAGE172
,
Figure DEST_PATH_IMAGE173
,
Figure 33905DEST_PATH_IMAGE174
,
Figure DEST_PATH_IMAGE175
,
Figure 199306DEST_PATH_IMAGE176
,
Figure DEST_PATH_IMAGE177
,
Figure 267756DEST_PATH_IMAGE178
,
Figure DEST_PATH_IMAGE179
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE181
或，其中T和RD如本文所定义。T，例如，可以是-LS-M-LS’-M’-LS’’-，其中LS是键；M是C(O)；LS’是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：
Figure 115123DEST_PATH_IMAGE156
,
Figure 100397DEST_PATH_IMAGE157
,
Figure 987319DEST_PATH_IMAGE158
,
Figure 58043DEST_PATH_IMAGE159
或
Figure 49133DEST_PATH_IMAGE160
，其中LS'独立地任选被一个或多个RL取代；RL是取代基，例如但不局限于苯基或甲氧基；M'是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；LS''是键。在基团LS'内的碳的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD，例如，是甲氧基。T-RD包括但不局限于： ,
Figure 888913DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 307256DEST_PATH_IMAGE186
,
Figure DEST_PATH_IMAGE187
,
Figure 301495DEST_PATH_IMAGE188
或
Figure DEST_PATH_IMAGE189
。T-RD还可以包括某些立体化学构型；由此，T-RD包括但不局限于∶
Figure 96275DEST_PATH_IMAGE190
,
Figure DEST_PATH_IMAGE191
,
Figure 790562DEST_PATH_IMAGE192
,
Figure DEST_PATH_IMAGE193
,
Figure 379806DEST_PATH_IMAGE194
,
Figure DEST_PATH_IMAGE195
,
Figure 362806DEST_PATH_IMAGE196
,
Figure DEST_PATH_IMAGE197
和
Figure 459812DEST_PATH_IMAGE198
。
优选的Y的非限制性例子还包括：
Figure DEST_PATH_IMAGE199
,
Figure 8605DEST_PATH_IMAGE200
,
Figure DEST_PATH_IMAGE201
或
Figure 34330DEST_PATH_IMAGE202
, , ,
Figure DEST_PATH_IMAGE205
,
Figure 375630DEST_PATH_IMAGE206
,
Figure DEST_PATH_IMAGE207
,
Figure 44509DEST_PATH_IMAGE208
,
Figure DEST_PATH_IMAGE209
, 或
Figure 745529DEST_PATH_IMAGE210
。
优选，Z选自-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如
Figure 234279DEST_PATH_IMAGE138
,
Figure 174554DEST_PATH_IMAGE139
,
Figure 697939DEST_PATH_IMAGE140
或
Figure 862204DEST_PATH_IMAGE141
，，并且任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。E优选是8至12元双环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE211
，其中U在每次出现时独立地选自-(CH2)-或-(NH)-；V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子独立地任选被O、S或N代替)，并且独立地任选被一个或多个RA取代。更优选，R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 182458DEST_PATH_IMAGE143
或 ；或
Figure 537271DEST_PATH_IMAGE145
,
Figure 75699DEST_PATH_IMAGE146
,
Figure 539042DEST_PATH_IMAGE147
;或
Figure 883435DEST_PATH_IMAGE148
,
Figure 319096DEST_PATH_IMAGE149
,
Figure 825164DEST_PATH_IMAGE150
,
Figure 41381DEST_PATH_IMAGE151
,
Figure 127149DEST_PATH_IMAGE152
或
Figure 479633DEST_PATH_IMAGE153
))，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，
Figure 156602DEST_PATH_IMAGE161
或
Figure 30755DEST_PATH_IMAGE155
)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。
Z还可以选自∶-M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-M’-RD, -M-C(R8R9)N(R12)-LY’-M’-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-M’-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-LY’-M’-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-M’-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-LY’-M’-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-M’-RD, 或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY’-M’-RD, 其中 M 优选是键, -C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M’优选是键，-C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB’)-, -N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，LY'优选是独立地任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基。LY'，例如，是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：
Figure 716951DEST_PATH_IMAGE156
,
Figure 861625DEST_PATH_IMAGE157
,
Figure 975074DEST_PATH_IMAGE158
, 或
Figure 62296DEST_PATH_IMAGE160
；任选的RL是取代基，例如但不局限于：苯基，-SMe或甲氧基。在基团LY'内的碳的任何立体化学可以是(R)或(S)。更优选，R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 389372DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 876985DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个羟基)；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 51932DEST_PATH_IMAGE155
)，其任选被一个或多个RA取代。
还优选，Z选自-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY’-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-N(RBRB’)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY’-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD，其中LY'优选是独立地任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基。R8可以是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 124985DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13可以各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 794180DEST_PATH_IMAGE155
)，其任选被一个或多个RA取代。
高度优选，Z选自-N(RB’’)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB’’)C(O)-LS-RE或-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB’’)C(O)-LS-RE，或Z是-G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB’’)C(O)-LS-RE，其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，RB''各自独立地是RB。RB''和R8各自优选是氢或C1-C6烷基，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 830270DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 456423DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。优选，LY是被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，例如，独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选，LY是C1-C6亚烷基，例如但不局限于： ,
Figure 885447DEST_PATH_IMAGE157
,
Figure 979305DEST_PATH_IMAGE158
, 或 (在基团LY内的碳的立体化学可以是(R)或(S))；LY独立地任选被一个或多个RL取代(例如，一个或多个苯基或甲氧基)；G优选是
Figure 723468DEST_PATH_IMAGE212
；RB’’是氢；-C(R8R9)N(R12)-是
Figure DEST_PATH_IMAGE213
；LS 是键；RE是甲氧基。
优选的Z的非限制性例子包括：
Figure 812778DEST_PATH_IMAGE214
,
Figure DEST_PATH_IMAGE215
, , ,
Figure 814549DEST_PATH_IMAGE218
,
Figure DEST_PATH_IMAGE219
,
Figure 962371DEST_PATH_IMAGE220
, ,
Figure 30821DEST_PATH_IMAGE222
,
Figure DEST_PATH_IMAGE223
,
Figure 372941DEST_PATH_IMAGE224
,
Figure DEST_PATH_IMAGE225
,
Figure 690790DEST_PATH_IMAGE226
,
Figure DEST_PATH_IMAGE227
,
Figure 143768DEST_PATH_IMAGE228
,
Figure DEST_PATH_IMAGE229
,
Figure 830839DEST_PATH_IMAGE230
,
Figure DEST_PATH_IMAGE231
,
Figure 140597DEST_PATH_IMAGE232
,
Figure DEST_PATH_IMAGE233
或
Figure 883426DEST_PATH_IMAGE234
，其中T和RD如本文所定义。T，例如，可以是-LS-M-LS’-M’-LS’’-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：
Figure 874515DEST_PATH_IMAGE156
,
Figure 714295DEST_PATH_IMAGE157
, ,
Figure 690659DEST_PATH_IMAGE159
或
Figure 282177DEST_PATH_IMAGE160
，其中LS'独立地任选被一个或多个RL取代；任选的RL是取代基，例如但不局限于苯基或甲氧基；M'是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；LS''是键。在基团LS'内的碳的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD，例如，是甲氧基。T-RD包括但不局限于：
Figure 943840DEST_PATH_IMAGE183
,
Figure 595401DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 375139DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure DEST_PATH_IMAGE235
,
Figure 708031DEST_PATH_IMAGE187
, 或
Figure 282549DEST_PATH_IMAGE189
。T-RD还可以包括某些立体化学构型；由此，T-RD包括但不局限于∶
Figure 549582DEST_PATH_IMAGE236
, ,
Figure 686165DEST_PATH_IMAGE238
,
Figure DEST_PATH_IMAGE239
,
Figure 938067DEST_PATH_IMAGE240
,
Figure DEST_PATH_IMAGE241
,
Figure 869114DEST_PATH_IMAGE242
, 和
Figure 623443DEST_PATH_IMAGE244
。
优选的Z的非限制性例子包括： , , , ,
Figure DEST_PATH_IMAGE249
,
Figure 890849DEST_PATH_IMAGE250
,
Figure DEST_PATH_IMAGE251
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE253
,
Figure 548543DEST_PATH_IMAGE254
,
Figure DEST_PATH_IMAGE255
或。
T在每次出现时可以独立地选自、但不限于：-C(O)-LS’-, -C(O)O-LS’-, -C(O)-LS’-N(RB)C(O)-LS’’-, -C(O)-LS’-N(RB)C(O)O-LS’’-, -N(RB)C(O)-LS’-N(RB)C(O)-LS’’-, -N(RB)C(O)-LS’--N(RB)C(O)O-LS’’-或-N(RB)C(O)-LS’--N(RB)-LS’’-。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LS’-M’-LS’’-或-N(RB)C(O)-LS’-M’-LS’’-。更优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LS’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LS’-N(RB)C(O)O-LS’’-。
T还可以是，例如，-LS-M-LS’-M’-LS’’-，其中LS是键；M是C(O)；LS’是C1-C6亚烷基(例如，
Figure 228978DEST_PATH_IMAGE156
)，其中LS’独立地任选被RT取代；任选的RT是取代基，其选自-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，3至6元杂环(例如，四氢呋喃基)，或C3-C6碳环基(例如，苯基，环己基)；M’是-NHC(O)-, -N(Et)C(O)-或-N(Me)C(O)-；LS''是键。RD优选是氢，-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-C1-C6烷基(例如，甲氧基，叔丁氧基)，甲氧基甲基，或-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)。
T-RD可以是但不限于下列：
Figure DEST_PATH_IMAGE257
,
Figure 692320DEST_PATH_IMAGE183
,
Figure 974397DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 206795DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 916125DEST_PATH_IMAGE258
,
Figure DEST_PATH_IMAGE259
,
Figure 866764DEST_PATH_IMAGE260
,
Figure DEST_PATH_IMAGE261
,
Figure 952531DEST_PATH_IMAGE262
,
Figure DEST_PATH_IMAGE263
,
Figure 741234DEST_PATH_IMAGE187
,
Figure 683782DEST_PATH_IMAGE264
,
Figure DEST_PATH_IMAGE265
,
Figure 59399DEST_PATH_IMAGE266
,
Figure DEST_PATH_IMAGE267
,
Figure 824224DEST_PATH_IMAGE268
,
Figure 31215DEST_PATH_IMAGE188
,
Figure 144664DEST_PATH_IMAGE189
.,
Figure DEST_PATH_IMAGE269
或
Figure 523691DEST_PATH_IMAGE270
，其中在基团T-RD内的碳的任何立体化学可以是(R)或(S)。
T还可以是但不限于下列：-LS-M-LS’-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基(例如，
Figure 747999DEST_PATH_IMAGE156
)，其中LS'独立地任选被RT取代；任选的RT是选自下列的取代基：-C1-C6烷基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，或 C3-C6碳环基(例如，苯基，环己基)。RD，例如，是-OH；-OC(O)Me；-NH(C1-C6烷基)(例如，-NHMe，-NHEt)；-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2，-NEt2)；任选被一个或多个卤素、氧代取代的3至10元杂环基(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，吗啉基，哌啶基)；任选被-OH取代的C3-C10碳环(例如，环戊基)；任选被-OH取代的-C1-C6烷基(例如，异丙基，3-戊基)；或NHRT，其中RT是3至6元杂环基(例如，噻唑基，嘧啶基)。T-RD包括但不局限于：
Figure DEST_PATH_IMAGE271
,
Figure 12758DEST_PATH_IMAGE272
,
Figure DEST_PATH_IMAGE273
,
Figure 969213DEST_PATH_IMAGE274
, ,
Figure 585002DEST_PATH_IMAGE276
,
Figure DEST_PATH_IMAGE277
,
Figure 613001DEST_PATH_IMAGE278
,
Figure DEST_PATH_IMAGE279
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE281
,
Figure 889316DEST_PATH_IMAGE282
,
Figure DEST_PATH_IMAGE283
,
Figure 461243DEST_PATH_IMAGE284
,
Figure DEST_PATH_IMAGE285
,
Figure 27354DEST_PATH_IMAGE286
,
Figure DEST_PATH_IMAGE287
,
Figure 266705DEST_PATH_IMAGE288
,
Figure DEST_PATH_IMAGE289
,
Figure 329077DEST_PATH_IMAGE290
或
Figure DEST_PATH_IMAGE291
，其中在基团T-RD内的碳的任何立体化学可以是(R)或(S)。
对于每个式I的化合物，LK在每次出现时还可以独立地选自键；-LS'-N(RB)C(O)-LS-；-LS'-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3至10元杂环，每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基，其中RT、RB、RS、RS'、LS和LS'如以上所定义。
对于式I以及如下所述的式IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG，包括下面描述的各每一个实施方案，RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS’), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)C(O)RS’, -LA-N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -LA-N(RS)SO2RS’, -LA-SO2N(RSRS’), -LA-N(RS)SO2N(RS’RS’’), -LA-N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS’, -LA-OC(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)S(O)-RS’, -LA-S(O)N(RSRS’)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS’，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2，或Y和Z，或Y-A-和Z-B-，或-A-L1-和-B-L2-，可以相同或不同。在有些情况下，Y-A-L1-与Z-B-L2-相同。在其它一些情况下，Y-A-L1-与Z-B-L2-不同。
在一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如，苯基，例如 )，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5或6元碳环或杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 117538DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA取代。X的具体实施例如上文所述。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 914593DEST_PATH_IMAGE292
或
Figure DEST_PATH_IMAGE293
， 其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是 或
Figure 369025DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 379707DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 783881DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 880013DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 670245DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-。LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 535433DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-, -C(O)-LY’-O-LS’’-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-。在某些情况下，Y和Z中的至少一个是下式，或Y和Z两者独立地是下式：
Figure DEST_PATH_IMAGE295
，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在另一个实施方案中，A是
Figure 611974DEST_PATH_IMAGE296
或
Figure DEST_PATH_IMAGE297
，并且任选被一个或多个RA取代；B是
Figure 195402DEST_PATH_IMAGE298
或
Figure DEST_PATH_IMAGE299
，并且任选被一个或多个RA取代。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。优选，A是
Figure 152774DEST_PATH_IMAGE051
，B是
Figure 872469DEST_PATH_IMAGE300
，A和B被一个或多个卤素取代，例如F或Cl。当A和/或B是卤素取代的苯并咪唑时(例如，A是
Figure 385490DEST_PATH_IMAGE065
，B是
Figure 456214DEST_PATH_IMAGE066
)，与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比较，该实施方案的化合物针对某些HCV基因型1a突变体可以具有显著提高的药物动力学特性，以及提高的抑制活性。X是5或6元碳环或杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure DEST_PATH_IMAGE301
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA取代。X的具体实施例如上文所述。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 287084DEST_PATH_IMAGE302
或 ，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是
Figure 705427DEST_PATH_IMAGE304
或
Figure 699665DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如， )，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 985470DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如， )，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 885610DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-。LY'各自独立地是LS'，优选，独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-, -C(O)-LY’-O-LS’’-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-。在某些情况下，Y和Z中的至少一个是下式，或Y和Z两者独立地是下式：
Figure DEST_PATH_IMAGE305
，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在又一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如，A和B各自独立地是苯基，例如 )，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5或6元碳环或杂环或6至12元双环(例如，
Figure 32875DEST_PATH_IMAGE128
或
Figure 793020DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA取代。X的具体实施例如上文所述。例如，D可以是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 60053DEST_PATH_IMAGE306
或
Figure DEST_PATH_IMAGE307
，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是
Figure 960751DEST_PATH_IMAGE304
或 ，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如 或
Figure 315006DEST_PATH_IMAGE139
，并且独立地任选被一个或多个RA取代。R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 52018DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 513086DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 942931DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 184556DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-。LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 36843DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-, -C(O)-LY’-O-LS’’-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-。在某些情况下，Y和Z中的至少一个是下式，或Y和Z两者独立地是下式：
Figure 680314DEST_PATH_IMAGE308
或
Figure DEST_PATH_IMAGE309
，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在又一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如，A和B各自独立地是苯基，例如
Figure 953164DEST_PATH_IMAGE047
)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5或6元碳环或杂环或6至12元双环(例如，
Figure 682085DEST_PATH_IMAGE128
或
Figure 698583DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA取代。X的具体实施例如上文所述。例如，D可以是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 196560DEST_PATH_IMAGE310
或
Figure DEST_PATH_IMAGE311
，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是
Figure 905890DEST_PATH_IMAGE304
或
Figure 856529DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 434972DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如， )，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 730004DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 105622DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如
Figure 526239DEST_PATH_IMAGE138
或
Figure 998809DEST_PATH_IMAGE139
，并且独立地任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-。LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 49941DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-, -C(O)-LY’-O-LS’’-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-。在某些情况下，Y是上述
Figure 975172DEST_PATH_IMAGE312
，Z是上述
Figure DEST_PATH_IMAGE313
或
Figure 402742DEST_PATH_IMAGE314
。在其它一些情况下，Y是上述
Figure 464239DEST_PATH_IMAGE313
或
Figure 184808DEST_PATH_IMAGE309
，Z是上述
Figure DEST_PATH_IMAGE315
。
在另一个实施方案中，A是5或6元碳环或杂环(例如，苯基，例如
Figure 597335DEST_PATH_IMAGE047
)，B是
Figure 563017DEST_PATH_IMAGE316
或
Figure DEST_PATH_IMAGE317
(例如
Figure 744600DEST_PATH_IMAGE318
,
Figure 137535DEST_PATH_IMAGE061
或
Figure DEST_PATH_IMAGE319
)；或A是
Figure 975041DEST_PATH_IMAGE320
或
Figure DEST_PATH_IMAGE321
(例如,
Figure DEST_PATH_IMAGE323
或 )，B是5或6元碳环或杂环(例如，苯基，例如
Figure 577295DEST_PATH_IMAGE047
)。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。X是5或6元碳环或杂环或6至12元双环(例如，
Figure 964414DEST_PATH_IMAGE128
或
Figure 412844DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA取代。X的具体实施例如上文所述。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 303440DEST_PATH_IMAGE306
或
Figure DEST_PATH_IMAGE325
，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是
Figure 536713DEST_PATH_IMAGE304
或
Figure 145549DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。当A是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如 )，Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。当B是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如
Figure 267406DEST_PATH_IMAGE047
)，Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 235362DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 534756DEST_PATH_IMAGE161
)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 246360DEST_PATH_IMAGE143
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如， )，其任选被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如
Figure 188088DEST_PATH_IMAGE138
或
Figure 771516DEST_PATH_IMAGE139
，并且独立地任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-。LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 21232DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-, -C(O)-LY’-O-LS’’-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-。在某些情况下，当A是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如
Figure 448583DEST_PATH_IMAGE047
)，Y是上述
Figure 758342DEST_PATH_IMAGE326
,
Figure DEST_PATH_IMAGE327
或 ，Z是上述
Figure 820156DEST_PATH_IMAGE328
。在其它一些情况下，当B是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如
Figure 863198DEST_PATH_IMAGE047
)，Y是上述
Figure 343858DEST_PATH_IMAGE328
，Z是上述
Figure DEST_PATH_IMAGE329
,
Figure 573982DEST_PATH_IMAGE313
或
Figure 431080DEST_PATH_IMAGE330
。
本发明的特征还在于本文描述的式I、IA、IB、IC和ID的化合物(包括下面描述的每个实施方案)和其可药用盐，其中∶
D是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RA取代；或D是C3-C12碳环或3至12元杂环，其被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C15碳环或3至15元杂环(例如，3至6元单环，6至12元稠合的、桥接或螺双环，10至15元三环（包含稠合的、桥接或螺环），或13至15元碳环或杂环)，并且任选被一个或多个RA取代，或J是-SF5；或D是氢或RA；
RA在每次出现时独立地选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LB-RE，其中两个相邻的RA与它们相连接的原子和它们相连接的原子之间的任何原子结合在一起，可以任选形成碳环或杂环；
LB在每次出现时独立地选自LS；或C1-C10亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，每个任选具有1、2、3、4或5个碳原子（独立地被O、S或N(RB)代替），每个所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基独立地任选被一个或多个RL取代；
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS’), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -N(RS)SO2RS’, -SO2N(RSRS’), -N(RS)SO2N(RS’RS’’), -N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’, -OC(O)N(RSRS’), -N(RS)S(O)-RS’, -S(O)N(RSRS’), -P(O)(ORS)2,=C(RSRS’)或-C(O)N(RS)C(O)-RS’；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C12碳环或3至12元杂环；或C3-C12碳环或3至12元杂环(例如，7至12元碳环或杂环)，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，三甲基甲硅烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。
RL在每次出现时独立地选自：卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS’), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS’)或-N(RS)C(O)RS’；或C3-C12碳环或3至12元杂环(例如，C3-C6碳环或3至6元杂环)，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；其中两个相邻的RL与它们相连接的原子和它们相连接的原子之间的任何原子结合在一起，可以任选形成碳环或杂环。
在一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(优选，A和B各自独立地是苯基，例如
Figure 125366DEST_PATH_IMAGE047
)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F)。X是5或6元碳环或杂环或6至12元双环(优选，X是
Figure 213146DEST_PATH_IMAGE128
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA取代。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 258462DEST_PATH_IMAGE304
或
Figure 856934DEST_PATH_IMAGE080
，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD。Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC；R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如， )或6至12元双环(例如，
Figure 493769DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 698485DEST_PATH_IMAGE161
)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 897385DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如，
Figure 238368DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 497311DEST_PATH_IMAGE161
)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如
Figure 251640DEST_PATH_IMAGE138
或
Figure 565816DEST_PATH_IMAGE139
，并且独立地任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-。LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 89201DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-, -C(O)-LY’-O-LS’’-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-。在某些情况下，Y是上述 ,
Figure 456728DEST_PATH_IMAGE332
或
Figure DEST_PATH_IMAGE333
，Z是上述
Figure 370458DEST_PATH_IMAGE315
,
Figure 911160DEST_PATH_IMAGE313
或
Figure 554631DEST_PATH_IMAGE309
。
在另一个实施方案中，A是
Figure 326016DEST_PATH_IMAGE334
或
Figure DEST_PATH_IMAGE335
，并且任选被一个或多个RA取代；B是
Figure 54938DEST_PATH_IMAGE298
或
Figure 337014DEST_PATH_IMAGE336
，并且任选被一个或多个RA取代。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F。还优选，A是
Figure 834992DEST_PATH_IMAGE051
，B是
Figure 278743DEST_PATH_IMAGE059
，A和B被一个或多个卤素取代，例如F或Cl。当A和/或B是卤素取代的苯并咪唑时(例如，A是
Figure 494960DEST_PATH_IMAGE065
，B是)，与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比较，该实施方案的化合物针对某些HCV基因型1a突变体可以具有显著提高的药物动力学特性，以及提高的抑制活性。X是5或6元碳环或杂环或6至12元双环(优选，X是
Figure 667633DEST_PATH_IMAGE128
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA取代。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代，每个环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 610181DEST_PATH_IMAGE304
或
Figure 767491DEST_PATH_IMAGE080
，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD。Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC；R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 188108DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如，
Figure 660678DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 446231DEST_PATH_IMAGE161
)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 371462DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如，
Figure 595770DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，
Figure 860529DEST_PATH_IMAGE161
)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-。LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 144880DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-, -C(O)-LY’-O-LS’’-, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-。在某些情况下，Y和Z独立地是
Figure DEST_PATH_IMAGE337
或
Figure 760669DEST_PATH_IMAGE338
，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在另一个方面，本发明的特征在于式IA的化合物和其可药用盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE339
IA
其中∶
RNB各自独立地选自RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RB、RC和RD如上面对式I中所述。
在该方面，优选，A和B独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选，A和B中的至少一个是苯基(例如， )，并且任选被一个或多个RA取代。高度优选，A和B两者各自独立地是苯基(例如，
Figure 140890DEST_PATH_IMAGE047
)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或8至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个RL取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是
Figure 596142DEST_PATH_IMAGE340
或
Figure DEST_PATH_IMAGE341
，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是
Figure 433648DEST_PATH_IMAGE069
,
Figure 999758DEST_PATH_IMAGE070
或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是 ,
Figure 563967DEST_PATH_IMAGE073
,
Figure 668189DEST_PATH_IMAGE074
,
Figure 824364DEST_PATH_IMAGE075
,
Figure 559101DEST_PATH_IMAGE076
, 或
Figure 167937DEST_PATH_IMAGE077
，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是C1-C6烷基，其独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS’), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS ’), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧代硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是
Figure 341430DEST_PATH_IMAGE078
，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是
Figure 289794DEST_PATH_IMAGE079
，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是
Figure 257750DEST_PATH_IMAGE080
，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
X优选是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 353882DEST_PATH_IMAGE128
或
Figure 3169DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3是键。
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 709012DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 498632DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 748348DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY’-, -C(O)O-LY’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’--N(RB)C(O)O-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’--N(RB)-LS’’-RD’，其中LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或 )，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD’，其中LY'优选各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 981063DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RNB和RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS’), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)C(O)RS’, -LA-N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -LA-N(RS)SO2RS’, -LA-SO2N(RSRS’), -LA-N(RS)SO2N(RS’RS’’), -LA-N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS’, -LA-OC(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)S(O)-RS’, -LA-S(O)N(RSRS’)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS’，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2可以相同或不同。
在该方面的一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是 或
Figure DEST_PATH_IMAGE343
，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是 或
Figure 882657DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。优选，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成 ，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成
Figure 351696DEST_PATH_IMAGE143
，其任选被一个或多个RA取代。
在该方面的另一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基(例如，
Figure 208794DEST_PATH_IMAGE047
)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F)。X是
Figure 903080DEST_PATH_IMAGE128
，其中X3是N，并且直接连接-L3-D，X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代，每个环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 492324DEST_PATH_IMAGE344
或
Figure 537641DEST_PATH_IMAGE080
，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 870533DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如，
Figure 419326DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 445051DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如， )，其任选被一个或多个RA取代。
在又另一个方面，本发明的特征在于式IB的化合物和其可药用盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE345
IB
其中∶
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RC和RD如上面对式I中所述。
在该方面，A和B优选独立地选自8至12元双环(例如
Figure 222569DEST_PATH_IMAGE346
, ,
Figure 891448DEST_PATH_IMAGE348
或
Figure DEST_PATH_IMAGE349
，其中在每次出现时Z1独立地选自O、S、NH或CH2，Z2在每次出现时独立地选自N或CH，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，Z4在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，W1、W2、W3、W4、W5和W6在每次出现时各自独立地选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选，A选自 或
Figure DEST_PATH_IMAGE351
，并且任选被一个或多个RA取代；B选自
Figure 514507DEST_PATH_IMAGE352
或
Figure DEST_PATH_IMAGE353
，并且任选被一个或多个RA取代；其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如以上所定义。优选，Z3是N，Z4是NH。例如，A可以选自 (例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE355
)或
Figure 679964DEST_PATH_IMAGE356
(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE357
或)，并且任选被一个或多个RA取代；B可以选自 (例如，
Figure 564240DEST_PATH_IMAGE318
)或(例如，
Figure 879815DEST_PATH_IMAGE061
或
Figure 480561DEST_PATH_IMAGE319
)，并且任选被一个或多个RA取代。
还优选，A是
Figure 645701DEST_PATH_IMAGE360
(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE361
)，B是 (例如， )，其中A'和B'独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选，A是
Figure 425755DEST_PATH_IMAGE051
，B是
Figure 931823DEST_PATH_IMAGE059
，A和B被一个或多个卤素取代，例如F或Cl。当A和/或B是卤素取代的苯并咪唑时(例如，A是
Figure 85723DEST_PATH_IMAGE065
，B是
Figure 968229DEST_PATH_IMAGE066
)，与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比较，式IB的化合物针对某些HCV基因型1a突变体可以具有显著提高的药物动力学特性，以及提高的抑制活性。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是
Figure 523975DEST_PATH_IMAGE364
或
Figure DEST_PATH_IMAGE365
，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是
Figure 200944DEST_PATH_IMAGE069
, 或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是
Figure 911826DEST_PATH_IMAGE072
,
Figure 25276DEST_PATH_IMAGE073
, ,
Figure 253443DEST_PATH_IMAGE075
,
Figure 580519DEST_PATH_IMAGE076
或，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS’), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时例如可以各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基； 或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS ’), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧代硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是
Figure 448036DEST_PATH_IMAGE366
，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是 ，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是
Figure 476034DEST_PATH_IMAGE080
，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
X优选是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 50552DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3是键。
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 888058DEST_PATH_IMAGE143
或 )，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 693520DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 319674DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY’-RD’, -C(O)O-LY’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’--N(RB)C(O)O-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’--N(RB)-LS’’-RD’，其中LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或 )，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD’，其中LY'优选各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 247233DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS’), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)C(O)RS’, -LA-N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -LA-N(RS)SO2RS’, -LA-SO2N(RSRS’), -LA-N(RS)SO2N(RS’RS’’), -LA-N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS’, -LA-OC(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)S(O)-RS’, -LA-S(O)N(RSRS’)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS’，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2可以相同或不同。
在该方面的一个实施方案中，A是 或
Figure 138146DEST_PATH_IMAGE368
，并且任选被一个或多个RA取代；B是
Figure 746982DEST_PATH_IMAGE316
或
Figure DEST_PATH_IMAGE369
，并且任选被一个或多个RA取代；D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 592578DEST_PATH_IMAGE306
或 ，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE371
或
Figure 774478DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。优选，A是
Figure 870610DEST_PATH_IMAGE051
，B是，A和B被一个或多个卤素取代，例如F或Cl。当A和/或B是卤素取代的苯并咪唑时(例如，A是
Figure 149199DEST_PATH_IMAGE065
，B是)，与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比较，该实施方案的化合物针对某些HCV基因型1a突变体可以具有显著提高的药物动力学特性，以及提高的抑制活性。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。
在该方面的另一个实施方案中，A是 ，并且任选被一个或多个RA(例如，卤素)取代；B是
Figure 324462DEST_PATH_IMAGE363
，并且任选被一个或多个RA(例如，卤素)取代；D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 309736DEST_PATH_IMAGE372
或
Figure 557178DEST_PATH_IMAGE343
，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是
Figure 362323DEST_PATH_IMAGE078
或
Figure 415729DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。当A和/或B是卤素取代的苯并咪唑时(例如，A是
Figure 193192DEST_PATH_IMAGE065
，B是
Figure 673852DEST_PATH_IMAGE066
)，与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比较，该实施方案的化合物针对某些HCV基因型1a突变体可以具有显著提高的药物动力学特性，以及提高的抑制活性。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 231873DEST_PATH_IMAGE143
或)，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 49553DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 779743DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。更优选，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成
Figure 559480DEST_PATH_IMAGE143
，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成
Figure 954689DEST_PATH_IMAGE143
，其任选被一个或多个RA取代。
在该方面的又另一个实施方案中，A是 ，并且任选被一个或多个RA取代(优选，A被至少一个卤素取代，例如F)；B是
Figure 529207DEST_PATH_IMAGE363
，并且任选被一个或多个RA取代(优选，B被至少一个卤素取代，例如F)。X是
Figure 796240DEST_PATH_IMAGE128
，其中X3是N，并且直接连接-L3-D，X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代，每个环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 431359DEST_PATH_IMAGE344
或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 31284DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 785614DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 991467DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 514852DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代。更优选，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成
Figure 679118DEST_PATH_IMAGE143
，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成
Figure 858426DEST_PATH_IMAGE143
，其任选被一个或多个RA取代。
本发明出人意料地发现，按照本发明的该方面的化合物(优选式IB的化合物或其可药用盐，其中A是
Figure 399129DEST_PATH_IMAGE051
，B是
Figure 777021DEST_PATH_IMAGE059
，A和B独立地任选被一个或多个RA取代，例如一个或多个卤卤素)针对各种HCV基因型和变体的活性显著地提高。例如，当针对稳定细胞系中的各种基因型的HCV复制子进行试验(在5% FBS的存在下)，并且与美国专利申请公开No. 2010/0317568的实施例37相比较时，实施例3.48、3.52、4.38和5.1的化合物针对基因型1a的EC50值低于实施例37的化合物的EC50值至少大约6倍（at least about 6-fold less than that），针对基因型3a，至少低大约3倍，针对基因型6a，至少低大约50倍，并且针对基因型2a，EC50值显著地更小。此外，当在瞬时转染试验中针对含有某些NS5A突变的HCV基因型1a复制子进行试验，并且与美国专利申请公开No. 2010/0317568的实施例37相比较时，实施例3.48、3.52、4.38和5.1的化合物针对L31V变体的EC50值低于实施例37的EC50值至少大约130倍，针对M28T变体至少低大约7,500倍，针对M28V变体至少低大约80倍，针对Q30E变体至少低大约500倍，针对Q30R变体至少低大约300倍，针对Y93C变体至少低大约800倍，针对Y93H变体至少低大约1,500倍，针对Q30H变体的EC50值显著地更小。同样，当在瞬时转染试验中针对含有某些NS5A突变的HCV基因型1b进行试验，并且与美国专利申请公开No. 2010/0317568的实施例37相比较时，实施例5.1的化合物针对Y93H变体的EC50值低于实施例37的EC50值至少大约10倍。
相应地，本发明的特征在于治疗各种HCV基因型或变体感染的方法。该方法包括：给予感染上HCV基因型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a或6a的患者或感染上如上所述变体之一的患者式IB的化合物或其可药用盐。优选，A是 ，B是
Figure 277327DEST_PATH_IMAGE059
，并且A和B独立地任选被一个或多个RA取代，例如一个或多个卤素。还可以使用本发明该方面或下面任何实施方案所描述的其它化合物，以及如下所述的实施例的标题化合物。在一个实施方案中，治疗的患者感染上HCV基因型1，例如1a。在另一个实施方案中，治疗的患者感染上HCV基因型2，例如2a。在又另一个实施方案中，治疗的患者感染上HCV基因型3，例如3a。在另一个实施方案中，治疗的患者感染上HCV基因型4，例如4a。在进一步实施方案中，治疗的患者感染上HCV基因型5，例如5a。在还又一个实施方案中，治疗的患者感染上HCV基因型6，例如6a。
在还又一个方面，本发明进一步的特征在于式IC的化合物和其可药用盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE373
IC
其中∶
RNB是RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RB、RC和RD如上面对式I中所述。
在该方面，优选，A是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代；B优选是8至12元双环(例如
Figure 824983DEST_PATH_IMAGE374
或
Figure DEST_PATH_IMAGE375
)，并且任选被一个或多个RA取代。Z1是O，S，NH或CH2；Z2是N或CH；Z3是N或CH；Z4是O，S，NH或CH2；W1、W2、W3、W4、W5和W6各自独立地选自CH或N。
更优选，A是苯基(例如，
Figure 995064DEST_PATH_IMAGE047
)，并且任选被一个或多个RA取代；B是 或
Figure 717350DEST_PATH_IMAGE375
，并且任选被一个或多个RA取代；其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如以上所定义。优选，Z3是N，Z4是NH。例如，B可以是
Figure 537538DEST_PATH_IMAGE058
(例如，
Figure 890022DEST_PATH_IMAGE318
)或
Figure DEST_PATH_IMAGE377
(例如，
Figure 534368DEST_PATH_IMAGE061
或)，并且任选被一个或多个RA取代。
还优选，A是C5-C6碳环(例如，苯基，例如
Figure 658499DEST_PATH_IMAGE047
)或5至6元杂环；B是 (例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE379
)，其中B'选自C5-C6碳环或5至6元杂环。A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是
Figure 916622DEST_PATH_IMAGE067
或
Figure 779535DEST_PATH_IMAGE380
，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是 ,
Figure 330919DEST_PATH_IMAGE070
或
Figure 287374DEST_PATH_IMAGE071
，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是
Figure 282924DEST_PATH_IMAGE072
, ,
Figure 492505DEST_PATH_IMAGE074
,
Figure 524921DEST_PATH_IMAGE075
,
Figure 159165DEST_PATH_IMAGE076
或
Figure 662959DEST_PATH_IMAGE077
，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS’), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS ’), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧代硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是
Figure 964627DEST_PATH_IMAGE078
，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是 ，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是
Figure 650003DEST_PATH_IMAGE080
，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
X优选是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 19805DEST_PATH_IMAGE128
或
Figure 113663DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3是键。L1和L2可以相同或不同。
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 910717DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 806037DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 724631DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY’-RD’, -C(O)O-LY’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’--N(RB)C(O)O-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’--N(RB)-LS’’-RD’，其中LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 72348DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD’，其中LY'优选各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 168480DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RNB和RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS’), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)C(O)RS’, -LA-N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -LA-N(RS)SO2RS’, -LA-SO2N(RSRS’), -LA-N(RS)SO2N(RS’RS’’), -LA-N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS’, -LA-OC(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)S(O)-RS’, -LA-S(O)N(RSRS’)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS’，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
在该方面的一个实施方案中，A是苯基，并且任选被一个或多个RA取代；B是 或
Figure 948534DEST_PATH_IMAGE359
，并且任选被一个或多个RA取代，其中Z1是O，S，NH或CH2；Z2是N或CH。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE381
或
Figure 87392DEST_PATH_IMAGE370
，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是
Figure 608503DEST_PATH_IMAGE304
或
Figure 123798DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。优选，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成
Figure 781175DEST_PATH_IMAGE143
，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成
Figure 90934DEST_PATH_IMAGE143
，其任选被一个或多个RA取代。
在该方面的另一个实施方案中，A是苯基(例如，
Figure 161658DEST_PATH_IMAGE047
)，并且任选被一个或多个RA取代(优选，A被至少一个卤素取代，例如F)；B是
Figure 651283DEST_PATH_IMAGE363
，并且任选被一个或多个RA取代(优选，B被至少一个卤素取代，例如F)。X是
Figure 491063DEST_PATH_IMAGE128
，其中X3是N，并且直接连接-L3-D，X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代，每个环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure 174985DEST_PATH_IMAGE344
或
Figure 733006DEST_PATH_IMAGE080
，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。优选，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 324524DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如，
Figure 956494DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 873634DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如，
Figure 653371DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代。
在又一个方面，本发明的特征在于式ID的化合物和其可药用盐。
Figure 986264DEST_PATH_IMAGE382
ID
其中∶
G1和G2各自独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RC和RD如上面对式I中所述。
在该方面，优选，A和B独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选，A和B中的至少一个是苯基(例如， )，并且任选被一个或多个RA取代。高度优选，A和B两者各自独立地是苯基(例如，
Figure 324896DEST_PATH_IMAGE047
)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或8至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个RL取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE383
,
Figure 529612DEST_PATH_IMAGE384
或
Figure DEST_PATH_IMAGE385
，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是 ,
Figure 335074DEST_PATH_IMAGE070
或
Figure 328438DEST_PATH_IMAGE071
，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是 ,
Figure 396943DEST_PATH_IMAGE073
,
Figure 920328DEST_PATH_IMAGE074
, ,
Figure 529481DEST_PATH_IMAGE076
或
Figure 804605DEST_PATH_IMAGE077
，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS’), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS ’), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧代硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是
Figure 385759DEST_PATH_IMAGE078
，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是 ，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是
Figure 387530DEST_PATH_IMAGE080
，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选J至少被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
X优选是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环(例如，
Figure 466344DEST_PATH_IMAGE128
或
Figure 964322DEST_PATH_IMAGE137
，其中X3是N，直接连接-L3-D)，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3是键。
R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 405983DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或
Figure 578655DEST_PATH_IMAGE144
)，其任选被一个或多个RA取代。
G1和G2优选各自独立地选自∶
Figure 521203DEST_PATH_IMAGE138
,
Figure 896821DEST_PATH_IMAGE139
,
Figure 317438DEST_PATH_IMAGE140
或
Figure 790008DEST_PATH_IMAGE141
，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。更优选，G1是
Figure DEST_PATH_IMAGE387
(包括其任何互变异构体)，G2是
Figure 106719DEST_PATH_IMAGE388
(包括其任何互变异构体)，并且每个G1和G2独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY’-, -C(O)O-LY’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’, -N(RB)C(O)-LY’--N(RB)C(O)O-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’--N(RB)-LS’’-RD’，其中LY'各自独立地是LS'，并且优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 31950DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’或-N(RB)C(O)-LY’-M’-LS’’-RD’。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD’，其中LY'优选各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或
Figure 692476DEST_PATH_IMAGE158
)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS’), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)C(O)RS’, -LA-N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -LA-N(RS)SO2RS’, -LA-SO2N(RSRS’), -LA-N(RS)SO2N(RS’RS’’), -LA-N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS’, -LA-OC(O)N(RSRS’), -LA-N(RS)S(O)-RS’, -LA-S(O)N(RSRS’)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS’，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2可以相同或不同。
在该方面的一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；D是苯基，并且独立地任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，所述环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代；G1是 ，G2是
Figure DEST_PATH_IMAGE389
，并且每个G1和G2独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。优选，D是
Figure 976007DEST_PATH_IMAGE292
或
Figure 388534DEST_PATH_IMAGE390
，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是 或
Figure 801378DEST_PATH_IMAGE080
，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。优选，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成 ，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成 ，其任选被一个或多个RA取代。
在该方面的另一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基(例如， )，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F)。X是
Figure 696335DEST_PATH_IMAGE128
，其中X3是N，并且直接连接-L3-D，X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代，每个环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE391
或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。G1是
Figure 817930DEST_PATH_IMAGE139
，G2是
Figure 187732DEST_PATH_IMAGE389
，并且每个G1和G2独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS’’-RD’，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY’-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-O-LS’’-RD’, -C(O)-LY’-N(RB)-LS’’-RD’或-C(O)-LY’-N(RB)S(O)2-LS’’-RD’。优选，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 156956DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如， )，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，
Figure 562846DEST_PATH_IMAGE143
)或6至12元双环(例如，
Figure 172557DEST_PATH_IMAGE150
)，其任选被一个或多个RA取代。
在另一个方面，本发明的特征在于式IE的化合物和其可药用盐，
Figure 183238DEST_PATH_IMAGE392
IE
其中∶
X是4至8元杂环，并且任选被一个或多个RA取代；
L1和L2各自独立地选自键或C1-C6亚烷基，其在每次出现时独立地任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
L3是键或C1-C6亚烷基；
A和B各自独立地是苯基，吡啶基，噻唑基，或
Figure DEST_PATH_IMAGE393
，其中Z1在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，W1、W2和W3在每次出现时各自独立地选自CH或N；A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C6-C10碳环或5至12元杂环，每个任选被一个或多个RM取代；
Y是-T’-C(R1R2)N(R5)-T-RD；
Z是-T’-C(R8R9)N(R12)-T-RD；
R1是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；
R2和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；或R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA(例如，1、2、3或4个RA)取代的3至12元杂环；
R8是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；
R9和R12各自独立地是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；或R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA(例如，1、2、3或4个RA)取代的3至12元杂环；
T在每次出现时独立地选自键或-C(O)-LS'-；
T'在每次出现时独立地选自键，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，或3至12元杂环，其中所述3至12元杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
RD在每次出现时各自独立地选自氢或RA；
RA在每次出现时独立地选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE；
RB和RB'在每次出现时各自独立地选自：氢；或C1-C6烷基，其在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RB或RB'中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS’), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -N(RS)SO2RS’, -SO2N(RSRS’), -N(RS)SO2N(RS’RS’’), -N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’, -OC(O)N(RSRS’), -N(RS)S(O)-RS’, -S(O)N(RSRS’), -C(O)N(RS)C(O)-RS’或=C(RSRS’)；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C12碳环或3至12元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RL在每次出现时独立地选自：卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS’), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS’)或-N(RS)C(O)RS’；或C3-C12碳环或3至12元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
LS在每次出现时独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个独立地任选被卤素取代；
LS'在每次出现时独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
RS、RS'和RS''在每次出现时各自独立地选自：氢；C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6卤代烷基，或3至12元碳环或杂环；或3至12元碳环或杂环；其中RS、RS'或RS''中的每个3至12元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RM在每次出现时独立地选自：
卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，SF5, -N(RSRS’), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS’), -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS’), -SRS, -Si(RS)3或-P(O)(ORS)2；
C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，-N(RSRS’), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS’), -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)ORS’, -N(RS)SO2RS’, -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS’), -SRS或-P(O)(ORS)2；或
G2，其中G2是C3-C12碳环或3至12元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RG2取代，每个RG2独立地选自：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-RS, -C(O)ORS, -C(O)RS, -N(RSRS’)或-L4-G3；
L4是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，-O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -N(RB)C(O)N(RB’)-, -N(RB)SO2N(RB’)-或-N(RB)S(O)N(RB’)-；
G3是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RG3取代；和
RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6卤代烷基，C3-C6碳环或3至6元杂环。
如上文对式IE的化合物所描述，A和B各自是苯基，吡啶基，噻唑基，或
Figure 88877DEST_PATH_IMAGE394
，其中Z1在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，W1、W2和W3在每次出现时各自独立地选自CH或N；A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
优选，A选自苯基(例如，
Figure 185009DEST_PATH_IMAGE047
)，吡啶基(例如， )，噻唑基(例如， )或
Figure DEST_PATH_IMAGE395
(例如，
Figure 41604DEST_PATH_IMAGE396
,
Figure DEST_PATH_IMAGE397
)，并且任选被一个或多个RA取代。
优选，B选自苯基(例如， )，吡啶基(例如，
Figure 316825DEST_PATH_IMAGE056
)，噻唑基(例如，
Figure 302099DEST_PATH_IMAGE057
)或
Figure 549541DEST_PATH_IMAGE398
(例如，
Figure 620265DEST_PATH_IMAGE059
, )，并且任选被一个或多个RA取代。
高度优选，A和B两者都是苯基(例如，A和B两者都是
Figure 876934DEST_PATH_IMAGE047
)；或A是
Figure 716714DEST_PATH_IMAGE048
，B是
Figure 197374DEST_PATH_IMAGE063
；或A是
Figure 427498DEST_PATH_IMAGE049
，B是
Figure 284595DEST_PATH_IMAGE064
；或A是
Figure 415100DEST_PATH_IMAGE051
，B是；或A是 ，B是
Figure 91873DEST_PATH_IMAGE047
；或A是
Figure 640666DEST_PATH_IMAGE047
，B是
Figure 931970DEST_PATH_IMAGE059
；其中每个A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
在本发明该方面的某些实施方案中，A和B被一个或多个RA取代，其中每个RA独立地选自卤素(例如，氟，氯)，LS-RE(其中LS是键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3))，或LS-RE(其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3))。例如，在某些实施方案中，A是
Figure 199004DEST_PATH_IMAGE400
,
Figure DEST_PATH_IMAGE401
,
Figure 834122DEST_PATH_IMAGE402
或
Figure DEST_PATH_IMAGE403
，B如上文所定义。在某些其它实施方案中，B是
Figure 175105DEST_PATH_IMAGE404
, ,
Figure 371731DEST_PATH_IMAGE406
或，A如上文所定义。在其它实施方案中，A是
Figure 126060DEST_PATH_IMAGE408
, ,
Figure 589720DEST_PATH_IMAGE401
,
Figure 19564DEST_PATH_IMAGE402
或
Figure 437688DEST_PATH_IMAGE403
；B是
Figure DEST_PATH_IMAGE409
,
Figure 916074DEST_PATH_IMAGE404
, ,
Figure 832394DEST_PATH_IMAGE406
或
Figure 561316DEST_PATH_IMAGE407
。
如上文对式IE的化合物所描述，D是任选被一个或多个RM取代的C6-C10碳环或3至12元杂环。优选，D是C6-C10芳基(例如，苯基，萘基，茚满基)，或5至10元杂芳基(吡啶基，噻唑基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)，并且被一个或多个RM取代。例如，在某些实施方案中，D优选是被一个或多个RM取代的苯基，其中每个RM独立地是卤素(例如，氟，氯，溴)；C1-C6烷基(例如，叔丁基)；被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基(例如，CF3)；-O-RS，例如-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2CH3)；或在每次出现时被一个或多个卤素取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CF3，-O-CH2CHF2)或被一个或多个-O-C1-C6烷基取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2CH2OCH3)；被3至12元杂环(例如，3-乙基氧杂环丁烷-3-基，1,3-二氧戊环-4-基)取代的-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，例如-O-CH2)；-O-RS，其中RS是任选取代的3至12元碳环或杂环(例如，环戊基，环己基，苯基，1,3-二噁烷-5-基)；-N(RS)C(O)RS'，其中RS和RS'各自独立地是C1-C6烷基(例如，-N(t-Bu)C(O)Me)；SF5；-SO2RS，其中RS是C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；或C3-C12碳环(例如，环丙基，环己基，苯基)。
在本发明该方面的某些实施方案中，D优选是苯基或吡啶基，并且被一个或多个RM取代，其中一个RM是G2。在其中D是苯基或吡啶基的某些实施方案中，D被G2取代，G2是3至12元杂环(例如，吡啶基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噁唑基)，并且任选被一个或多个下列取代：卤素(例如，氟，氯)，羟基，氧代，氰基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基(例如，CF3)，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)，-C(O)ORS(例如，-C(O)OCH3)，-C(O)RS(例如，-C(O)CH3)，或-N(RSRS')；D进一步任选被一个或多个RM取代，其中RM是卤素(例如，氟，氯)，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6卤代烷基(例如，CF3)，或-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)。在某些其它实施方案中，D是苯基或吡啶基，G2是，例如，被L4-G3取代并且任选被一个或多个RG2取代的单环3-8元碳环或单环4-8元杂环，其中L4、G3和RG2如本文所定义。L4，例如是键，C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，等等)，-O-，或-S(O)2-。G3是，例如，任选被一个或多个RG3取代的C3-C12碳环。RG2和RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，G2是
Figure 640130DEST_PATH_IMAGE410
，其中
Figure 341370DEST_PATH_IMAGE410
是通过氮原子与母体分子部分连接的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基)，并且被一或两个L4-G3取代，任选被一个或多个RG2取代。由此，在某些实施方案中，其中L4是键，G2是
Figure DEST_PATH_IMAGE411
，其中
Figure 283656DEST_PATH_IMAGE410
任选被RG2取代，G3任选被RG3取代。由此，
Figure 578502DEST_PATH_IMAGE411
可以是，例如，3-苯基氮杂环丁烷-1-基，3-苯基吡咯烷-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苯基哌啶-1-基，4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基，4,4-二苯基哌啶-1-基，4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基，4-(4-氟苯基)哌啶-1-基或3-苯基哌啶-1-基，其中D可以进一步任选被一个或多个RM(例如，氟，氯，甲基，甲氧基)取代。
在本发明该方面的某些其它实施方案中，L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-，G2是
Figure 461008DEST_PATH_IMAGE412
，其中
Figure 813492DEST_PATH_IMAGE410
如以上所定义，并且任选被RG2取代，G3如以上所定义，并且任选被RG3取代。由此， 可以是，例如，4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基，4-苯氧基哌啶-1-基，3-苯氧基吡咯烷-1-基，4-苄基哌啶-1-基，4-苯乙基哌啶-1-基或3-苯基丙基)哌啶-1-基。
在本发明该方面的某些其它实施方案中，D是苯基或吡啶基，D被G2取代，G2是任选被L4-G3和一个或多个RG2取代的螺、桥接或稠合双环碳环或杂环，其中D任选被一个或多个RM取代，RM、L4、G3和RG2如本文所定义。在某些实施方案中，G2是 ，其中
Figure 567876DEST_PATH_IMAGE413
是通过氮原子与母体分子部分连接的螺、桥接或稠合双环含氮杂环(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)，并且任选被G3和一个或多个RG2取代。由此，G2是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；L4是键，D任选被一个或多个RM(例如，氟，氯，甲基，甲氧基)取代。
在本发明该方面的某些实施方案中，D是
Figure 988493DEST_PATH_IMAGE414
，其中RM如以上对式IE所定义，D任选被一个或多个额外的RM取代。例如，其中D是
Figure DEST_PATH_IMAGE415
，RM可以是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3，-O-CF3，-O-CH2CHF2，-O-CH2CH2OCH3，-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，-O-(1,3-二噁烷-5-基)，环丙基，环己基，苯基，SF5，-SO2Me，或-N(t-Bu)C(O)Me，D可以任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是 ，其中RM是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, SF5, -SO2Me或-N(t-Bu)C(O)Me，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE417
，其中RM是环丙基，环己基或苯基，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是
Figure 449878DEST_PATH_IMAGE418
，其中RM是-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，或-O-(1,3-二噁烷-5-基)，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE419
，其中G2是吡啶基(例如，吡啶-2-基)，哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基，或噁唑基(例如，1,3-噁唑-2-基)，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在本发明该方面的另一个实施方案中，D是 ，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是
Figure 537100DEST_PATH_IMAGE412
，其中是通过氮原子与母体分子部分连接的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，并且被L4-G3取代，任选被一个或多个RG2取代；L4是键，C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是芳基(例如，苯基)，环烷基(例如，环己基)或杂环(例如，噻吩基)，其中每个G3任选被一个或多个RG3取代；RG2和RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；g是0、1、2或3；RM如上面对式IE所定义。在按照该实施方案的一组化合物中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE421
，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Figure 584745DEST_PATH_IMAGE422
和RG3如以上所定义。在该实施方案的化合物的一个进一步子组中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE423
，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基；RG2是本文所描述的任选的取代基。在按照该实施方案的另一组化合物中，D是
Figure 200534DEST_PATH_IMAGE424
，其中L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Figure 962954DEST_PATH_IMAGE422
和RG3如以上所定义。
在本发明该方面的又一个实施方案中，D是
Figure 144536DEST_PATH_IMAGE420
，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是
Figure 537472DEST_PATH_IMAGE413
，其中
Figure 437295DEST_PATH_IMAGE413
是通过氮原子与母体分子部分连接的螺、桥接或稠合的双环含氮杂环(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)，并且任选被L4-G3和一个或多个RG2取代；L4是键，C1-C6亚烷基，-O-，或-S(O)2-；G3是芳基(例如，苯基)，环烷基(例如，环己基)或杂环(例如，噻吩基)，其中每个G3任选被一个或多个RG3取代；RG2和RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；g是0、1、2或3；RM如上面对式IE所定义。在按照该实施方案的一组化合物中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE425
，其中g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；
Figure 941088DEST_PATH_IMAGE413
如以上所定义。在化合物的进一步子组中，D是
Figure 977177DEST_PATH_IMAGE426
，其中RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基，
Figure 322706DEST_PATH_IMAGE413
如以上所定义(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)。
在本发明该方面的又另一个实施方案中，D是 ，其中
Figure 709825DEST_PATH_IMAGE428
是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，其中RG2在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基；RM各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基。在按照该实施方案的一组化合物中，
Figure 751731DEST_PATH_IMAGE428
是被一或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每次出现时各自独立地是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氟，氯，或三氟甲基；RM各自独立地是氟，氯或甲基。例如
Figure 907906DEST_PATH_IMAGE428
是4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
对于式IE的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE429
IE
X与分子的其余部分的连接方式，可以方便地用简化的结构式X'来描述，其中连接X的基团保持与式IE所绘制的相对空间定向相同。应当理解，在随后描述的变量基团X中，X的取代基保持与式IE和式X'中相同的相对定位与取向。
Figure 642643DEST_PATH_IMAGE430
式IE的化合物包括下列化合物，其中变量X选自X-1、X-2、X-3和X-4，其中X-1、X-2、X-3和X-4相对于分子的其余部分保持与结构X'相同的取向；其中在X-1、X-2和X-3中存在的
Figure DEST_PATH_IMAGE431
代表单或双键，X1是C1-C2亚烷基或C2亚烯基，X2和X3各自是C1-C2亚烷基或C2亚烯基，X4是C1-C2亚烷基。
Figure 251479DEST_PATH_IMAGE432
按照上述说明，在本发明该方面的某些实施方案中，X是吡咯基，并且按式XA所示，与分子的其余部分相连接∶
Figure DEST_PATH_IMAGE433
。在某些实施方案中，X是吡咯烷基，并且按式XB所示，与分子的其余部分相连接∶
Figure 362655DEST_PATH_IMAGE434
。按照式XB的实施方案可以以顺式(XB1)或反式(XB2)形式存在∶
Figure DEST_PATH_IMAGE435
。XB、XB1和XB2中的手性碳原子可以具有(R)或(S)绝对立体化学。
在本发明该方面的又一个实施方案中，X是吡咯基，并且按式XC1或XC2所示，与分子的其余部分相连接∶
Figure 950500DEST_PATH_IMAGE436
。在某些实施方案中，X是吡咯烷基，并且按式XD1或XD2所示，与分子的其余部分相连接∶
Figure DEST_PATH_IMAGE437
。按照式XD1或XD2的实施方案可以以顺式或反式存在，并且XD1和XD2中的手性碳原子可以具有(R)或(S)绝对立体化学。在某些实施方案中，X是氮杂环丁烷基，并且按式XE1或XE2所示，与分子的其余部分相连接∶
Figure 856139DEST_PATH_IMAGE438
。XE1和XE2中的手性碳原子可以独立地具有(R)或(S)绝对立体化学。
在本发明该方面的某些优选实施方案中，X是XA、XB、XB1、XB2、XC1或XC2，L1、L2和L3各自是键。在某些其它实施方案中，X是XD1、XD2、XE1或XE2，L1、L2和L3各自是键。在另一个实施方案中，X是XE1，L1和L2各自是亚甲基(即-CH2-)，L3是键。
在式IE的化合物中，Y是-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD，Z是-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD；其中T'、R1、R2、R5、R8、R9、R12、T和RD如本文所定义。
优选，R1、R2、R5、R8、R9和R12各自独立地是氢；C1-C6烷基；或3至6元碳环或杂环，其中每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自卤素或C1-C6烷基的取代基取代；其中R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，任选形成被0、1、2、3或4个RA取代的3至12元杂环，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，任选形成被0、1、2、3或4个RA取代的3至12元杂环，其中RA如本文所定义。
在本发明该方面的某些实施方案中，R1是氢，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成3至12元杂环(例如， ,
Figure 398296DEST_PATH_IMAGE144
;
Figure 466746DEST_PATH_IMAGE145
, , ;
Figure 140544DEST_PATH_IMAGE148
,
Figure 63501DEST_PATH_IMAGE149
,
Figure 373260DEST_PATH_IMAGE150
,
Figure 443984DEST_PATH_IMAGE151
,
Figure 435074DEST_PATH_IMAGE152
或
Figure 274854DEST_PATH_IMAGE153
)，其被0、1、2、3或4个RA取代，其中RA是卤素(例如，氟，氯)；氰基；LS-RE，其中LS是单键，RE是C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，-O-C1-C6烷基(例如，甲氧基)，或-O-C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲氧基)；或LS-RE，其中LS是双键，RE是=C(RSRS')(例如，
Figure DEST_PATH_IMAGE439
,
Figure 693197DEST_PATH_IMAGE440
)。在一个优选实施方案中，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即，
Figure 985638DEST_PATH_IMAGE143
)，其被0或1个RA取代，其中RA是氟，甲氧基，甲基，乙基，或氰基。在另一个优选实施方案中，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即， )。
在本发明该方面的某些其它实施方案中，R8是氢，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成3至12元杂环(例如，
Figure 238819DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 890381DEST_PATH_IMAGE144
；或
Figure 935697DEST_PATH_IMAGE145
,
Figure 268589DEST_PATH_IMAGE146
,
Figure 817382DEST_PATH_IMAGE147
；或
Figure 843107DEST_PATH_IMAGE148
,
Figure 110140DEST_PATH_IMAGE149
,
Figure 981144DEST_PATH_IMAGE150
, ,
Figure 276611DEST_PATH_IMAGE152
，或)，其被0、1、2、3或4个RA取代，其中RA是卤素(例如，氟，氯)；氰基；LS-RE，其中LS是单键，RE是C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，-O-C1-C6烷基(例如，甲氧基)，或-O-C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲氧基)；或LS-RE，其中LS是双键，RE是=C(RSRS')(例如， , )。在一个优选实施方案中，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即，
Figure 632101DEST_PATH_IMAGE143
)，其被0或1个RA取代，其中RA是氟，甲氧基，甲基，乙基，或氰基。在另一个优选实施方案中，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即，
Figure 309945DEST_PATH_IMAGE143
)。
本文使用的任何环(由R2和R5或R9和R12连接形成)中的手性碳可以具有(R)或(S)立体化学。由R2和R5或R9和R12形成的吡咯烷环(即，
Figure 850648DEST_PATH_IMAGE143
)优选具有(S)立体化学(即， )。
在本发明的该方面中，T'在每次出现时独立地选自键，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，或3至12元杂环，其中所述3至12元杂环在每次出现时各自独立地任选被一个或多个RA取代，RA和RB如本文所描述。尤其是，其中T'是-C(O)N(RB)-，RB可以是氢(即，T'是-C(O)N(H)-)。在某些实施方案中，T'是咪唑基(即， ,
Figure 907914DEST_PATH_IMAGE139
)，其在每次出现时任选被一个或多个RA取代，其中RA是卤素(例如，氟，氯)，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，或C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)。在某些实施方案中，T'是咪唑基(即，
Figure 371256DEST_PATH_IMAGE138
,
Figure 653333DEST_PATH_IMAGE139
)。
本发明的该方面包括A与Y和B与Z的特定组合。优选的Y的非限制性例子(当A是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)和优选的Z的非限制性例子(当B是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)包括∶ ,
Figure 657378DEST_PATH_IMAGE163
,
Figure 309814DEST_PATH_IMAGE164
,
Figure 192319DEST_PATH_IMAGE165
,
Figure 482486DEST_PATH_IMAGE166
, ,
Figure 597390DEST_PATH_IMAGE168
,
Figure 486849DEST_PATH_IMAGE169
,
Figure 693839DEST_PATH_IMAGE170
,
Figure 807289DEST_PATH_IMAGE171
,
Figure 670202DEST_PATH_IMAGE172
,
Figure 894510DEST_PATH_IMAGE173
, ,
Figure 942155DEST_PATH_IMAGE175
,
Figure 89103DEST_PATH_IMAGE176
,
Figure 320364DEST_PATH_IMAGE177
,
Figure 501947DEST_PATH_IMAGE178
, , , 或
Figure 334588DEST_PATH_IMAGE182
，其中T和RD如本文所定义。
在本发明该方面的某些实施方案中，A是
Figure 960741DEST_PATH_IMAGE051
，其任选被一个或多个本文所描述的RA取代，或Y-A是 ，优选的Y的非限制性例子包括(其中T'是键)∶ ,
Figure 148021DEST_PATH_IMAGE444
,
Figure DEST_PATH_IMAGE445
,
Figure 241878DEST_PATH_IMAGE446
,
Figure DEST_PATH_IMAGE447
,
Figure 976616DEST_PATH_IMAGE448
,
Figure DEST_PATH_IMAGE449
,
Figure 523135DEST_PATH_IMAGE450
,
Figure DEST_PATH_IMAGE451
,
Figure 431048DEST_PATH_IMAGE452
，其中T和RD如本文所定义。
在本发明该方面的某些实施方案中，B是
Figure 18893DEST_PATH_IMAGE059
，其任选被一个或多个本文所描述的RA取代，或B-Z是
Figure DEST_PATH_IMAGE453
，优选的Z的非限制性例子包括(其中T'是键)∶
Figure 986849DEST_PATH_IMAGE454
,
Figure DEST_PATH_IMAGE455
,
Figure 20665DEST_PATH_IMAGE456
,
Figure DEST_PATH_IMAGE457
,
Figure 669952DEST_PATH_IMAGE458
,
Figure DEST_PATH_IMAGE459
,
Figure 502516DEST_PATH_IMAGE460
,
Figure DEST_PATH_IMAGE461
,
Figure 641374DEST_PATH_IMAGE462
,
Figure DEST_PATH_IMAGE463
，其中T和RD如本文所定义。
T在每次出现时独立地是键或-C(O)-LS'-，其中LS'如本文所定义。LS'包括但不局限于：
Figure 896905DEST_PATH_IMAGE156
,
Figure 412200DEST_PATH_IMAGE157
, ,
Figure 644916DEST_PATH_IMAGE159
或
Figure 387744DEST_PATH_IMAGE160
，其中LS'任选被一个或多个RL取代；RL是取代基，例如但不局限于：碳环(例如，环己基，环戊基，环丁基，环丙基，苯基)，甲氧基，或杂环(例如，四氢呋喃基，四氢吡喃基)。
RD是氢或RA，其中RA如本文所定义。由此，RD包括但不局限于RA，其中RA是LS-RE，并且LS和RE如本文所定义。由此，RD包括但不局限于LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -N(RS)SO2RS’, --N(RS)SO2N(RS’RS’’), -N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -N(RS)C(O)ORS’或-N(RS)S(O)-RS’；或C3-C12碳环或3至12元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C1-C6卤代烷基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，RD是LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RS)C(O)ORS'或3至12元杂环(例如，吡咯烷，哌啶，氮杂环庚烷基)，其中RS和RS'如本文所定义。例如，优选，RD是LS-RE，其中LS是键，RE是-N(H)C(O)OMe。
由此，按照上述说明，T-RD包括但不局限于：
Figure 441150DEST_PATH_IMAGE464
, ,
Figure 982728DEST_PATH_IMAGE466
,
Figure 463388DEST_PATH_IMAGE183
,
Figure 959091DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 550610DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 510475DEST_PATH_IMAGE235
,
Figure 99720DEST_PATH_IMAGE187
,
Figure 879457DEST_PATH_IMAGE188
,
Figure 274666DEST_PATH_IMAGE189
,
Figure DEST_PATH_IMAGE467
,
Figure 26721DEST_PATH_IMAGE468
,
Figure DEST_PATH_IMAGE469
,
Figure 556841DEST_PATH_IMAGE470
,
Figure DEST_PATH_IMAGE471
, 和
Figure DEST_PATH_IMAGE473
。T-RD还可以包括特定立体化学构型；由此，T-RD包括但不局限于∶
Figure 960457DEST_PATH_IMAGE190
,
Figure 707965DEST_PATH_IMAGE191
,
Figure 701328DEST_PATH_IMAGE192
,
Figure 455658DEST_PATH_IMAGE193
,
Figure 894467DEST_PATH_IMAGE194
,
Figure 417852DEST_PATH_IMAGE195
,
Figure 519801DEST_PATH_IMAGE196
,
Figure 761426DEST_PATH_IMAGE197
,
Figure 302129DEST_PATH_IMAGE198
,
Figure 617704DEST_PATH_IMAGE474
,
Figure DEST_PATH_IMAGE475
,
Figure 218449DEST_PATH_IMAGE476
，等等。
按照本发明的该方面，优选的Y(当A是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)和优选的Z(当B是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)的非限制性例子包括∶
Figure 885054DEST_PATH_IMAGE199
,
Figure 229448DEST_PATH_IMAGE200
,
Figure 461846DEST_PATH_IMAGE201
,
Figure 669711DEST_PATH_IMAGE202
,
Figure 620349DEST_PATH_IMAGE203
,
Figure 440538DEST_PATH_IMAGE204
, ,
Figure 735570DEST_PATH_IMAGE206
, ,
Figure 797384DEST_PATH_IMAGE208
,
Figure 4374DEST_PATH_IMAGE209
和
Figure 321086DEST_PATH_IMAGE210
。
当A是任选被一个或多个本文所描述的RA取代的
Figure 246317DEST_PATH_IMAGE051
并且Y-A是
Figure 470625DEST_PATH_IMAGE442
时，优选的Y的非限制性例子包括∶
Figure DEST_PATH_IMAGE477
,
Figure 233919DEST_PATH_IMAGE478
,
Figure DEST_PATH_IMAGE479
,
Figure 455953DEST_PATH_IMAGE480
, ,
Figure 806163DEST_PATH_IMAGE482
,
Figure DEST_PATH_IMAGE483
,
Figure 771845DEST_PATH_IMAGE484
,
Figure DEST_PATH_IMAGE485
,
Figure 953428DEST_PATH_IMAGE486
,
Figure DEST_PATH_IMAGE487
,
Figure 862476DEST_PATH_IMAGE488
,
Figure DEST_PATH_IMAGE489
,
Figure 575348DEST_PATH_IMAGE490
, , , ,
Figure 817029DEST_PATH_IMAGE494
,
Figure DEST_PATH_IMAGE495
,
Figure 443182DEST_PATH_IMAGE496
,
Figure DEST_PATH_IMAGE497
,
Figure 502405DEST_PATH_IMAGE498
,
Figure DEST_PATH_IMAGE499
和
Figure 75469DEST_PATH_IMAGE500
。
如果B是任选被一个或多个本文所描述的RA取代的
Figure 231644DEST_PATH_IMAGE059
并且B-Z是
Figure 966381DEST_PATH_IMAGE453
，优选的Z的非限制性例子包括∶
Figure DEST_PATH_IMAGE501
,
Figure 575217DEST_PATH_IMAGE502
, , ,
Figure DEST_PATH_IMAGE505
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE507
,
Figure 38931DEST_PATH_IMAGE508
,
Figure DEST_PATH_IMAGE509
,
Figure 135063DEST_PATH_IMAGE510
,
Figure DEST_PATH_IMAGE511
,
Figure 784351DEST_PATH_IMAGE512
,
Figure DEST_PATH_IMAGE513
,
Figure 85757DEST_PATH_IMAGE514
, ,
Figure 427876DEST_PATH_IMAGE516
,
Figure DEST_PATH_IMAGE517
,
Figure 948988DEST_PATH_IMAGE518
,
Figure DEST_PATH_IMAGE519
,
Figure 401966DEST_PATH_IMAGE520
,
Figure DEST_PATH_IMAGE521
, ,
Figure DEST_PATH_IMAGE523
和
Figure 14442DEST_PATH_IMAGE524
。
在另一个方面，本发明的特征在于式IF的化合物和其可药用盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE525
IF
其中∶
X是或
Figure DEST_PATH_IMAGE527
，其中X任选被一个或多个RA取代；
A是
Figure 13939DEST_PATH_IMAGE528
，其中A任选被一个或多个RA取代；
B是
Figure DEST_PATH_IMAGE529
或
Figure 853719DEST_PATH_IMAGE530
，其中B任选被一个或多个RA取代；和
Y、Z、RA和D如上文所描述(例如，Y、Z、RA和D如对式I、IA、IB、IC、ID或IE所描述，优选，如对式IE所描述)。
在本发明该方面的一个实施方案中，X是
Figure 36176DEST_PATH_IMAGE526
；A是
Figure 594196DEST_PATH_IMAGE528
，其中A任选被一个或多个RA取代；B是 ，其中B任选被一个或多个RA取代；Y是
Figure 817684DEST_PATH_IMAGE443
,
Figure 734825DEST_PATH_IMAGE444
,
Figure 452245DEST_PATH_IMAGE445
, ,
Figure 661827DEST_PATH_IMAGE447
,
Figure 421972DEST_PATH_IMAGE448
,
Figure DEST_PATH_IMAGE531
,
Figure 390803DEST_PATH_IMAGE450
,
Figure 527386DEST_PATH_IMAGE451
或
Figure 196265DEST_PATH_IMAGE452
；Z是
Figure 127312DEST_PATH_IMAGE454
,
Figure 881641DEST_PATH_IMAGE455
,
Figure 618653DEST_PATH_IMAGE456
,
Figure 345301DEST_PATH_IMAGE457
,
Figure 211363DEST_PATH_IMAGE458
,
Figure 452989DEST_PATH_IMAGE459
,
Figure 728112DEST_PATH_IMAGE532
,
Figure 309266DEST_PATH_IMAGE461
,
Figure 644433DEST_PATH_IMAGE462
或
Figure 373354DEST_PATH_IMAGE463
；D、RA、T和RD如上文所定义(例如，如对式I、IA、IB、IC、ID或IE所描述，优选，如对式IE所描述)。
在按照本发明该方面的另一个实施方案中，A或B任选被一个或多个选自下列的取代基取代：RA，其中RA各自独立地是卤素(例如，氟，氯)；LS-RE，其中LS是单键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3)；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3)。该实施方案包括：其中A和B两个都被一个RA取代的化合物；其中A和B两个都被零个RA取代的化合物；其中A被一个RA取代、B被零个RA取代的化合物；其中A被零个RA取代、B被一个RA取代的化合物。优选，A是
Figure 530797DEST_PATH_IMAGE400
，B是
Figure 28775DEST_PATH_IMAGE404
；或A是，B是
Figure 181419DEST_PATH_IMAGE404
；或A是
Figure 1607DEST_PATH_IMAGE400
，B是
Figure DEST_PATH_IMAGE533
；或A是，B是
Figure 234323DEST_PATH_IMAGE533
。
在本发明该方面的进一步实施方案中，T-RD在每次出现时独立地选自：
Figure 672257DEST_PATH_IMAGE464
,
Figure 296137DEST_PATH_IMAGE465
,
Figure 768706DEST_PATH_IMAGE466
, ,
Figure 243605DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 467913DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 529410DEST_PATH_IMAGE235
,
Figure 751444DEST_PATH_IMAGE187
,
Figure 163970DEST_PATH_IMAGE188
,
Figure 191969DEST_PATH_IMAGE189
,
Figure 576814DEST_PATH_IMAGE467
, ,
Figure 603993DEST_PATH_IMAGE469
,
Figure 170104DEST_PATH_IMAGE470
,
Figure 471772DEST_PATH_IMAGE471
,
Figure 268564DEST_PATH_IMAGE472
和
Figure 655683DEST_PATH_IMAGE473
；其中具有(S)立体化学(即，
Figure 25485DEST_PATH_IMAGE190
)的化合物是优选的化合物，并且其中D如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IF的化合物和其可药用盐，其中∶
X是
Figure 853764DEST_PATH_IMAGE526
或
Figure 650818DEST_PATH_IMAGE527
；A是
Figure 462916DEST_PATH_IMAGE528
，其中A任选被一个或多个RA取代；B是
Figure 636409DEST_PATH_IMAGE530
，其中B任选被一个或多个RA取代；Y是
Figure 647090DEST_PATH_IMAGE443
,
Figure 552729DEST_PATH_IMAGE444
,
Figure 648861DEST_PATH_IMAGE445
,
Figure 360465DEST_PATH_IMAGE446
,
Figure 661871DEST_PATH_IMAGE447
,
Figure 800729DEST_PATH_IMAGE448
,
Figure 384157DEST_PATH_IMAGE531
,
Figure 712501DEST_PATH_IMAGE450
, 或
Figure 7533DEST_PATH_IMAGE452
；Z是
Figure 15940DEST_PATH_IMAGE162
,
Figure 69347DEST_PATH_IMAGE165
,
Figure 351205DEST_PATH_IMAGE166
,
Figure 831865DEST_PATH_IMAGE167
,
Figure 124306DEST_PATH_IMAGE168
或
Figure 184666DEST_PATH_IMAGE182
；D、RA、T和RD如上文所定义。按照该实施方案的具体子组包括下列化合物，其中A是
Figure 878952DEST_PATH_IMAGE528
或；B是
Figure 513513DEST_PATH_IMAGE530
；Y是；Z是
Figure 457515DEST_PATH_IMAGE162
或
Figure 483240DEST_PATH_IMAGE168
；T-RD各自独立地是
Figure 750273DEST_PATH_IMAGE183
,
Figure 385392DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 788691DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 47634DEST_PATH_IMAGE189
,
Figure 5226DEST_PATH_IMAGE467
,
Figure 742238DEST_PATH_IMAGE468
,
Figure 265623DEST_PATH_IMAGE469
,
Figure 633150DEST_PATH_IMAGE470
,
Figure 609197DEST_PATH_IMAGE471
或
Figure 87583DEST_PATH_IMAGE472
；D如上文所定义。
在又一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IF的化合物和其可药用盐，其中∶X是
Figure 731054DEST_PATH_IMAGE526
或
Figure 66220DEST_PATH_IMAGE527
；A和B各自是
Figure 496939DEST_PATH_IMAGE530
；Y和Z各自独立地是
Figure 575753DEST_PATH_IMAGE162
,
Figure 73731DEST_PATH_IMAGE165
, ,
Figure 733699DEST_PATH_IMAGE167
,
Figure 616205DEST_PATH_IMAGE168
或
Figure 906372DEST_PATH_IMAGE182
；D、T和RD如上文所定义。按照该实施方案的具体子组包括下列化合物，其中T-RD各自独立地选自
Figure 848920DEST_PATH_IMAGE183
,
Figure 864018DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 284635DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 757205DEST_PATH_IMAGE189
,
Figure 542758DEST_PATH_IMAGE467
, ,
Figure 692297DEST_PATH_IMAGE469
, ,
Figure 241407DEST_PATH_IMAGE471
或
Figure 653934DEST_PATH_IMAGE472
；D如上文所定义。
按照每个先前的实施方案和本发明该方面的说明，式IF是D具有具体意义的化合物的组和子组。每个先前实施方案包括的是D具有下列具体意义的化合物的组和子组∶
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的某些组中，D是
Figure 354037DEST_PATH_IMAGE417
，其中RM是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3，-O-CF3，-O-CH2CHF2，-O-CH2CH2OCH3，-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，-O-(1,3-二噁烷-5-基)，环丙基，环己基，苯基，SF5，-SO2Me，或-N(t-Bu)C(O)Me，D任选被一个或多个额外的RM取代，该RM选自卤素(例如，氟，氯)或C1-C6烷基(例如，甲基)。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是
Figure 535619DEST_PATH_IMAGE534
，其中G2是吡啶基(例如，吡啶-2-基)，哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基或噁唑基(例如，1,3-噁唑-2-基)，D任选被一个或多个额外的RM取代，该RM选自卤素(例如，氟，氯)，或C1-C6烷基(例如，甲基)。尤其是，按照这些组的化合物是下列化合物，其中D是
Figure DEST_PATH_IMAGE535
；G2是哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是
Figure 710247DEST_PATH_IMAGE536
，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是
Figure 610070DEST_PATH_IMAGE412
，其中
Figure 113863DEST_PATH_IMAGE412
、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2；
Figure 149953DEST_PATH_IMAGE412
如上文所定义。在进一步子组中，L4是键，G2是 ；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体子组中， 是3-苯基氮杂环丁烷-1-基，3-苯基吡咯烷-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苯基哌啶-1-基，4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基，4,4-二苯基哌啶-1-基，4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基，4-(4-氟苯基)哌啶-1-基，或3-苯基哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在其它子组中，L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G2是
Figure 205130DEST_PATH_IMAGE412
；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体子组中，
Figure 564568DEST_PATH_IMAGE412
是4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基，4-苯氧基哌啶-1-基，3-苯氧基吡咯烷-1-基，4-苄基哌啶-1-基，4-苯乙基哌啶-1-基，或3-苯基丙基)哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在化合物的进一步子组中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE537
，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Figure 361622DEST_PATH_IMAGE422
和RG3如以上所定义。在化合物的其它组中，D是
Figure 406676DEST_PATH_IMAGE538
，其中L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Figure 580169DEST_PATH_IMAGE422
和RG3如以上所定义。在化合物的进一步子组中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE539
，其中G3是任选被一或两个上文所定义的RG3取代的苯基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基；RG2是如上所述的任选的取代基，其选自-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是
Figure 528533DEST_PATH_IMAGE540
，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是
Figure 496489DEST_PATH_IMAGE413
，其中
Figure 530304DEST_PATH_IMAGE413
、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些子组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2；
Figure 976329DEST_PATH_IMAGE413
是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。在化合物的进一步子组中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE541
，其中g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；
Figure 310358DEST_PATH_IMAGE413
如以上所定义。在化合物的进一步子组中，D是 ，其中RM1各自独立地是氢，氟，氯，或甲基，
Figure 468862DEST_PATH_IMAGE413
如以上所定义(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是
Figure 718578DEST_PATH_IMAGE427
，其中
Figure 703851DEST_PATH_IMAGE428
是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，其中RG2在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基；RM各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基。在按照上述实施方案的每组化合物中，
Figure 951293DEST_PATH_IMAGE428
是被一或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每次出现时各自是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氟，氯或三氟甲基；RM各自独立地是氟，氯或甲基。例如，
Figure 22017DEST_PATH_IMAGE428
是4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
在又另一个方面，本发明的特征在于式IG的化合物和其可药用盐，
Figure 75424DEST_PATH_IMAGE525
IG
其中∶
X是,
Figure DEST_PATH_IMAGE543
或
Figure 910711DEST_PATH_IMAGE544
，其中X任选被一个或多个RA取代；
A是
Figure 203152DEST_PATH_IMAGE528
或
Figure 60249DEST_PATH_IMAGE530
，其中A任选被一个或多个RA取代；
B是
Figure 692219DEST_PATH_IMAGE529
或，其中B任选被一个或多个RA取代；和
Y、Z、RA和D如上文所描述(例如，如对式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF所描述，优选，如对式IE所描述)。
在一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IG的化合物和其可药用盐，其中∶X是
Figure 389097DEST_PATH_IMAGE542
,
Figure 987568DEST_PATH_IMAGE543
或
Figure 536361DEST_PATH_IMAGE544
；A是
Figure 562086DEST_PATH_IMAGE528
或
Figure 829119DEST_PATH_IMAGE530
，其中A任选被一个RA取代；B是 或，其中B任选被一个RA取代；RA是卤素(例如，氟，氯)；LS-RE，其中LS是单键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3)；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3)；Y和Z各自独立地是
Figure 132340DEST_PATH_IMAGE443
,
Figure 621090DEST_PATH_IMAGE444
,
Figure 561364DEST_PATH_IMAGE445
, , ,
Figure 693902DEST_PATH_IMAGE451
, , ,
Figure 150925DEST_PATH_IMAGE165
,
Figure 50486DEST_PATH_IMAGE166
,
Figure 394880DEST_PATH_IMAGE167
,
Figure 96119DEST_PATH_IMAGE168
或
Figure 602187DEST_PATH_IMAGE182
；T-RD各自独立地是 ,
Figure 638593DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 991077DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 668046DEST_PATH_IMAGE189
, ,
Figure 729860DEST_PATH_IMAGE468
,
Figure 514014DEST_PATH_IMAGE469
,
Figure 627464DEST_PATH_IMAGE470
,
Figure 552694DEST_PATH_IMAGE471
或
Figure 714685DEST_PATH_IMAGE472
；D如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IG的化合物和其可药用盐，其中X是 ；A是
Figure 326112DEST_PATH_IMAGE528
，其中A任选被一个RA取代；B是
Figure 410743DEST_PATH_IMAGE529
，其中B任选被一个RA取代；RA是卤素(例如，氟，氯)；LS-RE，其中LS是单键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3)；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3)；Y和Z各自独立地是 ,
Figure 620325DEST_PATH_IMAGE444
,
Figure 511795DEST_PATH_IMAGE445
,
Figure 411618DEST_PATH_IMAGE446
,
Figure 180991DEST_PATH_IMAGE447
, ,或
Figure 843233DEST_PATH_IMAGE452
, T-RD 各自独立地是 ,
Figure 272258DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 428432DEST_PATH_IMAGE185
, ,
Figure 772006DEST_PATH_IMAGE467
,
Figure 375857DEST_PATH_IMAGE468
,
Figure 386539DEST_PATH_IMAGE469
, ,
Figure 388310DEST_PATH_IMAGE471
或，其中具有(S)立体化学(即，
Figure 230681DEST_PATH_IMAGE190
)的化合物是特别包括的化合物；并且D如上文所定义。该子组包括：其中A和B两个都被一个RA取代的化合物；其中A和B两个都被零个RA取代的化合物；其中A被一个RA取代、B被零个RA取代的化合物；其中A被零个RA取代、B被一个RA取代的化合物。尤其是，按照该子组的化合物包括下列化合物，其中A是
Figure 307221DEST_PATH_IMAGE400
，B是
Figure 625070DEST_PATH_IMAGE404
；或A是，B是；或A是
Figure 74878DEST_PATH_IMAGE400
，B是
Figure 880023DEST_PATH_IMAGE533
；或A是
Figure 933429DEST_PATH_IMAGE408
，B是
Figure 710893DEST_PATH_IMAGE533
。
按照本发明该方面的每个先前的实施方案和说明，式IG是D具有具体意义的化合物的组和子组。每个先前实施方案包括的是D具有下列具体意义的化合物的组和子组∶
按照本发明该方面的化合物组包括下列化合物，其中D是C6-C10芳基(例如，苯基，萘基，茚满基)，或5至10元杂芳基(吡啶基，噻唑基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)，D被一个或多个RM取代。按照该方面和这些实施方案的具体子组包括下列化合物，其中RM是卤素(例如，氟，氯，溴)；C1-C6烷基(例如，叔丁基)；被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基(例如，CF3)；-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2CH3)；在每次出现时被一个或多个卤素取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CF3，-O-CH2CHF2)或-O-C1-C6烷基(-O-CH2CH2OCH3)；被任选取代的3至12元杂环(例如，3-乙基氧杂环丁烷-3-基，1,3-二氧戊环-4-基)取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2)；-O-RS，其中RS是任选取代的3至12元碳环或杂环(例如，环戊基，环己基，苯基，1,3-二噁烷-5-基)；-N(RS)C(O)RS'(其中RS和RS'各自独立地是C1-C6烷基)，例如，-N(t-Bu)C(O)Me；SF5；-SO2RS，其中RS是C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；或C3-C12碳环(例如，环丙基，环己基，苯基)。按照该实施方案的其它子组包括下列化合物，其中D是被G2取代并且任选被一个或多个RM取代的苯基，其中G2是3至12元杂环(例如，吡啶基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噁唑基)，其中该杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氧代，氰基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基(例如，CF3)，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)，-C(O)ORS(例如，-C(O)OCH3)，-C(O)RS(例如，-C(O)CH3)，-N(RSRS')，或L4-G3；RM是卤素(例如，氟，氯)，烷基(例如，甲基)，卤代烷基(例如，CF3)，或-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)；L4、G3、RS和RS'如上文所定义。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的某些组中，D是
Figure 191553DEST_PATH_IMAGE417
，其中RM是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3，-O-CF3，-O-CH2CHF2，-O-CH2CH2OCH3，-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，-O-(1,3-二噁烷-5-基)，环丙基，环己基，苯基，SF5，-SO2Me，或-N(t-Bu)C(O)Me，D任选被一个或多个额外的RM取代，该RM选自卤素(例如，氟，氯)或C1-C6烷基(例如，甲基)。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是 ，其中G2是吡啶基(例如，吡啶-2-基)，哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基或噁唑基(例如，1,3-噁唑-2-基)，D任选被一个或多个额外的RM取代，该RM选自卤素(例如，氟，氯)，或C1-C6烷基(例如，甲基)。尤其是，按照这些组的化合物是下列化合物，其中D是 ；G2是哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是
Figure 278774DEST_PATH_IMAGE536
，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是
Figure 815804DEST_PATH_IMAGE412
，其中
Figure 467365DEST_PATH_IMAGE412
、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2； 如上文所定义。在进一步子组中，L4是键，G2是 ；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体子组中，
Figure 394367DEST_PATH_IMAGE411
是3-苯基氮杂环丁烷-1-基，3-苯基吡咯烷-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苯基哌啶-1-基，4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基，4,4-二苯基哌啶-1-基，4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基，4-(4-氟苯基)哌啶-1-基，或3-苯基哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在其它子组中，L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G2是
Figure 154512DEST_PATH_IMAGE412
；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体子组中， 是4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基，4-苯氧基哌啶-1-基，3-苯氧基吡咯烷-1-基，4-苄基哌啶-1-基，4-苯乙基哌啶-1-基，或3-苯基丙基)哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在化合物的进一步子组中，D是
Figure 620446DEST_PATH_IMAGE546
，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Figure 492587DEST_PATH_IMAGE422
和RG3如以上所定义。在化合物的其它组中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE547
，其中L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Figure 485951DEST_PATH_IMAGE422
和RG3如以上所定义。在化合物的进一步子组中，D是
Figure 676498DEST_PATH_IMAGE548
，其中G3是任选被一或两个上文所定义的RG3取代的苯基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基；RG2是如上所述的任选的取代基，其选自-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是
Figure 679089DEST_PATH_IMAGE540
，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是
Figure 202475DEST_PATH_IMAGE413
，其中
Figure 304423DEST_PATH_IMAGE413
、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些子组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2；
Figure 546048DEST_PATH_IMAGE413
是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。在化合物的进一步子组中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE549
，其中g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；
Figure 24434DEST_PATH_IMAGE413
如以上所定义。在化合物的进一步子组中，D是
Figure 402326DEST_PATH_IMAGE426
，其中RM1各自独立地是氢，氟，氯，或甲基，
Figure 206334DEST_PATH_IMAGE413
如以上所定义(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，3-氮杂螺[5.5]十一-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是
Figure 669676DEST_PATH_IMAGE427
，其中
Figure 456147DEST_PATH_IMAGE428
是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，其中RG2在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基；RM各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基。在按照上述实施方案的每组化合物中，
Figure 688546DEST_PATH_IMAGE428
是被一或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每次出现时各自是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氟，氯或三氟甲基；RM各自独立地是氟，氯或甲基。例如，
Figure 460193DEST_PATH_IMAGE428
是4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
本发明的特征还在于本文描述的式IE、IF和IG的化合物(包括下面描述的每个实施方案)和其可药用盐，其中∶
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS’), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS’), -N(RS)C(O)RS’, -N(RS)C(O)N(RS’RS’’), -N(RS)SO2RS’, -SO2N(RSRS’), -N(RS)SO2N(RS’RS’’), -N(RS)S(O)N(RS’RS’’), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS’, -OC(O)N(RSRS’), -N(RS)S(O)-RS’, -S(O)N(RSRS’), -P(O)(ORS)2,=C(RSRS’)或-C(O)N(RS)C(O)-RS’；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C12碳环或3至12元杂环，每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，三甲基甲硅烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。
可以使用盐形式的本发明化合物。根据具体化合物，化合物的盐可能是有利的，这是由于一或多种盐的物理性能，例如，在一定条件下提高药物稳定性，或中水或油中的所期望的溶解性。在有些情况下，化合物的盐可用于分离或纯化该化合物。
如果给予患者盐，则优选可药用盐。可药用盐包括但不局限于：酸加成盐，碱加成盐和碱金属盐。
可药用酸加成盐可以由无机和有机酸制备。合适无机酸的例子包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，碳酸，硫酸和磷酸。合适有机酸的例子包括但不局限于：有机酸的脂肪族、环脂族、芳香族、芳香脂肪族、杂环的、甲酸和磺酸种类。合适有机酸的具体例子包括：乙酸，三氟乙酸，甲酸，丙酸，琥珀酸，羟乙酸，葡糖酸，二葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，延胡索酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，硬脂酸，水杨酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，苦杏仁酸，双羟萘酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，甲苯磺酸，2-羟基乙磺酸，sufanilate，环己基氨基磺酸，海藻酸，b-羟丁酸，半乳糖二酸，半乳糖醛酸，己二酸，海藻酸，酸式硫酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊烷丙酸，十二烷基硫酸，甘油庚酸，甘油磷酸，半硫酸，庚酸，己酸，烟酸，2-萘磺酸，草酸，棕榈酸，果胶酯酸，过硫酸，3-苯丙酸，苦味酸，新戊酸，硫氰酸，甲苯磺酸和十一烷酸。
可药用碱加成盐包括但不局限于：金属盐和有机盐。合适的金属盐的非限制性例子包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐及其它可药用金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌来制备(但不限于这些)。合适的有机盐的非限制性例子可以由叔胺和季胺制备，例如氨基丁三醇，二乙胺，N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化，例如烷基卤(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯/溴/碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)，芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴)，等等。
本发明的化合物或盐可以以溶剂化物形式存在，例如与水(即，水合物)或与有机溶剂(例如，与甲醇、乙醇或乙腈分别形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)。
还可以使用前体药物形式的本发明的化合物或盐。一些前体药物是衍生自本发明化合物上的酸性基团的脂肪族或芳香族酯。其它的是本发明化合物上的羟基或氨基的脂肪族或芳香族酯。羟基的磷酸酯前体药物是优选的前体药物。
本发明的化合物可以包含不对称取代的碳原子，其被称为手性中心。这些化合物可以以下列形式存在，但不限于下列形式：单一立体异构体(例如，单一对映体或单一非对映体)，立体异构体的混合物(例如，对映体或非对映体的混合物)，或外消旋混合物。本文确定的单一立体异构体形式的化合物是指，所描述的化合物以基本上不含其它立体异构体(例如，基本上不含其它对映体或非对映体)的形式存在。“基本上不含”是指，组合物中至少80%的化合物是所描述的立体异构体；优选，组合物中至少90%的化合物是所描述的立体异构体；且更优选，组合物中至少95%、96%、97%、98%或99%的化合物是所描述的立体异构体。如果在化合物的化学结构中没有表示手性碳的立体化学，则该化学结构包括含有手性中心的任何一种立体异构体的化合物。
可以使用本领域已知的各种方法，制备本发明化合物的单一立体异构体。这些方法包括但不局限于：立体有择合成，非对映体的色谱分离，对映体的色谱分离，对映体混合物中的对映体转化为非对映体，而后进行非对映体的色谱拆分、单一对映体的再生和酶催拆分。
立体有择合成典型地包括：使用合适的光学纯的(对映体纯)或基本上光学纯的物质和合成反应，该合成反应不会导致手性中心处的立体化学的外消旋或反转。由合成反应产生的化合物的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物，可以利用例如本领域普通技术人员所了解的色谱技术来分离。对映体的色谱分离可以使用手性色谱树脂来完成，许多这种树脂是商购树脂。在非限制性实施例中，使外消旋体处于溶液中，并装填在含有手性固定相的柱上。然后可以利用HPLC来分离对映体。
通过与手性助剂反应，将对映体混合物转变为非对映体，由此也可以拆分对映体。用柱色谱或结晶/再结晶，可以将得到的非对映体分离。当分离的化合物含有能够与手性辅助形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，使用这种技术。合适的手性助剂的非限制性例子包括手性纯的氨基酸、有机甲酸或有机磺酸。一旦通过色谱分离非对映体，可以使单一对映体再生。通常，可以回收手性助剂，并再次使用。
酶，例如酯酶、磷酸酶或脂肪酶，可有效用于拆分对映体混合物中的对映体的衍生物。例如，在分离的化合物中的羧基的酯衍生物，可以用酶处理，这种酶只是选择性地水解混合物中的一种对映体。然后，可以将得到的对映体纯的酸与未水解的酯分离。
或者，可以使用本领域已知的任何合适的方法，制备对映体盐的混合物，包括，用合适的光学纯的碱例如生物碱或苯乙胺处理甲酸，而后将对映体纯的盐沉淀或结晶/再结晶。适合于拆分/分离立体异构体的混合物(包括外消旋混合物)的方法可以在下列中得到：Enantiomers, Racemates, and Resolutions(Jacques 等人，1981, John Wiley and Sons, New York, NY)。
本发明的化合物可以具有一个或多个不饱和碳-碳双键。所有的双键异构体，例如顺式(Z)和反式(E)异构体，和其混合物，包括在列举的化合物范围内，除非另作说明。此外，如果化合物存在各种互变异构形式，所列举的化合物不局限于任一个具体互变异构体，而是包括所有的互变异构形式。
本发明的某些化合物还可以存在不同的稳定结构形式，这种形式是可以分离的。由于非对称单键周围的阻旋作用，例如由于空间位阻或环张力引起的扭转不对称性，可用以分离不同的构象异构体。本发明包括这些化合物的每个构象异构体和其混合物。
本发明的某些化合物也可以以两性离子形式存在，并且本发明包括这些化合物的每个两性离子形式和其混合物。
本文通常使用标准命名来描述本发明的化合物。对于列举的具有不对称中心的化合物，应该理解，化合物的所有立体异构体和其混合物包括在本发明中，除非另作说明。立体异构体的非限制性例子包括对映体、非对映体和顺式-反式异构体。如果列举的化合物存在各种互变异构形式，该化合物包括所有的互变异构形式。本文使用通式描述某些化合物，通式中包括变量(例如，A，B，D，X，L1，L2，L3，Y，Z，T，RA或RB)。除非另作说明，否则，在这种化学式中，每个变量独立于任何其它变量来定义，在化学式中出现一次以上的任何变量在每次出现时独立地定义。如果部分被描述为“独立地”选自一组，则相互独立地选择每个部分。因此，每个部分可以相同或不同于其它部分。
烃基部分中的碳原子数目可以用前缀“Cx-Cy”表示，其中x是该部分中的最小碳原子数，y是最大碳原子数。由此，例如，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。连接多个组成部分的取代基的前缀只适用于刚好在前缀之后的第一个组成部分。例如，术语“碳环基烷基”含有两个组成部分∶碳环基和烷基。由此，例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6烷基与母体分子部分连接的C3-C6碳环基。
除非另作说明，否则，在描述的化学结构中，当连接基单元连接两个其它单元时，连接基单元的最左边描述的组成部分与所描述结构的左侧单元键合，连接基单元的最右边描述的组成部分与所描述结构的右侧单元键合。例如，如果化学结构是-LS-M-LS'-，并且M是-N(RB)S(O)-，则该化学结构是-LS-N(RB)S(O)-LS'-。
如果所描述结构中的连接基单元是键，则该连接基单元的左侧单元通过共价键直接与连接基单元的右侧单元连接。例如，如果把化学结构描写成-LS-M-LS'-，并且M选择为键，则该化学结构是-LS-LS'-。如果所描述结构中的两个或多个相邻连接基单元是键，则这些连接基单元的左侧单元通过共价键直接与这些连接基单元的右侧单元连接。例如，如果把化学结构描写成-LS-M-LS'-M'-LS''-，并且M和LS'选择为键，则该化学结构是-LS-M'-LS''-。同样，如果把化学结构描写成-LS-M-LS'-M'-LS''-，并且M、LS'和M'是键，则该化学结构是-LS-LS''-。
当化学式用于描述一个部分时，划线表示该部分中具有自由价的部分。
如果组成部分被描述为“任选被取代的”，则该组成部分可以是取代的或未取代的组成部分。如果组成部分被描述为任选被具体数目的非氢原子团取代，则该组成部分可以是未取代的，或被最高至该具体数目的非氢原子团取代，或被至多在该组成部分上最大可取代位置数目取代，但以较少者为准。由此，例如，如果组成部分被描述为任选被至多三个非氢原子团取代的杂环，则具有少于三个取代位置的任何杂环任选被至多与该杂环所具有的可取代位置一样多的非氢原子团取代。例如，四唑基(其只具有一个可取代位置)任选被至多一个非氢原子团取代。为了进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多两个非氢原子团取代，则伯氨基氮任选被至多两个非氢原子团取代，而仲氨基氮任选被至多一个非氢原子团取代。
如果组成部分被氧代或硫代取代，这指的是该组成部分含有与至少两个氢共价键合的碳原子(例如，CH2)，并且两个氢原子团被氧代或硫代取代，分别形成C=O或C=S。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基链。在烯基部分内，相对于双键碳上被取代的基团，每个碳-碳双键可以具有顺式或反式几何形状。烯基的非限制性例子包括：乙烯基，2-丙烯基，3-丙烯基，1,4-戊二烯基，1,4-丁二烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。
术语“亚烯基”是指二价不饱和烃基链，其可以是直链或支链烃基链，并且其具有至少一个碳-碳双键。亚烯基的非限制性例子包括：─C(H)=C(H)─, ─C(H)=C(H)─CH2─, ─C(H)=C(H)─CH2─CH2─, ─CH2─C(H)=C(H)─CH2─, ─C(H)=C(H)─CH(CH3)─和─CH2─C(H)=C(H)─CH(CH2CH3)─。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基链。烷基的非限制性例子包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和己基。
术语“亚烷基”代表二价饱和烃基链，其可以是直链或支链烃基链。亚烷基的代表性的例子包括但不局限于：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基链。炔基的非限制性例子包括：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丙炔基，癸炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“亚炔基”是指二价不饱和烃基团，其可以是直链或支链基团，并且其具有至少一个碳-碳三键。代表性的亚炔基包括，例如，─C≡C─, ─C≡C─CH2─, ─C≡C─CH2─CH2─, ─CH2─C≡C─CH2─, ─C≡C─CH(CH3)─和─CH2─C≡C─CH(CH2CH3)─。
术语“碳环”或“碳环的”或“碳环基”是指含有零个杂原子环原子的饱和(例如，“环烷基”)、部分饱和(例如，“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如，“芳基”)环系统。“环原子”或“环成员”是结合在一起形成环的原子。碳环基可以是但不限于：单环，两个稠环，或桥接或螺环。取代的碳环基可以具有顺式或反式几何形状。碳环基的代表性的例子包括但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环戊二烯基，环己二烯基，金刚烷基，十氢-萘基，八氢-茚基，环己烯基，苯基，萘基，茚满基，1,2,3,4-四氢-萘基，茚基，异茚基，萘烷基和降蒎烷基（norpinanyl）。碳环基团可以通过任何可取代的碳环原子与母体分子部分相连接。如果碳环基团是在所描述的化学结构中连接两个其它单元的二价部分(例如，式I中的A)，则碳环基团可以通过任何两个可取代的环原子与两个其它单元相连接。同样，如果碳环基团在所描述的化学结构中是连接三个其它单元的三价部分(例如，式I中的X)，则碳环基团可以通过任何三个可取代的环原子分别与三个其它单元相连接。
术语“碳环基烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的碳环基。例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6亚烷基与母体分子部分连接的C3-C6碳环基。
术语“环烯基”是指具有零个杂原子环成员的非芳香族的部分不饱和碳环基部分。环烯基的代表性的例子但不局限于：环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和八氢萘基。
术语“环烷基”是指含有零个杂原子环成员的饱和碳环基。环烷基的非限制性例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，萘烷基和降蒎烷基（norpinanyl）。
前缀“卤代”表示该前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，“C1-C6卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素基团取代的C1-C6烷基取代基。C1-C6卤代烷基的非限制性例子包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，则那些卤素基团可以相同或不同(除非另作说明)。
术语“杂环”或“杂环－”或“杂环基”是指饱和(例如，“杂环烷基”)、部分不饱和(例如，“杂环烯基”或“杂环炔基”)或完全不饱和(例如，“杂芳基”)环系统，其中至少一个环原子是杂原子(即，氮、氧或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环可以是但不限于：单环，两个稠环，或桥接或螺环。杂环基团可以通过该基团中的任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。如果杂环基团是在所描述的化学结构中连接两个其它单元的二价部分(例如，式I中的A)，则该杂环基团可以通过任何两个可取代的环原子与两个其它单元相连接。同样，如果杂环基团在所描述的化学结构中是连接三个其它单元的三价部分(例如，式I中的X)，则该杂环基团可以通过任何三个可取代的环原子分别与三个其它单元相连接。
杂环基可以是但不限于：含有一个单环的单环。单环的非限制性例子包括：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，吡咯基，异吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，异咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，二硫杂环戊烯基（dithiolyl），氧硫杂环戊烯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑基，噁噻唑基，噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基(亦称“azoximyl”)，1,2,5-噁二唑基(亦称“呋咱基”)和1,3,4-噁二唑基)，噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基和1,2,3,5-噁三唑基)，二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基，1,2,4-二噁唑基，1,3,2-二噁唑基和1,3,4-二噁唑基)，氧杂硫杂环戊烷基，吡喃基(包括1,2-吡喃基和1,4-吡喃基)，二氢吡喃基，吡啶基，哌啶基，二吖嗪基(包括哒嗪基(亦称“1,2-二吖嗪基”)，嘧啶基(亦称“1,3-二吖嗪基”)和吡嗪基(亦称“1,4-二吖嗪基”))，哌嗪基，三嗪基(包括s-三嗪基(亦称“1,3,5-三嗪基”)，as-三嗪基(亦称1,2,4-三嗪基)和v-三嗪基(亦称“1,2,3-三嗪基)，噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基，1,3,2-噁嗪基，1,3,6-噁嗪基(亦称“pentoxazolyl”)，1,2,6-噁嗪基，和1,4-噁嗪基)，异噁嗪基(包括邻异噁嗪基和对异噁嗪基)，噁唑烷基，异噁唑烷基，噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)，噁二嗪基(包括1,4,2-噁二嗪基和1,3,5,2-噁二嗪基)，吗啉基，氮杂
Figure 348514DEST_PATH_IMAGE550
基，氧杂
Figure 231019DEST_PATH_IMAGE550
基（oxepinyl），硫杂
Figure 583503DEST_PATH_IMAGE550
基（thiepinyl），硫吗啉基和二氮杂
Figure 463735DEST_PATH_IMAGE550
基。
杂环基也可以是但不限于：含有两个稠环的双环，例如，萘啶基(包括[1,8]萘啶基和[1,6]萘啶基)，噻唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基，嘧啶并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，茚嗪基(indolizinyl)，吡啶基(pyrindinyl)，吡喃并吡咯基，4H-喹嗪基，嘌呤基，吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基，吡啶并[3,2-b]-吡啶基和吡啶并[4,3-b]-吡啶基)，吡啶并嘧啶和喋啶基。稠合环的杂环的其它非限制性例子包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基，异氮茚基，异氮杂茚基(indoleninyl,亦称“假吲哚基”(pseudoindolyl))，异吲唑基(亦称“苯基吡唑基”或吲唑基)，苯并吖嗪基(包括喹啉基(亦称“1-苯并吖嗪基”)和异喹啉基(亦称“2-苯并吖嗪基”))，苯并咪唑基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二吖嗪基(包括噌琳基(亦称“1,2-苯并二吖嗪基”)和喹唑啉基(亦称“1,3-苯并二吖嗪基”))，苯并吡喃基(包括“色烯基”和“异色烯基”)，苯并噻喃基(亦称“硫色烯基”)，苯并噁唑基，吲哚并噁嗪基(亦称“苯并异噁唑基”)，苯邻甲内酰胺基（anthranilyl），苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基，苯并噁二唑基，苯并呋喃基(亦称“氧茚基(coumaronyl)”)，异苯并呋喃基，苯并噻吩基(亦称“苯并噻吩基”，“硫代萘亚甲基”和“苯并硫代呋喃基”)，异苯并噻吩基(亦称“异苯并噻吩基”，“异硫代萘亚甲基”和“异苯并硫代呋喃基”)，苯并噻唑基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基，1,4,2-苯并噁嗪基，2,3,1-苯并噁嗪基和3,1,4-苯并噁嗪基)，苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基和1,4-苯并异噁嗪基)和四氢异喹啉基。
杂环基也可以是下列但不限于：螺环基：例如，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基。
杂环基可以包含一个或多个硫原子作为环成员；在某些情况下，硫原子被氧化为SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以被季铵化，或可以不被季铵化，并且可以或可能不被氧化为N-氧化物。此外，氮杂原子可以或可以不被N-保护。
杂环或碳环可以进一步被取代。除非具体表示，否则，术语“取代的”是指下述取代：用取代基独立地取代一个、两个或三个或更多个氢原子，取代基包括但不限于下列：-F，-Cl，-Br，-I，羟基，保护的羟基，-NO2，-N3，-CN，-NH2，保护的氨基，氧代，硫代，-NH-C1-C12-烷基，-NH-C2-C8-烯基，-NH-C2-C8-炔基，-NH-C3-C12-环烷基，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NH-杂环烷基，-二烷基氨基，-二芳基氨基，-二杂芳基氨基，-O-C1-C12-烷基，-O-C2-C8-烯基，-O-C2-C8-炔基，-O-C3-C12-环烷基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-杂环烷基，-C(O)-C1-C12-烷基，-C(O)-C2-C8-烯基，-C(O)-C2-C8-炔基，-C(O)-C3-C12-环烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-杂芳基，-C(O)-杂环烷基，-CONH2，-CONH-C1-C12-烷基，-CONH-C2-C8-烯基，-CONH-C2-C8-炔基，-CONH-C3-C12-环烷基，-CONH-芳基，-CONH-杂芳基，-CONH-杂环烷基，-OCO2-C1-C12-烷基，-OCO2-C2-C8-烯基，-OCO2-C2-C8-炔基，-OCO2-C3-C12-环烷基，-OCO2-芳基，-OCO2-杂芳基，-OCO2-杂环烷基，-OCONH2，-OCONH-C1-C12-烷基，-OCONH-C2-C8-烯基，-OCONH-C2-C8-炔基，-OCONH-C3-C12-环烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-杂芳基，-OCONH-杂环烷基，-NHC(O)-C1-C12-烷基，-NHC(O)-C2-C8-烯基，-NHC(O)-C2-C8-炔基，-NHC(O)-C3-C12-环烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-杂芳基，-NHC(O)-杂环烷基，-NHCO2-C1-C12-烷基，-NHCO2-C2-C8-烯基，-NHCO2-C2-C8-炔基，-NHCO2-C3-C12-环烷基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-杂芳基，-NHCO2-杂环烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-C1-C12-烷基，-NHC(O)NH-C2-C8-烯基，-NHC(O)NH-C2-C8-炔基，-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-杂芳基，-NHC(O)NH-杂环烷基，NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-C1-C12-烷基，-NHC(S)NH-C2-C8-烯基，-NHC(S)NH-C2-C8-炔基，-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-杂芳基，-NHC(S)NH-杂环烷基，-NHC(NH)NH2，-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基，-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基，-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基，-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-杂芳基，-NHC(NH)NH-杂环烷基，-NHC(NH)-C1-C12-烷基，-NHC(NH)-C2-C8-烯基，-NHC(NH)-C2-C8-炔基，-NHC(NH)-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-杂芳基，-NHC(NH)-杂环烷基，-C(NH)NH-C1-C12-烷基，-C(NH)NH-C2-C8-烯基，-C(NH)NH-C2-C8-炔基，-C(NH)NH-C3-C12-环烷基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-杂芳基，-C(NH)NH-杂环烷基，-S(O)-C1-C12-烷基，-S(O)-C2-C8-烯基，-S(O)-C2-C8-炔基，-S(O)-C3-C12-环烷基，-S(O)-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)-杂环烷基，-SO2NH2，-SO2NH-C1-C12-烷基，-SO2NH-C2-C8-烯基，-SO2NH-C2-C8-炔基，-SO2NH-C3-C12-环烷基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-杂芳基，-SO2NH-杂环烷基，-NHSO2-C1-C12-烷基，-NHSO2-C2-C8-烯基，-NHSO2-C2-C8-炔基，-NHSO2-C3-C12-环烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NHSO2-杂环烷基，-CH2NH2，-CH2SO2CH3，-芳基，-芳烷基，-杂芳基，-杂芳烷基，-杂环烷基，-C3-C12-环烷基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，-甲氧基甲氧基，-甲氧基乙氧基，-SH，-S-C1-C12-烷基，-S-C2-C8-烯基，-S-C2-C8-炔基，-S-C3-C12-环烷基，-S-芳基，-杂芳基，-S-杂环烷基，或甲硫基甲基。应当理解，芳基、杂芳基、烷基等等可以进一步被取代。
“脂肪族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任一组合所组成的非芳香族部分，并且任选含有一个或多个不饱和单元，例如，双和/或三键。脂肪基的例子是下列官能团，例如，O，OH，NH，NH2，C(O)，S(O)2，C(O)O，C(O)NH，OC(O)O，OC(O)NH，OC(O)NH2，S(O)2NH，S(O)2NH2，NHC(O)NH2，NHC(O)C(O)NH，NHS(O)2NH，NHS(O)2NH2，C(O)NHS(O)2，C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2，等等，包含一个或多个官能团的基团，非芳香烃(任选被取代)和其中非芳香烃(任选被取代)的一个或多个碳被官能团替代的基团。脂肪基的碳原子可以任选被氧代取代。脂肪基可以是直链、支链或环状基团，并且优选含有大约1和大约24个之间的碳原子，更典型地在大约1个和大约12个碳原子之间。除了本文使用的脂肪烃基团之外，脂肪基还明确地包括，例如，烷氧基烷基，聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇，多胺和聚亚胺（polyimine）。脂肪基可以任选被取代。直链脂肪基是非环状脂肪基。可以理解，当说到直链脂肪基“含有”或“包括”或“包含”一个或多个具体官能团时，直链脂肪基可以选自一个或多个具体官能团或其组合，或非芳香烃(任选被取代)的一个或多个碳被具体官能团替代的基团。示范性的直链脂肪基是烷基、烯基或炔基，每个任选被取代，其被官能团间隔或官能团接在端点上。
化学式中的
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是指单或双键。
作为形容词使用的术语“可药用”是指所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。
术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如病毒载量减少)的各个活性物质的总量。
术语“前体药物”是指本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢可裂解的基团，且通过溶剂解或在生理条件下，变成体内药学活性的本发明的化合物。可以通过化合物的官能团(例如氨基、羟基、羧基或磷酸基)的反应，用常规方式形成化合物的前体药物。前体药物在哺乳动物中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放性的优点(参见，Bungard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域医师熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸性化合物与合适的醇反应所制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺反应所制备的酰胺。前体药物的例子包括但不局限于：在本发明化合物内的醇或胺官能团的乙酸酯（或盐）、甲酸酯（或盐）、苯甲酸酯（或盐）或其它酰化的衍生物，或本发明化合物的磷酸酯。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一或多种溶剂分子（不论有机或无机溶剂分子）的物理性结合。这种物理结合通常包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一或多种溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。示范性的溶剂化物包括但不局限于：水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“N-保护基”或“N-保护的”是指能够针对不希望的反应来保护氨基的那些基团。通常使用的N-保护基描述在下列中：Greene和Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed., John Wiley & Sons, NY(1999)。N-保护基的非限制性例子包括：酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻苯二甲酰基，邻硝基苯氧基乙酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，或4-硝基苯甲酰基；磺酰基，例如苯磺酰或对甲苯磺酰；（烃）硫基（sulfenyl），例如苯基硫基(苯基-S-)或三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-)；亚磺酰基，例如对甲基苯亚磺酰(对甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)；形成氨基甲酸酯的基团，例如苄氧羰基，对氯苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基，对溴苄氧羰基，3,4-二甲氧基苄氧羰基，3,5-二甲氧基苄氧羰基，2,4-二甲氧基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基，3,4,5-三甲氧基苄氧羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基，二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基，二苯甲基氧羰基(benzhydryloxycarbonyl)，叔丁基氧羰基，二异丙基甲氧羰基，异丙基氧羰基，乙氧羰基，甲氧羰基，烯丙基氧羰基，2,2,2-三氯-乙氧基-羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧羰基，环戊基氧羰基，金刚烷基氧羰基，环己基氧羰基，或苯基硫羰基；烷基，例如苄基，对甲氧苯甲基，三苯甲基，或苄基氧基甲基；对甲氧基苯基；和甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，苯磺酰基，苄基，叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
在下述反应路线、中间体和实施例的说明中使用的缩写是∶Ac表示乙酰基；APCI表示常压化学电离；aq或aq.表示含水；atm表示大气压；Boc表示叔丁氧羰基；Bu表示丁基；t-Bu或tert-butyl表示叔丁基；Cbz表示苄氧羰基；dba表示二亚苄基丙酮；DCI表示解吸化学电离；DDQ表示2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌；DEPBT表示3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮；DIBAL表示二异丁基氢化铝；DMA表示N,N-二甲基乙酰胺；DME表示1,2-二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亚砜；DMPU表示1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；dppf表示1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁；EDC、EDAC或EDCI表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；e.e.表示对映体过量；ELSD表示蒸发光散射检测器；ESI表示电喷射离子化；Et表示乙基；Et3N表示三乙胺；EtOAc表示乙酸乙酯；EtOH表示乙醇；Et2O表示二乙醚；eq或equiv表示当量；Fmoc表示9-芴基甲氧羰基；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBt表示1-羟基苯并三唑；HPLC表示高效液相色谱；HOBt表示1-羟基苯并三唑；LCMS表示液相色谱/质谱；mCPBA表示间氯过苯甲酸；Me表示甲基；MeOH表示甲醇；OAc表示乙酸基；Ms表示甲磺酰基；OTF表示三氟甲磺酸基；PDC表示重铬酸吡啶盐；i-Pr表示异丙基；Ph值表示苯基；PPh3表示三苯基膦；psi或psig表示磅/平方英寸(气体)；PTFE表示聚四氟乙烯；PXPd表示[(t-Bu)2PCl]2PdCl2，PyBOP表示(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；SEM表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；T3P表示丙烷膦酸酐；Tf表示三氟磺酰基；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；TLC表示薄层色谱；Troc表示2,2,2-三氯乙氧羰基；v/v表示体积/体积；wt%表示重量百分数；w/v表示体重/体积；w/w表示重量/重量；XantPhos表示4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；
可使用各种方法制备本发明的化合物。作为非限制性实施例，可以按照反应路线I制备本发明的化合物，从式II(例如，n=0至8)、式V(X4可以是，例如，O或NRA，其中RA如上文所描述，优选是H，或如以上所定义的RE，例如C1-C6烷基，3至12元碳环或杂环，-C(O)RS，-C(O)ORS，-C(O)N(RSRS')，-SO2N(RSRS')，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-S(O)N(RSRS')，或合适的保护基，例如Boc或Fmoc)或式VIII(E可以是，例如，3至7元碳环或杂环，并且任选被一个或多个RA取代)的化合物起始，其中A、B、D、Y、Z和RA如上所述。使用如下所述的方法，1,4-二酮II、V和VIII可以被还原为1,4-二醇，并且利用如下所述的方法，可以将所得到的外消旋的、对映体富集的或内消旋的1,4-二醇转变为二甲磺酸酯III、VI或IX，或者转变为二(三氟甲磺酸酯)、二甲苯磺酸酯或二卤化物。在如下所述的条件下，可以使二甲磺酸酯III、VI和IX、二(三氟甲磺酸酯)、二甲苯磺酸酯或二卤化物与胺反应，包括但不局限于：苯胺，3,5-二氟苯胺，3,4-二氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，取代的苄胺，或烯丙胺，得到本发明的化合物。按照本发明，本领域技术人员可以理解，L1和L2可以容易地被引入到式II、V和VIII中。同样，本领域技术人员能够理解，可以使用D-L3-NH2来代替D-NH2。
反应路线I。
作为另一个非限制性实施例，可以如反应路线II所示，从式II和式III的化合物起始，制备本发明的化合物。1,4-二酮(例如式IV)可以使用已知的方法制备(参见Nevar等人，Synthesis:1259-1262(2000))，例如，在合适的路易斯酸(例如ZnCl2或Ti(OiPr)4)的存在下，α-溴酮(例如式II)与甲基酮(例如式III)反应。例如，在ZnCl2(2当量)、二乙胺(1.5当量)和叔丁醇(1.5当量)的存在下，在溶剂例如苯中，在大约室温下，II(1当量)与III(1.5当量)反应，可以提供二酮IV。在NaBH4、LiAlH4或DIBAL的作用下，1,4-二酮IV可以被还原成1,4-二醇，例如V。或者，1,4-二酮(例如式IV)的对映体选择性还原可以通过与报道方法类似的方法来实现(参见Chong等人Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418(1995), Li等人Tetrahedron 63:8046-8053(2007), Aldous 等人Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462(2000), Masui等人Synlett:273-274(1997), Jing等人Adv. Synth. Catal. 347:1193-1197(2005), Sato等人Synthesis:1434-1438(2004))，例如，用(-)或(+)-二异松蒎基氯硼烷(DIP-氯化物)、用硼烷和噁唑硼烷催化剂进行还原，或在合适的钌(II)例如[RuCl2{(R)-BINAP}{(R,R)-DPEN}](BINAP=2,2'-二(二芳基膦)-1,1'-联萘；DPEN=1,2-二苯基乙二胺)催化剂的存在下，用非对称的氢化进行还原。在溶剂例如四氢呋喃中，加热至大约50℃，可以用NaBH4(3当量)还原二酮IV(1当量)。在溶剂例如THF中，在大约10℃至大约30℃的温度，当将二酮IV(1当量)加入到N,N-二乙基苯胺硼烷(大约2当量)、硼酸三甲酯(大约0.2当量)和(S)或(R)α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(大约0.17当量)的混合物中时，可以将二酮IV(1当量)对映选择性地还原(Synthesis 2507-2510(2003))。得到的外消旋的对映体富集的或内消旋1,4-二醇V可以与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，提供二甲磺酸酯式VI。例如，在碱例如二异丙基乙胺(大约4当量)的存在下，在溶剂例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在从大约-15℃至-25℃起始并且升至大约室温的温度下，可以使二醇V(1当量)与甲磺酸酐(大约2.5当量)反应。或者，在对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐的作用下，式V可以转变为双(三氟甲磺酸)酯或二甲苯磺酸酯，或在PPh3的作用下，在CCl4或CBr4的存在下，或在SOCl2、POCl3或PBr3的作用下，转变为二卤化物，例如二溴化物或二氯化物。在有或者没有共溶剂例如DMF的条件下，在室温至100℃，二甲磺酸酯、双(三氟甲磺酸)酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物可以与胺反应，例如4-氟苯胺(如反应路线II所示)，得到吡咯烷，例如式VII。在溶剂例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在有或者没有共溶剂例如DMF的条件下，在大约室温至大约100℃，二甲磺酸酯VI(1当量)(或双(三氟甲磺酸)酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物)可以与1至20当量之间的胺D-NH2(例如，取代的苯胺)反应，得到吡咯烷，例如式VII。如果使用更少当量的胺D-NH2(即，1-2当量)，则为了促进该反应，可以加入碱，例如二异丙基乙胺。在某些情况下，可以使用大量过量的胺(即，作为反应溶剂)。例如，通过在2-甲基四氢呋喃中加热至65℃，直到反应完毕为止，可以进行二甲磺酸酯(1当量)与过量的苯胺(大约6.5当量)的反应。许多取代的苯胺可以与式VI的二甲磺酸酯反应，包括但不限于：3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺，3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺，3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺，3-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺，4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺，4-环丙基苯胺，4-环丙基-2-氟苯胺，4-环丙基-3,5-二氟苯胺，4-环己基-3-氟苯胺，联苯-4-胺，4-(吡啶-2-基)苯胺，3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯胺，4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺，4-(4,4-氟哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺，3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯胺，2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺，4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺，4-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺，2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯胺，3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯胺，3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺，3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺，4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺，3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯胺，4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-3,5-二氟苯胺，4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯胺，4-叔丁基苯胺，4-乙氧基苯胺，4-苯氧基苯胺，1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮，4-(环戊基氧基)-3-氟苯胺，3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺，2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺，4-(2,2-二氟乙氧基)苯胺，4-氯苯胺，4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，4-(噁唑-2-基)苯胺，4-(2-氟吡啶-4-基)苯胺，3,4-二氟苯胺，4-氯-3-氟苯胺，3-氟-4-(甲磺酰)苯胺，4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-3,5-二氟苯胺，4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯胺，4-环丙基-3,5-二氟苯胺，4-(1,3-二噁烷-5-基氧基)苯胺，3,5-二氟-4-(八氢异吲哚-2-基)苯胺，4-((1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯胺，4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯胺，4-(五氟硫烷基)苯胺，N1-叔丁基-2-氟苯-1,4-二胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，取代的苄胺，烯丙胺，或列在一般方法1、1.1或1.2中的苯胺或可以使用一般方法1、1.1或1.2制备的苯胺。在NH4Cl、HCl或乙酸的存在下，使用Fe，或在溶剂例如乙醇或THF中，用氢化物还原剂处理，例如硼氢化钠(在加入或不加入过渡金属盐的条件下，例如BiCl3，SbCl3，NiCl2，Cu2Cl2或CoCl2)，式VII的二硝基可以还原成式VIII的二氨基。例如，在THF和乙醇的1:1混合物中，在加热至大约60-80℃的条件下，化合物VII(1当量)与铁粉(大约6当量)和氯化铵反应，可以被还原成VIII。或者，在合适的催化剂例如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下，通过氢化，可以将式VII还原成产物式VIII。例如，在Raney镍Grace 2800的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在摇动下，使VII接触30 psig氢气，可以还原为VIII。在肽偶合试剂例如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P或DEPBT的存在下，在溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯或DMSO中，在加入或不加入胺碱(例如N-甲基吗啉，Hunig's碱，吡啶，2,6-二甲基吡啶或三乙胺)的条件下，可以使式VIII的二胺与合适保护的脯氨酸(虽然Cbz、Troc或Fmoc可以替代，但只表示了Boc)反应，得到式IX。例如，在二异丙基乙胺(3当量)的存在下，在DMSO中，在大约室温下，VIII(1当量)与1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(2.5当量)和HATU(2.5当量)反应，可以提供产物IX。通过用酸例如TFA、HCl或甲酸处理，除去Boc保护基，可以得到X。例如，在室温下，IX(1当量)与TFA:CH2Cl2(1:1)反应，可以提供化合物X。使用标准肽偶合试剂和如上所述的条件，通过式X与选择的酸偶合，可以制备化合物XI。例如，可以使X(1当量)与酸(2当量)(例如但不局限于：2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸，2-(甲氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸，2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸，或与一般方法19列出的酸)反应。或者，在肽偶合试剂(例如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，T3P或DEPBT)的存在下，在溶剂(例如THF，DMF，二氯甲烷或DMSO)中，在加入或不加入胺碱(例如N-甲基吗啉，Hunig's碱，吡啶，2,6-二甲基吡啶或三乙胺)的条件下，二胺VIII可以直接与合适N－取代的脯氨酸反应，直接得到化合物XI。例如，在二异丙基乙胺(大约5.5当量)的存在下，在溶剂例如乙酸乙酯中，在大约0℃至大约室温的温度下，VIII(1当量)可以直接与1-(2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸(大约2当量)和T3P(大约2.8当量)反应，提供XI。上述顺序举例说明了具体的本发明化合物XI的合成方法，其在Y和Z处具有取代的脯氨酸基团(即，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，各自形成5元杂环)。应当理解，类似的合成方法可用于制备本发明的化合物，其中Y、Z、R2、R5、R9和R12与反应路线II所显示和描述的不同。
Figure DEST_PATH_IMAGE553
在反应路线II的每个式中可以用 代替，其中D如上面所定义，这种化合物可以容易地按照反应路线II所描述的方法制备(包括直接由化合物VIII制备化合物XI)。同样，式XII的化合物可以由式X的化合物制备，或直接由式VIII的化合物制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE555
反应路线II。
作为又一个非限制性实施例，使用类似于反应路线II中制备IV所述的那些条件，从反应路线III所示的式II和式III的化合物(其中A、B、D、Y和Z如上所述)起始，可以制备本发明的化合物。类似地，使用上面反应路线II描述的方法，可以将得到的1,4-二酮IV还原成1,4-二醇V。利用上面描述的方法，得到的外消旋的、对映体富集的或内消旋1,4-二醇V可以转变为二甲磺酸酯VI或者双(三氟甲磺酸)酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物。在上面描述的条件下，可以使二甲磺酸酯VI、双(三氟甲磺酸)酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物与胺反应，包括但不局限于：苯胺，3,5-二氟苯胺，3,4-二氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，取代的苄胺或烯丙胺，得到本发明的化合物。或者，化合物，例如VIII，其中R是基团，例如烯丙基、4-甲氧苯甲基或2,4-二甲氧基苄基，可以使用能够除去R基团的试剂处理(铑催化剂，例如对于R=烯丙基，使用Rh(Ph3P)3Cl，对于R=4-甲氧苯甲基或2,4-二甲氧基苄基，使用酸例如TFA或HCl处理，对于R=取代的苄基，用Pd催化剂氢解)，产生化合物，例如IX。在钯催化剂(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和膦配体(例如三苯基膦或XantPhos)和碱(例如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，叔丁醇钾或K3PO4)的存在下，使用Buchwald-Hartwig反应，可以使胺IX与芳基卤或三氟甲磺酸酯例如X(为了举例说明，给出碘化物)反应，得到本发明的化合物。或者，在氢化物还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下(加入或不加入酸，例如乙酸)，在溶剂例如乙醇、甲苯、THF或二氯甲烷中，通过IX与醛或酮进行还原胺化反应，可以获得本发明的化合物。或者，可以在合适的催化剂例如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下，通过使用氢化来进行还原胺化。或者，通过亲核性芳香取代反应，胺IX可以与亲电试剂(例如烷基卤)或芳基亲电试剂(合适地是缺电子芳基和杂芳基卤和三氟甲磺酸酯)反应，得到本发明的化合物。
Figure 434337DEST_PATH_IMAGE556
反应路线III。
作为进一步的非限制性实施例，如反应路线IV所示，可以从式II和式III的化合物起始制备XIII的化合物，其中式II和式III中的X5代表卤素(例如，Cl、Br或F)或硝基。另外，每个苯基环可以被X13取代，其中X13是X5，H，烷基，卤代烷基，烷氧基或卤代烷氧基。1,4-二酮例如IV可以使用上面描述的反应路线II制备IV的已知方法来制备。在NaBH4、LiAlH4或DIBAL的作用下，1,4-二酮IV可以被还原成1,4-二醇，例如V。或者，1,4-二酮例如IV的对映体选择性还原可以通过上面描述的反应路线II中制备V的方法来实现。如对中间体20D所描述，利用苯基环上的额外取代基X13的较低的立体选择性，可以进行手性还原。得到的外消旋的、对映体富集的或内消旋1,4-二醇V可以与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，提供二甲磺酸酯式VI。或者，利用上面反应路线II描述的方法，V可以转变为双(三氟甲磺酸)酯或二甲苯磺酸酯。与反应路线II类似，二甲磺酸酯、双(三氟甲磺酸)酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物可以与胺D-NH2(包括但不局限于：反应路线II所描述或所提及的那些胺)反应，得到VII。当式VII中的X5是硝基时，在NH4Cl、HCl或乙酸的存在下，使用Fe，或在溶剂例如乙醇或THF中，使用氢化物还原剂，例如硼氢化钠(加入或不加入过渡金属盐，例如BiCl3，SbCl3，NiCl2，Cu2Cl2或CoCl2)，硝基可以还原成四氨基产物IX。或者，在合适的催化剂例如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下，通过氢化，可以将VII(X5=硝基)还原成产物IX。或者，化合物VII(其中X5=卤素)可以与氨(R=H)或携带合适的保护基的氨(R=取代的苄基，例如4-甲氧苯甲基或2,4二甲氧基苄基，或R=烯丙基)反应。可以用能够除去R保护基的试剂(对于R=烯丙基，使用铑催化剂，例如Rh(Ph3P)3Cl，对于R=4-甲氧苯甲基或2,4-二甲氧基苄基，用酸例如TFA或HCl处理，对于R=取代的苄基，用Pd催化剂氢解)处理所得到的产物VIII，得到产物IX。在肽偶合试剂例如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P或DEPBT的存在下，在溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷或DMSO中，在加入或不加入胺碱(例如N-甲基吗啉，Hunig's碱，吡啶，2,6-二甲基吡啶或三乙胺)的条件下，可以使式IX与合适保护的脯氨酸(虽然可以用Cbz、Troc或Fmoc替代，但只表示了Boc)反应，得到X的酰胺产物的混合物。虽然式X描述了具体NH2基团上进行的反应，但该反应可以在任何一个NH2上进行。在乙酸中加热X(50-100℃)，可以转化为苯并咪唑化合物XI。或者，IX与醛反应，而后用氧化剂例如Cu(OAc)2或MnO2处理，可以制备XI(参见Penning等人Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6965-6975)。从XI上除去Boc保护基(通过用酸例如TFA、HCl或甲酸处理实现)之后，使用上面反应路线II描述的标准肽偶合试剂和条件，使得到的二胺XII与选择的酸偶合，得到XIII，可以制备本发明的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE557
在反应路线IV的每个式中可以用
Figure 626415DEST_PATH_IMAGE558
代替，其中D如上面所定义，这种化合物可以容易地按照反应路线IV所描述的方法制备。式XIV的化合物可以类似地由式XII的化合物制备。当在反应路线IV中进行合成过程时，对映体富集的二醇V可以制备混合物，其含有变化数量的立体异构的顺式和反式吡咯烷VII。立体异构的吡咯烷可以按照标准色谱技术分离。或者，这种分离可以在合成过程的后面步骤中进行，包括反应路线XIII和XIV的步骤，或在最后一步之后进行。
Figure DEST_PATH_IMAGE559
反应路线IV。
或者，在反应路线IV中，IX可以由式II的化合物制备，如反应路线V所示。可以用酰化剂例如乙酰氯或乙酸酐处理自反应路线II的化合物VIII，得到化合物II(反应路线V)。使用已知的方法，例如，在酸例如硫酸的存在下用硝酸或硝酸钾处理，或用NO2BF4处理，可以将化合物II硝化，提供III。在DMAP的存在下，用Boc酸酐处理，可以除去乙酰胺保护基，得到IV,而后顺序用氢氧化物(例如NaOH、KOH或LiOH)处理IV，除去乙酰基，用强酸例如TFA或HCl处理，除去Boc保护基，提供V。使用上面反应路线IV描述的方法，可以将V中的硝基还原成氨基，提供IX。
Figure 551645DEST_PATH_IMAGE560
在反应路线V的每个式中可以用
Figure 713636DEST_PATH_IMAGE558
代替，其中D如上面所定义，这种化合物可以容易地按照反应路线V所描述的方法制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE561
反应路线V。
作为又另一个非限制性实施例，如反应路线VI所示，可以从式II的化合物起始来制备本发明的化合物，其中A、B、D、Y和Z如上所述。在酸(例如乙酸、TFA、甲酸或HCl)催化条件下，式II的1,4-二酮化合物(如反应路线III所述来制备)可以与胺反应，包括但不局限于：苯胺，3,5-二氟苯胺，3,4-二氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，取代的苄胺或烯丙胺，得到本发明的化合物。
反应路线VI。
作为进一步的非限制性实施例，如反应路线VII所示，可以由式II的化合物来制备本发明的化合物。式II的化合物，其中RX是卤素，例如溴、氯或碘，或三氟甲磺酸基或九氟丁磺酸基，使用类似于反应路线II制备VII(在反应路线II中)的化学方法，可以转变为硼酸或酯，例如式III；例如，通过从1-(4-溴苯基)乙酮和2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮开始。式II的化合物，其中RX是卤素，例如溴、氯或碘，或三氟甲磺酸基或九氟丁磺酸基，可以转变为硼酸或酯，例如式III(例如，环状频哪醇酯)，其中R是氢、甲基、乙基或环状频哪醇酯。例如，在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)钯(0)和配体例如三叔丁基膦的存在下，在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或甲苯中，在周围温度至大约130℃的温度下，用频哪醇-硼烷处理式II的化合物，可以转变为III的化合物。或者，在催化剂例如Combiphos-Pd6(CombiPhos Catalysts，Inc.(NJ，USA)、二氯[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物或乙酸钯的存在下，在配体例如2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如乙酸钾的存在下，在溶剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在大约60至大约130℃的温度下，化合物II可以与二(戊酰)二硼反应，得到化合物III。或者，式II的化合物可以与有机锂试剂(例如，n-BuLi，sec-BuLi或t-BuLi)反应，而后与硼酸三甲酯或硼酸三乙酯反应，得到式III的化合物。
在反应路线VII中，在Suzuki反应条件下，式III的化合物可以与式IV的化合物偶合，其中RY是卤素，例如溴、氯或碘，提供式V的化合物。这种条件包括，例如，使用钯催化剂，例如，三(二亚苄基丙酮)钯(0)，乙酸钯，二(三苯基膦)氯化钯(II)，四(三苯基膦)钯，或二氯[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物；碱，例如，碳酸钾，磷酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸铯或氟化铯；和溶剂，例如甲苯，乙醇，水或四氢呋喃，或其混合物，在大约40至大约130℃的温度范围内加热。
通过用酸例如TFA、HCl或甲酸处理，可以除去V上的Boc保护基。某些本发明的化合物，例如VI，可以如下制备：在溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷或DMSO中，在加入或不加入胺碱例如N-甲基吗啉、Hunig's碱、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三乙胺的条件下，使用标准肽偶合试剂，例如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU或DEPBT，得到的氨基化合物与选择的酸偶合。每个RZ独立地是-LY'-M'-RD(例如，-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE)，D、L3、R1、R2、R5、LY、RB''、LS、RE、LY'、M'和RD如以上所定义。 或者，除去V中的Boc保护基之后，可以类似地引入T-RD的官能团，得到式VII的化合物。
反应路线VII。
作为另一个非限制性实施例，本发明的化合物可以按照反应路线VIII、从式II的化合物起始来制备，以氧化方式起始裂解二醇，随后将丙酮化合物酸水解。然后用芳基硼酸酯或芳基硼酸(化合物IV，其中A和Y如先前所描述，或化合物VII)和苯胺III(其中W是RM或J，RM和J如以上所定义)处理该二醛中间体，分别产生式V或式VIII。通过用强碱例如氢化钠、丁基锂或氢化钾将羟基去质子化，而后用RS-卤素进行烷基化，可以产生式V。或者，可以将式VIII用强碱(例如，氢化钠)去质子化，并用RS-卤素进行烷基化，而后将酚保护基酸水解。在中和剂例如碳酸钾的存在下，在极性非质子溶剂例如DMF中，用九氟丁磺酰基氟将酚磺酰化，而后加热，提供式IX的化合物。在X-phos和钯催化剂例如Pd2(dba)3和碱例如乙酸钾的存在下，在有机溶剂例如二噁烷中，将式IX与二(戊酰)二硼一起加热，制备式X的硼酸酯。在钯催化剂例如PdCl2(dppf)的存在下，在碱例如碳酸钠的存在下，在甲苯和乙醇的混合物中，将合适取代的杂芳基卤加热，可以使式X进一步衍生为最终产物。RS如以上所定义。
Figure 433385DEST_PATH_IMAGE564
在反应路线VIII的每个式中可以用
Figure DEST_PATH_IMAGE565
代替，其中D如上面所定义，这种化合物可以容易地按照反应路线VIII所描述的方法制备。
Figure 49175DEST_PATH_IMAGE566
反应路线VIII。
作为另一个非限制性实施例，可以按照反应路线IX、从式II和式III的化合物起始来制备本发明的化合物。为了偶合，在有机碱例如二异丙基乙胺的存在下，使用试剂例如氯甲酸异丁基酯、DCC、EDAC或HATU，将式III甲酸活化。一旦活化，将式II的双苯胺加入到反应中，分离中间体酰胺，将其在乙酸中加热，优选在60℃加热，得到式IV的化合物。在碱的存在下，在非质子溶剂例如THF中，用SEM-Cl处理式IV的苯并咪唑，得到两个保护的苯并咪唑区域异构体V。在钯催化剂例如PdCl2(dppf)、X-Phos和碱例如乙酸钾的存在下，在有机溶剂例如二噁烷中，将式V与二(戊酰)二硼一起加热，制备硼酸酯VI。加热，得到两个苯并咪唑区域异构体VI。以氧化方式将二醇VII裂解，而后将丙酮化合物酸水解。然后用芳基硼酸酯VI和苯胺VIII(其中W是RM或J，RM和J如以上所定义)处理该二醛中间体，产生3个式IX的苯并咪唑区域异构体。如下制备式X：用强碱例如氢化钠、丁基锂或氢化钾将羟基去质子化，而后用RS-卤素进行烷基化，而后对吡咯烷和苯并咪唑保护基进行酸水解，优选在醇溶剂例如甲醇中用无机酸例如盐酸处理。为了偶合，在有机碱例如二异丙基乙胺的存在下，使用试剂例如氯甲酸异丁基酯、DCC、EDAC或HATU，将甲酸RZ-COOH活化。一旦活化，将式X加入到反应中，同时分离式XI。
Figure DEST_PATH_IMAGE567
在反应路线IX的每个式中可以用 代替，其中D如上面所定义，这种化合物可以容易地按照反应路线IX所描述的方法制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE569
反应路线IX。
通式(8)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线X的方法制备。使用上面反应路线II描述的路易斯酸介导的条件，可以使溴烷基酮(1)与芳基烷基酮(2)反应，得到二芳基二酮(3)。在碱例如乙酸钾、催化剂例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2的存在下，在溶剂例如DMSO、二甲氧基乙烷或二噁烷中，同时加热至60-100℃之间，二酮(3)与二(戊酰)二硼烷（bis(pinacolato)diborane）反应，可以转变为二硼酸酯(4)。使用反应路线VII所描述的Suzuki条件，用类似的方式，通过Suzuki反应，二硼酸酯(4)可以转变为该中间体(5)。在与反应路线VI所描述的条件类似的条件下，中间体(5)与胺D-NH2反应，可以转变为(6)。例如，在酸例如但不局限于TFA的存在下，在溶剂例如但不局限于甲苯中，升温至110℃，(5)与D-NH2反应，可以提供通用结构(6)的中间体。使用反应路线VII所描述的方法，用类似的方式，化合物(6)可以转变为通式(7)的化合物，而后转变为(8)。或者，可以类似地将T-RD的官能团引入到式(7)的化合物中，得到式(X-1)的化合物。
Figure 196439DEST_PATH_IMAGE570
反应路线X。
中间体(6)还可以使用反应路线XI描述的途径来制备。用类似的方式，在反应路线VI和X所描述的条件下，可以使中间体(3)与胺D-NH2反应，提供中间体(9)，类似地使用上述反应路线X所述的条件，中间体(9)可以转变为(10)；随后，使用反应路线VII所描述的Suzuki反应条件，(10)可以转变为化合物(6)。
Figure DEST_PATH_IMAGE571
反应路线XI。
作为又另一个非限制性实施例，通式(15)的本发明的化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以如反应路线XII所示来制备。在酸催化条件下，例如乙酸、TFA、甲酸或HCl，可以使1,4-二酮化合物(3)与胺D-NH2反应，得到化合物(11)。例如，在溶剂例如甲苯中，加热至大约80和120℃之间，可以使二酮(3)(1当量)与苯胺(1.2当量)和TFA(2当量)反应，提供化合物(11)。或者，在乙酸中加热至大约70℃，可以使二酮(3)与苯胺(大约10当量)反应，提供化合物(11)。可以按照上述说明反应的胺包括但不局限于：反应路线II中适合于与中间体(5)反应所描述或提及的那些胺。在氯化铵的存在下，用铁还原，式(11)的化合物可以转变为式(12)的化合物。例如，在氯化铵(大约3当量)的存在下，在乙醇∶THF∶水(1:1:0.25)的混合溶剂中，在回流条件下，化合物(11)(1当量)与铁粉(大约6当量)反应，可以提供化合物(12)。也可以用上述反应路线II中VII转化为VIII的其它方法，进行(11)至(12)的转化，例如，通过催化氢化。使用反应路线II中VIII转化为IX所描述的肽偶合条件，例如，使用EDAC/HOBt(2当量)和合适的酸，在溶剂例如DMF中，在大约室温，化合物(12)(1当量)可以转变为化合物(13)。按照上述反应路线II中IX转变为X的方法，使用TFA/CH2Cl2，化合物(13)可以转变为化合物(14)。使用类似于反应路线II中X转变为XI的方法，例如，(12)转变为(13)的偶合方法，化合物(14)可以转变为化合物(15)。或者，可以类似地将T-RD的官能团引入到式(14)的化合物中，得到式(XII-1)的化合物。
反应路线XII。
通式(19)的化合物，其中D如上所述，可以按照反应路线XIII的方法制备。使用Buchwald反应，使用2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，通式(16)的化合物可以转变为通式(17)的化合物。该Buchwald反应可以如下进行：在碱(例如，碳酸铯)、钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、膦配体(例如，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)的存在下，在溶剂例如二噁烷中，加热至大约80-120℃。用类似的方式，使用概括地在反应路线IV中所描述的条件，中间体(17)可以被还原成(18)，并环化为(19)。按照反应路线IV举例说明的方法、化合物(19)可以进一步反应，提供本发明的化合物。上面结构中的每个苯基环可以被X13取代，其中X13是H，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基或卤代烷氧基。使用标准色谱技术，可以将反应路线XIII中的顺式和反式立体异构吡咯烷的混合物分离成顺式和反式异构体。
Figure DEST_PATH_IMAGE573
反应路线XIII。
通式(23)的某些本发明化合物，其中D如上所述，可以按照反应路线XIV的方法制备。使用概括地在反应路线XIII中所描述的Buchwald反应，可以使化合物(16)与化合物(20)反应，提供化合物(21)。用类似的方式，使用在上述反应路线中所概括描述的条件，化合物(21)可以被还原成化合物(22)，并环化为(23)。
Figure 925416DEST_PATH_IMAGE574
反应路线XIV。
通式(29)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XV的方法制备。通过与三甲基甲硅烷基乙炔、钯催化剂(例如，二(三苯基膦)氯化钯(II))、铜催化剂(例如，碘化铜(I))和碱(例如，三乙胺)反应，式(24)的化合物可以转变为式(25)的化合物(Sonogashira反应)，其中胺碱还可以用作溶剂。在溶剂例如THF中，化合物(25)与氟源(例如，四丁基氟化铵)反应，可以将其去甲硅烷基化，得到化合物(26)。化合物(26)通过与正丁基锂形成(26)的二价阴离子，并随后与Weinreb酰胺(例如，N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺)反应，可以转变为化合物(27)。该反应可以在合适的溶剂例如THF或二甲氧基乙烷中进行。在溶剂例如乙醇中，化合物(27)与肼反应，可以转变为化合物(28)。使用在上述反应路线中所概括描述的方法，化合物(28)可以转变为化合物(29)。或者，可以类似地将T-RD的官能团引入到式(28)的化合物中，得到式(XV-1)的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE575
反应路线XV。
通式(34)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XVI的方法制备。在压力下(大约60 psi)，在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，在甲醇(作为溶剂)中，加热至大约100℃，化合物(24)与CO(g)反应，可以转变为化合物(30)。在溶剂例如甲醇中，加热至大约60-80℃，化合物(30)与肼反应，可以转变为化合物(31)。在碱(例如，碳酸钾)的存在下，在溶剂例如丁醇中，在微波反应器中辐射加热至大约150℃，化合物(31)与N-Boc-2-氰基-吡咯烷反应，可以转变为化合物(32)。用类似的方式，使用在上述反应路线中所概括描述的条件，可以将化合物(32)脱保护，得到化合物(33)，并酰化为(34)。或者，可以类似地将T-RD的官能团引入到式(33)的化合物中，得到式(XVI-1)的化合物。
反应路线XVI。
通式(38)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XVII的方法制备。在溶剂例如DMF中，并用微波辐射加热至大约160℃，式(24)的化合物与CuCN反应，可以转变为化合物(35)。在无水甲醇中，在0℃，并且升温至室温，化合物(35)与HCl(g)反应，可以转变为化合物(36)。在无水甲醇中，在0℃，同时升温至室温，化合物(36)与NH3(g)反应，可以转变为化合物(37)。在THF中，在碱(例如，碳酸钾)的存在下，化合物(37)与(41)反应，可以转变为化合物(38)。或者，可以类似地将T-RD的官能团引入到式(33)的化合物中，得到式(XVII-1)的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE577
反应路线XVII。
式(41)的化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，可以使用反应路线XVIII的方法制备。在THF中，在0℃，(39)与氯甲酸异丁基酯、而后与重氮甲烷顺序反应，化合物(39)可以转变为化合物(40)。在乙酸中，化合物(40)与HBr反应，可以转变为化合物(41)。类似地，式(XVIII-1)的化合物可以转变为式(XVIII-2)的化合物，而后转变为(XVIII-3)，其中T-RD如以上所定义。
Figure 730878DEST_PATH_IMAGE578
Figure DEST_PATH_IMAGE579
反应路线XVIII。
通式(48)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XIX的方法制备。用类似的方式，使用上述反应路线II的路易斯酸介导的条件，可以使化合物(42)与化合物(43)反应，提供化合物(44)。使用反应路线II的条件，用类似的方式，化合物(44)可以顺序地转变为二醇(45)、甲磺酸酯(46)和环状中间体(47)。在Buchwald条件下，例如，反应路线XIV所提及和反应路线XIII所描述的那些条件，化合物(47)与(20)反应，可以转变为化合物(48)。或者，可以类似地将T-RD(其中T和RD如以上所定义)的官能团引入到式(47)的化合物中，得到式(XIX-1)的化合物。
Figure 294714DEST_PATH_IMAGE580
反应路线XIX。
通式(55)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XX的方法制备。在溶剂例如THF、二噁烷或二甲氧基乙烷中，加热至50-100℃，可以使内消旋-2,5-二溴己二酸二乙基酯（49）与胺D-NH2反应，得到化合物(50)。在醇(例如，甲醇，乙醇)和水的溶剂混合物中，用碱(例如，NaOH，KOH)进行碱水解，化合物(50)可以转变为(51)。化合物(51)首先与草酰氯反应，并在0℃用重氮甲烷处理该中间体酰氯，可以转变为(52)。通过与HBr水溶液反应，化合物(52)可以转变为(53)。在乙醇或类似的溶剂中，化合物(53)与硫脲反应，可以转变为化合物(54)。使用上述反应路线II的条件，用类似的方式，化合物(54)可以转变为化合物(55)。类似地，可以将T-RD(其中T和RD如以上所定义)的官能团引入到式(54)的化合物中，得到式(XX-1)的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE581
反应路线XX。
通式(60)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XXI的方法制备。在吡啶中，加热至大约135℃，可以使化合物(56)与化合物(57)反应，形成化合物(58)。胺D-NH2与POCl3反应，而后加入(58)，并在1,2-二氯苯中、在大约200℃加热，化合物(58)可以转变为化合物(59)。使用上述反应路线VII的条件，用类似的方式，化合物(59)可以转变为化合物(60)。类似地，可以将T-RD(其中T和RD如以上所定义)的官能团引入到式(59)的化合物中，得到式(XXI-1)的化合物。
Figure 870050DEST_PATH_IMAGE582
反应路线XXI。
通式(66)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XXII的方法制备。在二氯甲烷中，在0℃，可以使通式(61)的化合物与三溴化硼反应，得到化合物(62)，可以使用氧化铂(II)，对其进行氢化，得到化合物(63)。可以使用上述标准偶合条件，进行化合物(63)和脯氨酸衍生物(64)之间的偶合，得到化合物(65)，其在THF中、在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的作用下，可以转变为(66)。
Figure DEST_PATH_IMAGE583
反应路线XXII。
通式(74)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XXIII的方法制备。在乙醇中，使用氯化锡(II)，将硝基还原，化合物(67)可以转变为(68)。通过与Boc-脯氨酸进行肽偶合，而后将得到的酰胺在乙酸中、在80℃加热，可以由(68)制备化合物(69)。在二氯甲烷中，可以使化合物(69)与SEM-Cl和二异丙基乙胺反应，得到(70)，使用钯催化剂例如PXPd，使用碱例如氟化铯，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，在100℃，(70)可以与(71)偶合，得到(72)。在THF和水的混合物中，化合物(72)与Selectfluor反应，而后在乙酸乙酯中使用3% Pt/碳进行氢化，然后在甲醇中使用硼氢化钠进行还原，化合物（72）可以转变为(73)。在二氯甲烷中，在-10℃，可以使化合物(73)与甲磺酰氯反应，而后加入胺(H2N-D)，得到中间体，使用4N HCl/二噁烷进行脱保护，然后使用上述肽偶合方法与R20CO2H偶合，该中间体可以转变为(74)。类似地，可以将T-RD(其中T和RD如以上所定义)的官能团引入到式(73)的化合物中，得到式(XXIII-1)的化合物。
Figure 239852DEST_PATH_IMAGE584
反应路线XXIII。
通式(81)的某些本发明化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD，D如上所述，可以按照反应路线XXIV的方法制备。在乙醇中，使用SnCl2，化合物(75)可以转变为(76)。另外，化合物(75)的苯基环在被氢或氟取代的任何位置可以被X13取代，其中X13是H，烷基，卤代烷基，烷氧基或卤代烷氧基，而且那些化合物进行随后的工序 。使用上述肽偶合方法，(76)与(64)偶合，得到酰胺，可以在乙酸中、在100℃将酰胺加热，得到(77)。在二氯甲烷中，可以使化合物(77)与SEM-Cl和二异丙基乙胺反应，得到(78)。为了方便举例说明，表示了连接苯并咪唑的具体氮的苯并咪唑上的SEM保护基。SEM基团的实际取代位置可以在任何一个氮上(即，(78)可以是区域异构体的混合物)。在随后的化合物(79)至(80)中，SEM基团的位置异构产生SEM区域异构体的混合物，这种混合物可能是可分离的或可能是不可分离的。在实践中，可以使用SEM区域异构体的混合物。可以使化合物(78)与上述(71)反应，如上所述，得到(79)。在THF和水的混合物中，使用Selectfluor，而后在乙酸乙酯中用Pt/碳氢化，并在甲醇中用硼氢化钠还原，或与(S)或(R)α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇、二乙基苯胺硼烷和三甲基硼烷经历手性还原条件，化合物(79)可以转变为(80)。在低于0℃的温度下，用甲磺酰氯和三乙胺进行甲磺酰化，而后与伯胺H2N-D反应，并使用4N HCl/1,4-二噁烷进行脱保护，化合物(80)可以转变为化合物(81)。类似地，在合成顺序的最后，可以将T-RD(其中T和RD如以上所定义)的官能团引入到式(77)的化合物中，得到式(XXIV-1)的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE585
反应路线XXIV。
在上述反应路线中，某些胺D-NH2由式(84)代表，并且可以按照反应路线XXV所示的一般方法来制备，其中RN如以上所定义(例如，卤素，烷基，卤代烷基)，RM是-N(RSRS')(例如，-NEt2)，杂环基(例如，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，
Figure 599289DEST_PATH_IMAGE411
,
Figure 334027DEST_PATH_IMAGE413
，等等，其中G3如上面所定义，
Figure 942863DEST_PATH_IMAGE411
是被G3取代的含氮杂环，
Figure 850776DEST_PATH_IMAGE413
是含氮的桥接双环杂环)，或-ORS(例如，-O-叔丁基，-O-异丙基，等等)。在磷酸氢二钾的存在下，在溶剂例如DMSO中，任选加热，可以使氟硝基苯(82)与合适的胺反应，得到中间体(83)，其中RM是-N(RSRS')(例如，-NEt2)或杂环基(例如，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基， , ，等等)。氟硝基苯(82)还可以与碱金属醇化物(例如，叔丁醇钾)反应，得到中间体(83)，其中RM是-ORS(例如，-O-叔丁基，-O-异丙基，等等)。使用众所周知的硝基还原条件，中间体(83)可以转变为(84)。例如，使用钯/碳进行催化氢化，(83)可以转变为(84)。或者，在作为溶剂的THF/甲醇/水中，(83)与铁/氯化铵反应，可以转变为(84)。进行硝基还原的其它条件包括上述反应路线所描述的那些条件和本领域技术人员通常已知的那些条件。
Figure 863228DEST_PATH_IMAGE586
反应路线XXV。
某些本发明的化合物(XXVI-10)可以如反应路线XXVI所概述来制备，其中D、T和RD如上所述。使用反应路线II制备化合物(IV)所概述的条件，化合物(1)与化合物(III)反应，可以提供二酮化合物(XXVI-1)。使用反应路线II中(IV)转化为(V)的一般条件，化合物(XXVI-1)可以转变为化合物(XXVI-2)。使用反应路线II中(V)转化为(VI)的一般条件，化合物(XXVI-2)可以转变为化合物(XXVI-3)。使用反应路线II中(VI)转化为(VII)的一般条件，化合物(XXVI-3)可以转变为化合物(XXVI-4)。使用反应路线VII中(II)转化为(III)的一般条件，式(XXVI-4)的化合物可以转变为化合物(XXVI-5)。使用反应路线VII中(III)转化为(IV)的一般条件，化合物(XXVI-5)可以转变为化合物(XXVI-6)。使用反应路线II中(VII)转化为(VIII)的一般条件，化合物(XXVI-6)可以转变为化合物(XXVI-7)。例如，在溶剂例如乙醇∶THF(1:1)中，在PtO2(大约0.2当量)的存在下，化合物(XXVI-6)(1当量)可以被氢气(1 atm)还原。使用概括地在反应路线II中(VIII)转化为(IX)所描述的方法，化合物(XXVI-7)可以转变为化合物(XXVI-8)。例如，在二异丙基乙胺(3当量)的存在下，在DMSO中，在大约室温下，(XXVI-7)(1当量)与1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.5至3当量)和HATU(大约1.6当量)反应，可以提供化合物(XXVI-8)。使用概括地在反应路线II中(IX)转化为(X)所描述的方法，化合物(XXVI-8)可以转变为化合物(XXVI-9)。例如，在大约室温下，(XXVI-8)(1当量)与HCl/二噁烷反应，可以提供化合物(XXVI-9)。使用概括地在反应路线II中(X)转化为(XI)所描述的方法，通过与合适的酸进行反应，化合物(XXVI-9)可以转变为化合物(XXVI-10)。例如，在溶剂例如DMSO中，(XXVI-9)(1当量)与2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(大约2至3当量)、HATU(大约2.5至3.5当量)和二异丙基乙胺(大约10当量)反应，可以提供产物(XXVI-10)。
反应路线XXVI。
某些本发明的化合物(XXVII-7)可以如反应路线XXVII所概述来制备，其中D、T和RD如上所述。使用反应路线XII中(3)转化为(11)的一般条件，化合物(XXVI-1)可以转变为化合物(XXVII-1)。使用在上面反应路线II中所概述的条件，通过还原，化合物(XXVII-1)可以转变为化合物(XXVII-2)。例如，在乙醇∶THF∶水(1:1:0.25)中，升温至回流温度，(XXVII-1)(1当量)可以被铁粉(大约6当量)和氯化铵(大约3当量)还原，提供(XXVII-2)。使用上述反应路线II中VIII转化为IX、反应路线XII中(12)转化为(13)或反应路线XXVI中(XXVI-7)转化为(XXVI-8)的条件，化合物(XXVII-2)可以转变为化合物(XXVII-3)。使用概括地在反应路线VII中(II)至(III)至(V)的转化所描述的方法和条件，化合物(XXVII-3)可以顺序地转变为化合物(XXVII-4)和(XXVII-5)。使用上面所概述的方法和条件，例如，使用反应路线II中转化(IX)至(X)至(XI)的方法，化合物(XXVII-5)可以顺序地转变为化合物(XXVII-6)和(XXVII-7)。
Figure 151996DEST_PATH_IMAGE588
反应路线XXVII。
某些通式(XXVIII-7)的本发明的化合物，其中D、T和RD如上所述，可以按照反应路线XXVIII的顺序来制备。按照上述反应路线II制备化合物(VII)、反应路线XXVI制备(XXVI-4)和反应路线IV制备(VII)的方法，化合物(XXVIII-1)可以由2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮、1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和胺D-NH2来制备。在加热至大约140-150℃的条件下，化合物(XXVIII-1)(1当量)与纯的4-甲氧基苄胺(大约4-6当量)反应，可以转变为化合物(XXVIII-2)。按照在反应路线II中制备化合物(VIII)所概述的条件，通过还原，化合物(XXVIII-2)可以转变为化合物(XXVIII-3)。例如，在溶剂例如乙醇∶THF(1:1)中，在氢气氛围下(1-4 atm)，(XXVIII-2)(1当量)与PtO2(大约0.4-0.5当量)反应，可以提供化合物(XXVIII-3)。按照在反应路线II中制备化合物(IX)所概述的条件，化合物(XXVIII-3)可以转变为化合物(XXVIII-4)。例如，在溶剂例如DMSO中，在室温下，(XXVIII-3)(1当量)与1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(大约2-3当量)、HATU(大约2-3当量)和二异丙基乙胺(大约3当量)反应，可以提供化合物(XXVIII-4)。在CH2Cl2∶水(20:1)的溶剂混合物中，在室温下，化合物(XXVIII-4)(1当量)与DDQ(大约1.2当量)反应，可以转变为化合物(XXVIII-5)。按照反应路线IV中制备化合物(XI)所描述的一般方法(例如，在乙酸中加热至大约60-70℃)，化合物(XXVIII-5)可以转变为化合物(XXVIII-6)。使用反应路线IV中制备化合物(XIII)或(XIV)提及的标准脱保护和偶合方法，化合物(XXVIII-6)可以进一步转变为化合物(XXVIII-7)。
Figure DEST_PATH_IMAGE589
反应路线XXVIII。
某些本发明的化合物(XXIX-9)，其中D、T和RD如上所述，可以按照反应路线XXIX的顺序来制备。按照上述反应路线II中制备化合物(VII)、反应路线XXVI中制备(XXVI-4)和反应路线IV中制备(VII)的方法，化合物(XXIX-1)可以由2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮、1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和胺D-NH2来制备。在加热至大约140-150℃的条件下，化合物(XXIX-1)(1当量)与纯的3,4-二甲氧基苄胺(大约10当量)反应，可以转变为化合物(XXIX-2)。按照在反应路线II中制备化合物(VIII)所概述的条件，通过还原，化合物(XXIX-2)可以转变为化合物(XXIX-3)。例如，在溶剂例如乙醇∶THF∶EtOAc(1:1)中，在氢气氛围下(例如，1 atm)，(XXIX-2)(1当量)与PtO2(大约0.1当量)反应，可以提供化合物(XXIX-3)。按照在反应路线II中制备化合物(IX)所概述的条件，化合物(XXIX-3)可以转变为化合物(XXIX-4)。例如，在溶剂例如DMF中，在室温下，(XXIX-3)(1当量)与取代的脯氨酸例如(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸(大约1.2-1.5当量)、HOBt(大约1.2-1.5当量)、EDAC(大约1.2-1.5当量)和N-甲基吗啉(大约5-6当量)反应，可以提供化合物(XXIX-4)。在溶剂例如二氯甲烷中，在大约室温下，化合物(XXIX-4)与过量的TFA反应，可以将其脱保护，得到化合物(XXIX-5)。按照反应路线IV中制备化合物(XI)所描述的一般方法(例如，在乙酸中加热至大约60-80℃)，化合物(XXIX-5)可以转变为化合物(XXIX-6)。按照反应路线VII中制备化合物(III)的一般条件，化合物(XXIX-6)可以转变为化合物(XXIX-7)。例如，在溶剂例如甲苯中，在加热至80-100℃的条件下，(XXIX-6)(1当量)与PdCl2(dppf)(大约0.1当量)、乙酸钾(大约3-5当量)和二(戊酰)二硼(大约3当量)反应，可以提供化合物(XXIX-7)。按照反应路线VII制备化合物(V)的一般条件，化合物(XXIX-7)可以转变为化合物(XXIX-8)。例如，在溶剂例如甲苯中，在大约80-100℃，化合物(XXIX-7)(1当量)与中间体1D(大约2当量)、1M碳酸钠(大约3当量)和PdCl2(dppf)(大约0.1当量)反应，可以提供化合物(XXIX-8)。使用反应路线IV制备化合物(XIV)提及的标准脱保护(例如，HCl/二噁烷)和偶合方法(例如，甲酸，HOBt，EDAC和N-甲基吗啉)，化合物(XXIX-8)可以进一步转变为化合物(XXIX-9)。
Figure 954867DEST_PATH_IMAGE590
反应路线XXIX。
如反应路线XXX所示，可以制备某些本发明的化合物(XXX-8)。在溶剂例如THF、二氯甲烷或二乙醚中，可以使酯(XXX-1)与合适的还原剂例如DIBAL-H反应，得到相应的醇，然后在溶剂例如二氯甲烷、THF或二乙醚中，使用合适的氧化剂例如PDC，将该醇氧化为醛(XXX-2)。式(XXX-4)的吡咯可以如下制备：在溶剂例如乙醇中，(XXX-3)(使用Strecker反应，得自于苯胺、醛和KCN)与醛(XXX-2)和碱例如氢氧化钾一起反应(Synlett，2003，pp1427-1430)。使用上述反应路线VII中的钯催化剂，吡咯化合物(XXX-4)中的溴原子可以转变为二硼烷化合物(XXX-5)。使用Suzuki反应条件，可以使吡咯化合物(XXX-5)与溴咪唑例如中间体1D反应，得到苯基咪唑(XXX-6)。本领域技术人员熟知有效介导Suzuki反应的各种反应条件。尤其是，制备(XXX-6)的反应可以如下进行：在甲苯和水的混合物中，加热至大约100℃，使用Pd(dppf)Cl2催化剂和碳酸钾。通过用酸例如TFA、HCl或甲酸处理，可以除去Boc保护基，得到(XXX-7)。某些本发明的化合物(XXX-8)，其中T、RD和D如上所述，可以使用上述标准肽偶合试剂和条件，通过(XXX-7)与选择的酸进行偶合来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE591
反应路线XXX。
本发明还包括制备本发明化合物的反应路线XXXI-XXXIII。例如，可以使用概括地在反应路线XXXI中列出的步骤顺序，制备本发明的化合物(XXXI-5)。该顺序与反应路线XXX的顺序相似。化合物(XXXI-1)与丙烯酸乙酯进行序列的Heck反应，而后还原成醛(XXXI-2)，可以转变为化合物(XXXI-2)。与反应路线XXX的条件类似，可以使醛例如(XXXI-2)与化合物(XXX-3)反应，提供化合物(XXXI-3)。使用在反应路线VII中概述的条件，化合物(XXXI-3)接着可以转变为硼酸酯化合物(XXXI-4)。经过一些步骤，包括在上述反应路线中所概括描述的Suzuki反应、脱保护和偶合，化合物(XXXI-4)可以转变为化合物(XXXI-5)。
Figure 31407DEST_PATH_IMAGE592
反应路线XXXI。
如Meyer等人(Synthesis，2005，pp. 945-956)和Meyer等人(Synlett，2003，pp1427-1430)所述，取代的α-氨基腈可以与α,β-不饱和的羰基化合物反应，提供取代的羟基-氰基吡咯烷。用类似的方式，化合物(XXXII-1)可以与α,β-不饱和醛(XXXII-2)反应，得到吡咯烷(XXXII-3)。可以使用试剂例如NaBH3CN或NaBH3CN与FeSO4，将化合物例如(XXXII-3)的羟基和氰基还原，如Synthesis，2005，pp. 945-956所述。使用标准条件，例如催化氢化或用铁粉和氯化铵还原，可以将化合物例如(XXXII-3)的硝基还原。本文其它地方描述了典型的硝基还原条件。使用标准条件，例如，使用TFA/CH2Cl2或HCl/二噁烷，可以除去化合物例如(XXXII-3)的Boc基团。在本文其它地方所描述的标准条件下，可以使化合物例如(XXXII-4)与合适的N-保护的脯氨酸反应，得到化合物(XXXII-5)。按照本文所描述的方法，可以将化合物例如(XXXII-5)脱保护，并与选择的酸偶合，得到化合物(XXXII-6)，其中T、RD和D如本文所描述。
Figure DEST_PATH_IMAGE593
反应路线XXXII。
可以按照反应路线XXXIII概括地列出的方法，制备本发明的其它化合物。通过用保护的脯氨酸进行酰化(参见Tetrahedron 2003，pp 2701-2712)、环化(参见Tet. Lett. 2003，5807-5810)、SEM保护和硝基还原，化合物例如(XXXIII-1)可以由4-硝基-邻苯二胺制备。利用与反应路线XXX所提及的方法的类似方法，化合物例如(XXXIII-1)与醛D-CHO和KCN反应，可以转变为Strecker产物(XXXIII-2)。化合物例如(XXXIII-2)可以与化合物例如(XXXI-2)缩合，而后还原，得到化合物例如(XXXIII-3)(参见，例如Meyer等人Synthesis, 2005, pp. 945-956和Meyer等人Synlett, 2003, pp1427-1430)。可以使用除去Boc和SEM基团的标准条件，将化合物例如(XXXIII-3)脱保护(参见一般方法23)，并在常规酰胺键形成条件下，使得到的氨基化合物与合适的酸反应，得到化合物(XXXIII-4)，其中T、RD和D如本文所描述。
Figure 614835DEST_PATH_IMAGE594
反应路线XXXIII。
某些本发明的化合物还可以使用概括地在反应路线XXXIV中所描述的方法来制备。可以用两步将酮XXXIV-1(参考文献∶US20090076076；p19，[0146])同系化（homologated），得到醛XXXIV-3。第一步，可以在二甲亚砜中使酮与二甲基·亚甲基锍(dimethylsulfonium methylide)反应，制备环氧化物XXXIV-2。在甲苯中加热的条件下，在大约80-110℃之间的温度下，用酸例如对甲苯磺酸处理，该环氧化物可以重排得到醛(参考文献∶J. Am. Chem. Soc.(1965)1353, 1358; J. Org. Chem.(1972)4075, 4076, 4077; Bioorg. Med. Chem. Lett.(2009)5684, 5686)。在乙醇中，使用碳酸钾和甲醛，醛XXXIV-3可以转变为二醇XXXIV-4，如J. Am. Chem. Soc，1951，73，p5171和US5095153实施例3a所概述。在二氯甲烷中，在0℃至室温下，该二醇与过量的甲磺酰氯和三乙胺反应，可以转变为二甲磺酸酯XXXIV-5。在DMPU中，并加热至大约110℃，该二甲磺酸酯与叠氮化钠(大约1当量)反应，可以转变为叠氮化物XXXIV-6。在无水甲苯/四氢呋喃中，在室温下，该叠氮化物与新蒸馏的亚磷酸三乙酯(大约1当量)反应，可以转变为亚氨代磷酸酯(phosphorimidate) XXXIV-7。在邻二甲苯中加热至大约150℃，该亚氨代磷酸酯(phosphorimidate)可以转变为氮杂环丁烷-膦酸酯XXXIV-8。在二氯甲烷中，在室温下，该氮杂环丁烷-膦酸酯与三氟乙酸反应，可以转变为氮杂环丁烷XXXIV-9。使用Buchwald反应，该氮杂环丁烷可以与合适的芳基卤(例如，芳基碘)反应，产生N-芳基氮杂环丁烷XXXIV-10。合适的条件包括：在溶剂例如二噁烷中加热至80-100℃，任选用微波辐射，与芳基碘(大约2当量)、Pd2(dba)3(大约0.025当量)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos；大约0.1当量)和叔丁醇钠(大约1.2当量)进行反应。在溶剂例如DME、二噁烷或DMSO中，在加热至大约85℃的条件下，二溴化物与二(戊酰)二硼烷、乙酸钾和PdCl2(dppf)反应，可以转变为二硼酸酯XXXIV-11。该二硼酸酯与合适的卤化物例如(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯进行反应(即Suzuki反应)，可以转变为本发明的化合物XXXIV-12。
Figure DEST_PATH_IMAGE595
反应路线XXXIV。
某些本发明的化合物还可以使用概括地在反应路线XXXV中所描述的方法来制备。可以使用已知的方法，用苄基卤将丙二酸酯烷基化，可以制备化合物例如XXXV-1。用氢化锂铝还原，化合物XXXV-1可以转变为化合物XXXV-2。化合物XXXV-2与Ms2O和碱例如二异丙基乙胺反应，可以转变为化合物XXXV-3。使用与XXXIV-5转化为XXXIV-9(参见反应路线XXXIV)的类似方法，化合物XXXV-3可以转变为化合物XXXV-4。类似地，使用与反应路线XXXIV类似的Buchwald反应，化合物XXXV-4可以转变为化合物XXXV-5。通过脱甲基化(例如，用BBr3)，并与Tf2O形成三氟甲磺酸酯，化合物XXXV-5接着可以转变为XXXV-6。利用类似于XXXIV-10转化为XXXIV-11的方法，化合物XXXV-6可以转变为化合物XXXV-7。最后，使用反应路线XXXIV的Suzuki偶合，化合物XXXV-7可以转变为化合物XXXV-8。
Figure 831928DEST_PATH_IMAGE596
在上述反应路线(反应路线I-XXXV)中，表示了其中芳香环(例如，苯基)在具体区域化学(例如，对位)中被基团取代的化合物。在上述反应路线中，具有对位取代的起始原料或中间体提供具有对位取代的最终产物。本领域技术人员可以理解，在上述反应路线中，具有不同区域化学(例如，间位)的起始原料或中间体的取代将会提供不同区域化学的最终产物。例如，在上述反应路线中，用间位取代的起始原料或中间体来替代对位取代的起始原料或中间体，将会产生间位取代的产物。
如果本文所描述的部分(例如，-NH2或-OH)与合成方法不相容，则可以用对于该方法中所使用的反应条件稳定的合适保护基来保护该部分。可以在反应顺序中的合适的点除去保护基，从而提供目标中间体或目标化合物。将组成部分保护或脱保护的合适保护基和方法在本领域为大家所熟知，其例子可以在上文的Greene and Wuts中得到。每个个别步骤的最佳反应条件和反应时间，可以根据使用的具体反应物和存在于所使用的反应物上的取代基而变化。基于本发明，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度及其它反应条件。
本领域技术人员可以理解，按照上述反应路线以及下列中间体、一般方法和实施例中所描述的方法，可以类似地制备本发明的其它化合物。应该理解，给出上述实施方案和反应路线和下列中间体、一般方法和实施例只是为了举例说明，并不具有限制性。基于本说明书，在本发明范围内的各种变化和修饰对本领域技术人员是显而易见的。
使用ACD Name version 12(ACD Name v12)来命名下面的实施例化合物。使用ChemDraw version 9.0(v9)命名其它化合物，除非另外指出使用ACD Name v12来命名。两个命名程序可以提供化学名称，这种化学名称取决于命名所选择的互变结构。可以将结构表示或命名为任何化学上独特的互变异构体。
例如，对于下面的互变结构∶
Figure DEST_PATH_IMAGE597
给出下列命名∶
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(Chemdraw v9)；
6,6’-[(2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基]二{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)。
对于下面的互变结构∶
Figure 489305DEST_PATH_IMAGE598
给出下列命名∶
(S)-5,5’-((2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(Chemdraw v9)；
5,5’-[(2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基]二{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)。
对于下面的互变结构∶
Figure DEST_PATH_IMAGE599
给出下列命名∶
(S)-5,5’-((2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(Chemdraw v9)；
5-[(2R,5R)-1-苯基-5-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑(ACD Name v12)。
下面实施例中的某些化合物可以使用反相HPLC纯化。可以使用C18或C8反相柱进行纯化。可以使用下列梯度洗脱化合物：大约10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液；大约60-100%甲醇/10 mM乙酸铵水溶液；或大约10-95%甲醇/10 mM乙酸铵水溶液。为了用TFA进行纯化，由此获得的产物可以是TFA盐形式。中和、提取和分离之后，化合物可以表征为TFA盐或游离碱形式。
可以使用正相硅胶色谱纯化下面实施例中的某些化合物，包括常规快速色谱或自动纯化系统(例如，Isco Combi-Flash，Analogix Intelliflash)，使用预先填充的硅胶柱(55或35µm硅胶，Isco gold柱)。还可以用制备TLC纯化化合物。
硅胶色谱的典型的溶剂包括∶乙酸乙酯/己烷，二乙醚/己烷，THF/己烷，乙酸乙酯/二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷-NH4OH，丙酮/己烷和二氯甲烷/己烷。
中间体的合成
Figure 736747DEST_PATH_IMAGE600
中间体1
(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
中间体1A
(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向用氮气吹扫的烘干的500 mL 3颈烧瓶中加入草酰氯(5.32 mL，60.8 mmol)和无水二氯甲烷(125 mL)，并将该溶液冷却至-78℃。经过20分钟时间，从恒压加入漏斗中逐滴加入无水DMSO(7.30 mL，103 mmol)的无水二氯甲烷(25 mL)溶液。经过20分钟时间，用恒压加入漏斗逐滴加入(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.41 g，46.8 mmol)的无水二氯甲烷(50 mL)溶液，然后将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟。用5分钟时间，通过注射器逐滴加入三乙胺(32.6 mL，234 mmol)，并将该粘稠的白色混合物在冰-水浴中搅拌30分钟。将该反应用10%(w/v)枸橼酸水溶液(30 mL)淬灭。在分液漏斗中，将该混合物在Et2O(550 mL)和10%(w/v)枸橼酸水溶液之间分配。分离各层，用水和盐水洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到黄色油(9.4 g)，其在下一个反应中直接使用。
中间体1B
(S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将中间体1A的产物(20 g，100 mmol)溶于甲醇(50.2 mL)中，并加入氢氧化铵(50.2 mL)。用10分钟向此溶液中逐滴加入乙二醛(40%，在水中；24.08 mL，211 mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。减压浓缩该反应，用50 mL水稀释，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到褐色固体。将该固体用醚处理，并浓缩。然后将该固体与2:1二乙醚∶己烷(150 mL)一起研磨，得到17 g固体，其在下一个反应中直接使用。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6)δppm 1.14/1.40(s, 9H), 1.81-2.12(m, 4H), 3.32-3.33(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 4.72-4.81(m, 1H), 6.84(s, 1 H), 11.68(s, 1 H)。
中间体1C
(S)-2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(108 mmol)加入到中间体1B的产物(12.05 g，50.8 mmol)的二氯甲烷(200 mL)冷(0℃)溶液中。将该混合物在冰浴中搅拌2小时，然后浓缩，溶于乙酸乙酯(250 mL)中，用水(3×150 mL)和盐水(1×100 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到很黑的残余物。将该残余物与二氯甲烷/己烷(1:1)混合，浓缩，获得褐色固体(～19 g)。将固体与醚(～100 mL)一起研磨，过滤，分离出褐色固体(13.23 g，65%产率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.49(s, 9 H), 1.86-2.17(m, 3 H), 2.80-2.95(m, 1 H), 3.30-3.44(m, 2 H), 4.85(dd, J=7.54, 2.55 Hz, 1 H), 10.82(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 394/396/398(M+H)+。
中间体1D
(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在配备有冷凝器和玻璃塞的1升圆底烧瓶中，将中间体1C的产物(6.25 g，15.82 mmol)溶于二噁烷(200 mL)和水(200 mL)中。加入亚硫酸钠(22.38 g，174 mmol)水溶液(200 mL)，并将该混合物回流加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，旋转蒸发，除去二噁烷和一些水。用二氯甲烷提取残余物。将合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，与2:1己烷/二氯甲烷(100 mL)共同蒸发，得到米色泡沫体(4.38 g)。将该泡沫体溶于二氯甲烷(2 mL)中，加入己烷(2 mL)，并将得到的溶液施加到柱上，用硅胶快速色谱纯化，用30%至80%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物的白色固体(3.48 g)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.48(s, 9 H), 1.83-2.33(m, 3 H), 2.79-3.02(m, 1 H), 3.37(dd, J=7.10, 5.37 Hz, 2 H), 4.88(dd, J=7.59, 2.49 Hz, 1 H), 6.92(s, 1 H), 10.70(br s, 1 H); MS(ESI+)m/z 316/318(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE601
中间体2
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸
向溶于二噁烷(277 mL)中的(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(57 g，487 mmol)中加入2N氢氧化钠水溶液(803 mL，1606 mmol)，而后用1小时逐滴加入氯甲酸甲酯(75 mL，973 mmol)，导致该溶液出现温热。加入之后，将该混合物在60℃加热22小时，然后冷却，用二氯甲烷(400 mL)提取。将得到的水层在冰浴中冷却，然后逐滴加入12N盐酸，直到pH值是2为止。将得到的混合物在0℃搅拌2小时，然后通过真空过滤收集得到的固体，在真空烘箱中干燥，提供80g(94%)标题化合物无色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.50(bs, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.84(dd, J=8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 2.03(m, 1H), 0.86(t, J=7.0 Hz, 6H)。
Figure 745154DEST_PATH_IMAGE602
中间体3
(S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
中间体3A
(S)-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
向(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(29.8 g，139 mmol)中加入4N HCl/二噁烷(209 mL，836 mmol)溶液，并将得到的混合物在室温搅拌18小时。然后浓缩该混合物，与二乙醚一起研磨，然后真空过滤，真空干燥，提供21.6 g(104%)标题产物无色固体。
中间体3B
(S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
将中间体3A(21.6 g，144 mmol)、中间体2(29.1 g，166 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(27.6 g，180 mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(34.6 g，180 mmol)和4-甲基吗啉(63.5 mL，578 mmol)溶于二氯甲烷(960 mL)中，并在室温搅拌18小时。然后将得到的溶液浓缩，得到残余物，然后加入水，并将该溶液用25%异丙醇/氯仿溶液(2×2000 mL)提取。用盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥有机提取物，然后浓缩，得到黄色油，将其用柱色谱纯化，用0-10%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，提供25 g(64%)标题化合物无色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.28(m, 2H), 6.81(s, 1H), 4.24(dd, J=8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.00(t, J=8.4 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.50(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.80(m, 2H), 0.92(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86(d, J=8.6 Hz, 3H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE603
中间体4
(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
中间体4A
(S)-5-溴-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑盐酸盐
将中间体1D(5.0g，15.8 mmol)/4M HCl/二噁烷(40 mL)的混合物搅拌一小时。浓缩该混合物，得到3.99 g(100%)标题化合物。MS(ESI)m/z 217(M+H)+。
中间体4B
(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
将中间体4A(3.99g，15.8 mmol)、中间体2(2.77 g，15.8 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.63 g，19.0 mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(2.90 g，19.0 mmol)和N-甲基吗啉(12.2 mL，111.0 mmol)的混合物在DMF(150 mL)中搅拌过夜。用水稀释该混合物，并用EtOAc(3×300 mL)提取。用水和盐水洗涤有机物。然后干燥(MgSO4)有机相，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶，75% EtOAc/己烷)，得到5.2 g(88%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.79(dd, J=6.67, 3.63 Hz, 6 H), 1.84-1.96(m, 3 H), 2.02-2.14(m, 2 H), 3.51(s, 3 H), 3.66-3.80(m, 2 H), 3.96-4.03(m, 1 H), 4.91-4.99(m, 1 H), 7.06(d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.26(d, J=8.46 Hz, 1 H), 12.01(s, 1 H); MS(ESI)m/z 373(M+H)+。
Figure 798561DEST_PATH_IMAGE604
中间体5
(1S,4S)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
中间体5A
2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮
方法A∶
在氮气氛围中，向配备有磁性搅拌棒的烧瓶中加入4'-氯-3'-硝基苯乙酮(10.0 g，50.1 mmol)和THF(100 mL)。用15分钟向该搅拌混合物中逐份加入苯基三甲基三溴化铵(19.78 g，52.6 mmol)。然后将得到的混合物搅拌，同时每小时通过LCMS进行监测。3小时之后，过滤该混合物，并将得到的固体用EtOAc洗涤。然后浓缩有机溶液，加入水和10% NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc(2×300 mL)洗涤。然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。然后通过结晶对残余物质进行纯化。将残余物溶于EtOAc(100 mL)中，慢慢地加入己烷，直到混合物浑浊为止。静置几小时之后，收集2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(9.81 g，70%)灰白色固体产物。1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 5.00(s, 2 H)7.98(d, J=8.54 Hz, 1 H)8.24(dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H)8.61(d, J=1.98 Hz, 1 H)。
方法B∶
在500 mL圆底烧瓶中加入1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(11.98 g，60 mmol)/苯(75 mL)，得到白色悬浮液。用5分钟逐滴加入溴(9.59 g，60.0 mmol)，得到深红色溶液。将该混合物搅拌1小时，得到黄色溶液，将其真空浓缩，得到黄色固体。用9:1己烷/乙酸乙酯重结晶，得到2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮黄色针晶。
中间体5B
1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮
将氯化锌(II)(14.68 g，108 mmol)加入到甲苯(81 mL)中，而后加入二乙胺(8.35 mL，81 mmol)和叔丁醇(7.73 mL，81 mmol)。将得到的非均质溶液在室温搅拌大约2小时。然后将一份中间体5A(15.0 g，53.9 mmol)和4'-氯-3'-硝基苯乙酮(16.13 g，81 mmol)加入到该溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌42小时。然后用5%硫酸水溶液(500 mL)淬灭该反应，强力搅拌，诱导固体形成。真空过滤收集得到的固体，然后依次用甲苯、水和甲醇洗涤。然后将固体加入到热的乙酸乙酯溶液中，并将得到的非均质溶液搅拌30分钟。然后收集固体，在真空烘箱中干燥过夜，提供16.6 g(78%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.61(d, J=1.9 Hz, 2H), 8.27(dd, J=8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.3 Hz, 2H), 3.48(s, 4H)。
中间体5C
(1S,4S)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
在干燥烧瓶中，在氮气氛围中，在室温，将(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(1.08g，4.28mmol)溶于70 mL的THF中，并逐滴加入硼酸三甲酯(650 ul，5.54 mmol)。将得到的溶液搅拌1小时。将该溶液在冷浴中冷却至～10℃，并逐滴加入N,N-二乙基苯胺硼烷(9.18 mL，51.6 mmol)，同时出现一些气泡。15分钟之后，将此溶液转入加入漏斗中，并逐滴加入到悬浮在200 mL THF中的1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮(中间体5B)(10.0g，25.2 mmol)中，冷却至～10℃。观察到气泡。加入之后，将该混合物在环境温度搅拌4小时。将该混合物在冰浴中冷却，逐滴加入30 mL甲醇，直到停止鼓泡为止，然后将该混合物在环境温度搅拌30分钟。过滤该混合物，除去痕量的不溶解的未反应的起始原料。浓缩滤液，倒入1M HCl中，提取到乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(9.9 g，99%)黄色蜡状固体。手性HPLC e.e.>99.9%(没有检测到RR二醇)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.94(d, J=1.9 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60(dd, J=8.4, 1.9 Hz, 2H), 4.65(m, 2H), 1.62(m, 4H)。
中间体5D
(1S,4S)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
在搅拌下，在含有中间体5C(20.0 g，49.9 mmol)的1升圆底烧瓶中加入310 mL二氯甲烷，并在冰浴中冷却。向该浆液中加入三乙胺(20.84 mL，150 mmol)，在冰浴中搅拌10分钟之后，向该反应中逐滴加入甲磺酰氯(8.5 mL，110 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。加入结束之后，从冰浴中取出烧瓶，并在室温搅拌3小时。向该反应中加入水(400 mL)，强烈搅拌20分钟。过滤收集固体，用水二氯甲烷和二乙醚彻底地洗涤。将固体在真空干燥箱中、在60℃干燥过夜，提供白色固体(20.49 g，73.7%产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.81-1.91(m, 2 H)2.06(m, 2 H)3.18(s, 6 H)5.73-5.84(m, 2 H)7.71-7.77(m, 2 H)7.80-7.85(m, 2 H)8.13(d, J=1.74 Hz, 2 H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE605
中间体5.1
(1R,4R)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
使用(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和中间体5C的方法，可以制备(1R,4R)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇。
Figure 340138DEST_PATH_IMAGE606
中间体5.2
(1R,4R)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
如中间体5D所描述，(1R,4R)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇可以转变为(1R,4R)-1,4-二(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯。
Figure DEST_PATH_IMAGE607
中间体6
(1R,4R)-1,4-二(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
中间体6A
1,4-二(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮
将无水氯化锌(II)(2.73 g，20.00 mmol)在无水苯(15 mL)中搅拌，同时加入二乙胺(1.558 mL，15.00 mmol)和叔丁醇(1.435 mL，15.00 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌90分钟，得到浑浊的溶液。向该混合物中加入2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(2.44 g，10.00 mmol)和1-(4-硝基苯基)乙酮(2.477 g，15.00 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入水(50 ml)中，并用乙酸乙酯(3×50 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物与二氯甲烷一起研磨，得到橙色固体，将其过滤收集，干燥，得到标题化合物(2.0 g，61%产率)。
中间体6B
(1R,4R)-1,4-二(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
在23℃，向(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(2.71 g，10.70 mmol)中加入THF(80 mL)。将该很稀的悬浮液用硼酸三甲酯(1.44 g，13.86 mmol)处理30秒钟，并将得到的溶液在23℃混合1小时。将该溶液冷却至16-19℃，用3-5分钟通过注射器逐滴加入N,N-二乙基苯胺硼烷(21.45 g，132 mmol)(注意∶猛烈地逸出H2)，同时使内部温度维持在16-19℃。15分钟之后，H2停止逸出。向独立的容器中加入实施例6A的产物(22.04 g，95 wt%，63.8 mmol)，而后加入THF(80 mL)，形成橙色浆液。将该浆液冷却至11℃后，用3-5分钟通过小管将硼烷溶液转移到二酮浆液中。在这期间，浆液的内部温度升高至16℃。加入结束之后，将该反应在20-27℃额外维持2.5小时。反应完成之后，将该混合物冷却至5℃，用5-10分钟逐滴加入甲醇(16.7 g，521 mmol)，保持内部温度<20℃(注意∶猛烈逸出H2)。停止放热之后(大约10分钟)，将温度调节至23℃，并将该反应混合，直到固体完全溶解为止。加入乙酸乙酯(300 mL)和1M HCl(120 mL)，并将各相分离。然后，依次用1M HCl(2×120 mL)、水(65 mL)和10% NaCl水溶液(65 mL)洗涤有机相。用MgSO4干燥有机物，过滤，真空浓缩。在浓缩期间，出现产物的结晶。将该浆液加热至50℃，并用15分钟加入庚烷(250 mL)。然后，将该浆液在23℃混合30分钟，并过滤。将湿滤饼用3:1庚烷∶乙酸乙酯(75 mL)洗涤，并将橙色结晶固体在45℃干燥24小时，提供标题化合物(15.35 g，99.3% ee，61%产率)，其被11%的内消旋异构体(相对于dl异构体)污染。
中间体6C
(1R,4R)-1,4-二(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
将中间体6B的产物(5.01 g，13.39 mmol)与2-甲基四氢呋喃(70 mL)混合，并冷却至-5℃，用30秒钟加入N,N-二异丙基乙胺(6.81 g，52.7 mmol)。单独地，制备甲磺酸酐(6.01 g，34.5 mmol)的2-甲基四氢呋喃(30 mL)溶液，并用3分钟加入到二醇浆液中，保持内部温度在-15℃和-25℃之间。在-15℃混合5分钟之后，除去冷却浴，并将该反应慢慢地加热至23℃，混合30分钟。反应完成之后，不用纯化或分离就直接使用该粗品浆液。
Figure 758481DEST_PATH_IMAGE608
中间体7
((1R,4R)-1,4-二(4-溴苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
中间体7A
1,4-二(4-溴苯基)丁烷-1,4-二酮
向氯化锌(II)(19.62 g，144 mmol)的苯(108 mL)溶液中加入二乙胺(11.16 mL，108 mmol)和2-甲基丙-2-醇(10.32 mL，108 mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。以一份加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(20.0 g，(72 mmol)和1-(4-溴苯基)乙酮(21.48 g，108 mmol)，并将该混合物搅拌过夜(18小时)。将该反应混合物用5% H2SO4(500 mL)淬灭，强力搅拌，诱导产物沉淀，将其真空过滤收集，依次用苯、水、甲醇、然后二氯甲烷洗涤。真空干燥产物，得到标题化合物白色固体(11.15 g，39.1%产率)。
中间体7B
(1R,4R)-1,4-二(4-溴苯基)丁烷-1,4-二醇
在23℃，向(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(3.81 g，15.04 mmol)中加入THF(140 mL)。将该稀浆液用硼酸三甲酯(2.189 mL，19.63 mmol)处理，形成澄清溶液。搅拌1.5小时之后，将该溶液冷却至10-15℃，并通过注射器用5-10分钟加入N,N-二乙基苯胺硼烷(33.1 mL，186 mmol)。观察到轻微放热和H2逸出。向独立的容器中加入中间体7A(35.045 g，88 mmol)，而后加入THF(140 mL)，形成浆液。将该浆液冷却至10℃。通过小管，用大约5分钟将冷却的硼烷溶液转移到该二酮浆液中，保持内部温度<25℃。转移结束之后，将该浆液在15℃保持5分钟，然后使温度在23℃维持3小时。反应完成之后，将该溶液冷却至5℃，慢慢地加入甲醇(31.6 mL，780 mmol)，保持温度<20℃(注意∶猛烈逸出氢气)。为了确保完全猝灭，将该浑浊（hazy）的溶液额外混合1小时。将该浑浊的溶液用EtOAc(500 mL)和1M HCl(220 mL)稀释。分离各相，并将有机相依次用1M HCl(2×220 mL)、水(110 mL)和25% NaCl水溶液(110 mL)洗涤。真空浓缩有机层；然后将残余物溶于EtOAc中，过滤，浓缩，用EtOAc/己烷结晶，提供标题化合物(16.92 g；100% ee；47%分离产率)。
中间体7C
(1R,4R)-1,4-二(4-溴苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
在0℃，向在无水CH2Cl2(15 mL)中的中间体7B(0.60 g，1.500 mmol)中加入Et3N(0.627 mL，4.50 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌10分钟，直到获得均相溶液为止。向该冷却的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.292 mL，3.75 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1.5小时，直到反应完成为止(用TLC测定(1:1 EtOAc∶己烷))。真空除去溶剂，得到固体，将其真空干燥。
Figure DEST_PATH_IMAGE609
中间体8
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基硅基氧基)吡咯烷-2-甲酸
在环境温度下，将(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.31 g，22.96 mmol)和咪唑(7.82 g，115 mmol)在二氯甲烷(106 mL)和二甲基甲酰胺(22 mL)中混合，并用分批加入的叔丁基氯二甲基硅烷(7.61 g，50.5 mmol)来进行处理。将该混合物搅拌18小时，然后用水稀释，并提取到乙酸乙酯中，浓缩，提供标题化合物。
Figure 254185DEST_PATH_IMAGE610
中间体9
(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸
将中间体2(150 g，856 mmol)、HOBt水合物(138 g，899 mmol)和DMF(1500 mL)加入到烧瓶中。将该混合物搅拌15分钟，得到澄清溶液。加入EDC盐酸盐(172 g，899 mmol)，并混合20分钟。将该混合物冷却至13℃，并加入(L)-脯氨酸苄基酯盐酸盐(207 g，856 mmol)。然后在30分钟内加入三乙胺(109 g，1079 mmol)。将得到的悬浮液在室温下混合1.5小时。将该反应混合物冷却至15℃，在1.5小时内加入1500 mL的6.7% NaHCO3，而后用60分钟加入1200 mL水。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤，并用水/DMF混合物(1:2，250 mL)洗涤，然后用水(1500 mL)洗涤。将湿滤饼在55℃干燥24小时，得到282 g产物(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的白色固体(90%)。
将(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(40 g)和5% Pd/氧化铝加入到Parr反应器中，而后加入THF(160 mL)。密封该反应器，并用氮气(6×20 psig)吹扫，而后用氢气(6×30 psig)吹扫。用氢气将该反应器加压到30 psig，并在室温搅拌大约15小时。将得到的浆液通过GF/F过滤器过滤，并浓缩至大约135 g溶液。加入庚烷(120 mL)，并搅拌该溶液，直到形成固体为止。加入2-3小时之后，滴加入额外的庚烷(240 mL)，搅拌该浆液大约1小时，然后过滤。干燥固体，提供标题化合物(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸。
中间体10
4-环己基-3-氟苯胺盐酸盐
中间体10A
3-氟-4-碘代苯胺
在0℃，用30分钟向3-氟苯胺(1.0 mL，1.16 g，10.39 mmol)和固体碳酸氢钠(1.75 g，20.79 mmol)的1:1甲醇-二氯甲烷(20 mL)悬浮液中加入苄基三甲基二氯碘酸铵(3.62 g，10.39 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液。然后将该混合物升温至室温，保持1小时。加入水，猝灭该混合物，并用水(2×)提取有机层。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到油，将其用100 g硅胶柱色谱分离，用10-100%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些过程得到标题化合物(2.20 g，89%)淡红色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.41(dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H), 6.42(dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.27(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.81(s, 2 H); MS +ESI m/z(相对丰度) 238(100, M+H)。
中间体10B
4-(环己烯-1-基)-3-氟苯胺
制备该标题化合物的方法描述在一般方法1.2A中。
中间体10C
4-环己基-3-氟苯胺盐酸盐
将4-(环己烯-1-基)-3-氟苯胺(一般方法1.2A)(1.16 g，6.07 mmol)的乙醇(30 mL)溶液用10%钯/碳(300 mg)处理，而后在一个大气压下氢化18小时。通过硅藻土过滤该混合物，浓缩至大约四分之一体积，并用氯化氢的二噁烷(4N，10 mL)溶液处理。然后部分地真空浓缩该混合物，达到大约四分之一体积，用醚(大约100 mL)稀释，并过滤收集固体。在真空烘箱中、在50℃干燥3小时之后，这些过程得到标题化合物(1.13 g，81%)淡灰色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.35(t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.03(d, J=9.4 Hz, 2 H), 2.76(dd, J=15.6, 6.9 Hz, 1 H), 1.74(m, 5 H), 1.40(m, 4 H), 1.21(m, 1 H)； MS(DCI+)m/z(相对丰度) 194(100, M+H), 211(67, M+NH4)。
中间体11A
N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃，向含有三氟乙酸酐(10.0 mL，70.5 mmol)的烧瓶中加入4-溴-3-氟苯胺(2.0,g，10.5 mmol)，并持续搅拌30分钟(Charifson, P.S.;等人J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263)。加入硝酸钾(1.3 g，12.6 mmol)，并将该溶液升温至25℃。浓缩该溶液，将残余物溶于EtOAc中，并用10% NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(3.5 g，10.5 mmol，100%)。
中间体11B
4-溴-5-氟-2-硝基苯胺
向N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.5 g，10.5 mmol)中加入CH3OH(30ml)，而后加入1.0M K2CO3(10.5ml，10.5 mmol)，并将该溶液搅拌30分钟(Charifson, P.S.;等人J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263)。将该溶液用水稀释，并搅拌1小时。过滤收集得到的橙色固体，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(2.1,g，8.8 mmol，84%)。
中间体11C
4-溴-5-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-5-氟-2-硝基苯胺(1.0 g，4.3 mmol)的THF(9.0ml)、EtOH(9.0 mL)和水(3 mL)溶液中加入铁粉(1.2 g，21.3 mmol)和氯化铵(0.34 g，6.4 mmol)，并将该混合物在95℃加热4小时。将该冷却的混合物用EtOH稀释，通过硅藻土过滤，直到通过过滤器时没有颜色为止，浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。加入己烷，并过滤收集得到的固体，得到标题化合物(710 mg，3.5 mmol，81%)。
中间体12
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺
中间体12A
4-溴-3-氯-2-硝基苯胺
将3-氯-2-硝基苯胺(5.00 g，29.0 mmol)溶于冰醋酸(258 mL)中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.06 g，28.4 mmol)，并将得到的混合物回流1小时。将该反应冷却至室温，并倒入水中，得到沉淀，将其过滤，用水冲洗，干燥至恒重，得到标题化合物(4.78 g，67%)。1H NMR(400 MHz, CDCL3)δ ppm 7.46(d, J=9.0, 1H), 6.64(d, J=9.0, 1H), 4.74(s, 2H)。
中间体12B
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺
将4-溴-3-氯-2-硝基苯胺(4.78 g，19.01 mmol)溶于乙醇(112 mL)中。加入氯化锡(II)(14.42 g，76 mmol)，并将得到的混合物回流搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，倒入水中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH5。将得到的固体过滤，用乙酸乙酯充分冲洗。用水和盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，使用0-50% EtOAc/己烷的溶剂梯度，得到标题化合物(3.32 g，79%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.94(d, 1H), 6.51(d, J=7.0, 1H), 3.87(br s, 2H), 3.46(br s, 2H)。
中间体13
4-溴-3-甲基苯-1,2-二胺
中间体13A
N-(3-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃，向3-溴-2-甲基苯胺(1.0 g，5.37 mmol)的CH2Cl2(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸酐(2.0 mL，14.2 mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，并加入固体硝酸钾(0.679 g，6.72 mmol)。除去冷却浴，并将该混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示，形成单一产物。真空浓缩该混合物，并将残余物在水和CH2Cl2(2×)之间分配。将有机层合并，并用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并用EtOH水溶液结晶，纯化粗品，得到标题化合物(1.3 g，74%)。
中间体13B
3-溴-2-甲基-6-硝基苯胺
将N-(3-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.3 g，3.97 mmol)的CH3OH(30 mL)溶液用碳酸钾(1.099 g，7.95 mmol)处理，并将该混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，倒入水中，加入1N HCl水溶液，调节至pH6，并将该混合物用CH2Cl2(3×)提取。将合并的提取物用Na2SO4干燥，滤出干燥剂，真空除去溶剂，得到标题化合物黄色固体(0.57 g，62%)。
中间体13C
4-溴-3-甲苯-1,2-二胺
向3-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(0.45 g，1.95 mmol)的EtOH(6 mL)溶液中加入氯化锡(II)(1.48 g，7.8 mmol)，并将得到的溶液在70℃搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，倒入水中，加入1N NaOH水溶液，调节至pH>7。将得到的混合物用CH2Cl2(2×)提取，并将合并的提取物用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，真空除去溶剂，得到标题化合物油状物(0.34 g，88%)。
中间体14
5-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-2-氟-6-硝基苯胺(0.5 g，2.1 mmol)的THF(4.6 mL)、EtOH(4.6 mL)和水(1.5 mL)溶液中加入铁粉(0.6 g，10.6 mmol)和氯化铵(0.17 g，3.2 mmol)。将得到的混合物在95℃搅拌22小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用EtOH洗涤固体，直到通过过滤器时没有颜色为止。浓缩滤液，并将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.43 g，99%)的褐色蜡状固体。
中间体15
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺
中间体15A
3-氟-2-硝基苯胺
向压力管中加入1,3-二氟-2-硝基苯(2.8 mL，26.4 mmol)和7N NH3/CH3OH(10 mL，70 mmol)。将该管密封，并将该混合物在室温搅拌5天。将该溶液用水稀释，用CH2Cl2提取，并将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油。将该油与己烷一起研磨，并过滤收集得到的橙色固体，得到标题化合物(2.1 g，51%)。
中间体15B
4-溴-3-氟-2-硝基苯胺
在0℃，向3-氟-2-硝基苯胺(2.1 g，13.4 mmol)的DMF(30 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.4 g，13.4 mmol)的DMF(20 mL)溶液。将得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后用1小时加热至室温。将该溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(3.1 g，97%)。
中间体15C
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(3.0 g，12.8 mmol)的THF(30 mL)溶液中加入EtOH(30 mL)和水(10 mL)，而后加入铁粉(3.6 g，63.8 mmol)和氯化铵(1.0 g，19.2 mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用EtOH洗涤固体，直到通过过滤器时没有颜色为止。真空浓缩滤液，并将粗品用硅胶柱色谱纯化，使用0-40% EtOAc/己烷的溶剂梯度，得到标题化合物(2.2 g，84%)。
中间体16
4-环丙基-2-氟苯胺
将4-环丙基-2-氟-1-硝基苯(如一般方法1.2C所述来制备)(2.2 g，12.14mmol)溶于7 mL乙醇∶THF∶水3:3:1(v/v)混合物中。向其中加入氯化铵(1.02 g，19.07 mmol)，而后加入铁粉(3.50 g，62.7mmol)。将得到的混合物在90℃油浴中、在氮气氛围下加热，同时快速搅拌一小时。将该反应混合物通过沙和硅藻土塞真空过滤。真空浓缩滤液，并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，提供橙色油(1.90 g)。
中间体17
2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸
中间体17A
2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯
将乙基-3-甲基-2-氧代丁酸酯(4.03 g，28.0 mmol)、氨基甲酸甲酯(2.098g，28.0 mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鎓(0.70 g，2.80 mmol)的苯溶液(90 mL)在配备有Dean-Stark分水器和回流冷凝器的圆底烧瓶中回流加热。加热44小时之后，冷却该混合物，然后在乙酸乙酯(50ml)和盐水(50 mL)之间分配。用盐水(2×50 mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(乙酸乙酯-己烷)，提供标题化合物灰白色结晶固体(1.487 g，26%)。
Figure 845703DEST_PATH_IMAGE612
中间体17B
2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸
在室温下，将中间体17A的产物(0.373 g，1.85 mmol)溶于2 mL的1:1(v/v)乙醇∶水混合物中。以一份的形式向其中加入氢氧化锂(0.095 g，3.99 mmol)。搅拌过夜之后，将该反应混合物在乙酸乙酯(25 mL)和1N HCl(5 mL)之间分配，向其中加入固体NaCl。用乙酸乙酯提取水相一次，并将合并的有机物用盐水(3×5 mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物(0.289 g，90%)的灰白色固体，其分离后足够纯，可供使用。
中间体18
(2S,3aS,6aS)-2-氨基甲酰基六氢环戊二烯并（cyclopenta）[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯
Figure 477673DEST_PATH_IMAGE614
中间体18A
(2S,3aS,6baS)-六氢环戊二烯并[b]吡咯-1,2(2H)-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
在室温下，向(2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸苄基酯盐酸盐(2.0 g，7.10 mmol)的二氯甲烷(36 mL)悬浮液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.7 0g，7.81 mmol)，而后加入三乙胺(2.18 mL，15.62 mmol)。该溶液快速地变成均质溶液，同时猛烈逸出气体，但很快平息。两小时之后，用二氯甲烷稀释该混合物，用盐水(3×60 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(2.58 g，定量的)的清澈油。
Figure DEST_PATH_IMAGE615
中间体18B
(2S,3aS,6aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸
在室温下，将中间体18A的产物(2.45 g，7.1mmol)溶于甲醇(35 mL)中。向其中加入Pearlman's催化剂(0.153 g，19.07 mmol)，而后真空脱气(3×)，并加入氢气(球囊)。一小时之后，通过硅藻土真空过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到清澈的稠油(1.89 g，定量)，其分离后足够纯，可供使用。
Figure 102470DEST_PATH_IMAGE613
中间体18C
(2S,3aS,6aS)-2-氨基甲酰基六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气氛围中，将中间体18B的产物(1.81 g，7.1 mmol)溶于THF(40 mL)中。向其中加入N-甲基吗啉(1.0 mL，9.09 mmol)，并将得到的溶液冷却至-15℃。通过注射器向该冷溶液中逐滴加入氯甲酸异丁基酯(1.03 mL，7.81 mmol)。立即形成白色沉淀。加入完毕后，将该混合物在冷却条件下搅拌二十分钟。然后向该混合物中鼓入氨气两分钟，同时额外冷却。加入完毕后，将该反应升温至冰浴温度，并搅拌半小时（one half hour），然后加热至室温。在室温下十五分钟之后，将该混合物倒入盐水(450 mL)中，并用二氯甲烷(6×50 mL)提取。将合并的提取物干燥(MgSO4)，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.68 g，93%)粘稠的白色泡沫体。
中间体19
(S,E)-2-(5-(3-氧代丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
中间体19A
(S,E)-2-(5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向溶于THF(18 mL)中的(S)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.973 g，5.99 mmol)、丙烯酸乙酯(0.714 mL，6.59 mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.104 g，0.359 mmol)、N,N-二环己基甲胺(1.461 mL，6.89 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.164 g，0.18 mmol)中的溶液中鼓如氮气15分钟，以除去氧，然后将该混合物在60℃加热2小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤该溶液，并用EtOAc洗涤。然后浓缩滤液，得到残余物，然后将该残余物溶于二氯甲烷中，并用水提取。然后将有机层干燥，浓缩。用色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到2.56 g(83%)标题化合物。MS(ESI)m/z 516(M+H)+。
中间体19B
(S,E)-2-(5-(3-羟基丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将中间体19A(2.56 g，4.97 mmol)溶于THF(17 mL)中，并在干冰丙酮浴中将该混合物冷却至-78℃。然后，逐滴加入二异丁基氢化铝溶液(1.0N，在THF中，22.75 mL，24.75 mmol)。将得到的混合物慢慢地升温至室温过夜，然后用1N氢氧化钠水溶液淬灭。然后将该混合物加入到乙酸乙酯中，用Rochelle's盐(酒石酸钠，酒石酸钾)的水溶液提取。将有机层合并，干燥，然后浓缩。用色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到0.93 g(40%)标题化合物。MS(ESI)m/z 474(M+H)+。
中间体19C
(S,E)-2-(5-(3-氧代丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将中间体19B的产物(0.93 g，1.96 mmol)溶于二氯甲烷(7.5 mL)中，加入重铬酸吡啶鎓(1.11 g，2.95 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。向该溶液中加入己烷，然后通过硅藻土过滤。然后浓缩滤液，得到残余物，然后将该残余物溶于二氯甲烷中，并用水提取。然后干燥有机层，浓缩，并将残余物色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到0.3 g(32%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.65(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05(m, 1H), 7.82(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.70(m, 2H), 6.87(dd, J=15.8, 7.8 Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 5.14(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.42(m, 1H), 2.40(m, 5H), 1.30(s, 4H), 0.95(s, 5H), 0.80(m, 2H), -0.10(s, 9H); MS(ESI)m/z 472(M+H)+。
Figure 819890DEST_PATH_IMAGE616
中间体20A
1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)乙酮
向4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸(16.0 g，72.9 mmol)的无水CH2Cl2(400 mL)溶液中加入草酰氯(9.57 mL，109 mmol)和DMF(2滴)，并将得到的混合物在室温搅拌，直到停止气体逸出为止。将该混合物浓缩，并真空干燥。在独立的加热干燥的反应烧瓶中，在-78℃，向ZnBr2(24.6 g，109 mmol)的无水THF(300 mL)混合物中逐滴加入CH3MgBr溶液(29.1 mL，3.0M，在Et2O中，87 mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌15分钟，然后将该反应混合物升温至室温，并搅拌30分钟。将该混合物冷却至-78℃，并逐滴加入酰氯的无水THF(100 mL)溶液，而后加入Pd(PPh3)4(1.68 g，1.46 mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌10分钟，然后升温至环境温度，并额外搅拌16小时。加入1M HCl水溶液，猝灭该混合物，用水(100 mL)稀释，并用CH2Cl2(3×300 mL)提取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用柱色谱纯化粗品(硅胶，5% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(11.79 g，74%)。
还可以如下制备中间体20A：在二氯甲烷中，中间体酰氯与丙二酸二甲酯、MgCl2和三乙胺反应，而后酸水解，并脱羧基。
Figure DEST_PATH_IMAGE617
中间体20B
2-溴-1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)乙酮
将溶于THF(100 mL)中的中间体20A的产物(3.0 g，13.79 mmol)分批用三溴吡啶鎓(pyridinium bromide perbromide, 4.63 g，14.48 mmol)处理几分钟。将得到的混合物在环境温度搅拌2小时，然后过滤。将过滤的固体用EtOAc冲洗，并将滤液真空浓缩。用柱色谱纯化粗品(硅胶，20% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.8 g，93%)。
Figure 215100DEST_PATH_IMAGE618
中间体20C
1,4-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮
使用中间体5B所描述的方法，处理中间体20A(4.92 g，22.62 mmol)和中间体20B(4.47 g，15.08 mmol)，得到标题化合物(4.74 g，73%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE619
中间体20D
(1S,4S)-1,4-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
使用中间体5C所描述的方法，处理中间体20C的产物(1.0 g，2.309 mmol)，得到标题化合物(0.96 g，95%)。在手性还原形成中间体20D的过程中，反应在立体选择性比中间体5C低的情况下进行。
Figure 108100DEST_PATH_IMAGE620
中间体20E
(1S,4S)-1,4-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
在0℃，向中间体20D(0.95 g，2.17 mmol)的无水CH2Cl2(20 mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.42 mL，5.43 mmol)，而后逐滴加入三乙胺(0.91 mL，6.52 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌90分钟，然后真空浓缩。加入己烷，并过滤收集得到的固体，用水洗涤，真空干燥，提供标题化合物(1.29 g，100%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE621
中间体21
(1S,4S)-1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯
按照制备中间体20E的一般方法，可以由中间体20B和1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(从Aldrich商购)制备中间体21。
Figure 366781DEST_PATH_IMAGE622
中间体22A
1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇
将(4-甲氧基苯基)溴化镁(0.5M，在THF中，90 mL，45.0 mmol)通过小管慢慢地加入(～25分钟)到1-苄基哌啶-4-酮(5.4 mL，30.2 mmol)的THF(60 mL)冷(0℃)溶液中。将该反应在0℃、在氮气氛围中搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，然后用醚稀释。将有机级分用饱和NH4Cl水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，浓缩。使用快速色谱纯化(5-100% EtOAc/己烷)，提供4.02 g(44%)标题化合物。MS(DCI)m/z 298(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE623
中间体22B
1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将6M HCl(100 mL，水溶液)加入到1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(12.31 g，41.36 mmol)的二噁烷(50 mL)溶液中，并将该反应加热至强烈回流(110℃)。2小时之后，该反应没有完成。关闭加热，并将该反应在环境温度搅拌2天。反应继续进行，但没有完成，所以将其加热至110℃。1小时之后，冷却该反应，并使体积减少大约三分之一。然后将该溶液在冰浴中冷却，并用NaOH颗粒中和。将该粘稠悬浮液过滤。用水冲洗沉淀，然后在70℃真空干燥，得到6.2 g(47%)的标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.74-2.62(m, 1H), 3.30-3.06(m, 2H), 3.50(d, J=18.5, 1H), 3.67-3.56(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.03-3.90(m, 1H), 4.21(dd, J=5.7, 13.0, 1H), 4.34(dd, J=5.1, 13.0, 1H), 5.88(s, 1H), 6.88(d, J=8.7, 2H), 7.32(d, J=8.7, 2H), 7.51-7.43(m, 3H), 7.71(dd, J=2.7, 6.3, 2H), 12.85(s, 1H); MS(ESI)m/z 280(M+H)+; MS(DCI)m/z 280(M+H)+。
Figure 571497DEST_PATH_IMAGE624
中间体22C
4-(4-甲氧基苯基)哌啶
在250 mL不锈钢耐压瓶中，将在三氟乙醇(60 mL)中的中间体22B的产物(6.2 g)加入到20% Pd(OH)2-C(湿润，1.240 g，8.83 mmol)中。将该混合物在30 psi的氢气氛围中、在50℃摇动23小时。通过PTFE膜过滤该混合物，浓缩，真空干燥，得到4.33 g目标产物的HCl盐。(HCl盐)1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.03(d, J=13.1, 2H), 2.28-2.11(m, 2H), 2.72(t, J=10.2, 1H), 3.08-2.91(m, 2H), 3.62(d, J=8.3, 2H), 3.79(s, 3H), 6.86(d, J=8.3, 2H), 7.16(d, J=8.5, 2H), 9.65(d, J=83.1, 2H); MS(DCI)m/z 192(M+H)+。
使用制备中间体22C所使用的方法，可以制备中间体23、24和25。
Figure DEST_PATH_IMAGE625
中间体23
4-(4-氟苯基)哌啶
Figure 708081DEST_PATH_IMAGE626
中间体24
4-(2,4-二氟苯基)哌啶
Figure DEST_PATH_IMAGE627
中间体25
4-(3,5-二氟苯基)哌啶
Figure 376960DEST_PATH_IMAGE628
中间体26A
4-氟-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将三氟化二乙氨基硫(4 mL，32.7 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液加入到冷却(-78℃；干冰/丙酮浴)的4-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8.05 g，29.0 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液。将该反应在-78℃搅拌～1小时. 从浴中移开该反应，并加热至环境温度，然后再搅拌30分钟。将该反应用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)淬灭。用盐水(～50 mL)洗涤有机级分。然后将3-氯过苯甲酸酸(1.0995 g，6.37 mmol)加入到该反应中，并在环境温度搅拌30分钟。将该步骤用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)淬灭。用饱和NaHCO3水溶液(1×100 mL)、水(1×100 mL)和盐水(1×100 mL)洗涤有机级分，干燥(MgSO4)，检验过氧化物(3-10 ppm)，浓缩，得到浅黄色油。将该油真空干燥，得到8.27 g(100%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d, J=5.7, 9H), 1.96-1.85(m, 3.5H), 2.03(ddd, J=5.2, 13.3, 17.8, 1.5H), 3.06(s, 2H), 3.98(d, J=12.0, 2H), 7.33(d, J=7.1, 1H), 7.46-7.36(m, 4H); MS(DCI)m/z 280(M+H+, 60%), 297(M+NH4 +, 100%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE629
中间体26B
4-氟-4-苯基哌啶
将盐酸(4M，在二噁烷中，20 mL，80 mmol)加入到4-氟-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8.27 g，29.6 mmol)的二噁烷(10 mL)溶液中。将该反应在环境温度搅拌4小时。浓缩该反应，得到油。加入醚，并将得到的固体超声处理，然后强力搅拌过夜，提供褐色固体。过滤该固体，用醚冲洗，在60℃真空干燥3小时，提供5.56 g(87%)标题产物。MS(DCI)m/z 180(M+H)+。
Figure 573586DEST_PATH_IMAGE630
中间体27A
4-(羟基二苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁基酯(8.43 mL，36.7 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液加入到二苯基(哌啶-4-基)甲醇(8.0721 g，30.2 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中；加入三乙胺(5.1 mL，36.6 mmol)，并将该反应在环境温度搅拌2小时。用二氯甲烷稀释该反应，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到11.63 g(105%)标题化合物。MS(ESI)m/z 367(M+H)+, 366(M-H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE631
中间体27B
4-(氟二苯甲基)哌啶
使用中间体26A和26B的一般方法，由4-(羟基二苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。3.37 g(100%)，HCl盐，MS(DCI)m/z 270(M+H)+。
一般方法
一般方法 1. 4- 氨基取代的苯胺的合成
Figure 764133DEST_PATH_IMAGE632
苯胺对位具有氨基的中间体苯胺可以使用两步方法来制备。在步骤1中，在磷酸氢二钾(等量)或碳酸钾的存在下，在溶剂例如DMSO中，任选加热和任选微波辐射，氟硝基苯、氟硝基吡啶或氟硝基嘧啶可以与合适的胺
Figure DEST_PATH_IMAGE633
反应，其中
Figure 94620DEST_PATH_IMAGE634
代表可以存在于RM上并且通过氮连接的任何氨基。步骤2可以通过标准硝基还原条件来实现，例如，使用钯/碳或Raney镍进行催化氢化。或者，可以在作为溶剂的THF/甲醇/水中，用铁/氯化铵进行还原。其中，基团
Figure 618006DEST_PATH_IMAGE633
是任选取代的环胺(例如，哌啶，吡咯烷)，该任选取代的环胺可以按照本文所描述的方法或使用通常已知的方法来使用。参见，例如，示于下列中的方法： Patel等人J Medicinal Chemistry 49(25)7450(2006)。
一般方法 1 的实例∶一般方法 1A
步骤 1
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-苯基哌啶
在100 mL圆底烧瓶中，将3,4,5-三氟硝基苯(1.751 mL，15 mmol)和磷酸氢二钾(5.23 g，30.0 mmol)在DMSO(15.00 mL)中混合，得到黄色悬浮液。用10分钟逐份加入固体4-苯基哌啶(2.419 g，15.00 mmol)，产生更深的黄色悬浮液，并轻微放热。将该混合物搅拌1小时，并在EtOAc和水之间分配。用水和盐水(各自50 mL)洗涤EtOAc层(2×)，干燥(Na2SO4)过滤，浓缩，得到标题化合物黄色固体(4.53 g，95%产率)。
步骤 2
3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺
在500 mL圆底烧瓶中，在EtOH(60 mL)/THF(60 mL)/水(20 mL)的溶剂混合物中，加入1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-苯基哌啶(4.53 g，14.23 mmol)、铁(3.97 g，71.2 mmol)和氯化铵(1.142 g，21.35 mmol)。将该混合物回流3小时，同时强烈搅拌，冷却，通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物黄色固体(3.93 g，96%产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.63-1.81(m, 4 H)2.54-2.64(m, 1 H)2.95-3.03(m, 2 H)3.09(t, J=10.57 Hz, 2 H)5.42(s, 2 H)6.10-6.21(m, 2 H)7.15-7.22(m, 1 H)7.25-7.34(m, 4 H); MS(ESI+)m/z 289(M+H)+。
一般方法 1 的实例∶一般方法 1B
步骤 1
5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
在室温下，向2-氯-5-硝基吡啶(10 g，63.1 mmol)的EtOH(100 mL)浆液中加入吡咯烷(15.72 mL，189 mmol)，并将该混合物在70℃加热18小时。将该冷却的溶液真空浓缩，并将残余物在CH2Cl2和1M NaOH之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(9.52 g，78%)。MS(ESI)m/z 194(M+H)+。
步骤 2
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺
将5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(9.52 g，49.3 mmol)溶于THF(50 mL)和DMF(40 mL)中，并加入到含有Raney镍2800、水浆(45%)(9.52 g，162 mmol)的耐压瓶中。将该混合物在30 psi、在H2氛围中搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该溶液，用CH3OH洗涤，真空浓缩滤液，得到标题化合物(7.78 g，97%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.81-1.91(m, 4H)3.17-3.29(m, 4H)4.30(s, 2H)6.25(d, J=8.7, 1H), 6.90(dd, J=2.8, 8.7, 1H), 7.55(d, J=2.6, 1H); MS(ESI)m/z 164(M+H)+。
一般方法 1 步骤 2 的实例∶一般方法 1C
4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺
在500 mL不锈钢耐压瓶中，将1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-3,5-二甲基哌啶(14.01 g，51.8 mmol)和THF(240 mL)加入到Raney镍2800、水浆(14.01 g，239 mmol)中。将该混合物在30 psi和室温搅拌8小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，得到标题化合物。
一般方法 1 步骤 2 的实例∶一般方法 1D
3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯胺
向1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶(6.75 g，30.6 mmol)的乙酸乙酯(50 mL)溶液中加入10%钯/碳(0.033 g，0.306 mmol)，并将该混合物在室温下氢化(氢气球)20小时。然后通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤；然后浓缩滤液，得到5.5 g(94%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 191(M+H)+。
一般方法 1 步骤 1 的实例∶一般方法 1E
1-(4-硝基苯基)-4-苯基哌啶
在氮气氛围中，在烘干的20 mL微波管中加入4-氟硝基苯(0.752 mL，7.02 mmol)、4-苯基哌啶(1.166 g，7.02 mmol)和碳酸钾(0.970 g，7.02 mmol)，加入无水DMSO(7 mL)，用铝钳口盖密封该管，并在微波反应器(Personal Chemistry，300 W，2.4 bar)中、在190℃加热10分钟. TLC(SiO2，5% EtOAc/己烷)显示反应完成。将反应物倒入水(50 mL)中，搅拌5分钟，在Büchner漏斗中真空过滤。将收集的黄色固体用水(2×10 mL)和Et2O(5 mL)洗涤，并将亮黄色固体真空干燥，提供标题化合物(1.712 g，6.06 mmol，86%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.73-1.90(m, 2 H), 2.00(d, J=13.34 Hz, 2 H), 2.73-2.86(m, 1 H), 3.02-3.17(m, 2 H), 4.10(d, J=13.23 Hz, 2 H), 6.87(d, J=9.43 Hz, 2 H), 7.23(t, J=7.75 Hz, 3 H), 7.33(t, J=7.43 Hz, 2 H), 8.14(d, J=9.33 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 283(M+H)+。
使用示于上述一般方法1中的方法，可以制备下列胺∶
4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺；
4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯胺；
4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
2,3,5,6-四氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)苯胺；
N1-叔丁基-2-氟苯-1,4-二胺；
3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯胺；
2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-3,5-二氟苯胺；
3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一-3-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(异二氢吲哚-2-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺；
4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯胺；
3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
1-(1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
3,5-二氟-4-(4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯胺；
4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(2-苯基吗啉代)苯胺；
(S)-3,5-二氟-4-(2-苯基吗啉代)苯胺
3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯胺；
4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯胺；
4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(氟二苯甲基)哌啶-1-基)苯胺；
4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(萘-1-基)哌啶-1-基)苯胺；和
3,5-二氟-4-(4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯胺。
一般方法 1.1. 4- 烷氧基 - 取代的苯胺
Figure DEST_PATH_IMAGE635
苯胺对位具有烷氧基取代基的中间体苯胺可以通过两步方法制备，其中G10是-ORS(例如，-O-叔丁基，-O-异丙基，-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-(1,3-二噁烷-5-基))。在步骤1中，在DMSO或类似的溶剂中，在加热至50-100℃之间的条件下，可以使氟硝基苯与合适的醇和碱(例如，Cs2CO3，叔丁醇钾)反应。步骤2可以通过标准硝基还原条件来实现，例如，使用本文其它地方所描述的钯/碳或Raney镍进行催化氢化。或者，可以在作为溶剂的THF/甲醇/水中，用铁/氯化铵进行还原。
一般方法 1.1 的实例∶一般方法 1.1A
步骤 1
3-乙基-3-((4-硝基苯氧基)甲基)氧杂环丁烷
在室温下，向4-氟硝基苯(3.76 mL，35.4 mmol)的DMSO(35 mL)溶液中加入碳酸铯(7.09 mL，89.0 mmol)，而后加入3-乙基-3-氧杂环丁烷甲醇(4.48 mL，42.5 mmol)。将该混合物加热至70℃，保持2小时。冷却后，加入水，并将得到的沉淀过滤，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，提供标题化合物(8.28 g，98%产率)。
步骤 2
4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯胺
在室温下，向3-乙基-3-((4-硝基苯氧基)甲基)氧杂环丁烷(8.28 g，34.9 mmol)的3:3:1的THF∶EtOH∶水(140 mL)溶液中加入氯化铵(2.80 g，52.3 mmol)，而后加入铁粉(9.74 g，174 mmol)。将该混合物加热至90℃，保持1小时，然后通过硅藻土进行热过滤，用THF洗涤，完成转移。减压浓缩滤液，并将残余物吸收在乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，提供标题化合物(7.12 g，98%产率)，其不用进一步纯化。
使用示于上述一般方法1中的方法，可以制备下列胺∶
4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯胺；
4-((1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯胺；
4-(1,3-二噁烷-5-基氧基)苯胺。
一般方法 1.2. 通过 Suzuki 类型反应形成苯胺
Figure 478209DEST_PATH_IMAGE636
某些中间体苯胺可以通过Suzuki、Stille或其它相似的过渡金属介导的碳-碳键形成反应、由溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯(即X1.2=Br、I或OTf)制备，形成产物，其中RM1.2是环烷基，芳基，杂芳基或环烯基。上面是在苯胺上进行的过程的实例，然而，该过程还可以使用能够转变为苯胺的其它官能团(例如，硝基)来进行。
一般方法 1.2 的实例 . 一般方法 1.2A
4-(环己烯-1-基)-3-氟苯胺
在压力管中，将3-氟-4-碘代苯胺(2.29 g，9.66 mmol)和碳酸钾(1.74 g，12.58 mmol)的4:1二甲氧基乙烷-水(33 mL)溶液用氮气吹扫40分钟，进行脱气，而后加入1-环己烯基硼酸频哪醇酯(2.7 mL，2.61 g，12.56 mmol)。然后加入1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷复合物(237 mg，0.29 mmol)，而后另外脱气5分钟。将该压力管密封，并在100℃加热18小时。将该混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液提取。将该溶液干燥(Na2SO4)，与3-(巯丙基)硅胶一起搅拌1小时。真空浓缩，得到棕色油，将其在340 g硅胶柱上色谱分离，用10-100%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些过程得到标题化合物(1.16 g，63%)浅棕色油。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.00(m, 1 H), 6.37(m, 2 H), 5.84(s, 1 H), 3.71(br s, 2 H), 2.32(m, 2 H), 2.17(m, 2 H), 1.73(m, 2 H), 1.65(m, 2 H); MS(+DCI)m/z(相对丰度) 192(100, M+H)。
一般方法 1.2 的实例 . 一般方法 1.2B
4-环丙基-3,5-二氟苯胺
向压力管中加入4-溴-3,5-二氟苯胺(1.0g，4.8 mmol)、碳酸铯(4.7g，14.4 mmol)、甲苯(10ml)和水(1ml)。将该溶液用氮气脱气30分钟，而后加入环丙基三氟硼酸钾盐(cyclopropyltrifluoro-borate, potassium salt, 0.8g，5.3 mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢碘酸盐(0.07g，0.14 mmol)和醋酸钯(II)(0.02g，0.096 mmol)。继续脱气5分钟，密封该管，在100℃加热18小时。将该冷却的溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液用3-巯丙基硅胶处理1小时。过滤该混合物，浓缩，得到粗品，将其用快速色谱纯化(0-30%，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.67 g，4.0 mmol，82%)。
一般方法 1.2 的实例 . 一般方法 1.2C
4-环丙基-2-氟-1-硝基苯
将4-溴-2-氟硝基苯(0.5g，2.27mmol)、环丙基硼酸(0.293g，3.41mmol)、磷酸三钾(0.965g，4.55mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(tricyclohexylphosphonium tetrafluoroborate, 0.021g，0.057mmol)和醋酸钯(II)(6.12mg 0.027mmol)的11 mL甲苯-水混合物10:1(v/v)的溶液进行三次氮气吹扫-真空脱气。然后将该反应混合物在油浴中、在85℃加热四个小时。将该反应混合物用乙酸乙酯分配，并将有机相用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(乙酸乙酯-己烷)，提供标题化合物(0.382g，88%)黄色油。
一般方法 1.3
Figure DEST_PATH_IMAGE637
使用上面列出的和下面举例说明的一般顺序，可以制备某些中间体苯胺。该顺序包括：氟硝基苯与环胺部分反应(步骤1)；转化为乙烯的偶合对(partner)(步骤2和3)；乙烯的偶合对与另一个合适的偶合对偶合(步骤4)；硝基和烯烃的还原(步骤5)。或者，该途径可以适应于制备苯胺，其中通过硝基的选择性还原而使烯烃保持完好。可以适合于步骤4的碳-碳键形成反应包括，例如，Suzuki反应、Stille反应或Negishi反应。
一般方法 1.3 的实例∶一般方法 1.3A
步骤 1
8-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
将1,2,3-三氟-5-硝基苯(4.0 mL，34.3 mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6.59 mL，51.4 mmol)和碳酸钾(5.68 g，41.1 mmol)在DMSO(35 mL)中的混合物、在100℃加热3小时，然后冷却至室温。将该混合物在水和EtOAc之间分配，并用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，使用0-20% EtOAc/己烷的溶剂梯度，得到黄色油。
步骤 2
Figure 798463DEST_PATH_IMAGE638
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮
将前述方法中的粗品8-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷溶于4:1丙酮∶水(100 mL)中。加入浓HCl(5 mL)，并将得到的混合物在50℃搅拌8小时，然后冷却至室温。将该混合物真空浓缩至大约20 mL，将其小心地加入到浓NaHCO3水溶液(100 mL)中，并用EtOAc(2 x 100 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，真空浓缩。将粗品与Et2O和己烷一起研磨，得到亮黄色固体，将其收集，干燥，提供标题化合物(7.13 g，81%)。
步骤 3
Figure DEST_PATH_IMAGE639
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
在-78℃，在干燥氮气氛围中，用10分钟向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(5.0 g，19.52 mmol)的无水THF(50 mL)溶液中逐滴加入二(三乙基甲硅烷基)氨基锂(29.3 mL，29.3 mmol)的1M的THF溶液。将得到的深红色溶液在-78℃搅拌5分钟，并加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲磺酰胺(7.67 g，21.47 mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌1小时，然后将该混合物升温至室温。将该混合物用EtOAc(100 mL)稀释，用1N NaOH水溶液(50 mL)和水(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并真空除去溶剂，得到粗品，将其用硅胶柱色谱纯化，使用0-40% EtOAc/己烷的溶剂梯度。获得标题化合物的黄色油，将其真空结晶(6.12 g，81%)。
步骤 4(Suzuki 反应 )
Figure 73586DEST_PATH_IMAGE640
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.18 g，3.04 mmol)、2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.02 g，4.25 mmol)、氯化锂(0.387 g，9.12 mmol)和2.0M碳酸钠水溶液(4.56 mL，9.12 mmol)在无水DME(15 mL)中的混合物强力搅拌，同时鼓入氮气20分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.176 g，0.152 mmol)，并将得到的混合物再脱气5分钟。将反应烧瓶安装冷凝器，并放入100℃油浴中。将该黑色混合物在100℃、在干燥氮气氛围中搅拌16小时，然后冷却至室温，并在水(50 mL)和EtOAc(2×50 mL)之间分配。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并将粗品用硅胶柱色谱纯化，使用0-40% EtOAc/己烷的溶剂梯度，提供黄色油，静置时，其凝固。将该固体与Et2O和己烷一起研磨，过滤，干燥，提供标题化合物(0.67 g，63%)。
步骤 5
Figure DEST_PATH_IMAGE641
(4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺
向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(0.67 g，1.90 mmol)的THF(20 mL)溶液中加入10% Pd/碳(50 mg)。将反应烧瓶用氮气吹扫，并将得到的混合物在1 atm H2条件下强力搅拌24小时。通过硅藻土过滤该混合物，真空浓缩，得到标题化合物固体(0.62 g，100%)。
使用示于上述一般方法1.3中的方法，可以制备下列胺∶
3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯胺；和
3,5-二氟-4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯胺。
一般方法 2. 由胺和二甲磺酸酯 (5) 形成吡咯烷
可以在溶剂例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在有或者没有共溶剂例如DMF的条件下，在大约室温至大约100℃，使二甲磺酸酯(5)(1当量)(单一立体异构体或异构体的混合物)与1至20当量之间的纯胺D-NH2反应，得到吡咯烷，例如式(6)。如果使用更少当量的胺D-NH2(即，1-2当量)，则为了促进该反应，可以加入碱，例如二异丙基乙胺。例如，通过在2-甲基四氢呋喃或DMF中从50℃加热至65℃，可以进行二甲磺酸酯(1当量)与过量的苯胺D-NH2(大约5-10当量)的反应，直到反应完毕为止。或者，在室温下，或加热至大约65℃，二甲磺酸酯(1当量)可以与单纯的过量的苯胺D-NH2(大约15-20当量)反应。可以在有机溶剂(例如，乙酸乙酯)和稀HCl水溶液之间分配该反应物，而后分离有机层，任选用水洗涤有机物，用干燥剂(例如，MgSO4，Na2SO4)干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。可以用硅胶柱色谱纯化产物，用标准溶剂例如乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱；或者，可以通过研磨或者重结晶来纯化产物。
一般方法 2 的实例∶一般方法 2A
(2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-二(4-硝基苯基)吡咯烷
在23℃，用1分钟向中间体6C(7.35 g，13.39 mmol)的粗品溶液中加入4-叔丁基苯胺(13.4 g，90 mmol)。将该反应加热至65℃，保持2小时。完成之后，将该反应混合物冷却至23℃，并用2-甲基四氢呋喃(100 mL)和1M HCl(150 mL)稀释。分配各相之后，用1M HCl(140 mL)、2-甲基四氢呋喃(50 mL)和25 wt% NaCl水溶液(100 mL)处理有机相，并将各相分配。用25 wt% NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩至大约20 mL。为了引起结晶，加入庚烷(30 mL)和额外的2-甲基四氢呋喃。将该浆液进一步浓缩，慢慢地加入额外的庚烷(40 mL)，过滤该浆液，用2-甲基四氢呋喃∶庚烷(1:4，20 mL)洗涤。将固体悬浮在CH3OH(46 mL)中3小时，过滤，并将湿润固体用额外的CH3OH(18 mL)洗涤。将固体在45℃、在真空烘箱中干燥16小时，提供标题化合物(3.08 g)。
一般方法 3. 由胺和二溴苯基二甲磺酸酯形成吡咯烷
Figure DEST_PATH_IMAGE643
可以使用基本上类似于一般方法2的条件，进行一般方法3。
一般方法 3 的实例∶一般方法 3A
(2S,5S)-2,5-二(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷
将中间体7C溶于无水DMF(5 mL)中，加入4-叔丁基苯胺(2.39 mL，15 mmol)。将得到的混合物在40℃搅拌4小时，然后在1N HCl水溶液(30 mL)和EtOAc(30 mL)之间分配。用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，真空除去溶剂，将粗品用硅胶柱色谱纯化，使用0-20% EtOAc/己烷的溶剂梯度。获得标题化合物无色固体(0.71g，92%)。1H NMR显示，该物质是反式∶顺式吡咯烷异构体的87:13混合物。
一般方法 4. 由胺和二甲磺酸酯 (52) 形成吡咯烷
Figure 426125DEST_PATH_IMAGE644
可以使用基本上类似于一般方法2的条件，进行一般方法4。例如，可以单纯地使二甲磺酸酯(52)(1当量)(单一立体异构体或者异构体的混合物)与1至20当量之间的胺D-NH2反应，或者在大约室温至大约100℃，在溶剂或溶剂的混合物(包括乙醇，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，DMF或DMA)中反应，得到吡咯烷，例如式(53)。或者，在碱例如二异丙基乙胺(3-10当量)的存在下，在溶剂或溶剂的混合物(包括二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，DMF或DMA)中，在大约室温至大约70℃，可以使二甲磺酸酯(52)(1当量)与胺D-NH2(1-4当量)反应。如果使用更少当量的胺D-NH2(即，1-2当量)，则为了促进该反应，可以加入更大数量的碱(大约8-10当量)，例如二异丙基乙胺。对于更小反应性的胺(例如，2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺，2-氟吡啶-4-胺)，反应时间可能需要几天。可以在有机溶剂(例如，乙酸乙酯)和水或稀HCl水溶液之间分配该反应，而后分离有机层，任选用水和/或盐水洗涤有机物，用干燥剂(例如，MgSO4，Na2SO4)干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。可以用硅胶柱色谱纯化产物(53)，用标准溶剂例如乙酸乙酯和己烷的混合物或二氯甲烷/己烷洗脱。如果用水代替HCl水溶液来猝灭该反应，二氯甲烷/己烷系统可用于除去残留的胺。在此情况下，可能需要使用乙酸乙酯/己烷系统的第二次色谱，将顺式和反式吡咯烷产物分离。或者，可以通过研磨或重结晶来纯化产物。
一般方法 4 的实例∶一般方法 4A
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷
向在二甲基甲酰胺(8 mL)中的中间体5D(4.99 mmol)中加入4-环己基苯胺(5.24 g，29.9 mmol)，并将该溶液在65℃加热2小时。然后将该反应混合物倒入1M HCl中，并提取到二氯甲烷中。浓缩有机相，用CombiFlash® 80g二氧化硅柱纯化，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.38 g(51%)的标题化合物。
一般方法 4 的实例∶一般方法 4B
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
向250 mL烧瓶中加入3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺(3.1 g，10.76 mmol)、中间体5D(5.0 g，8.97 mmol)、DMF(15 mL)和二异丙基乙胺(15.7 mL，90 mmol)。将得到的浆液放置在60℃油浴中，并在氮气氛围中加热18小时。将该琥珀色溶液冷却，用300 mL乙酸乙酯稀释，用2×100 mL水、2×100 mL 1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在330 g二氧化硅柱上快速色谱分离，用50-80%二氯甲烷/己烷洗脱，除去未反应的苯胺。将含有产物的柱级分合并，浓缩，得到橙色固体，将其溶于20 mL热的乙酸乙酯中，用15 mL己烷处理，在环境温度搅拌过夜，产生沉淀(顺式吡咯烷)，将其过滤除去。浓缩滤液，并在330 g二氧化硅柱上再次色谱分离，用40-70%二氯甲烷/己烷洗脱，得到1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶的橙色泡沫体(2.26 g，36%)。MS(ESI+)m/z 653(M+H)+。
一般方法 4 的实例∶一般方法 4C
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-4-苯基哌啶
将中间体5D(6.0 g，10.76 mmol)、3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺(4.37 g，16.15 mmol)和二异丙基乙胺(15.04 mL，86 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(15 mL)中混合，并在60℃加热3小时。将该溶液用水稀释，提取到二氯甲烷中，并用盐水洗涤。浓缩有机物，色谱纯化，用30-100%二氯甲烷/己烷洗脱，得到5.05 g(74%)的黄色固体。
一般方法 4 的实例∶一般方法 4D
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-乙氧苯基)吡咯烷
将中间体5D(2.5805 g，4.63 mmol)和4-乙氧基苯胺(2.4 mL，18.60 mmol)在DMF(30 mL)中混合，并在室温搅拌过夜。将该反应用EtOAc/醚稀释，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/EtOAc)，提供1.8 g的标题化合物(77%)。
一般方法 4 的实例∶一般方法 4E
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶
向(1S,4S)-1,4-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸酯(500 mg，0.843 mmol)的CH3CN(4.5 mL)溶液中加入3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺(358 mg，1.685 mmol)和Hunig's碱(0.736 mL，4.21 mmol)。将该悬浮液在75℃加热24小时。旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品在ISCO 24g硅胶柱上色谱分离，用20-70% CH2Cl2/己烷洗脱，提供含有一些相应的顺式-吡咯烷异构体的标题化合物。
使用上述一般方法，可以制备下列取代的吡咯烷∶
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二甲基哌啶；
2-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-异丙基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-叔丁基哌啶；
6-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二甲基哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；
2-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)噁唑；
4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟吡啶；
(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二氟哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环己基-3-氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷(ACD Name v12)；
2-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(联苯-4-基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-(1,3-二噁烷-5-基氧基)苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-((1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基)哌啶；
(3aR,7aS)-2-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)八氢-1H-异吲哚；
4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-N-叔丁基-2-氟苯胺；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(环戊基氧基)-3-氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)吡咯烷
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氯苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,5-二氟苯基)哌啶；
(2R,6S)-1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,3,6-三氟苯基)哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷；
(1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-苯基哌啶；
3-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷；
2-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)异二氢吲哚；
8-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二苯基哌啶；
1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
1-(4-(2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶；
8-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-2-基)哌啶；
2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-1-基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶；
6-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-叔丁基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-2-基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶；
1’-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-苯基哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟-4-苯基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-氟-4-苯基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(氟二苯甲基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶；
(2R,5R)-1-(4-(苄氧基)苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-5-(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
4-苄基-1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
4-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基哌啶；
(2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基吗啉；
3-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-环己基哌啶；
(S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)哌嗪；
2-(4-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶；
5-((2S,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶；
5-((2S,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶；
1-(4-((2S,5S)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶；和
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟-4-苯基哌啶。
一般方法 5. 硝基还原
Figure DEST_PATH_IMAGE645
在THF∶乙醇∶水(1:1:0.2)的溶剂中，加热至大约60-80℃，化合物(6)(1当量)与铁粉(大约6当量)和氯化铵(大约3当量)反应，可以还原成(7)。将该反应进行如下后处理：冷却，通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，真空浓缩。或者，在乙醇∶THF(大约1:1)的溶剂中，在PtO2(大约0.4当量)的存在下，通过氢化(30 psi H2)，(6)(1当量)可以被还原成(7)。可以通过过滤和蒸发溶剂，将该反应后处理。或者，可以如下进行(6)(1当量)至(7)的还原：在Raney镍Grace 2800(反应物的50%重量)的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在摇动下，使(6)接触30 psig氢气。可以通过过滤和蒸发溶剂，将该反应后处理。可以用硅胶色谱纯化产物(7)，使用典型的有机溶剂，包括乙酸乙酯和己烷的混合物。
一般方法 5.1. 吡咯的硝基还原
Figure 92730DEST_PATH_IMAGE646
使用一般方法5概括描述的条件，特别是通过铁还原法，化合物(11)可以转变为(12)。
一般方法 5.1 的实例∶一般方法 5.1A
Figure DEST_PATH_IMAGE647
4,4'-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双苯胺
向1-(4-氟苯基)-2,5-二(4-硝基苯基)-1H-吡咯(1.017 g，2.496 mmol)的乙醇(15 mL)和THF(15 mL)溶液中加入铁粉(0.836 g，14.98 mmol)，而后加入氯化铵(0.401 g，7.49 mmol)和水(3.75 mL)。将该反应混合物回流45分钟。使该反应混合物形成浆液，通过硅藻土过滤，并用乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩，并将残余物用柱色谱纯化(从30%至50% EtOAc∶己烷进行梯度洗脱)，提供1.09 g(77%)的标题化合物。
一般方法 6. 酰胺偶合
Figure 374807DEST_PATH_IMAGE648
在二异丙基乙胺(3-4当量)的存在下，在DMSO中，在大约室温下，化合物(7)(1当量)与1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(大约2.5当量)和HATU(大约2至3当量)反应，可以转变为化合物(8)。或者使用HATU，可以使用T3P或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/1-羟基苯并三唑来促进该反应。该反应还可以在溶剂中进行，例如四氢呋喃、乙酸乙酯或DMF。可以将该反应如下后处理：在有机溶剂(例如，乙酸乙酯)和水或稀HCl水溶液之间分配，而后分离有机层，任选用水和/或盐水洗涤有机物，用干燥剂(例如，MgSO4，Na2SO4)干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。可以用硅胶柱色谱纯化产物(8)，用标准有机溶剂(包括乙酸乙酯和己烷的混合物)洗脱。
一般方法 6.1. 吡咯的酰胺偶合
Figure DEST_PATH_IMAGE649
使用上面一般方法6概括描述的条件，苯胺化合物(12)可以转变为酰胺(13)。
一般方法 6.1 的实例∶一般方法 6.1A
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)二(4,1-亚苯基)二(脲二基（azanediyl）)二(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双苯胺(0.310 g，0.813 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.385 g，1.79 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.274 g；1.79 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.343 g，1.79 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用CH2Cl2提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗品，将其与醚一起研磨来进行纯化，得到325 mg(51%)的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.25(s, 24 H)1.83(s, 6 H)2.15(s, 2 H)3.45(m, 4 H)4.18(s, 2 H)6.40(s, 2 H)6.98(s, 6 H)7.37(s, 6 H)9.98(s, 2 H)。
一般方法 7. Suzuki 偶合
在溶剂例如DME、二噁烷或DMSO中，二溴化合物(34.1)(1当量)与二(戊酰)二硼烷(大约2至4当量)、乙酸钾(大约4-8当量)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-氯化钯(II)二氯甲烷复合物(PdCl2(dppf))(大约0.1至0.2当量)混合，并将该混合物脱气，加热至大约85℃，二溴化合物(34.1)可以转变为二硼酸酯化合物(35.1)。可以将该反应如下后处理：冷却至室温，用二氯甲烷稀释，任选用水和/或盐水洗涤有机物，用干燥剂(例如，MgSO4，Na2SO4)干燥有机物，过滤，蒸发溶剂。在溶剂例如二甲氧基乙烷或甲苯∶乙醇(1:1)中，化合物(35.1)与中间体1D(大约1至2当量)、碳酸钠水溶液(大约1至3.5当量)和PdCl2(dppf)(大约0.03至0.2当量)混合，脱气，并将该反应加热至大约80-100℃，化合物(35.1)可以转变为化合物(36.1)。可以将该反应如下后处理：冷却至室温，在有机溶剂(例如，乙酸乙酯)和水之间分配，任选用水和/或盐水洗涤有机物，用干燥剂(例如，MgSO4，Na2SO4)干燥有机物，过滤，蒸发溶剂。或者，可以如下后处理该反应：真空浓缩，在25%异丙醇/氯仿之间分配，干燥有机物(例如，Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂。可以用硅胶柱色谱纯化化合物(35.1)和(36.1)，用标准有机溶剂(包括乙酸乙酯和己烷的混合物)洗脱；或通过研磨或重结晶来纯化。
一般方法 7 的实例∶一般方法 7A
Figure 582114DEST_PATH_IMAGE652
外消旋的反式-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-二(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷
将外消旋的反式-2,5-二(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷(3.88 g，7.56 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(6.72 g，26.5 mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.617 g，0.756 mmol)和乙酸钾(3.34 g，34.0 mmol)在二甲氧基乙烷(70 mL)中混合，并将该溶液用氮气吹扫10分钟。然后将该反应混合物在85℃加热1小时。将该反应溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(20 mL)洗涤。将滤液干燥，浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用0-10%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度进行洗脱，而后将得到的固体用二乙醚研磨，得到标题化合物(1.14 g，25%)的反式立体异构体的1/1混合物。
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将外消旋的反式-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-二(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷(0.915 g，1.506 mmol)、中间体1D(1.429 g，4.52 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.123 g，0.151 mmol)溶于甲苯(7 mL)、乙醇(7 mL)和2N碳酸氢钠水溶液(2.64 mL，5.28 mmol)的混合物中。向该溶液中鼓入氮气10分钟，然后将该反应混合物在100℃加热3小时。将该反应溶液冷却至室温，并加入水(20 mL)。然后，将该反应混合物用二氯甲烷(50 mL)提取，干燥，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用0-80%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度进行洗脱，得到标题化合物(0.93 g，75%)的反式立体异构体的1/1混合物。
一般方法 7.1. 吡咯的 Suzuki 偶合
Figure 968971DEST_PATH_IMAGE654
使用上面一般方法7概括描述的条件，二溴化合物(46)可以顺序地转化为化合物(47)和(43)。
一般方法 7.1 的实例∶一般方法 7.1B
Figure DEST_PATH_IMAGE655
1-(4-叔丁基苯基)-2,5-二(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
在室温下，向2,5-二(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯(2.32 g，4.56 mmol)的DMSO(26 mL)溶液中加入二(戊酰)二硼烷(2.54 g，10.02 mmol)、乙酸钾(5.00 g，36.4 mmol)和PdCl2(dppf)(744 mg，0.91 mmol)。将该混合物脱气，并加热到85℃。4小时之后，将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，而后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，浓缩。将残余物吸收在20%乙酸乙酯/己烷中，通过硅胶的短塞过滤(用20%乙酸乙酯∶己烷洗脱)，浓缩，得到标题化合物的浅黄色固体(1.62 g；59%产率)。
Figure 54739DEST_PATH_IMAGE656
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-(4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将中间体1D(664 mg，2.10 mmol)、1-(4-叔丁基苯基)-2,5-二(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡咯(1.48 g，2.45 mmol)、2M碳酸钠(1400 µL，2.80 mmol)和Pd(dppf)Cl2(51.2 mg，0.070 mmol)在DME(2800 µL)中的混合物、在140℃进行微波辐射20分钟。用乙酸乙酯稀释该混合物，然后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将产物在硅胶上纯化，用30至70%乙酸乙酯∶己烷洗脱，提供标题化合物(140 mg；24%产率)。
一般方法 8. Buchwald 反应
Figure DEST_PATH_IMAGE657
在二噁烷中，将化合物(64)(1当量)与2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(大约3当量)、碳酸铯(大约3当量)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(大约0.05至0.3当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(大约0.05至0.2当量)混合，将该混合物脱气，并加热至大约100℃，保持大约1至8小时，化合物(64)可以转变为化合物(65)。或者，可以使用碳酸钾(大约3当量)、Pd(OAc)2(大约0.02当量)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(大约0.04当量)来进行该反应。在带有回流冷凝器的烧瓶中、在惰性气氛下或在密封管中进行该反应。可以用硅胶色谱纯化产物(65)，用标准溶剂(包括乙酸乙酯和二氯甲烷)洗脱。
一般方法 8 的实例∶一般方法 8A
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷(一般方法4A)(1.29 g，2.39 mmol)、(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.53 g，7.16 mmol)、碳酸铯(2.33g，7.16 mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.33 g，0.573 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.328 g，0.358 mmol)在二噁烷(18 mL)中混合，并向该溶液中鼓入氮气15分钟。然后用回流冷凝器封盖该烧瓶，并将该溶液在100℃加热8小时。通过硅藻土过滤并浓缩之后，用CombiFlash® 80g二氧化硅柱纯化残余物，用0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到1.71 g(80%)的标题化合物。
一般方法 8 的实例∶一般方法 8B ，实施例 1A
Figure DEST_PATH_IMAGE659
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向100 mL圆底烧瓶中加入在二噁烷(34.6 mL)中的1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶(2.26 g，3.46 mmol)、(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.223 g，10.37 mmol)、碳酸铯(3.38 g，10.37 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.190 g，0.207 mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)(0.300 g，0.519 mmol)，得到紫色悬浮液。将该混合物用氮气吹扫20分钟，在氮气氛围中、在100℃加热3小时，冷却，倒入EtOAc中。将EtOAc层用水(2×50 mL)洗涤，然后用饱和NaCl洗涤。用3-巯丙基二氧化硅和Na2SO4同时处理EtOAc层1小时，过滤，浓缩。使用120 g二氧化硅柱色谱纯化，用1-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到90%纯(HPLC)的物质。在第二个120 g二氧化硅柱上纯化，用15-50% EtOAc/己烷洗脱，提供标题化合物橙色泡沫体(2.6 g，72%，97%纯度，HPLC)。MS(ESI+)m/z 1009(M+H)+。
一般方法 8 的实例∶一般方法 8B ，实施例 1B( 单置换 )
(S)-1-((S)-2-(4-((2R,5R)-5-(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2-基)-2-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
在试管中，将1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶(0.745 g，1.14 mmol)溶于二噁烷(12 mL)中，并用(S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(0.309 g，1.14 mmol)、碳酸铯(0.409 g，1.25 mmol)、氧杂蒽(Xantphos， 0.066 g，0.11 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.052 g，0.057mmol)处理。向该混合物中鼓入氮气15分钟，然后密封该试管，并在100℃加热2小时。将该混合物用水稀释，提取到二氯甲烷中，浓缩，色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.44 g(43%)的暗黄色固体。
一般方法 8 的实例∶一般方法 8B ，实施例 2
Figure DEST_PATH_IMAGE661
2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向圆底烧瓶中合并加入1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶(4.1 g，6.68 mmol)、(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.30 g，20.05 mmol)、碳酸铯(6.1 g，18.72 mmol)和氧杂蒽(0.696 g，1.203 mmol)，而后加入二噁烷(30 mL)，并将该溶液用氮气脱气30分钟。将该溶液强力搅拌，保持固体混合，保持氮气的高流速，以便确保混合物完全脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.367 g，0.401 mmol)，并在氮气氛围中，将该溶液在100℃加热2小时。将该溶液冷却，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，用3-巯丙基功能化的硅胶处理30分钟，过滤，浓缩，得到粗品。在ISCO 120g硅胶柱上纯化，用0-40% EtOAc/己烷洗脱30分钟，得到标题化合物(4.52 g，4.66 mmol，69.8%)。
一般方法 8.1. 与二肽的 Buchwald 反应
Figure 663071DEST_PATH_IMAGE662
(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-吗啉代苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在微波管中，将4-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吗啉(1.39 g，2.48 mmol)、中间体3B(2.02 g，7.43 mmol)、氧杂蒽(129 mg，0.22 mmol)和碳酸铯(2.42 g，7.43 mmol)的二噁烷(14 mL)悬浮液用氮气吹扫，脱气30分钟。将该混合物用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68 mg，0.074 mmol)处理，而后另外脱气5分钟。将该微波管密封，并将该混合物在100℃加热2小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释，用水(3×)和饱和氯化钠水溶液提取。将该溶液干燥(Na2SO4)，与3-(巯丙基)硅胶一起搅拌过夜。过滤，真空浓缩，得到固体，将其用340 g硅胶柱色谱分离，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱。这些过程得到标题化合物的橙色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.80-0.90(m, 12H)1.74(br s, 2H)1.82-2.03(m, 10H)2.08-2.20(m, 2H)2.71-2.81(m, 4H)3.52(s, 6H)3.62(m, 4H)3.76(s, 2H)4.02(m, 2H)4.50(d, J=4.4 Hz, 2H)5.39(s, 2H)6.04-6.19(m, 2H)6.74f6.81(m, 1H)7.32(d, J=8.4 Hz, 2H)7.47-7.60(m, 4H)7.80(d, J=1.5 Hz, 2H)10.41(s, 2H); MS(ESI)m/z 1031(M+H)+。
一般方法 9. 硝基还原
Figure 519907DEST_PATH_IMAGE664
在溶剂例如四氢呋喃、乙醇或其混合物中，在催化剂例如PtO2(大约0.2至0.3当量)或Raney镍(例如，50%水溶液；1当量重量)上用氢气(1-4 atm)氢化，化合物(65)(1当量)可以转变为化合物(66)。可以通过硅藻土或硅胶过滤来对该反应后处理，并将滤液浓缩，得到化合物(66)。在THF∶乙醇∶水(1:1:0.2)的溶剂中，加热至大约60-100℃，(65)(1当量)与铁粉(大约6当量)和氯化铵(大约3当量)反应，也可以被还原。
一般方法 9 的实例∶一般方法 9A ，实施例 1
Figure DEST_PATH_IMAGE665
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在250 mL不锈钢耐压瓶中的PtO2(0.457 g，2.014 mmol)中，加入(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.287 g，2.350 mmol)的THF(60 mL)溶液，在室温下、在30 psi氢气压力下搅拌4小时。然后通过尼龙膜过滤该混合物，并将滤液旋转蒸发浓缩，真空干燥，得到标题化合物褐色固体(2.02 g，94%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.44(m, 18 H), 1.53-1.98(m, 11 H), 2.08-2.29(m, 1 H), 2.43-2.60(m, 3 H), 3.35-3.50(m, 4 H), 4.16-4.29(m, 2 H), 4.79(d, J=35.46 Hz, 4 H), 4.97(s, 2 H), 6.21(d, J=8.89 Hz, 2 H), 6.41(dd, J=20.66, 7.86 Hz, 2 H), 6.53-6.61(m, 2 H), 6.66(d, J=8.89 Hz, 2 H), 6.93-7.06(m, 2 H), 7.17(t, J=6.89 Hz, 1 H), 7.21-7.32(m, 4 H), 9.18(d, J=39.25 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 913(M+H)+; MS(ESI-)m/z 911(M-H)-。
一般方法 9 的实例∶一般方法 9A ，实施例 2
2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-5-氟-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在250 ml不锈钢耐压瓶中的PtO2(0.900 g，3.96 mmol)中，加入2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.5 g，4.64 mmol)和THF(100 mL)，在氢气氛围下(30 psi)、在室温搅拌22小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，得到橙黄色泡沫体。
一般方法 9 的实例∶一般方法 9B
Figure 992476DEST_PATH_IMAGE666
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在250 mL耐压瓶中，将(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(一般方法8B)(2.6 g，2.58 mmol)和Raney镍2800(45% w/w，在水中，2.6 g，44 mmol)在THF(40 mL)中混合。将该容器密封，并在30 psi H2下搅拌5小时。通过尼龙膜过滤该溶液，并将滤液浓缩，得到标题化合物褐色泡沫体(2.44 g，定量产率)，其不用纯化就使用。MS(ESI+)m/z 949(M+H)+。
一般方法 9 的实例∶一般方法 9C
Figure DEST_PATH_IMAGE667
([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2,5-二基]二{(2-氨基苯-4,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯(ACD Name v12))
将([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2,5-二基]二{(2-硝基苯-4,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯(ACD Name v12))(0.59 g，0.596 mmol)溶于四氢呋喃(15 mL)中，并用Raney镍在水(0.25 mL)中的浆液处理。将该烧瓶排气，并通向氢气球，在环境温度搅拌1小时。通过二氧化硅塞过滤该溶液，浓缩至干，得到标题化合物。
一般方法 9 的实例∶一般方法 9D
Figure 309188DEST_PATH_IMAGE668
(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在耐压瓶中的氧化铂(0.20 g，0.88 mmol)中，加入(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯(1.0g，1.02 mmol)和四氢呋喃(25 mL)，在环境温度下、在30 psi氢气条件下搅拌1.5小时。通过尼龙膜过滤该溶液，浓缩至干，得到100%产率的褐色残余物，其不用纯化就使用。
一般方法 9 的实例∶一般方法 9E
Figure DEST_PATH_IMAGE669
(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在氮气氛围中，将(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯(150 mg，0.134 mmol)溶于THF(1 mL)和绝对EtOH(1 mL)的混合物中。加入氯化铵(10.73 mg，0.201 mmol)水溶液(0.333 mL)，而后加入铁粉(37.4 mg，0.669 mmol)，并将该混合物在90℃油浴中、在回流冷凝器条件下加热。1小时之后，将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土545床真空过滤，用EtOAc彻底地洗涤。旋转蒸发浓缩滤液，除去有机溶剂。将残余物溶于EtOAc(50 mL)中，用水(2×25 mL)和盐水(25 mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。用SiO2快速色谱纯化残余物(Alltech Extract-Clean柱，10 g床)，用分级梯度的3%至4%甲醇/CH2Cl2进行洗脱，得到产物黄色固体(77 mg，0.073 mmol，54%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.92(dd, J=13.07, 6.56 Hz, 12 H), 1.58-1.75(m, 2 H), 1.83-2.09(m, 8 H), 2.13-2.28(m, 1 H), 3.17(s, 2 H), 3.38-3.68(m, 8 H), 3.55(s, 6 H), 3.84(s, 2 H), 4.05(t, J=8.35 Hz, 2 H), 4.37-4.47(m, 2 H), 4.93(s, 4 H), 5.01(d, J=5.10 Hz, 2 H), 5.85-6.00(m, 2 H), 6.14(s, 1 H), 6.44(d, J=8.02 Hz, 2 H), 6.55-6.66(m, 2 H), 7.02(d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.21-7.49(m, 8 H), 9.28(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 1061(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1059(M-H)-。
一般方法 10. 形成苯并咪唑
Figure 172102DEST_PATH_IMAGE670
在50-80℃，通过单纯的在乙酸中加热，或与乙酸（在甲苯或二噁烷中）一起加热，化合物(66)可以转变为化合物(57)。将该反应进行如下后处理：浓缩该溶液，用碳酸氢钠水溶液中和，用有机溶剂(例如，二氯甲烷)提取，干燥有机溶剂混合物(例如，MgSO4，Na2SO4)，过滤，真空浓缩。该反应还可以在作为溶剂的甲苯中进行，同时加入乙酸(大约3至5当量)，加热至50-80℃。处理可以包括：进行简单的溶剂蒸发，和通过加入并蒸发甲苯，除去残留的乙酸。可以用硅胶色谱纯化化合物(57)，用乙酸乙酯/二氯甲烷或甲醇/二氯甲烷洗脱。虽然用连接的叔丁氧羰基(Boc)来表示上面描述的环化，但该反应还可以用连接的基团-T-RD来进行，其中T和RD如本文所定义。
一般方法 10 的实例∶一般方法 10A ；实施例 1
Figure DEST_PATH_IMAGE671
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
作为反式非对映体的混合物，将(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-5,1-亚苯基)二(脲二基)二(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.355 g)溶于纯乙酸(3 mL)中，并在72℃加热2小时。将该溶液浓缩，然后倒入水中，其pH值已经用碳酸氢钠调节至～7-8。将产物提取到二氯甲烷中，浓缩，用40 g硅胶柱色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.185 g(55%)标题化合物浅黄色固体。
一般方法 10 的实例∶一般方法 10A ；实施例 2
Figure 334093DEST_PATH_IMAGE672
(2S,2'S)-2,2’-(6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.4 g，2.57 mmol)和乙酸(1.54 g，25.7 mmol)的甲苯(50 mL)溶液在70℃加热2小时，冷却并浓缩。将残余物与甲苯(3×15 mL)一起共沸，真空干燥，得到黄色泡沫体(2.34 g，定量产率)，其不用纯化就使用。MS(ESI+)m/z 913(M+H)+。
一般方法 10 的实例∶一般方法 10A ；实施例 3
(2S,2'S)-2,2’-(6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向粗品2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-5-氟-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(自一般方法9A，实施例2)中加入甲苯(45 mL)，而后加入乙酸(2.66 mL，46.4 mmol)，并将该溶液在50℃搅拌16小时。将该冷却后的溶液浓缩，与甲苯共沸两次，并将粗品残余物在ISCO 40 g硅胶柱上纯化，用0-5% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(2.85 g)。
一般方法 10 的实例∶一般方法 10B ，实施例 1
Figure DEST_PATH_IMAGE673
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯(ACD Name v12)
将(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯(一般方法9D)(0.98 g，1.01 mmol)溶于甲苯(12 mL)中，并用冰醋酸(1.16 mL，20.2 mmol)处理，在65℃加热1.5小时。将该混合物浓缩，溶于二氯甲烷中，并用碳酸氢钠溶液洗涤。将该有机反应混合物浓缩，色谱纯化，用0-6%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.17 g(19%)标题化合物的暗黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.77-0.90(m, 12 H)1.66-1.78(m, 2 H)1.88-1.95(m, 2 H)1.96-2.06(m, 4 H)2.15-2.24(m, 4 H)2.54-2.60(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.79-3.86(m, 4 H)4.06(t, J=8.46 Hz, 2 H)5.10-5.18(m, 2 H)5.37-5.45(m, 2 H)6.16(dd, J=9.49, 2.01 Hz, 1 H)6.22(dd, J=13.55, 2.06 Hz, 1 H)7.00-7.11(m, 3 H)7.22(s, 1 H)7.28(d, J=8.57 Hz, 2 H)7.32(s, 1 H)7.40(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.47(d, J=8.13 Hz, 1 H)12.07(d, J=2.93 Hz, 2 H); MS(APCI+)m/z 884(M+H)+。
一般方法 10 的实例∶一般方法 10B ；实施例 2
Figure 395590DEST_PATH_IMAGE674
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(甲磺酰)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯(ACD Name v12)
向(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(甲磺酰)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯(0.190 g，0.197 mmol)的甲苯(2 mL)悬浮液中加入乙酸(1 mL，17.48 mmol)，并将该反应混合物在60℃搅拌过夜。LCMS显示反应完毕。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机提取物分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，用反相HPLC纯化，使用5-100%乙腈/水(TFA)。将纯级分合并，用饱和NaHCO3溶液中和，浓缩。用CH2Cl2提取残余物。分离有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物(30 mg)的白色固体。
一般方法 11. 除去叔丁氧羰基保护基的方法
Figure DEST_PATH_IMAGE675
按照上述方法，使用标准条件，例如，用酸例如TFA、HCl或甲酸处理，可以除去叔丁氧羰基(Boc)保护基。例如，在室温下，与TFA/CH2Cl2或HCl/二噁烷反应，可以除去Boc保护基。化合物可以使用，或分离为盐或游离碱形式。
除去Boc保护基之后，如果化合物已经以顺式
Figure 262964DEST_PATH_IMAGE676
和反式
Figure DEST_PATH_IMAGE677
吡咯烷的混合物形式进行处理，可以使用标准色谱方法(例如，正相硅胶或反相)，分离顺式和反式非对映体。例如，可以用这样的方式分离一般类型11-1和11-2的化合物。
Figure 613174DEST_PATH_IMAGE678
一般方法 11 的实例 . 一般方法 11A(HCl- 二噁烷 ) ，实施例 1
Figure DEST_PATH_IMAGE679
(S)-5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
在室温下，将(2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.204 g，0.264 mmol)溶于THF(2 mL)中，并用4M HCl/二噁烷(2 mL)处理。反应完毕后，将该混合物浓缩至干，提供粗品标题化合物。
一般方法 11 的实例 . 一般方法 11A(HCl- 二噁烷 ) ，实施例 2
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
将(2S,2’S)-2,2’-(6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.34 g，2.57 mmol)的二噁烷(25 mL)溶液用4M氯化氢/二噁烷(16.06 mL，64.3 mmol)处理，得到褐色悬浮液。将该混合物超声处理10分钟，使固体破碎为微悬浮液，搅拌2小时，浓缩。将残余物与甲苯(3×30 mL)共沸，干燥，得到标题化合物的HCl盐褐色粉末，其不用纯化就使用(假定的定量产率，2.57 mmol)。MS(ESI+)m/z 713(M+H)+。
一般方法 11 的实例 . 一般方法 11A(HCl- 二噁烷 ) ，实施例 3
6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)
向(2S,2’S)-2,2’-(6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.85 g，3.26 mmol)的二噁烷(10 mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(10.0 mL，40.0 mmol)，并将该溶液在室温下强力搅拌1小时。浓缩该溶液，溶于最小量的水中，并加到ISCO 130 g C18柱上，用0-100% CH3CN/(0.1% TFA/水)洗脱。将目标级分合并，用10% NaHCO3溶液使其呈碱性，并用EtOAc提取。将合并的提取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(932.5 mg，1.386 mmol，42.5%)。
一般方法 11 的实例 . 一般方法 11B(TFA-CH2Cl2 )
Figure 578856DEST_PATH_IMAGE680
(S)-5,5’-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
在室温下，将(2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.120 g，0.163 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，并用TFA(1 mL)处理。将该混合物浓缩至干，溶于25%异丙醇/二氯甲烷中，并用碳酸氢钠溶液洗涤。滤出得到的固体，干燥。将有机滤液浓缩，并干燥，得到更多的标题化合物。将几批类白色固体合并，得到标题化合物(0.062 g 72%产率)。
使用一般方法8、一般方法9A(PtO2)、一般方法10/10A和一般方法11/11A，可以制备下列化合物的游离碱或盐∶
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(异二氢吲哚-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
2-(4-((2R,5R)-2,5-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(氟二苯甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)-5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
4-(4-((2R,5R)-2,5-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基吗啉；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,R)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
使用一般方法8、一般方法9B(Raney镍)、一般方法10/10A和一般方法11/11A，可以制备下列化合物的游离碱或盐∶
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(联苯-4-基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(环戊基氧基)-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-环己基-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-乙氧苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((3S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-二氢吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,R)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-4-亚甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
使用一般方法8、一般方法9E(Fe/NH4Cl)、一般方法10/10A和一般方法11/11A，可以制备下列化合物的游离碱或盐∶
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(苄氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
一般方法 11 的实例 . 一般方法 11C( 单一脱保护 )
(2S,3aS,6aS)-2-(5-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在环境温度下，将起始二-Boc-保护的胺(1.24 g，1.36 mmol)溶于二氯甲烷(12 mL)中，每30分钟用等份的三氟乙酸(0.10 mL，1.35 mmol)处理，处理1.5小时。将该溶液浓缩至干，然后再溶解到二氯甲烷中，并用碳酸氢钠溶液洗涤。浓缩之后，色谱纯化残余物，用0-20%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到425 mg(38%)标题单脱保护的胺黄色粉末。
一般方法 12. 添加封端
上面描述的胺与酸形成酰胺的反应，可以按照反应路线1及其它先前的反应路线通常所描述的方法进行。可以用肽偶合试剂例如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P或DEPBT来促进该反应，在溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯或DMSO中，在加入或不加入胺碱(例如Hunig's碱，N-甲基吗啉，吡啶，2,6-二甲基吡啶或三乙胺)的条件下，得到酰胺产物。例如，可以使胺(1当量)与酸(2当量)反应，例如但不局限于：2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸，2-(甲氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸，2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸，或下面一般方法19列出的那些酸。就吡咯烷环而论，最终偶合产物可以含有变化数量的立体异构体。在产物含有氟取代的苯并咪唑的情况下(例如实施例6.1，实施例6.12，实施例6.16)，可能需要下面一般方法12C所描述的手性色谱来进行最后的纯化，以便除去剩余量的另一种立体异构体。
一般方法 12 的实例 . 一般方法 12A
Figure DEST_PATH_IMAGE683
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯和(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在室温下，将(S)-5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(0.150 g，0.261 mmol)和二异丙基乙胺(0.365 mL，2.09 mmol)溶于DMSO(3 mL)中，并用(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.105 g，0.601 mmol)处理，而后用HATU(0.204 g，0.536 mmol)处理。将该溶液在室温搅拌1小时，然后用水稀释。滤出固体产物，用12 g硅胶柱色谱纯化，用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.143 g(60%)反式非对映体的混合物的黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.92(m, 12 H)1.07(s, 9 H)1.64-1.76(m, 2 H)1.85-2.04(m, 6 H)2.12-2.26(m, 4 H)2.43(dd, J=7.75, 4.07 Hz, 2 H)3.53(s, 6 H)3.76-3.87(m, 4 H)4.04(dd, J=11.49, 6.51 Hz, 2 H)5.12(t, J=7.59 Hz, 2 H)5.35(d, J=3.25 Hz, 2 H)6.25(d, J=8.46 Hz, 2 H)6.85-6.96(m, 2 H)7.07(t, J=7.97 Hz, 2 H)7.19(s, 1 H)7.28(d, J=8.35 Hz, 3 H)7.38(dd, J=8.19, 1.90 Hz, 1 H)7.46(d, J=8.13 Hz, 1 H)11.97-12.09(m, 2 H)。
一般方法 12 的实例 . 一般方法 12B
Figure 651909DEST_PATH_IMAGE684
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯和(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
将(2S,2'S)-N,N’-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S,2'S)-N,N’-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺(29.0 mg，0.050 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(19.27 mg，0.110 mmol)、EDAC(21.09 mg，0.110 mmol)、HOBT(16.85 mg，0.110 mmol)和N-甲基吗啉(0.027 mL，0.250 mmol)在DMF(2 mL)中混合。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50%至80%)洗脱，得到固体。将固体与乙酸乙酯/己烷一起研磨，得到标题化合物(13 mg，29%)的反式非对映体的混合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.85-0.95(m, 12 H)1.11(s, 9 H)1.59-1.65(m, 2 H)1.79-2.04(m, 8 H)2.10-2.18(m, 2 H)2.41-2.46(m, 2H)3.52(s, 6 H)3.57-3.67(m, 2 H)3.76-3.86(m, 2 H)4.00(t, J=7.56 Hz, 2 H)4.39-4.46(m, 2 H)5.15(d, J=7.00 Hz, 2 H)6.17(d, J=7.70 Hz, 2 H)6.94(d, J=8.78 Hz, 2 H)7.13(d, J=7.37 Hz, 4 H)7.30(d, J=8.20 Hz, 2 H)7.50(d, J=8.24 Hz, 4 H)9.98(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 895(M+H)+。
一般方法 12 的实例 . 一般方法 12C
Figure DEST_PATH_IMAGE685
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(116 mg，0.660 mmol)的CH2Cl2(1.0 mL)溶液中加入EDC(127 mg，0.660 mmol)，并将该溶液在室温搅拌20分钟。然后将此溶液用导管导入6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)(148 mg，0.220 mmol)和Hunig's碱(0.231 mL，1.320 mmol)的CH2Cl2(1.000 mL)溶液中，而后加入HOBT(101 mg，0.660 mmol)，然后将该溶液在室温搅拌1小时。将该溶液用CH2Cl2稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。可以进一步纯化产物。
由使用上述偶合方法的分离实验，将粗品(大约4 mmol)在Teledyne/ISCO Combiflash® Rf系统上纯化，使用C18柱，用0-30% CH3CN/(0.1%TFA/水)洗脱30分钟。用10% NaHCO3溶液使目标级分呈碱性，并用EtOAc提取。将合并的提取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到白色固体(545 mg)。然后，将该物质在Waters制备HPLC系统上再纯化，使用C18柱，用0-95% CH3CN/(0.1% TFA/水)洗脱40分钟，得到含有大部分标题化合物和残留数量的非对映体产物的物质(195 mg)。为了除去剩余数量的非对映体，对该样品进行手性色谱，使用Chiralpak® IA柱(5 cm×15 cm，20 mL/分钟)，用55/30/15的己烷/THF/[CH3OH/EtOH 8:2]洗脱，得到标题化合物(116 mg，0.118 mmol)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.51-10.60(m, 1H)10.33-10.41(m, 1H)7.43-7.50(m, 1H)7.32(t, 1H)7.13(d, 1H)6.93(t, 1H)5.82(d, 2H)5.28-5.48(m, 6H)4.26-4.39(m, 2H)3.78-3.90(m, 2H)3.70-3.71(d, 6H)3.57-3.67(m, 2H)3.44-3.57(m, 1H)2.99-3.12(m, 2H)2.79-2.98(m, 4H)1.78-2.58(m, 12H)1.41-1.51(m, 2H)0.80-0.95(m, 12H); MS(ESI)m/z 987(M+H)+。
一般方法 14. 手性分离
(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(5,5’-((2S,5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
将该反式非对映体的混合物用手性色谱进行色谱分离(在Chiralpak IA柱上)，用己烷/EtOH/CH3OH/1,2-二氯乙烷/二乙胺(25/25/25/25/0.1)的混合物洗脱，得到两个独立的异构体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.89(m, 12 H)1.64-1.73(m, 2 H)1.85-2.03(m, 6 H)2.12-2.24(m, 4 H)2.81-2.90(m, 2 H)3.52(s, 6 H)3.76-3.87(m, 4 H)4.01-4.09(m, 2 H)5.08-5.16(m, 2 H)5.34(q, J=6.65 Hz, 2 H)6.26(dd, J=9.05, 4.50 Hz, 2 H)6.67-6.78(m, 2 H)7.03(t, J=8.02 Hz, 2 H)7.20(s, 1 H)7.24-7.32(m, 3 H)7.36(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.44(d, J=7.92 Hz, 1 H)12.01-12.07(m, 2 H)；
和
Figure DEST_PATH_IMAGE687
(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(5,5’-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.93(m, 12 H)1.69(t, J=9.65 Hz, 2 H)1.82-2.06(m, 6 H)2.09-2.26(m, 4 H)3.04-3.23(m, 2 H)3.52(s, 6 H)3.73-3.90(m, 4 H)4.06(t, J=8.46 Hz, 2 H)5.05-5.21(m, 2 H)5.29-5.44(m, 2 H)6.21-6.32(m, 2 H)6.67-6.86(m, 2 H)7.05(t, J=8.78 Hz, 2 H)7.18(s, 1 H)7.23-7.33(m, 3 H)7.37(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.45(d, J=8.02 Hz, 1 H)12.04(d, J=14.96 Hz, 2 H)。
一般方法 15. 通过甲氧基苄胺置换途径 I 来合成苯并咪唑
在反应路线VIII中所概述的方法是制备某些化合物(57)和(59)的方法。在下面一般方法15A中举例说明的方法是(57)的代表性合成方法，其中D是4-叔丁基苯基。
一般方法 15 的实例 . 一般方法 15A
Figure 993208DEST_PATH_IMAGE688
下列试验方法描述了上面举例说明的五个步骤∶
4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(N-(4-甲氧苯甲基)-2-硝基苯胺)
将单纯的1-(4-叔丁基苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷(4.41 g，8.57 mmol)与对甲氧基苄胺(8.93 mL，68.6 mmol)混合，并在145℃加热1小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，并过滤。将滤液用0.5M HCl、NaHCO3溶液、然后盐水洗涤。浓缩有机相，用80 g硅胶柱色谱纯化，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.13g(67%)橙色泡沫状的固体。
4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(N1-(4-甲氧苯甲基)苯-1,2-二胺)
将4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(N-(4-甲氧苯甲基)-2-硝基苯胺)(2 g，2.79 mmol)溶于THF(15 mL)、乙醇(15 mL)和乙酸乙酯(5 mL)的混合物中。然后加入氧化铂(0.254 g，1.12 mmol)的THF浆液。将烧瓶排气，用氮气吹扫两次，然后排气，并通向氢气球。将该混合物在室温搅拌20小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩，用80 g硅胶柱色谱纯化，用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到反式产物(0.508 g，28%)的第一个峰。
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5,1-亚苯基)二(脲二基)二(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，将4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(N1-(4-甲氧苯甲基)苯-1,2-二胺)(0.422 g，0.643 mmol)和二异丙基乙胺(0.674 mL，3.86 mmol)溶于DMSO(6 mL)中，并用S-Boc-脯氨酸(0.319 g，1.48 mmol)处理，而后用HATU(0.514 g，1.35 mmol)处理。将该溶液在室温搅拌1小时，然后用水稀释。将固体产物滤出，用40 g硅胶柱色谱纯化，用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.565 g，84%)的黄色固体。
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-5,1-亚苯基)二(脲二基)二(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，将(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5,1-亚苯基)二(脲二基)二(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.565 g，0.538 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)和水(0.25 mL)中，并分批地用DDQ(0.244 g，1.076 mmol)处理2分钟。将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，提取到二氯甲烷中，浓缩，用40 g硅胶柱色谱纯化，用0-15%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.355 g，81%)的黄色固体。
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-5,1-亚苯基)二(脲二基)二(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯溶于纯乙酸(3 mL)中，并在72℃加热2小时。将该溶液浓缩，然后倒入水中。用碳酸氢钠将pH值调节至～7-8。将产物提取到二氯甲烷中，浓缩，用40 g硅胶柱色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.185 g，55%)浅黄色固体。
一般方法 16. 通过甲氧基苄胺置换途径 II 来合成苯并咪唑
在反应路线VIII中所概述的方法是制备某些化合物(57)和(59)的方法。在下面一般方法16A中举例说明的方法是(57)的代表性合成方法，其中D是4-氟苯基。
一般方法 16 的实例 . 一般方法 16A
下列试验方法描述了上面举例说明的五个步骤∶
4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(N-(4-甲氧苯甲基)-2-硝基苯胺)
将2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷(0.88 g，1.86 mmol)与4-甲氧基苄胺(3.64 mL，28.0 mmol)混合，并在微波反应器中、在145℃加热1小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，并过滤。浓缩滤液，用330 g硅胶柱色谱纯化，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.79g(62%)橙色泡沫状的固体。
4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基苯胺)
在室温下，将4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(N-(4-甲氧苯甲基)-2-硝基苯胺)(0.78 g，1.15 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，并用TFA(1.8 mL，23.0 mmol)处理3小时。浓缩残余物，并在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。浓缩有机物，用40 g硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到0.218 g(43%)的反式异构体。
4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯-1,2-二胺
将4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-硝基苯胺)(0.218 g，0.50 mmol)溶于DMF(5 mL)中，然后加入氧化铂(0.226 g，0.99 mmol)的THF浆液。将烧瓶排气，用氮气吹扫两次，然后排气，并通向氢气球。将该混合物在室温搅拌20小时。该溶液不用纯化就进入下一步。
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-5,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将粗品4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯-1,2-二胺的DMF溶液用二异丙基乙胺(0.296 mL，1.70 mmol)和S-Boc-脯氨酸(0.192 g，0.89 mmol)处理，而后用HATU(0.322 g，0.85 mmol)处理。将该溶液在室温搅拌1.5小时，然后用水稀释该反应混合物。滤出固体产物，用12 g硅胶柱色谱纯化，用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.235 g(72%)黄色固体，其中酰化的区域化学被任意指定为间位氨基处的反应。
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-5,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯溶于纯乙酸(2 mL)中，并在60℃加热1小时。将该溶液浓缩，然后倒入水中，用碳酸氢钠将pH值调节至～7-8。将产物提取到二氯甲烷中，浓缩，用12 g硅胶柱色谱纯化，用0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.124 g，55%)浅黄色固体。
一般方法 17. N- 芳基的 Suzuki 偶合
Figure 232560DEST_PATH_IMAGE690
通过所示的Suzuki反应，可以用合适的硼酸或酯进一步加工中间体化合物，例如2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-碘代苯基)吡咯烷(或相应的三氟甲磺酸酯，九氟丁磺酸酯或溴化物)，其中RSuz代表合适的环烷基，芳基，环烯基或杂芳基。进行该Suzuki反应的合适条件包括反应路线V合成化合物(37)所描述的那些条件。
一般方法 17 的实例∶一般方法 17A
Figure DEST_PATH_IMAGE691
4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)吗啉
将(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-碘代苯基)吡咯烷(1.869 g，3.2 mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.929 g，3.20 mmol)、磷酸钾(1.359 g，6.40 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.029 g，0.032 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(phosphaadamante，0.028 g，0.096 mmol)在THF(18 mL)/水(6 mL)中混合。将该混合物用氮气吹扫15分钟，并在室温搅拌24小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(20%至40%)洗脱，得到标题化合物(1.01 g，51%)的固体。
一般方法 18. 脯氨酸酰胺合成
使用一般方法18A-18C所示的那些方法，可以制备具体取代的脯氨酸酰胺。
一般方法 18 的实例 . 一般方法 18A
Figure 294932DEST_PATH_IMAGE692
(2S)-1-((3S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
在环境温度下，将(3S)-2-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(1.78 g，5.97 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(2.49 g，5.56 mmol)和二异丙基乙胺(2.61 mL，14.92 mmol)溶于乙腈(30 mL)中，并通过逐滴加入28%氢氧化铵溶液(2.49 g，17.98 mmol)来进行处理。将得到的混合物搅拌1小时，然后用水稀释，并提取到二氯甲烷中。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2S)-1-((3S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯白色蜡状固体。
一般方法 18 的实例 . 一般方法 18B
Figure DEST_PATH_IMAGE693
(2S,4S)-2-氨甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(2.9 g，11.82 mmol)溶于乙腈(150 mL)中，并在冰浴中冷却。加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(2.72 g，14.19 mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(2.17 g，14.19 mmol)，并将该混合物在环境温度搅拌15小时，其变得清澈。逐滴加入28%氢氧化铵(4.93 mL，35.5 mmol)，产生沉淀。搅拌2小时之后，然后浓缩该混合物，用水稀释，并提取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到100%产率的(2S,4S)-2-氨甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯白色蜡状固体。
可以使用一般方法18B制备的其它酰胺包括∶
(2S,4R)-2-氨甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(2S,4S)-2-氨甲酰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；和
(S)-5-氨甲酰基-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
一般方法 18 的实例 . 一般方法 18C
Figure 619734DEST_PATH_IMAGE694
(S)-2-氨甲酰基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸(1.05 g，4.48 mmol)和N-甲基吗啉(0.64 mL，5.83 mmol)溶于四氢呋喃(25 mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却至-15℃。逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.65 mL，4.93 mmol)，并将该溶液搅拌15分钟。将内部温度降低至-25℃，向该溶液中鼓入氨(气)2分钟，然后将烧瓶转入冰浴中，并再搅拌20分钟。将该溶液倒入盐水中，提取到乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将该残余物与醚/己烷一起研磨，过滤，干燥，得到0.97 g(81%)的(S)-2-氨甲酰基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯白色固体。
一般方法 19
Figure DEST_PATH_IMAGE695
可以使用上面制备中间体2所示方法和一般实例来制备氨基酸氨基甲酸酯中间体。
按照一般方法19，从合适的氨基酸起始，可以制备下列化合物∶
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(S)-2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环戊基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环丁基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环丙基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸；
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸；
(2S,3S)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(S)-3-乙基-2-(甲氧羰基氨基)戊酸；和
(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸。
一般方法 20
Figure 989535DEST_PATH_IMAGE696
如上面反应路线XIII通常描述的方法，可以用两步使二胺(79)转变为苯并咪唑(81)。
一般方法 20 的实例 . 一般方法 20A
(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(1.7 g，8.4 mmol)的DMSO(42 mL)溶液中加入(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.8 g，8.4 mmol)，而后加入HATU(3.5 g，9.3 mmol)和N,N-二异丙基-N-乙胺(3.7 mL，21.1 mmol)，并将该溶液搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。加入乙酸(40 mL)，并将该混合物在60℃搅拌4小时。然后，将该反应混合物冷却，并浓缩。将残余物与甲苯共沸2次，得到粗品，将其用快速色谱纯化(0-50% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.5g，6.4 mmol，77%)。
(S)-2-(5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.5 g，6.4 mmol)的THF(32 mL)溶液中加入氢化钠(0.27 g，6.8 mmol)，并继续搅拌30分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(1.2 mL，6.8 mmol)，并继续搅拌30分钟。加入水，猝灭该反应。将该混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到油。将该油用快速色谱纯化(0-30% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.9 g，5.7 mmol，89%)。
按照一般方法20，从合适的二胺起始，可以制备下列通式(81)的化合物∶
(S)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-7-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；和
(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲基酯。
一般方法 21
如上面反应路线XIII通常描述的方法，化合物(81)可以转变为化合物(82.2)。下面一般方法21A举例说明的方法是化合物(82.2)的代表性的合成方法，其中X13是在苯并咪唑部分的6位的氟。为了方便举例说明，表示了连接苯并咪唑的具体氮的苯并咪唑上的SEM保护基。在一般方法21A和22A中，没有确定SEM基团的实际取代位置，可以在任何一个氮上取代。
一般方法 21 的实例 . 一般方法 21A
Figure DEST_PATH_IMAGE697
(2S,2'S)-2,2’-(5,5’-(呋喃-2,5-二基)二(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在压力管中，将(S)-2-(5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(600 mg，1.2 mmol)、2,5-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)呋喃(186 mg，0.6 mmol)、氟化铯(353 mg，2.3 mmol)和DMF(4 mL)混合，并将该混合物用氮气脱气30分钟。向该混合物中加入[(t-Bu)2PCl]2PdCl2(PXPd)(15.7 mg，0.03 mmol)，并将该试管密封，在100℃加热18小时。将该冷却的溶液用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，用3-巯丙基硅胶处理30分钟。过滤该混合物，并将滤液浓缩，得到粗品，将其用快速色谱纯化(0-50% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(269mg，0.29 mmol，50%)。
Figure 817814DEST_PATH_IMAGE698
(2S,2'S)-2,2’-{[(2E)-1,4-二氧代丁-2-烯-1,4-二基]二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(ACD Name v12)
向(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(呋喃-2,5-二基)二(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(340 mg，.36 mmol)的THF(8 mL)溶液中加入Selectfluor®(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂（diazonia）双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐))(258 mg，0.73 mmol)，而后加入水(1 mL)。搅拌该溶液1小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE699
(2S,2'S)-2,2’-[(1,4-二氧代丁烷-1,4-二基)二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)]二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(ACD Name v12)
向(2S,2'S)-2,2’-{[(2E)-1,4-二氧代丁-2-烯-1,4-二基]二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(346 mg，0.36 mmol)的EtOAc(7 mL)溶液中加入铂(3%，在碳上)(71 mg，0.36 mmol)，并将该溶液在1 atm的H2氛围中搅拌2小时。过滤该溶液，用EtOAc洗涤，并将滤液浓缩，得到残余物，将其用快速色谱纯化(0-50% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(269mg，0.28 mmol，78%)。
一般方法 22
如上面反应路线XIII通常描述的方法，化合物(82.2)可以转变为化合物(84)。下面一般方法22A举例说明的方法是化合物(84)的代表性的合成方法，其中D是4-叔丁基苯基，丁烷-1,4-二基上的醇的立体化学都是(S)，X13是6-氟。形成吡咯烷的环化，可以形成反式-吡咯烷以及变化数量的顺式-吡咯烷。脱保护之后，可以分离顺式-吡咯烷(参见一般方法23)，或在脱保护之后的任何步骤进行分离。
一般方法 22 的实例 . 一般方法 22A
Figure 818131DEST_PATH_IMAGE700
(2S,2'S)-2,2’-{[(1S,4S)-1,4-二羟基丁烷-1,4-二基]二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(ACD Name v12)
向(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(59.9 mg，0.24 mmol)的THF(2.8 mL)溶液中加入硼酸三甲酯(0.034 mL，0.31 mmol)，并将得到的溶液搅拌90分钟。将该溶液冷却至0℃，并用30分钟分为几部分加入N,N-二乙基苯胺硼烷(0.4 mL，2.2 mmol)，同时在0℃继续搅拌。将此溶液通过小管加入到(2S,2'S)-2,2’-[(1,4-二氧代丁烷-1,4-二基)二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)]二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(265 mg，.28 mmol)的THF(2.8 mL)0℃溶液中，然后加热至室温，并搅拌16小时。将该溶液冷却至0℃，加入CH3OH(0.09 mL，2.2 mmol)，并将该溶液加热至室温，搅拌2小时。加入1N HCl，并将该水溶液用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用快速色谱纯化(0-3%，CH3OH/CH2Cl2)，得到标题化合物(248 mg，0.26 mmol，93%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE701
(2S,2'S)-2,2’-{[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(ACD Name v12)
在-20℃，向(2S,2'S)-2,2’-{[(1S,4S)-1,4-二羟基丁烷-1,4-二基]二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(100 mg，.10 mmol)的CH2Cl2(1 mL)溶液中加入三乙胺(0.044 mL，0.31 mmol)，而后加入甲磺酰氯(0.018 mL，0.23 mmol)，并将该溶液在-20℃搅拌1小时。以一份形式加入4-叔丁基苯胺(0.083 mL，0.52 mmol)，并在搅拌下将该溶液升温至室温过夜。将该溶液用EtOAc稀释，用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用快速色谱纯化(0-50%，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(46 mg，0.04 mmol，41%)。
一般方法 23. 去 boc/ 去 SEM 方法
Figure 863185DEST_PATH_IMAGE702
按照上述方法，使用标准条件，例如，在溶剂例如二噁烷或甲醇或其混合物中，在大约室温至大约60℃的温度下，用酸例如HCl处理，可以同时除去Boc和SEM保护基。脱保护获得的化合物可能由立体异构体的混合物组成，可以将其用反相HPLC分离。可以将获得的去保护的化合物直接从反应或反相HPLC中分离为盐形式，或在中和、提取到有机溶剂中并进行标准分离之后，分离为游离碱形式。
一般方法 23 的实例； 一般方法 23A
Figure DEST_PATH_IMAGE703
6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)
向(2S,2’R)-2,2’-{[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(44 mg，0.04 mmol)的二噁烷(1 mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(1 mL，4.0 mmol)，并将该溶液在50℃搅拌2小时。将该冷却的溶液浓缩，真空放置1小时，提供粗品标题化合物，其不用纯化就使用。
可以使下列二胺
4-溴-3-甲基苯-1,2-二胺；
5-溴-3-氟苯-1,2-二胺；
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺；
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺；和
4-溴-5-氟苯-1,2-二胺。
经历一般方法20/20A、21/21A、22/22A、23/23A的顺序，得到下列化合物∶
6,6’-[1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{4-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；和
6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)。
实施例
按照一般方法8.1、一般方法9C(Raney镍)和一般方法10B的方法，可以由合适的所列出的取代的吡咯烷来制备下列实施例化合物1.1-1.8。
吡咯烷∶
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；
4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二氟哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷；和
(1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。
实施例1.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.78-0.91(m, 12 H)1.70(d, J=6.83 Hz, 2 H)1.86-1.96(m, 2 H)1.99(d, J=2.17 Hz, 4 H)2.15-2.25(m, 4 H)2.55-2.61(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.06(t, J=8.40 Hz, 2 H)5.13(t, J=7.26 Hz, 2 H)5.35-5.43(m, 2 H)6.35(d, J=9.11 Hz, 2 H)6.62-6.69(m, 2 H)6.71(d, J=8.02 Hz, 2 H)6.93(t, J=7.43 Hz, 1 H)7.08(t, J=9.43 Hz, 2 H)7.18-7.25(m, 3 H)7.27-7.34(m, 3 H)7.39(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.47(d, J=8.02 Hz, 1 H)12.05(d, J=12.04 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 924.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE705
实施例1.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.92(m, 12 H)1.66-1.76(m, 6 H)1.91(dd, J=13.61, 7.54 Hz, 2 H)1.95-2.04(m, 4 H)2.20(dd, J=16.26, 3.80 Hz, 6 H)2.58-2.64(m, 2 H)3.39-3.45(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.02-4.09(m, 2 H)5.09-5.19(m, 2 H)5.35-5.43(m, 2 H)6.29(d, J=8.89 Hz, 2 H)6.70-6.78(m, 2 H)7.07(d, J=8.13 Hz, 2 H)7.22(s, 1 H)7.29(d, J=8.35 Hz, 2 H)7.33(s, 1 H)7.38(d, J=8.35 Hz, 1 H)7.47(d, J=8.13 Hz, 1 H)12.04(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 929.5(M+H)+。
Figure 985042DEST_PATH_IMAGE706
实施例1.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.94(m, 12 H)1.83-2.07(m, 8 H)2.14-2.28(m, 4 H)2.35-2.45(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.75-3.94(m, 4 H)4.07(dd, J=8.19, 4.93 Hz, 2 H)5.19(dd, J=31.50, 3.74 Hz, 4 H)6.48-6.61(m, 1 H)7.20-7.35(m, 5 H)7.40-7.46(m, 1 H)7.49-7.56(m, 2 H)7.58-7.65(m, 1 H)12.12(d, J=4.66 Hz, 2 H); MS(APCI+)m/z 936.24(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE707
实施例1.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(2-氟吡啶-4-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.77-0.91(m, 12 H)1.32(td, J=14.99, 7.43 Hz, 1 H)1.53(dt, J=21.23, 6.63 Hz, 1 H)1.74(dd, J=11.93, 6.07 Hz, 2 H)1.86-2.05(m, 6 H)2.14-2.23(m, 4 H)3.54(s, 6 H)3.77-3.86(m, 4 H)4.05-4.10(m, 2 H)5.11-5.18(m, 2 H)5.45-5.59(m, 2 H)5.79(s, 1 H)6.18-6.23(m, 1 H)7.03-7.13(m, 2 H)7.23(s, 1 H)7.29(d, J=8.35 Hz, 2 H)7.34(d, J=1.52 Hz, 1 H)7.42(d, J=8.35 Hz, 1 H)7.47-7.56(m, 2 H)12.11(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 851.3(M+H)+。
Figure 31626DEST_PATH_IMAGE708
实施例1.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.93(m, 12 H)1.63-1.74(m, 2 H)1.85-2.06(m, 12 H)2.19(dd, J=9.49, 5.37 Hz, 4 H)2.86-2.96(m, 4 H)3.54(s, 6 H)3.76-3.86(m, 4 H)4.07(t, J=8.24 Hz, 2 H)5.09-5.20(m, 2 H)5.33-5.42(m, 2 H)5.92(d, J=12.90 Hz, 2 H)7.07(t, J=7.37 Hz, 2 H)7.21(s, 1 H)7.26-7.33(m, 3 H)7.41(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.49(d, J=8.13 Hz, 1 H)12.08(d, J=12.90 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 987.5(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE709
实施例1.6
{1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.91(m, 12 H)1.63-1.71(m, 6 H)1.76-1.97(m, 4 H)1.98-2.07(m, 4 H)2.14-2.23(m, 4 H)2.71-2.78(m, 2 H)2.90-3.00(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.06(t, J=8.73 Hz, 2 H)4.58-4.78(m, 1 H)5.11-5.18(m, 2 H)5.33-5.43(m, 2 H)5.90(d, J=12.69 Hz, 2 H)7.07(t, J=7.37 Hz, 2 H)7.20(s, 1 H)7.26-7.32(m, 3 H)7.41(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.49(d, J=8.24 Hz, 1 H)12.07(d, J=16.48 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 969.5(M+H)+。
Figure 394055DEST_PATH_IMAGE710
实施例1.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.26-11.98(m, 2H), 7.44(d, J=8.2, 1H), 7.37(d, J=8.2, 1H), 7.33-7.18(m, 4H), 7.05(t, J=8.1, 2H), 6.62-6.53(m, 2H), 6.26(d, J=8.8, 2H), 5.40-5.30(m, 2H), 5.17-5.08(m, 2H), 4.29(d, J=5.7, 2H), 4.22(d, J=5.8, 2H), 4.06(t, J=8.3, 2H), 3.86-3.75(m, 6H), 3.53(s, 6H), 2.54(s, 2H), 2.24-2.12(m, 4H), 2.06-1.83(m, 6H), 1.75-1.62(m, 4H), 0.91-0.74(m, 15H); MS(ESI+)m/z 946.5(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE711
实施例1.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.82(s, 12 H)1.61(s, 3 H)1.71(d, 2 H)1.97(m, 9 H)2.20(s, 2 H)2.74-2.78(m, 2 H)2.85(s, 5 H)3.53(s, 6 H)3.82(s, 3 H)4.06(s, 2 H)5.14(s, 2 H)5.38(s, 2 H)5.91(s, 2 H)7.09(s, 1 H)7.37(m, 6 H)7.63(s, 1 H)7.88(s, 1 H)12.05(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 963.5(M+H)+,(ESI-)m/z 961.4(M-H)-。
按照一般方法8.1、一般方法9D(PtO2)和一般方法10B的方法，可以由合适的所列出的取代的吡咯烷来制备下列实施例化合物2.1-2.17。
吡咯烷∶
2-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)噁唑；
(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-(1,3-二噁烷-5-基氧基)苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-((1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟苯基)哌啶；
(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氟-4-(甲磺酰)苯基)吡咯烷 (由mCPBA氧化(2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)吡咯烷所获得)；
4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-N-叔丁基-2-氟苯胺；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶；
8-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-2-基)哌啶；
2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-1-基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶；和
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪。
Figure 105659DEST_PATH_IMAGE712
实施例2.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.91(m, 12 H)1.70-1.79(m, 2 H)1.89(ddd, J=14.20, 7.05, 6.94 Hz, 2 H)1.95-2.04(m, 4 H)2.13-2.23(m, 4 H)2.55-2.61(m, 2 H)3.53(s, 6 H)3.77-3.84(m, 4 H)4.05(t, J=8.67 Hz, 2 H)5.09-5.18(m, 2 H)5.46-5.54(m, 2 H)6.45(d, J=8.89 Hz, 2 H)7.08(t, J=7.75 Hz, 2 H)7.13(s, 1 H)7.23(s, 1 H)7.28(d, J=8.24 Hz, 2 H)7.33(s, 1 H)7.39(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.45-7.56(m, 3 H)7.94(s, 1 H)12.06(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 899.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE713
实施例2.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.77-0.90(m, 12 H)1.66-1.78(m, 2 H)1.88-1.95(m, 2 H)1.96-2.06(m, 4 H)2.15-2.24(m, 4 H)2.54-2.60(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.79-3.86(m, 4 H)4.06(t, J=8.46 Hz, 2 H)5.10-5.18(m, 2 H)5.37-5.45(m, 2 H)6.16(dd, J=9.49, 2.01 Hz, 1 H)6.22(dd, J=13.55, 2.06 Hz, 1 H)7.00-7.11(m, 3 H)7.22(s, 1 H)7.28(d, J=8.57 Hz, 2 H)7.32(s, 1 H)7.40(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.47(d, J=8.13 Hz, 1 H)12.07(d, J=2.93 Hz, 2 H); MS(APCI+)m/z 884(M+H)+。
Figure 908530DEST_PATH_IMAGE714
实施例2.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-二噁烷-5-基氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.28-11.98(m, 2H), 7.45(d, J=8.1, 1H), 7.37(d, J=8.2, 1H), 7.32-7.23(m, 3H), 7.21(s, 1H), 7.12-7.01(m, 2H), 6.62-6.51(m, 2H), 6.24(d, J=8.9, 2H), 5.40-5.27(m, 2H), 5.18-5.09(m, 2H), 4.72(d, J=6.1, 1H), 4.67(d, J=6.2, 1H), 4.06(t, J=8.4, 2H), 4.01-3.75(m, 7H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.52(d, J=15.9, 6H), 2.28-1.83(m, 12H), 1.74-1.62(m, 2H), 0.93-0.73(m, 12H); MS(ESI+)m/z 934.5(M+H)+。
实施例2.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-二氧戊环-4-基甲氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.27-11.95(m, 2H), 7.43(d, J=8.1, 1H), 7.35(d, J=8.2, 1H), 7.32-7.22(m, 3H), 7.19(s, 1H), 7.03(t, J=7.4, 2H), 6.59-6.47(m, 2H), 6.23(d, J=8.8, 2H), 5.39-5.27(m, 2H), 5.16-5.04(m, 2H), 4.83(d, J=2.6, 1H), 4.74(s, 1H), 4.22-4.12(m, 1H), 4.04(t, J=8.3, 2H), 3.88(t, J=7.5, 1H), 3.83-3.67(m, 6H), 3.57-3.47(m, 7H), 2.29-1.80(m, 12H), 1.74-1.60(m, 2H), 0.93-0.71(m, 12H); MS(ESI+)m/z 934.4(M+H)+。
Figure 985070DEST_PATH_IMAGE716
实施例2.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.30-12.02(m, 2H), 7.47(d, J=8.3, 1H), 7.40(d, J=8.3, 1H), 7.34-7.16(m, 4H), 7.06(t, J=7.0, 2H), 5.98(d, J=12.3, 2H), 5.46-5.30(m, 2H), 5.24-5.05(m, 2H), 4.29(d, J=5.5, 2H), 4.21(d, J=5.8, 2H), 4.05(t, J=8.2, 2H), 3.90-3.72(m, 6H), 3.52(s, 6H), 2.27-1.81(m, 12H), 1.73-1.60(m, 4H), 0.91-0.69(m, 15H); MS(ESI+)m/z 982.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE717
实施例2.6
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[2,3,5,6-四氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.10(dd, J=58.0, 37.7, 2H), 7.52-7.21(m, 6H), 7.07(t, J=8.1, 2H), 5.52-5.29(m, 2H), 5.17-5.03(m, 2H), 4.12-3.93(m, 2H), 3.88-3.66(m, 4H), 3.53(s, 6H), 2.87-2.71(m, 4H), 2.27-1.76(m, 14H), 1.50-1.32(m, 6H), 0.93-0.70(m, 12H); MS(ESI+)m/z 987.3(M+H)+。
Figure 771761DEST_PATH_IMAGE718
实施例2.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(甲磺酰)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.81-0.97(m, 12 H), 1.30(s, 2 H), 1.82(d, J=4.2 Hz, 2 H), 1.90-2.35(m, 12 H), 3.60(s, 6 H), 3.88(s, 3 H), 4.13(t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.20(t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.62(s, 2 H), 6.26-6.40(m, J=9.5 Hz, 2 H), 7.15(d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.30(s, 1 H), 7.32-7.45(m, 4 H), 7.49(d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.16(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 928.4(M+H)+,(ESI-)m/z 926.3(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE719
实施例2.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[乙酰基(叔丁基)氨基]-3-氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
从4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-N-叔丁基-2-氟苯胺起始，上面顺序列出的初始产物是{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(叔丁氨基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯(ACD Name v12)。通过与乙酸酐/吡啶反应，加入N-乙酰基，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.90(m, 12 H), 1.13(d, J=5.20 Hz, 9 H), 1.37-1.44(m, 4 H), 1.62-1.72(m, 2 H), 1.92-2.02(m, 9 H), 2.10-2.26(m, 5 H), 2.51-2.58(m, 2 H), 3.52(s, 6 H), 3.73-3.85(m, 4 H), 3.98-4.12(m, 2 H), 5.09-5.17(m, 2 H), 5.36-5.48(m, 3 H), 6.08-6.18(m, 3 H), 6.74-6.87(m, 1 H), 7.08(dd, J=13.72, 8.29 Hz, 3 H), 7.20(s, 1 H), 7.24-7.31(m, 4 H), 7.40(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.48(d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.01(s, 1 H), 12.17(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 964(M+H)+。
Figure 21476DEST_PATH_IMAGE720
实施例2.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.90(m, 12 H), 1.05-1.18(m, 2 H), 1.24-1.37(m, 2 H), 1.45-1.54(m, 2 H), 1.62-1.73(m, 2 H), 1.84-2.05(m, 7 H), 2.12-2.25(m, 5 H), 2.69-2.81(m, 4 H), 3.52(s, 6 H), 3.77-3.86(m, 4 H), 4.05(t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.10-5.18(m, 2 H), 5.35(q, J=7.34 Hz, 2 H), 5.87(d, J=12.69 Hz, 2 H), 7.02-7.10(m, 2 H), 7.19(s, 1 H), 7.24-7.32(m, 3 H), 7.39(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.47(d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.06(d, J=20.93 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 966(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE721
实施例2.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.72-0.95(m, 12 H), 1.00-1.31(m, 9 H), 1.46-1.59(m, 4 H), 1.61-1.79(m, 2 H), 1.83-2.08(m, 6 H), 2.11-2.27(m, 4 H), 2.77(s, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.08-5.19(m, 2 H), 5.28-5.46(m, 2 H), 5.88(d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.01-7.10(m, 2 H), 7.10-7.33(m, 9 H), 7.40(d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.48(d, J=8.13 Hz, 1 H), 11.71-12.51(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1069(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1067(M-H)-。
Figure 442968DEST_PATH_IMAGE722
实施例2.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.93(m, 12 H), 1.29-1.43(m, 9 H), 1.52(t, J=6.83 Hz, 5 H), 1.68(s, 2 H), 1.81-2.08(m, 6 H), 2.10-2.26(m, 4 H), 2.75(s, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.40 Hz, 2 H), 5.09-5.19(m, 2 H), 5.29-5.46(m, 2 H), 5.88(d, J=12.58 Hz, 2 H), 7.03-7.11(m, 2 H), 7.20(s, 1 H), 7.25-7.33(m, 3 H), 7.40(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.24 Hz, 1 H), 11.63-12.57(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1005(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1003(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE723
实施例2.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.91(m, 12 H), 1.24(d, J=2.28 Hz, 2 H), 1.63-2.08(m, 12 H), 2.20(s, 4 H), 2.86-3.19(m, 5 H), 3.53(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.29 Hz, 2 H), 5.10-5.22(m, 2 H), 5.32-5.48(m, 2 H), 5.93(d, J=12.90 Hz, 2 H), 7.03-7.16(m, 2 H), 7.19-7.36(m, 4 H), 7.39-7.55(m, 5 H), 7.69-7.89(m, 4 H), 11.71-12.63(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1077(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1075(M-H)-。
实施例2.13
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.71-1.02(m, 12 H), 1.62-1.83(m, 6 H), 1.81-2.08(m, 7 H), 2.10-2.29(m, 4 H), 2.47-2.63(m, 2 H), 2.81-3.07(m, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.89 Hz, 2 H), 5.10-5.21(m, 2 H), 5.31-5.47(m, 2 H), 5.91(d, J=12.69 Hz, 2 H), 7.04-7.13(m, 2 H), 7.14-7.20(m, 1 H), 7.20-7.34(m, 5 H), 7.41(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.62-7.72(m, 1 H), 8.45(d, J=4.55 Hz, 1 H), 11.74-12.57(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1028(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1026(M-H)-。
实施例2.14
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]哌啶-1-基}苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.20(s, 9 H), 0.74-0.94(m, 12 H), 1.59-1.75(m, 6 H), 1.83-2.09(m, 7 H), 2.13-2.29(m, 4 H), 2.44-2.59(m, 2 H), 2.84-3.15(m, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.15(d, J=3.04 Hz, 2 H), 5.31-5.47(m, 2 H), 5.92(d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.04-7.14(m, 2 H), 7.21(d, J=7.92 Hz, 3 H), 7.27-7.37(m, 3 H), 7.37-7.45(m, 3 H), 7.50(d, J=8.02 Hz, 1 H), 12.10(d, J=17.57 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 1099(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1097(M-H)-。
Figure 964396DEST_PATH_IMAGE726
实施例2.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(1-萘基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.94(m, 12 H), 1.64-2.05(m, 12 H), 2.13-2.29(m, 3 H), 2.45-2.62(m, 2 H), 2.90-3.01(m, J=11.06 Hz, 2 H), 3.08-3.25(m, 2 H), 3.53(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.29 Hz, 2 H), 5.08-5.23(m, 2 H), 5.32-5.52(m, 2 H), 5.94(d, J=12.69 Hz, 2 H), 7.04-7.17(m, 2 H), 7.20-7.37(m, 4 H), 7.38-7.59(m, 6 H), 7.75(d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.86-7.95(m, 1 H), 8.14(d, J=8.24 Hz, 1 H), 11.61-12.69(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1077(M+H)+;(ESI-)m/z 1075(M-H)-。
实施例2.16
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(5R)-1-[4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.64-0.94(m, 18 H)1.56-1.73(m, 4 H)1.75-1.93(m, 6 H)1.95-2.06(m, 6 H)2.12-2.26(m, 4 H)2.69-2.79(m, 1 H)3.20-3.29(m, 1 H)3.53(s, 6 H)3.74-3.89(m, 4 H)3.97-4.10(m, 2 H)5.05-5.19(m, 2 H)5.48-5.62(m, 2 H)5.87(dd, J=11.49, 7.92 Hz, 2 H)7.02(dd, J=3.90, 1.95 Hz, 1 H)7.12(d, J=6.83 Hz, 1 H)7.26-7.37(m, 3 H)7.40(dd, J=11.11, 6.02 Hz, 1 H)12.08-12.16(m, 1 H)12.23-12.31(m, 1 H); MS(APCI+)m/z 1016(M+H)+。
Figure 955486DEST_PATH_IMAGE728
实施例2.17
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.69-0.96(m, 14 H)1.10-1.29(m, 2 H)1.69(m, 2 H)1.99(m, 4 H)2.20(m, 2 H)2.99(m, 6 H)3.22-3.26(m, 6 H)3.54(s, 6 H)3.82(m, 6 H)5.15(m, 2 H)5.39(m, 2 H)5.95(m, 2 H)7.03(d, J=8.78 Hz, 2 H)7.22(m, 2 H)7.24-7.36(m, 2 H)7.40-7.56(m, 4 H)12.06(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 1096.4,(ESI-)m/z 1094.3。
按照一般方法12/12A的方法，由合适的所列出的中间体，可以制备下列实施例化合物3.1-3.51。
中间体胺∶
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(联苯-4-基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((3S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-二氢吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-4-亚甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
中间体酸∶
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(S)-2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环戊基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸；
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸；
(2S,3S)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸；
2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸；
(S)-四氢呋喃-2-甲酸
(S)-3-乙基-2-(甲氧羰基氨基)戊酸；和
(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸。
Figure DEST_PATH_IMAGE729
实施例3.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(吡啶-2-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.28-11.98(m, 2H), 8.42(d, J=4.4, 1H), 7.70-7.56(m, 4H), 7.46(d, J=8.2, 1H), 7.38(d, J=8.2, 1H), 7.34(s, 1H), 7.30-7.20(m, 3H), 7.16-7.02(m, 3H), 6.42(d, J=8.7, 2H), 5.56-5.42(m, 2H), 5.18-5.06(m, 2H), 4.03(t, J=9.3, 2H), 3.88-3.73(m, 4H), 3.52(s, 6H), 2.25-1.62(m, 14H), 0.92-0.67(m, 12H); MS(ESI+)m/z 909.5(M+H)+。
Figure 231484DEST_PATH_IMAGE730
实施例3.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.31-12.01(m, 2H), 7.48(d, J=7.9, 1H), 7.40(d, J=8.2, 1H), 7.34-7.17(m, 4H), 7.15-6.99(m, 3H), 6.44(s, 1H), 6.30(d, J=8.9, 1H), 5.55-5.37(m, 2H), 5.19-5.04(m, 2H), 4.04(t, J=7.8, 2H), 3.89-3.73(m, 4H), 3.52(s, 6H), 2.28-1.79(m, 12H), 1.77-1.59(m, 2H), 0.92-0.64(m, 12H); MS(ESI+)m/z 950.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE731
实施例3.3
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.27-11.97(m, 2H), 7.44(d, J=8.4, 1H), 7.36(d, J=7.7, 1H), 7.33-7.25(m, 3H), 7.20(s, 1H), 7.12-7.00(m, 2H), 6.58-6.47(m, 2H), 6.24(d, J=9.0, 2H), 5.40-5.27(m, 2H), 5.19-5.08(m, 2H), 4.06(t, J=8.3, 2H), 3.88-3.76(m, 6H), 3.54(s, 6H), 3.51-3.45(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.26-1.83(m, 12H), 1.75-1.64(m, 2H), 0.93-0.74(m, 12H); MS(ESI+)m/z 906.4(M+H)+。
Figure 712144DEST_PATH_IMAGE732
实施例3.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氯苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.05(s, 2H), 7.44(d, J=8.2, 1H), 7.36(d, J=8.1, 1H), 7.31-7.22(m, 3H), 7.19(s, 1H), 7.03(t, J=8.2, 2H), 6.94-6.83(m, 2H), 6.29(d, J=9.1, 2H), 5.42-5.32(m, 2H), 5.16-5.04(m, 2H), 4.04(t, J=8.4, 2H), 3.85-3.75(m, 4H), 3.51(s, 6H), 2.25-1.58(m, 14H), 0.90-0.73(m, 12H); MS(ESI+)m/z 866.4(M+H)+。
实施例3.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(联苯-4-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.11-11.66(m, 2H), 7.47(d, J=8.3, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.32-7.19(m, 7H), 7.17-7.06(m, 3H), 6.43(d, J=8.8, 2H), 5.52-5.41(m, 2H), 5.18-5.09(m, 2H), 4.05(t, J=8.2, 2H), 3.87-3.76(m, 4H), 3.53(s, 6H), 2.25-2.11(m, 4H), 2.05-1.62(m, 10H), 0.91-0.74(m, 12H); MS(ESI+)m/z 908.5(M+H)+。
Figure 942268DEST_PATH_IMAGE734
实施例3.6
([(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.07(s, 9 H)1.22-1.32(m, 2 H)1.42-1.57(m, 4 H)1.64-1.72(m, 2 H)1.82(dd, J=21.90, 10.63 Hz, 4 H)1.92-2.02(m, 4 H)2.10-2.25(m, 4 H)2.90-2.99(m, 1 H)3.04-3.19(m, 4 H)3.53(s, 6 H)3.56-3.63(m, 1 H)3.66-3.79(m, 4 H)3.83(d, J=3.04 Hz, 4 H)4.14(q, J=8.10 Hz, 2 H)5.07-5.15(m, 2 H)5.33-5.40(m, 2 H)6.24(d, J=8.89 Hz, 2 H)6.85-6.94(m, 2 H)7.09(dd, J=14.10, 8.46 Hz, 2 H)7.16-7.22(m, 2 H)7.30-7.41(m, 3 H)7.44(d, J=9.43 Hz, 1 H)11.99-12.12(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 972.5(M+H)+。
实施例3.7
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4S)-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.87(m, 12 H)1.35-1.40(m, 2 H)1.45(s, 4 H)1.66-1.72(m, 2 H)1.95(dd, J=13.28, 7.17 Hz, 2 H)2.14(td, J=12.32, 5.87 Hz, 2 H)2.41-2.46(m, 2 H)2.76(s, 4 H)3.03-3.18(m, 2 H)3.25(d, J=3.66 Hz, 6 H)3.54(s, 6 H)3.64(td, J=11.14, 5.65 Hz, 2 H)4.05-4.13(m, 4 H)4.19-4.27(m, 2 H)5.10-5.16(m, 2 H)5.31-5.39(m, 2 H)5.88(d, J=12.66 Hz, 2 H)7.06(t, J=8.47 Hz, 2 H)7.21-7.31(m, 4 H)7.41(d, J=8.09 Hz, 1 H)7.48(dd, J=8.39, 1.83 Hz, 1 H)11.81-11.91(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1011.6(M+H)+。
Figure 2628DEST_PATH_IMAGE736
实施例3.8
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4S)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.80-0.99(m, 12 H)1.38(d, J=4.73 Hz, 2 H)1.45(s, 4 H)1.64-1.74(m, 2 H)2.00-2.08(m, 2 H)2.37-2.45(m, 2 H)2.76(s, 4 H)3.08-3.19(m, 2 H)3.55(s, 6 H)3.99-4.26(m, 6 H)5.30-5.39(m, 4 H)5.47(d, J=53.41 Hz, 4 H)5.89(d, J=12.66 Hz, 2 H)7.02-7.11(m, 2 H)7.27(d, J=25.02 Hz, 2 H)7.41(d, J=8.09 Hz, 3 H)7.47(d, J=7.93 Hz, 1 H)11.85(d, J=31.74 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 987.5(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE737
实施例3.9
{(2S)-1-[(2S,4S)-4-氟-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S,4S)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.82-0.98(m, 12 H)1.68-1.77(m, 2 H)1.91-2.09(m, 4 H)2.36-2.44(m, 2 H)2.59-2.66(m, 2 H)3.52-3.57(m, 6 H)3.72-3.98(m, 2 H)4.07-4.18(m, 4 H)5.19(t, J=8.08 Hz, 1 H)5.31-5.44(m, 4 H)5.48-5.57(m, 1 H)6.24-6.31(m, 2 H)6.70-6.78(m, 2 H)7.02-7.12(m, 2 H)7.17(s, 1 H)7.24-7.34(m, 2 H)7.39(t, J=7.92 Hz, 2 H)7.47(dd, J=20.38, 8.35 Hz, 1 H)11.78-12.06(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 886.4(M+H)+。
Figure 634598DEST_PATH_IMAGE738
实施例3.10
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[(2S,4S)-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.77-0.90(m, 12 H)1.66-1.76(m, 2 H)1.88-2.01(m, 2 H)2.06-2.19(m, 2 H)2.54-2.62(m, 2 H)3.25(d, J=5.86 Hz, 6 H)3.54(s, 6 H)3.59-3.72(m, 2 H)3.97-4.14(m, 6 H)4.16-4.30(m, 2 H)5.05-5.19(m, 2 H)5.36(d, J=3.25 Hz, 2 H)6.28(dd, J=7.26, 4.34 Hz, 2 H)6.69-6.79(m, 2 H)7.04(d, J=8.57 Hz, 2 H)7.22-7.33(m, 4 H)7.38(d, J=8.02 Hz, 1 H)7.45(d, J=8.24 Hz, 1 H)11.81(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 910.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE739
实施例3.11
{(2S)-1-[(5S)-5-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5,5-二甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2,2-二甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.81(d, J=6.61 Hz, 6 H)0.89(d, J=6.72 Hz, 6 H)1.07(s, 9 H)1.38(s, 6 H)1.62(s, 6 H)1.68-1.77(m, 4 H)1.82(s, 2 H)1.94(dd, J=13.61, 6.78 Hz, 2 H)2.10-2.18(m, 2 H)2.27(dd, J=4.12, 2.60 Hz, 2 H)3.15(d, J=3.36 Hz, 6 H)3.96-4.03(m, 2 H)5.30-5.43(m, 6 H)6.24-6.31(m, 2 H)6.70(t, J=6.67 Hz, 2 H)6.84-6.91(m, 2 H)7.05-7.13(m, 2 H)7.24(s, 1 H)7.36(d, J=1.08 Hz, 1 H)7.40(d, J=7.59 Hz, 1 H)7.49(d, J=8.78 Hz, 1 H)12.16(d, J=29.28 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 944.5(M+H)+。
Figure 286159DEST_PATH_IMAGE740
实施例3.12
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S,4S)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.79-0.97(m, 12 H)1.07(s, 9 H)1.66-1.75(m, 2 H)1.99-2.08(m, 2 H)2.40(dd, J=17.02, 3.04 Hz, 2 H)3.09-3.21(m, 4 H)3.55(s, 6 H)4.05-4.13(m, 4 H)4.16-4.27(m, 2 H)5.35(dd, J=8.51, 3.09 Hz, 4 H)5.46(d, J=53.24 Hz, 2 H)6.23-6.29(m, 2 H)6.91(d, J=8.89 Hz, 2 H)7.03-7.11(m, 2 H)7.23(d, J=3.47 Hz, 1 H)7.28(s, 1 H)7.39(dd, J=8.08, 4.72 Hz, 3 H)7.44(d, J=8.57 Hz, 1 H)11.80(d, J=20.06 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 924.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE741
实施例3.13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.35-0.57(m, 2 H)0.66-0.85(m, 2 H)1.07-1.17(m, 7 H)1.59-1.69(m, 1 H)1.82(s, 2 H)1.95-2.12(m, 5 H)2.13-2.33(m, 5 H)3.17-3.35(m, 6 H)3.48-3.65(m, 6 H)3.85-3.95(m, 4 H)4.29-4.38(m, 2 H)5.11-5.25(m, 2 H)5.58(s, 2 H)6.44-6.57(m, 2 H)6.59-6.70(m, 1 H)7.07-7.19(m, 2 H)7.25-7.32(m, 2 H)7.35-7.41(m, 2 H)7.45(d, J=8.24 Hz, 2 H)12.05(d, J=16.63 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 922.4(M+H)+,(ESI-)m/z 920.3(M-H)-。
Figure 767694DEST_PATH_IMAGE742
实施例3.14
{2-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{[(叔丁氧羰基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.43(m, 18 H)1.42-2.27(m, 14 H)2.58-2.70(m, 5 H)3.38-4.02(m, 9 H)5.14(s, 2 H)5.33(s, 3 H)6.04(s, 2 H)6.74(s, 3 H)7.04-7.60(m, 7 H)11.83-12.43(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 933.4(M+H)+,(ESI-)m/z 931.4(M-H)-。
实施例3.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.93(m, 12 H)1.32-1.57(m, 6 H)1.58-2.06(m, 14 H)2.18(s, 4 H)2.67(dd, J=3.69, 1.95 Hz, 4 H)3.75-3.87(m, 6 H)4.07(t, 2 H)5.13(s, 2 H)5.37(dd, J=6.02, 2.11 Hz, 2 H)6.04(s, 2 H)6.65(s, 1 H)7.09(s, 2 H)7.16-7.23(m, 1 H)7.23-7.48(m, 5 H)12.01(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 933.5(M+H)+,(ESI-)m/z 931.4(M-H)-。
Figure 241532DEST_PATH_IMAGE744
实施例3.16
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.00-1.14(m, 6 H)1.33-1.55(m, 6 H)1.59-2.28(m, 14 H)2.58-2.71(m, 4 H)3.10-3.27(m, 6 H)3.54(d, J=1.41 Hz, 6 H)3.71-3.90(m, 6 H)4.21-4.33(m, 2 H)5.02-5.22(m, 2 H)5.37(dd, J=6.02, 2.01 Hz, 2 H)6.04(s, 2 H)6.58-6.84(m, 1 H)7.06(d, J=22.88 Hz, 2 H)7.16-7.32(m, 2 H)7.39(d, J=8.13 Hz, 2 H)11.90-12.34(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 965.5(M+H)+,(ESI-)m/z 963.3(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE745
实施例3.17
{[(2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二[1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基(3-甲基-1-氧代丁-2-烯-1,2-二基)]}二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.87-1.20(m, 9 H)1.60-1.77(m, 14 H)1.80-2.35(m, 10 H)3.16-3.79(m, 10 H)5.14(s, 2 H)5.37(s, 2 H)6.24(d, J=3.04 Hz, 2 H)6.92(dd, J=8.57, 6.29 Hz, 2 H)7.11(s, 3 H)7.31(s, 1 H)7.39(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.50(d, J=8.24 Hz, 1 H)8.89(d, 2 H)11.64-12.14(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 884.5(M+H)+, 918.4(M+NH3+NH4)+。
实施例3.18
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.33(m, 4 H)1.36-1.57(m, 10 H)1.65-1.71(m, 2 H)1.79-1.90(m, 2 H)1.96-2.03(m, 4 H)2.13-2.26(m, 4 H)2.76(s, 4 H)2.93-3.15(m, 4 H)3.53(s, 6 H)3.62(dd, J=10.03, 2.01 Hz, 2 H)3.68-3.80(m, 4 H)3.81-3.88(m, 4 H)4.11-4.18(m, 2 H)5.10-5.18(m, 2 H)5.33-5.40(m, 2 H)5.82-5.92(m, 2 H)7.09(dd, J=12.52, 8.29 Hz, 2 H)7.17-7.24(m, 2 H)7.35(t, J=8.35 Hz, 2 H)7.41(d, J=7.92 Hz, 1 H)7.47(d, J=6.94 Hz, 1 H)12.05(d, J=1.73 Hz, 1 H)12.15(d, J=2.17 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1035.5(M+H)+。
实施例3.19
{(2S)-1-[(3S)-3-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(3S)-2-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.80-0.87(m, 6 H)0.93(t, J=7.05 Hz, 6 H)1.36-1.48(m, 10 H)1.49-1.57(m, 2 H)1.64-1.70(m, 4 H)1.72-1.79(m, 4 H)1.84-1.90(m, 2 H)1.92-1.98(m, 2 H)2.61(s, 2 H)2.72-2.78(m, 4 H)3.54(s, 6 H)4.10-4.17(m, 2 H)4.50(s, 2 H)4.59(d, J=7.48 Hz, 2 H)5.32-5.41(m, 2 H)5.89(d, J=12.58 Hz, 2 H)7.07(d, J=7.70 Hz, 2 H)7.18(d, J=9.65 Hz, 2 H)7.21(s, 1 H)7.32(s, 1 H)7.40(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.49(d, J=8.02 Hz, 1 H)12.01(dd, J=12.58, 1.08 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 1003.4(M+H)+。
Figure 258127DEST_PATH_IMAGE748
实施例3.20
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.77-0.90(m, 12 H)1.66-1.75(m, 8 H)1.86-1.95(m, 2 H)1.96-2.05(m, 4 H)2.14-2.24(m, 4 H)3.04-3.14(m, 4 H)3.53(s, 6 H)3.77-3.86(m, 4 H)4.06(t, J=8.40 Hz, 2 H)5.11-5.17(m, 2 H)5.35(q, J=6.83 Hz, 2 H)6.05-6.12(m, 2 H)6.71(ddd, J=13.99, 9.22, 4.34 Hz, 1 H)7.07(t, J=7.05 Hz, 2 H)7.16(t, J=6.94 Hz, 2 H)7.20-7.32(m, 8 H)7.39(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.47(d, J=8.46 Hz, 1 H)12.05(d, J=5.64 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 1009.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE749
实施例3.21
[(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.92(m, 6 H)1.47-1.57(m, 2 H)1.65-1.76(m, 8 H)1.81-1.94(m, 2 H)1.94-2.04(m, 4 H)2.15-2.23(m, 4 H)3.03-3.15(m, 4 H)3.53(s, 6 H)3.57-3.67(m, 2 H)3.70-3.79(m, 2 H)3.79-3.89(m, 4 H)4.07-4.20(m, 2 H)5.10-5.19(m, 2 H)5.32-5.41(m, 2 H)6.04-6.11(m, 2 H)6.66-6.75(m, 1 H)7.03-7.36(m, 12 H)7.39(dd, J=8.78, 1.63 Hz, 1 H)7.46(t, J=8.78 Hz, 1 H)12.02-12.14(m, 2 H); MS(APCI+)m/z 1051(M+H)+。
Figure 728423DEST_PATH_IMAGE750
实施例3.22
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环己基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.81-1.14(m, 11 H)1.40-1.71(m, 20 H)1.94-2.05(m, 4 H)2.14-2.26(m, 4 H)2.83-2.91(m, 2 H)2.93-3.02(m, 2 H)3.52(d, J=3.80 Hz, 6 H)3.76-3.87(m, 4 H)4.08(q, J=8.53 Hz, 2 H)5.14(d, J=5.86 Hz, 2 H)5.33-5.45(m, 2 H)5.85-5.98(m, 2 H)7.05-7.31(m, 11 H)7.42(d, J=9.76 Hz, 1 H)7.49(d, J=8.24 Hz, 1 H)12.00(s, 1 H)12.16(d, J=3.58 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1107.5(M+H)+。
实施例3.23
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.14-1.37(m, 4 H)1.43-1.57(m, 4 H)1.61-1.72(m, 6 H)1.77-1.91(m, 2 H)1.96-2.05(m, 4 H)2.14-2.25(m, 4 H)2.87-3.02(m, 6 H)3.06-3.22(m, 2 H)3.53(s, 6 H)3.58-3.67(m, 2 H)3.68-3.79(m, 5 H)3.81-3.89(m, 4 H)4.11-4.19(m, 2 H)5.14(dd, J=7.32, 2.98 Hz, 2 H)5.34-5.42(m, 2 H)5.85-5.95(m, 2 H)7.06-7.17(m, 3 H)7.19-7.29(m, 6 H)7.35(t, J=9.05 Hz, 2 H)7.42(d, J=8.57 Hz, 1 H)7.47(d, J=8.78 Hz, 1 H)12.05(s, 1 H)12.16(d, J=1.41 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1111.5(M+H)+。
Figure 927323DEST_PATH_IMAGE752
实施例3.24
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.28(m, 4 H)1.31-1.54(m, 10 H)1.55-1.73(m, 10 H)1.95-2.06(m, 4 H)2.09-2.24(m, 7 H)2.85-3.07(m, 4 H)3.53(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.15(t, J=8.51 Hz, 2 H)5.11-5.18(m, 2 H)5.34-5.43(m, 2 H)5.92(d, J=12.69 Hz, 2 H)7.06-7.18(m, 3 H)7.19-7.31(m, 6 H)7.37-7.45(m, 3 H)7.50(d, J=8.35 Hz, 1 H)12.01(s, 1 H)12.08(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1079.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE753
实施例3.25
{(2R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.90(dd, J=31.72, 6.23 Hz, 12 H)1.31-1.51(m, 7 H)1.52-1.70(m, 2 H)2.06-2.29(m, 4 H)2.74(s, 6 H)3.08(d, J=15.40 Hz, 6 H)3.69-3.89(m, 2 H)4.27(s, 1 H)5.26-5.39(m, 2 H)5.77-6.01(m, 4 H)7.01-7.33(m, 12 H)7.37-7.53(m, 2 H)8.12-8.25(m, 2 H)12.34(d, J=42.07 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 1047.4(M+H)+。
实施例3.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-4-亚甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-亚甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.92(m, 12 H)1.07(s, 9 H)1.68(s, 2 H)1.91(ddd, J=14.64, 7.64, 7.43 Hz, 2 H)2.61-2.75(m, 2 H)2.97-3.09(m, 2 H)3.13(s, 1 H)3.54(s, 6 H)3.94-4.08(m, 2 H)4.46(d, J=12.36 Hz, 2 H)4.60(d, J=14.20 Hz, 2 H)5.02(s, 3 H)5.10(s, 2 H)5.31-5.45(m, 4 H)6.24(d, J=8.67 Hz, 2 H)6.86-6.94(m, 2 H)7.07(t, J=8.51 Hz, 2 H)7.20(s, 1 H)7.26(s, 1 H)7.34-7.50(m, 4 H)12.05(d, J=15.72 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 912.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE755
实施例3.27
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.51-1.76(m, 6 H)1.94-2.06(m, 4 H)2.12-2.28(m, 8 H)2.69-2.89(m, 12 H)2.92-3.05(m, 1 H)3.55(s, 6 H)3.77-3.86(m, 4 H)4.36-4.43(m, 2 H)5.16-5.24(m, 2 H)5.35-5.48(m, 2 H)5.97(d, J=12.90 Hz, 2 H)7.01-7.30(m, 17 H)7.34(s, 1 H)7.46(d, J=8.35 Hz, 1 H)7.54-7.60(m, 2 H)12.07(s, 1 H)12.18(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1175.5(M+H)+。
Figure 464932DEST_PATH_IMAGE756
实施例3.28
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.72-0.92(m, 12 H)1.50-1.59(m, 4 H)1.62-1.72(m, 8 H)1.73-1.81(m, 2 H)1.83-1.92(m, 4 H)1.95-2.03(m, 2 H)2.06-2.15(m, 4 H)2.38-2.46(m, 2 H)2.75-2.83(m, 1 H)2.86-3.01(m, 4 H)3.54(s, 6 H)4.01(td, J=13.28, 6.83 Hz, 4 H)4.78(dd, J=7.70, 4.23 Hz, 2 H)5.13(t, J=8.24 Hz, 2 H)5.33-5.45(m, 2 H)5.92(dd, J=12.90, 2.82 Hz, 2 H)7.07(d, J=8.67 Hz, 2 H)7.15(t, J=6.94 Hz, 1 H)7.20-7.29(m, 5 H)7.34(d, J=4.01 Hz, 1 H)7.39-7.47(m, 3 H)7.50(d, J=8.02 Hz, 1 H)11.97(s, 1 H)12.06(s, 1 H);MS(ESI+)m/z 1107.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE757
实施例3.29
{1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{3-乙基-2-[(甲氧羰基)氨基]戊酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-乙基-1-氧代戊-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.16(t, J=6.02 Hz, 1 H)0.34(t, J=6.89 Hz, 1 H)0.56-0.99(m, 10 H)1.16-1.36(m, 4 H)1.53-1.80(m, 8 H)1.93-2.09(m, 4 H)2.14-2.30(m, 4 H)2.80-3.13(m, 11 H)3.53(s, 6 H)3.73-3.95(m, 4 H)4.24-4.41(m, 2 H)5.09-5.20(m, 2 H)5.30-5.44(m, 2 H)5.83-5.96(m, 2 H)7.03-7.36(m, 11 H)7.39-7.62(m, 2 H)12.00(s, 1 H)12.13-12.20(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 1083.5(M+H)+。
Figure 219261DEST_PATH_IMAGE758
实施例3.30
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.32(m, 10 H)1.36-1.49(m, 10 H)1.51-1.79(m, 10 H)1.87(dd, J=15.83, 7.26 Hz, 2 H)1.98(dd, J=13.07, 8.40 Hz, 2 H)2.05-2.16(m, 6 H)2.36-2.46(m, 4 H)2.72-2.81(m, 6 H)3.54(s, 6 H)4.11(q, J=9.40 Hz, 2 H)4.75-4.85(m, 2 H)5.08-5.18(m, 2 H)5.36(dt, J=13.66, 6.83 Hz, 2 H)5.88(ddd, J=12.69, 3.52, 3.42 Hz, 2 H)7.07(d, J=8.35 Hz, 2 H)7.21(s, 1 H)7.31(d, J=4.01 Hz, 1 H)7.41(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.46-7.56(m, 3 H)11.88(d, J=2.49 Hz, 1 H)12.01(d, J=3.36 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1083.5(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE759
实施例3.31
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二[1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基])二[(2S)-四氢呋喃-2-基甲酮]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.36-1.49(m, J=15.83 Hz, 2 H)1.60-1.75(m, 8 H)1.77-1.91(m, 6 H)1.94-2.12(m, 8 H)2.16-2.27(m, 2 H)2.86-3.08(m, 5 H)3.74(t, J=6.99 Hz, 6 H)4.57-4.63(m, 2 H)5.13(dd, J=9.00, 1.30 Hz, 2 H)5.33-5.43(m, 2 H)5.93(d, J=13.34 Hz, 2 H)7.06-7.16(m, 3 H)7.20-7.29(m, 5 H)7.32(s, 1 H)7.42(d, J=8.57 Hz, 1 H)7.52(d, J=8.13 Hz, 1 H)12.00(s, 1 H)12.08(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 909.4(M+H)+。
Figure 392491DEST_PATH_IMAGE760
实施例3.32
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10-1.27(m, 4 H)1.33-1.51(m, 12 H)1.51-1.65(m, 6 H)1.67-1.80(m, 4 H)1.83-2.00(m, 6 H)2.08-2.17(m, 4 H)2.39-2.45(m, 2 H)2.73-2.85(m, 8 H)3.03-3.12(m, 2 H)3.53(s, 6 H)3.70-3.87(m, 2 H)4.04-4.17(m, 2 H)4.74-4.83(m, 2 H)5.08-5.17(m, 2 H)5.31-5.42(m, 2 H)5.83-5.93(m, 2 H)7.04-7.11(m, 2 H)7.21(d, J=15.83 Hz, 2 H)7.41(d, J=8.02 Hz, 1 H)7.46-7.55(m, 3 H)11.96(d, J=4.12 Hz, 1 H)12.11(d, J=4.55 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1115.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE761
实施例3.33
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.95(d, J=6.18 Hz, 3 H)1.03(d, J=5.75 Hz, 3 H)1.35-1.49(m, 8 H)1.50-1.64(m, 4 H)1.66-1.81(m, 6 H)1.84-2.01(m, 6 H)2.07-2.16(m, 4 H)2.73-2.84(m, 6 H)3.13(s, 3 H)3.17(s, 3 H)3.54(s, 6 H)4.20-4.29(m, 2 H)4.76-4.84(m, 2 H)5.12(t, J=8.19 Hz, 2 H)5.37(dd, J=6.51, 4.88 Hz, 2 H)5.88(d, J=13.45 Hz, 2 H)7.05(d, J=8.13 Hz, 2 H)7.20(s, 1 H)7.30(s, 1 H)7.40(d, J=7.81 Hz, 1 H)7.47-7.57(m, 3 H)11.98-12.15(m, 2 H); MS(APCI+) m/z 1063.4(M+H)+。
Figure 119139DEST_PATH_IMAGE762
实施例3.34
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(乙氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸乙酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.91(m, 12 H)1.15(t, J=7.43 Hz, 6 H)1.60-1.74(m, 6 H)1.85-2.07(m, 8 H)2.16-2.27(m, 4 H)2.86-3.04(m, 4 H)3.40-3.48(m, 1 H)3.76-3.85(m, 4 H)3.98(q, J=7.08 Hz, 4 H)4.05(t, J=8.29 Hz, 2 H)5.11-5.19(m, 2 H)5.34-5.44(m, 2 H)5.92(d, J=12.69 Hz, 2 H)7.05-7.11(m, 2 H)7.15(t, J=6.94 Hz, 1 H)7.20-7.27(m, 7 H)7.31(s, 1 H)7.42(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.50(d, J=7.92 Hz, 1 H)12.07(s, 1 H)12.12(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1055.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE763
实施例3.35
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.33(m, 4 H)1.38-1.55(m, 10 H)1.66-1.90(m, 6 H)1.94-2.04(m, 4 H)2.11-2.24(m, 2 H)2.75-2.85(m, 6 H)3.01-3.19(m, 2 H)3.52(s, 6 H)3.63-3.77(m, 4 H)3.78-3.89(m, 6 H)4.08-4.18(m, 2 H)5.07-5.16(m, 2 H)5.46-5.63(m, 2 H)5.81-5.93(m, 2 H)6.99-7.12(m, 2 H)7.31-7.44(m, 4 H)12.04-12.15(m, 1 H)12.28-12.35(m, 1 H); MS(APCI+)m/z 1071.2(M+H)+。
Figure 486666DEST_PATH_IMAGE764
实施例3.36
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.87-1.11(m, 8 H)1.35-1.52(m, 6 H)1.71-1.84(m, 2 H)1.91-2.07(m, 4 H)2.12-2.26(m, 4 H)2.79(s, 4 H)3.08(d, J=37.41 Hz, 6 H)3.41-3.48(m, 2 H)3.53(s, 6 H)3.82(d, J=4.88 Hz, 4 H)4.18-4.30(m, 2 H)5.11(s, 2 H)5.47-5.63(m, 2 H)5.81-5.97(m, 2 H)6.99-7.28(m, 4 H)7.37(dd, J=25.54, 9.60 Hz, 2 H)12.10(s, 1 H)12.22-12.35(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 1019.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE765
实施例3.37
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.80(dd, J=24.13, 6.45 Hz, 12 H)1.36-1.67(m, 10 H)1.69-1.87(m, 8 H)1.92-2.17(m, 6 H)2.37-2.47(m, 2 H)2.78(s, 6 H)3.53(s, 6 H)3.92-4.07(m, 2 H)4.69-4.84(m, 2 H)5.08(t, J=8.29 Hz, 2 H)5.36-5.68(m, 4 H)5.86(dd, J=11.71, 8.67 Hz, 2 H)7.10(dd, J=31.39, 6.89 Hz, 2 H)7.28-7.51(m, 4 H)12.02(s, 1 H)12.21(d, J=7.27 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1067.4(M+H)+。
Figure 400395DEST_PATH_IMAGE766
实施例3.38
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(6-氟-2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.78-1.07(m, 8 H)1.36-1.51(m, 8 H)1.51-1.67(m, 4 H)1.75(dd, J=12.20, 6.56 Hz, 4 H)1.90(dd, J=20.22, 8.95 Hz, 4 H)2.00-2.14(m, 4 H)2.37-2.47(m, 2 H)2.79(s, 6 H)3.04-3.20(m, 6 H)3.54(s, 6 H)4.14-4.29(m, 2 H)4.77(dd, J=18.00, 7.48 Hz, 2 H)5.07(t, J=8.24 Hz, 2 H)5.47-5.65(m, 2 H)5.80-5.94(m, 2 H)7.08(dd, J=27.27, 6.78 Hz, 2 H)7.28-7.57(m, 4 H)12.04(s, 1 H)12.26(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1099.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE767
实施例3.39
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.10-1.29(m, 6 H)1.34-1.62(m, 18 H)1.71-1.86(m, 2 H)1.94-2.10(m, 4 H)2.11-2.24(m, 4 H)2.74-2.84(m, 4 H)2.94-3.12(m, 2 H)3.53(s, 6 H)3.73-3.87(m, 4 H)4.06-4.17(m, 2 H)5.07-5.18(m, 2 H)5.47-5.63(m, 2 H)5.82-5.95(m, 2 H)7.03(d, J=6.40 Hz, 1 H)7.13(d, J=7.37 Hz, 1 H)7.30-7.46(m, 4 H)12.07(s, 1 H)12.23(s, 1 H); MS(APCI+)m/z 1040.3(M+H)+。
Figure 941098DEST_PATH_IMAGE768
实施例3.40
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.25(m, 8 H)1.35-1.64(m, 18 H)1.70-1.88(m, 6 H)1.92-2.15(m, 8 H)2.36-2.46(m, 4 H)2.78(s, 6 H)3.53(s, 6 H)4.07(dt, J=18.38, 9.24 Hz, 2 H)4.72-4.83(m, 2 H)5.07(t, J=8.08 Hz, 2 H)5.46-5.65(m, 2 H)5.81-5.91(m, 2 H)7.06(d, J=6.07 Hz, 1 H)7.11-7.19(m, 1 H)7.34(dd, J=10.63, 4.88 Hz, 1 H)7.43(dd, J=11.22, 7.21 Hz, 1 H)7.51(dd, J=13.99, 7.92 Hz, 2 H)11.95(s, 1 H)12.20(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1119.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE769
实施例3.41
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.65(m, 18 H)1.69-1.94(m, 12 H)2.05-2.15(m, 4 H)2.37-2.45(m, 4 H)2.73-2.87(m, 6 H)2.97-3.11(m, 3 H)3.53(s, 6 H)3.77(dd, J=27.65, 10.08 Hz, 4 H)4.06-4.14(m, 2 H)4.71-4.81(m, 2 H)5.07(t, J=8.35 Hz, 2 H)5.43-5.65(m, 2 H)5.78-5.92(m, 2 H)6.99-7.05(m, 1 H)7.09(t, J=6.94 Hz, 1 H)7.33(dd, J=10.03, 6.13 Hz, 1 H)7.50(dd, J=18.16, 7.86 Hz, 2 H)11.99(s, 1 H)12.29(d, J=5.75 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1151.4(M+H)+。
Figure 286367DEST_PATH_IMAGE770
实施例3.42
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.08(d, J=18.9, 2H), 7.50(d, J=8.0, 1H), 7.41(d, J=8.3, 1H), 7.33-7.18(m, 6H), 7.13-7.01(m, 4H), 5.91(d, J=13.1, 2H), 5.42-5.33(m, 2H), 5.19-5.10(m, 2H), 4.06(t, J=8.6, 2H), 3.86-3.77(m, 4H), 3.53(s, 6H), 3.03-2.83(m, 5H), 2.28-1.54(m, 18H), 0.91-0.73(m, 12H); MS(ESI+) m/z 1045.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE771
实施例3.43
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[3-(三甲基甲硅烷基)苯基]哌啶-1-基}苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.31-12.04(m, 2H), 7.49(d, J=8.4, 1H), 7.40(d, J=8.2, 1H), 7.34-7.17(m, 8H), 7.11-7.04(m, 2H), 5.95-5.86(m, 2H), 5.43-5.31(m, 2H), 5.18-5.09(m, 2H), 4.05(t, J=8.3, 2H), 3.86-3.76(m, 4H), 3.52(s, 6H), 3.12-2.82(m, 4H), 2.58-2.52(m, 2H), 2.26-1.83(m, 11H), 1.72-1.58(m, 6H), 0.90-0.73(m, 12H), 0.20(s, 9H); MS(ESI+)m/z 1099.4(M+H)+。
Figure 559216DEST_PATH_IMAGE772
实施例3.44
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.32-12.04(m, 2H), 7.50(d, J=8.5, 1H), 7.41(d, J=8.3, 1H), 7.36-7.25(m, 5H), 7.21(s, 1H), 7.12-7.05(m, 3H), 5.91(d, J=12.8, 2H), 5.37(dd, J=6.0, 2.1, 2H), 5.18-5.11(m, 2H), 4.06(t, J=8.3, 2H), 3.86-3.79(m, 4H), 3.53(s, 6H), 3.12-2.83(m, 4H), 2.27-2.10(m, 4H), 2.08-1.49(m, 15H), 0.93-0.67(m, 12H); MS(ESI+)m/z 1063.3(M+H)+。
实施例3.45
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.47-11.91(m, 2H), 7.52-7.40(m, 2H), 7.36-7.19(m, 4H), 7.10(d, J=7.9, 2H), 7.04-6.92(m, 3H), 5.92(d, J=12.7, 2H), 5.46-5.32(m, 2H), 5.20-5.10(m, 2H), 4.06(t, J=8.3, 2H), 3.89-3.75(m, 4H), 3.53(s, 6H), 3.13-2.82(m, 4H), 2.63-2.54(m, 3H), 2.28-2.12(m, 4H), 2.08-1.84(m, 6H), 1.77-1.56(m, 6H), 0.91-0.71(m, 12H); MS(ESI+)m/z 1063.4(M+H)+。
Figure 225821DEST_PATH_IMAGE774
实施例3.46
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5S)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ=12.42-12.16(m, 2H), 7.81-7.55(m, 4H), 7.45-7.12(m, 9H), 5.23-5.06(m, 2H), 5.02-4.86(m, 2H), 4.57-4.45(m, 2H), 4.13-3.96(m, 2H), 3.92-3.70(m, 4H), 3.53(s, 6H), 2.75(t, J=12.8, 2H), 2.62-2.54(m, J=8.1, 2H), 2.28-1.59(m, 15H), 1.53-1.36(m, 2H), 0.98-0.66(m, 12H)；MS(ESI; M+H)m/z=1029.4。
Figure DEST_PATH_IMAGE775
实施例3.47
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5S)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 12.41-12.15(m, 2H), 7.79-7.54(m, 4H), 7.45-7.24(m, 4H), 5.20-5.06(m, 2H), 5.01-4.85(m, 2H), 4.12-4.01(m, 2H), 3.88-3.73(m, 4H), 3.52(s, 6H), 3.50-3.42(m, 4H), 2.55(s, 2H), 2.27-1.77(m, 12H), 1.51(s, 2H), 1.38(s, 4H), 0.93-0.73(m, 12H)；MS(ESI; M+H)m/z=953.4。
Figure 304635DEST_PATH_IMAGE776
实施例3.48
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 12.37-12.08(m, 2H), 7.41(dd, J=11.2, 6.3, 1H), 7.34(dd, J=10.4, 4.7, 1H), 7.24(d, J=8.3, 1H), 7.18-6.97(m, 6H), 5.90(dd, J=22.3, 9.7, 2H), 5.57(s, 2H), 5.16-5.06(m, 2H), 4.25(dd, J=15.5, 8.2, 2H), 3.87-3.76(m, 3H), 3.53(s, 6H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.25(d, J=3.5, 1H), 3.13(d, J=1.1, 3H), 3.09(s, 4H), 3.04(d, J=2.6, 3H), 2.96(s, 4H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.26-1.71(m, 10H), 1.08-0.89(m, 6H)；MS(ESI; M+H)m/z=1132.4。
实施例3.49
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 12.33-12.04(m, 2H), 7.41(dd, J=11.3, 4.7, 1H), 7.36(dd, J=10.5, 3.0, 1H), 7.28(d, J=7.9, 1H), 7.21(d, J=8.1, 1H), 7.16(t, J=7.8, 1H), 7.10-6.96(m, 4H), 5.92(q, J=10.7, 2H), 5.69-5.49(m, 2H), 5.12(dd, J=7.6, 4.1, 2H), 4.27(t, J=7.6, 2H), 3.82(s, 3H), 3.53(d, J=3.1, 6H), 3.47(d, J=6.3, 2H), 3.24(d, J=2.3, 1H), 3.19(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.09(s, 4H), 2.96(s, 4H), 2.46(s, 2H), 2.28-1.71(m, 10H), 1.09-1.00(m, 6H)；MS(ESI; M+H)m/z=1132.4。
实施例3.50
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 12.47-11.97(m, 2H), 7.44-7.26(m, 4H), 7.19-6.96(m, 5H), 5.93(q, J=12.0, 2H), 5.67-5.48(m, 2H), 5.18-5.07(m, 2H), 4.05(dd, J=14.8, 8.3, 2H), 3.87-3.71(m, 4H), 3.53(d, J=3.1, 6H), 3.09(s, 4H), 2.96(s, 4H), 2.46(s, 2H), 2.25-1.70(m, 12H), 0.89-0.76(m, 12H)；MS(ESI; M+H)m/z=1100.4。
Figure DEST_PATH_IMAGE779
实施例3.51
([(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}吡咯烷-2,5-二基]二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 12.37-12.08(m, 2H), 7.44-7.30(m, 4H), 7.12-6.95(m, 5H), 5.90(q, J=11.6, 2H), 5.66-5.47(m, 2H), 5.16-5.05(m, 2H), 4.17-4.04(m, 2H), 3.88-3.61(m, 7H), 3.52(d, J=3.1, 6H), 3.23-2.80(m, 13H), 2.26-1.67(m, 12H), 1.55-1.05(m, 10H)；MS(ESI; M+H)m/z=1184.4
Figure 823527DEST_PATH_IMAGE780
实施例3.52 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 12.36-12.06(m, 2H), 7.41(dd, J=11.2, 6.3, 1H), 7.34(dd, J=10.4, 4.8, 1H), 7.30-7.20(m, 3H), 7.17-6.98(m, 5H), 5.98-5.82(m, 2H), 5.65-5.47(m, 2H), 5.17-5.06(m, 2H), 4.25(dd, J=15.6, 8.1, 2H), 3.88-3.74(m, 3H), 3.53(d, J=1.3, 6H), 3.49-3.38(m, 2H), 3.31(d, 1H), 3.25(d, J=3.7, 1H), 3.13(d, J=1.3, 3H), 3.03(d, J=2.3, 3H), 3.00-2.84(m, 3H), 2.60-2.53(m, J=2.5, 2H), 2.26-1.55(m, 14H), 1.28-1.13(m, 1H), 1.10-0.88(m, 6H)；MS(ESI; M+H)m/z=1113.4。
实施例3.53 ([(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}吡咯烷-2,5-二基]二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 12.36-12.07(m, 2H), 7.44-7.22(m, 6H), 7.12-6.99(m, 4H), 5.88(dd, J=23.6, 11.2, 2H), 5.64-5.47(m, 2H), 5.15-5.06(m, 2H), 4.17-4.06(m, 2H), 3.89-3.61(m, 7H), 3.52(d, J=3.3, 6H), 3.25-2.82(m, 9H), 2.26-2.08(m, 4H), 2.05-1.92(m, 4H), 1.91-1.57(m, 9H), 1.54-1.38(m, 4H), 1.38-1.02(m, 6H)；MS(ESI; M+H)m/z=1165.5。
按照一般方法12/12B的方法，由合适的所列出的中间体，可以制备下列实施例化合物4.1-4.62。
中间体胺∶
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(环戊基氧基)-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-环己基-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-乙氧苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5S)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
2-(4-((2R,5R)-2,5-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(氟二苯基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(苄氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)-5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
4-(4-((2R,5R)-2,5-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基吗啉；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6’-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,R)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
中间体酸∶
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸；
(S)-2-环丙基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；
(2S,3R)-3-叔丁氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸；
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(S)-2-环戊基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸；和
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸。
Figure 915111DEST_PATH_IMAGE782
实施例4.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(环戊基氧基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.89(m, 12 H), 1.37-1.77(m, 12 H), 1.81-2.06(m, 6 H), 2.11-2.29(m, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.72-3.92(m, 4 H), 3.95-4.16(m, 2 H), 4.40-4.52(m, 1 H), 5.07-5.23(m, 2 H), 5.26-5.44(m, 2 H), 5.96-6.17(m, 2 H), 6.63-6.98(m, 2 H), 7.00-7.16(m, 2 H), 7.16-7.35(m, 4 H), 7.35-7.54(m, J=31.23 Hz, 2 H), 11.93-12.32(m, 2 H); MS(ESI)m/z=934.5(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE783
实施例4.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.89(m, 12 H)1.35-1.41(m, 2 H)1.44-1.52(m, 4 H)1.62-1.67(m, 2 H)1.86-1.93(m, 5 H)1.94-2.03(m, 4 H)2.15-2.24(m, 4 H)2.48-2.54(m, 6 H)3.52(s, 6 H)3.74-3.84(m, 4 H)4.00-4.09(m, 2 H)5.06-5.18(m, 2 H)5.28-5.37(m, 2 H)6.07-6.12(m, 1 H)6.17-6.21(m, 1 H)6.56-6.62(m, 1 H)6.99-7.30(m, 6 H)7.35(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.44(d, J=8.24 Hz, 1 H)11.94-12.04(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 929.5(M+H)+。
Figure 493555DEST_PATH_IMAGE784
实施例4.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.71-0.94(m, 12 H)1.22-1.31(m, 2 H)1.35-1.53(m, 6 H)1.66-1.74(m, 2 H)1.86-2.24(m, 12 H)2.90-2.97(m, 2 H)3.05-3.15(m, 2 H)3.36-3.42(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.77-3.86(m, 4 H)4.06(t, J=8.29 Hz, 2 H)5.09-5.20(m, 2 H)5.29-5.40(m, 2 H)5.89(d, J=12.25 Hz, 2 H)7.03-7.13(m, 2 H)7.18-7.33(m, 4 H)7.40(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.48(d, J=8.24 Hz, 1 H)11.95-12.25(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 991.5(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE785
实施例4.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.68-0.94(m, 12 H)1.36-2.28(m, 20 H)2.84(s, 4 H)3.54(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.04-4.09(m, 2 H)5.09-5.19(m, 2 H)5.33-5.50(m, 2 H)6.30(t, J=2.49 Hz, 2 H)6.99-7.57(m, 8 H)12.04(s, 1 H)12.09(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 983(M+H)+。
Figure 783722DEST_PATH_IMAGE786
实施例4.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.80(s, 12 H)1.08-2.71(m, 24 H)3.53(s, 6 H)3.81(s, 4 H)3.97-4.11(m, 2 H)5.13(s, 2 H)5.51(s, 2 H)6.34-6.70(m, 2 H)7.00-7.60(m, 8 H)11.87-12.30(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 952(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE787
实施例4.6
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.58(s, 6 H)0.73-0.92(m, 12 H)1.08-2.37(m, 20 H)3.53(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.06(q, J=7.92 Hz, 2 H)5.15(s, 2 H)5.39(s, 2 H)5.88(d, J=13.01 Hz, 2 H)7.02-7.58(m, 10 H)12.01(s, 1 H)12.18(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 979(M+H)+。
Figure 663953DEST_PATH_IMAGE788
实施例4.7
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.72-0.93(m, 12 H)1.34-2.38(m, 20 H)2.77(s, 4 H)3.53(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.00-4.13(m, 2 H)5.14(s, 2 H)5.56(s, 2 H)6.27-6.47(m, 1 H)6.97-7.49(m, 8 H)12.01(s, 1 H)12.08(d, J=1.84 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 970(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE789
实施例4.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-环己基-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.48(m, 1 H), 10.32(s, 1 H), 7.70(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.13(d, J=5.5 Hz, 3 H), 6.72(s, 1 H), 6.03(m, 2 H), 5.40(m, 5 H), 5.26(d, J=1.7 Hz, 3 H), 4.34(dd, J=8.7, 7.0 Hz, 2 H), 3.84(d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.70(s, 6 H), 3.62(m, 3 H), 3.09(m, 2 H), 2.57(m, 4 H), 2.33(m, 2 H), 2.17(m, 5 H), 1.97(m, 3 H), 1.73(m, 8 H), 1.17(m, 8 H), 0.89(t, J=6.4, 12 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度)933(100, M+H), 934(53)。
Figure 101888DEST_PATH_IMAGE790
实施例4.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,4-二氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.49(d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.38(s, 1 H), 7.70(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51(s, 1 H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.12(dd, J=10.9, 6.3 Hz, 3 H), 6.69(dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1 H), 6.13(d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.00(s, 1 H), 5.41(m, 4 H), 5.27(m, 2 H), 4.34(m, 2 H), 4.06(d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.85(m, 2 H), 3.73(s, 6 H), 3.64(m, 2 H), 3.08(m, 2 H), 2.61(m, 2 H), 2.34(m, 2 H), 2.19(m, 4 H), 1.96(m, 2 H), 1.79(m, 2 H), 1.64(m, 4 H), 0.92(m, 12 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度) 868(100, M+H), 869(43)。
Figure DEST_PATH_IMAGE791
实施例4.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-乙氧苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.92-0.75(m, 12H), 1.21-1.10(m, 3H), 1.33-1.21(m, 1H), 1.76-1.64(m, 2H), 2.06-1.85(m, 7H), 2.28-2.08(m, 4H), 3.54(s, 6H), 3.73(q, J=7.0, 2H), 3.81(s, 4H), 4.11-3.99(m, 2H), 5.18-5.06(m, 2H), 5.33(s, 2H), 6.24(d, J=8.9, 2H), 6.51(dt, J=4.9, 9.4, 2H), 7.04(t, J=7.7, 2H), 7.34-7.18(m, 4H), 7.36(d, J=8.2, 1H), 7.44(d, J=8.2, 1H), 12.02(s, 2H); MS(ESI)m/z 876(M+H)+, 874(M-H)-。
Figure 725767DEST_PATH_IMAGE792
实施例4.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4)δ ppm 0.85(dd, J=6.7, 20.0, 12H), 1.88-1.75(m, 2H), 2.06-1.95(m, 3H), 2.22-2.06(m, 3H), 2.34-2.23(m, 2H), 2.49-2.34(m, 2H), 2.71-2.56(m, 2H), 3.64(s, 6H), 4.13-3.76(m, 6H), 4.22(dd, J=5.4, 10.3, 1H), 5.28-5.17(m, 2H), 5.37(t, J=6.4, 2H), 5.96(tt, J=3.9, 55.2, 1H), 6.31(t, J=9.7, 2H), 6.60-6.51(m, 2H), 6.98(d, J=8.4, 1H), 7.23(d, J=8.3, 2H), 7.35(d, J=17.8, 2H), 7.50(d, J=8.3, 2H); MS(ESI)m/z 912(M+H)+, 910(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE793
实施例4.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.50(q, J=11.9, 1H), 0.97-0.64(m, 18H), 1.32-1.20(m, 2H), 1.81-1.46(m, 5H), 2.09-1.80(m, 6H), 2.32-2.13(m, 5H), 2.75(dd, J=10.0, 40.2, 2H), 3.18-3.05(m, 1H), 3.54(s, 6H), 3.82(s, 4H), 4.14-3.95(m, 2H), 5.14(s, 2H), 5.36(d, J=7.2, 2H), 5.88(d, J=12.8, 2H), 7.14-7.02(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.33-7.23(m, 3H), 7.41(d, J=8.2, 1H), 7.49(d, J=8.2, 1H), 12.37-11.98(m, 2H); MS(ESI)m/z 979(M+H)+。
Figure 634555DEST_PATH_IMAGE794
实施例4.13
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.92-0.69(m, 12H), 2.08-1.61(m, 8H), 2.20(s, 4H), 3.53(s, 6H), 3.82(s, 4H), 4.05(t, J=8.0, 2H), 5.13(dt, J=4.9, 9.8, 2H), 5.49(dd, J=10.8, 15.8, 2H), 6.37(d, J=8.6, 2H), 7.13-6.81(m, 3H), 7.20(d, J=8.8, 1H), 7.28(dd, J=4.6, 9.9, 3H), 7.45-7.34(m, 4H), 7.48(d, J=8.2, 1H), 12.16(dd, J=22.6, 68.2, 2H); MS(ESI)m/z 958(M+H)+, 956(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE795
实施例4.14
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-环丙基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.37(m, 2 H)0.68,(s, 2 H)1.08(d, 6 H)1.54-1.64(m, 2 H)1.69(s, 2 H)1.99(s, 4 H)2.17(s, 7 H)3.18(s, 6 H)3.42-3.53(m, 2 H)3.54(s, J=1.41 Hz, 6 H)3.84(s, 3 H)4.28(s, 2 H)5.12(s, 2 H)5.34(s, 2 H)6.22(s, 2 H)6.61(s, 2 H)7.05(s, 2 H)7.16(s, 2 H)7.36(s, 2 H)11.97(s, 1 H),12.08(s, 1H); MS(ESI+)m/z 904.5(M+H)+,(ESI-)m/z 902.3(M-H)-。
Figure 420108DEST_PATH_IMAGE796
实施例4.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.47(br s, 1H)10.30-10.41(br s, 1H)7.69(br s, 1H)7.49(s, 1H)7.30-7.43(br s, 1H)7.04-7.20(m, 3H)5.75-5.89(m, 2H)5.37(m, 4H)5.23(s, 2H)4.34(t, 2H)3.83(m, 2H)3.71(s, 6H)3.56-3.67(m, 2H)3.11(m, 2H)2.58(br s, 2H)2.33(m, 2H)2.08-2.27(m, 4H)2.01(m, 2H)1.78(br s, 2H)0.82-0.96(m, 12H)0.71(m, 4H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE797
实施例4.16
([(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{1H-苯并咪唑-6,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环丙基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.48-0.24(m, 7H), 0.89-0.81(m, 1H), 1.01(s, 3H), 1.07(s, 6H), 1.14(dd, J=8.7, 16.6, 1H), 1.32-1.17(m, 4H), 1.75-1.64(m, 1H), 2.05-1.78(m, 4H), 2.24-2.09(m, 3H), 2.45-2.39(m, 2H), 3.21-3.12(m, 1H), 3.53(s, 6H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.76(s, 2H), 4.03-3.85(m, 2H), 5.17-5.04(m, 1H), 5.44-5.26(m, 2H), 6.26(d, J=8.8, 1H), 6.95-6.81(m, 2H), 7.06-6.95(m, 1H), 7.09(t, J=8.3, 1H), 7.20(d, J=4.3, 1H), 7.35-7.25(m, 1H), 7.55-7.36(m, 4H), 12.28-11.84(m, 2H); MS(ESI+)m/z 884(M+H)+,(ESI-)m/z 882(M-H)-。
Figure 283022DEST_PATH_IMAGE798
实施例4.17
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.91(m, 12 H)1.68(d, J=4.66 Hz, 2 H)1.83(s, 3 H)1.87-2.38(m, 16 H)2.78-2.90(m, 4 H)3.54(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.06(t, J=8.35 Hz, 2 H)5.09-5.18(m, 2 H)5.27-5.41(m, 2 H)5.88(d, J=12.90 Hz, 2 H)7.02-7.51(m, 13 H)12.07(d, J=16.91 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 1070(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE799
实施例4.18
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.64-0.96(m, 13 H)1.31-2.18(m, 21 H)3.50-3.57(m, 6 H)3.93-4.07(m, 2 H)4.72-4.85(m, 1 H)5.13(t, 1 H)5.37(s, 2 H)5.90(dd, 2 H)7.06(d, 2 H)7.21(s, 1 H)7.33(d, 1 H)7.36-7.56(m, J=8.13 Hz, 4 H)11.96(s, 1 H)12.03-12.08(m, 1 H)12.24(none, 1 H); MS(ESI+)m/z 1031.5(M+H)+,(ESI-)m/z 1029.4(M-H)-。
实施例4.19
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.62-0.93(m, 13 H)1.42-2.16(m, 25 H)2.78(s, 1 H)3.54(s, 6 H)4.01(s, 2 H)4.77(s, 1 H)5.11(t, J=8.08 Hz, 2 H)5.35(s, 2 H)6.26(d, J=8.67 Hz, 2 H)6.83-6.97(m, 2 H)7.05(s, 2 H)7.21(s, 1 H)7.27-7.32(m, 1 H)7.34-7.55(m, 4 H)11.92(s, 1 H)12.01(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 968.5(M+H)+,(ESI-)m/z 966.4(M-H)-, 1011.7(M+COOH-H)-。
实施例4.20
[(2S)-1-(2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使胺与一当量的酸(代替两当量)反应，可以制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.67-0.90(m, 6 H)0.97-1.17(m, 9 H)1.53-2.46(m, 13 H)3.26-3.42(m, J=11.39 Hz, 2 H)3.54(s, 3 H)3.85(d, J=4.34 Hz, 2 H)4.07-4.13(m, 1 H)4.88-4.98(m, 1 H)5.15-5.23(m, 1 H)5.45(d, J=7.16 Hz, 1 H)5.50(d, J=6.94 Hz, 1 H)6.26(d, J=8.78 Hz, 2 H)6.92(d, J=8.78 Hz, 2 H)7.19-7.77(m, 7 H)9.15(s, 1 H)9.66(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 731(M+H)+。
实施例4.21
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-1.02(m, 12 H), 1.41-2.27(m, 26 H), 2.65(s, 1 H), 3.05-3.26(m, 3 H), 3.54(s, 6 H), 4.06(t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.07-5.20(m, 2 H), 5.26-5.45(m, 2 H), 5.89(d, J=12.36 Hz, 2 H), 7.00-7.14(m, 2 H), 7.16-7.33(m, 4 H), 7.44(dd, J=32.42, 8.24 Hz, 2 H), 12.06(二个 s, 2 H); MS(ESI+)m/z 977(M+H)+,(ESI-)m/z 975(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE803
实施例4.22
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.91(m, 18 H), 0.91-1.05(m, 1 H), 1.07-1.21(m, 3 H), 1.31-1.43(m, 1 H), 1.51(d, J=11.17 Hz, 2 H), 1.63-1.77(m, 2 H), 1.84-2.26(m, 11 H), 2.72-2.88(m, 4 H), 3.54(s, 6 H)3.82(br s, 4 H), 4.06(t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.07-5.23(m, 2 H), 5.29-5.45(m, 2 H), 5.88(d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.02-7.12(m, 2 H), 7.16-7.32(m, 4 H), 7.41(d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.07(二个 s, 2 H); MS(ESI+)m/z 994(M+H)+。
Figure 758237DEST_PATH_IMAGE804
实施例4.23
({(2R,5R)-1-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.87(s, 6 H), 1.18-1.34(m, 9 H), 1.34-1.59(m, 4 H), 1.61-1.93(m, 5 H), 1.93-2.06(m, 4 H), 2.09-2.27(m, 4 H), 2.77(s, 4 H), 2.90-3.27(m, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.62(d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.67-3.89(m, 7 H), 4.14(q, J=8.10 Hz, 2 H), 5.08-5.20(m, 2 H), 5.30-5.43(m, 2 H), 5.81-5.94(m, 2 H), 7.03-7.52(m, 8 H), 12.10(二个 s, 2 H); MS(ESI+)m/z 1063(M+H)+,(ESI-)m/z 1061(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE805
实施例4.24
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.94(m, 12 H), 1.13(s, 6 H), 1.61-1.74(m, 2 H), 1.81-2.28(m, 9 H), 3.07-3.18(m, 1 H), 3.49(s, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.82(br s, 4 H), 4.07(t, J=8.24 Hz, 2 H), 5.14(t, J=7.54 Hz, 2 H), 5.25-5.40(m, 2 H), 5.79-5.94(m, 2 H), 7.01-7.07(m, 2 H), 7.08-7.34(m, 4 H), 7.39(d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.47(d, J=8.24 Hz, 1 H), 12.05(二个 s, 2 H); MS(ESI+)m/z 951(M+H)+。
Figure 108447DEST_PATH_IMAGE806
实施例4.25
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.93(m, 12 H), 1.61-1.79(m, 6 H), 1.84-2.09(m, 6 H), 2.11-2.27(m, 4 H), 2.40-2.60(m, 4 H), 3.35(s, 3 H), 3.53(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.29 Hz, 2 H), 5.08-5.19(m, 2 H), 5.28-5.46(m, 2 H), 6.26(d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.55-6.67(m, 2 H), 7.06(t, J=7.32 Hz, 2 H), 7.13-7.32(m, 9 H), 7.37(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.45(d, J=8.24 Hz, 1 H), 12.02(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 991(M+H)+,(ESI-)m/z 989(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE807
实施例4.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.68-0.84(m, 12 H), 0.98-1.30(m, 8 H), 1.47-1.60(m, 5 H), 1.63-2.07(m, 9 H), 2.09-2.24(m, 3 H), 2.78(s, 4 H), 3.51(s, 6 H), 3.71-3.87(m, 4 H), 3.97-4.12(m, 2 H), 5.03-5.17(m, 2 H), 5.43-5.63(m, 2 H), 5.78-5.96(m, 2 H), 7.02(dd, J=6.78, 2.33 Hz, 1 H), 7.08-7.19(m, 4 H), 7.19-7.35(m, 5 H), 7.39(dd, J=11.28, 6.29 Hz, 1 H), 11.50-12.73(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1105(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1103(M-H)-。
Figure 870867DEST_PATH_IMAGE808
实施例4.27
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.69-0.76(m, 4 H), 0.76-0.91(m, 17 H), 1.13-1.27(m, 3 H), 1.55(d, J=11.39 Hz, 2 H), 1.67-2.09(m, 9 H), 2.11-2.26(m, 4 H), 2.72-2.94(m, 4 H), 3.50-3.57(m, 6 H), 3.62-3.86(m, 5 H), 3.99-4.11(m, 2 H), 5.03-5.17(m, 2 H), 5.46-5.63(m, 2 H), 5.87(dd, J=12.52, 7.21 Hz, 2 H), 7.03(d, J=6.40 Hz, 1 H), 7.13(d, J=6.94 Hz, 1 H), 7.25-7.37(m, 3 H), 7.40(dd, J=11.17, 6.29 Hz, 1 H), 11.67-12.63(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1043(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1041(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE809
实施例4.28
({(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.80(s, 9 H), 1.08-1.63(m, 24 H), 1.65-1.87(m, 3 H), 1.92-2.25(m, 10 H), 2.37-2.45(m, 1 H), 2.73-2.93(m, 4 H), 3.60-3.91(m, 4 H), 4.13(t, J=8.24 Hz, 2 H), 5.11(d, J=6.83 Hz, 2 H), 5.45-5.63(m, 2 H), 5.80-5.97(m, 2 H), 6.95-7.08(m, 1 H), 7.13(d, J=6.61 Hz, 1 H), 7.34(dd, J=10.25, 3.74 Hz, 1 H), 7.37-7.46(m, 3 H), 11.73-12.50(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1095(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1093(M-H)-。
Figure 131078DEST_PATH_IMAGE810
实施例4.29
{(2S,3R)-3-叔丁氧基-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-叔丁氧基-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2-基}-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.82(d, J=14.64 Hz, 13 H), 0.88-0.96(m, 4 H), 1.02(s, 7 H), 1.12(d, J=33.83 Hz, 11 H), 1.49-2.31(m, 9 H), 2.69-2.93(m, 4 H), 3.27(s, 1 H), 3.50-3.57(m, 6 H), 3.64-3.94(m, 9 H), 4.03-4.31(m, 3 H), 5.06-5.23(m, 1 H), 5.38-5.69(m, 2 H), 5.78-5.95(m, 2 H), 6.46-6.63(m, 1 H), 6.70-6.87(m, 1 H), 6.92-7.04(m, 1 H), 7.08-7.29(m, 1 H), 7.34(dd, J=10.63, 1.84 Hz, 1 H), 7.38-7.55(m, 1 H), 11.40-12.88(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1159(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE811
实施例4.30
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.73(d, J=6.51 Hz, 4 H), 0.76-0.85(m, 8 H), 1.19-1.32(m, 2 H), 1.69-2.08(m, 12 H), 2.11-2.25(m, 3 H), 2.67-2.78(m, 1 H), 2.92-3.18(m, 5 H), 3.52(d, J=1.19 Hz, 6 H), 3.72-3.87(m, 4 H), 3.99-4.11(m, 2 H), 5.06-5.19(m, 2 H), 5.49-5.67(m, 2 H), 5.83-6.00(m, 2 H), 7.01-7.09(m, 1 H), 7.16(d, J=7.05 Hz, 1 H), 7.25-7.37(m, 3 H), 7.38-7.53(m, 4 H), 7.68-7.93(m, 4 H), 11.88-12.65(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1113(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1111(M-H)-。
实施例4.31
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2,3-二氢-1’H-螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.53-10.63(m, 1H)10.31-10.41(m, 1H)7.43-7.52(m, 1H)7.30-7.40(m, 1H)7.10-7.25(m, 5H)6.92-7.00(m, 1H)5.86(d, 2H)5.23-5.51(m, 6H)4.26-4.40(m, 2H)3.77-3.91(m, 2H)3.68-3.72(m, 6H)3.56-3.66(m, 2H)2.83-3.26(m, 8H)1.81-2.61(m, 16H)0.71-1.10(m, 12H); MS(ESI)m/z 1089(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE813
实施例4.32
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.07(s, 1 H), 12.01(s, 1 H), 7.48(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.38(m, 2 H), 7.20(s, 8 H), 7.09(m, 2 H), 5.90(d, J=12.9 Hz, 2 H), 5.36(d, J=7.5 Hz, 2 H), 5.14(s, 2 H), 4.05(t, J=8.1 Hz, 2 H), 3.81(s, 4 H), 3.54(s, 6 H), 2.85(s, 4 H), 2.18(s, 5 H), 1.94(m, 7 H), 1.61(m, 5 H), 0.77(m, 12 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度)1027(100, M+H)+。
Figure 860055DEST_PATH_IMAGE814
实施例4.33
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.09(d, J=14.8 Hz, 2 H), 7.47(m, 2 H), 7.45(m, 2 H), 7.24(m, 8 H), 7.08(s, 2 H), 5.93(d, J=12.1 Hz, 2 H), 5.38(s, 2 H), 5.15(s, 2 H), 4.06(t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.82(s, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.13(m, 4 H), 2.19(s, 4 H), 1.90(m, 6 H), 1.70(s, 2 H), 0.80(m, 12 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度) 1013(100, M+H)+, 1014(58). 。
Figure DEST_PATH_IMAGE815
实施例4.34
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.97-0.69(m, 12H), 1.24(s, 1H), 1.78-1.50(m, 6H), 2.10-1.85(m, 7H), 2.19(s, 4H), 2.47-2.38(m, 1H), 3.03-2.80(m, 4H), 3.53(s, 6H), 3.69(s, 3H), 3.82(s, 4H), 4.17-3.93(m, 2H), 5.22-5.08(m, 2H), 5.45-5.29(m, 2H), 5.91(d, J=12.8, 2H), 6.81(d, J=8.7, 2H), 7.17-7.02(m, 4H), 7.21(s, 1H), 7.34-7.26(m, 3H), 7.41(d, J=8.2, 1H), 7.50(d, J=8.2, 1H), 12.17(dd, J=19.9, 74.7, 2H); MS(ESI)m/z 1057(M+H)+, 1055(M-H)+。
Figure 426165DEST_PATH_IMAGE816
实施例4.35
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.91-0.75(m, 12H), 2.11-1.60(m, 12H), 2.28-2.12(m, 4H), 2.55(d, J=5.5, 2H), 2.84-2.71(m, 2H), 3.28-3.06(m, 2H), 3.53(s, 6H), 3.83(s, 4H), 4.11-3.99(m, 2H), 5.19-5.09(m, 2H), 5.45-5.30(m, 2H), 5.94(d, J=12.8, 2H), 7.13-7.05(m, 2H), 7.45-7.18(m, 10H), 7.50(d, J=8.3, 1H), 12.11(d, J=15.2, 2H); MS(ESI)m/z 1045(M+H)+, 1043(M-H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE817
实施例4.36
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.92-0.74(m, 12H), 1.23(d, J=3.9, 1H), 1.69(d, J=3.6, 2H), 2.09-1.80(m, 9H), 2.26-2.09(m, 5H), 2.81-2.69(m, 2H), 3.26-3.10(m, 3H), 3.53(s, 6H), 3.89-3.74(m, 4H), 4.05(t, J=8.4, 2H), 5.18-5.06(m, 2H), 5.34(d, J=4.5, 2H), 6.27(d, J=8.7, 2H), 6.65(dt, J=4.2, 8.6, 2H), 7.06(t, J=7.8, 2H), 7.21(s, 1H), 7.43-7.26(m, 9H), 7.45(d, J=8.2, 1H), 12.04(s, 2H); MS(ESI)m/z 1009(M+H)+, 1007(M-H)+。
Figure 665517DEST_PATH_IMAGE818
实施例4.37
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[氟(二苯基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4)δ ppm 0.99-0.69(m, 12H), 1.42-1.26(m, 3H), 1.55(dd, J=12.0, 24.4, 2H), 2.42-1.85(m, 12H), 2.62-2.43(m, 3H), 3.01-2.74(m, 4H), 3.63(s, 6H), 3.90-3.77(m, 2H), 4.05-3.90(m, 2H), 4.20(d, J=7.4, 1H), 5.24-5.08(m, 2H), 5.52(t, J=5.8, 2H), 5.92-5.72(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.18(t, J=7.3, 2H), 7.29(t, J=7.5, 6H), 7.33(s, 1H), 7.43(d, J=7.3, 4H); MS(ESI)m/z 1171(M+H)+。
实施例4.38
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.92(d, J=5.5, 2H), 1.04(dd, J=5.8, 12.0, 4H), 1.68(s, 4H), 1.80(s, 2H), 2.09-1.91(m, 4H), 2.27-2.10(m, 4H), 3.01-2.82(m, 3H), 3.03(s, 4H), 3.13(s, 4H), 3.25(s, 2H), 3.44(dd, J=6.5, 12.8, 3H), 3.53(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.31-4.14(m, 2H), 5.17-5.02(m, 2H), 5.66-5.41(m, 2H), 5.97-5.80(m, 2H), 7.13-6.99(m, 2H), 7.19-7.13(m, 2H), 7.31-7.19(m, 5H), 7.38(dd, J=9.8, 26.3, 2H), 12.39-12.01(m, 2H); MS(ESI)m/z 1095(M+H)+, 1093(M-H)+。
Figure 229353DEST_PATH_IMAGE820
实施例4.39
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.07(m, 6H), 1.56-1.36(m, 4H), 1.73-1.60(m, 4H), 1.78(s, 4H), 2.06-1.93(m, 4H), 2.26-2.06(m, 4H), 3.26-2.81(m, 8H), 3.52(s, 6H), 3.91-3.60(m, 8H), 4.12(dd, J=6.9, 15.8, 2H), 5.11(s, 2H), 5.54(d, J=10.0, 2H), 5.99-5.81(m, 2H), 7.05(dd, J=6.3, 23.5, 2H), 7.16(t, J=6.9, 1H), 7.31-7.20(m, 5H), 7.45-7.30(m, 4H), 12.23(d, J=83.3, 2H); MS(ESI)m/z 1147(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE821
实施例4.40
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.61-1.10(m, 18H), 1.67(s, 4H), 1.90-1.72(m, 2H), 2.13-1.93(m, 6H), 2.18(s, 4H), 3.08-2.86(m, 4H), 3.17(d, J=5.1, 1H), 3.52(s, 6H), 3.89-3.70(m, 4H), 4.20-4.01(m, 2H), 5.11(s, 2H), 5.56(d, J=21.5, 2H), 5.96-5.83(m, 2H), 7.04(d, J=6.7, 1H), 7.16(t, J=7.0, 2H), 7.31-7.20(m, 4H), 7.39(dt, J=8.1, 25.5, 4H), 12.16(d, J=61.1, 2H); MS(ESI)m/z 1115(M+H)+, 1113(M-H)+。
Figure 58550DEST_PATH_IMAGE822
实施例4.41
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.02(s, 2H), 7.28(m, 13H), 6.60(m, 2H), 6.23(m, 2H), 5.33(m, 2H), 5.14(m, 2H), 4.90(m, 2H), 3.81(m, 4H), 3.56(s, 6H), 2.20(m, 6H), 1.98(m, 6H), 1.70(m, 2H), 0.86(m, 12H); MS(ESI)m/z 938(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE823
实施例4.42
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.55(m, 2H), 7.48(d, J=8.8Hz, 2H), 7.34(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.04(d, J=7.8Hz, 2H), 5.99(m, 2H), 5.63(m, 2H), 5.13(m, 2H), 4.06(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.53(s, 6H), 3.25(m, 8H), 2.99(m, 4H), 2.05(m, 12H), 0.81(m, 12H); MS(ESI)m/z 1132(M+H)+。
Figure 162772DEST_PATH_IMAGE824
实施例4.43
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.68-0.89(m, 12 H)1.34-1.50(m, 6 H)1.65-2.06(m, 9 H)2.12-2.24(m, 4 H)2.70-2.82(m, 4 H)3.52(d, J=2.49 Hz, 6 H)3.73-3.86(m, 4 H)3.99-4.08(m, 2 H)5.06-5.19(m, 2 H)5.26-5.43(m, 1 H)5.46-5.56(m, 1 H)5.86(d, J=12.04 Hz, 2 H)6.98(d, J=6.51 Hz, 1 H)7.02-7.11(m, 1 H)7.21(d, J=6.94 Hz, 1 H)7.26-7.35(m, 2 H)7.39(d, J=8.35 Hz, 1 H)7.45-7.51(m, 1 H)12.01-12.26(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 969(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE825
实施例4.44
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.67-0.88(m, 12 H)1.22(s, 12 H)1.42-1.51(m, 5 H)1.73-2.04(m, 12 H)2.12-2.21(m, 4 H)2.72-2.81(m, 5 H)3.48-3.54(m, 6 H)3.72-3.83(m, 3 H)3.97-4.06(m, 2 H)5.05-5.13(m, 2 H)5.46-5.58(m, 2 H)5.79-5.89(m, 2 H)6.99-7.04(m, 1 H)7.09-7.16(m, 5 H)7.20-7.34(m, 6 H)7.35-7.42(m, 1 H)7.51-7.64(m, 3 H)12.10(s, 1 H)12.23(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1077(M+H)+。
Figure 256630DEST_PATH_IMAGE826
实施例4.45
([(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{(5-氟-1H-苯并咪唑-6,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.64(m, 18 H)1.71-1.86(m, 2 H)1.92-2.23(m, 10 H)2.91-3.03(m, 5 H)3.22-3.30(m, 4 H)3.52(s, 6 H)3.71-3.87(m, 4 H)4.12(t, J=8.40 Hz, 2 H)5.05-5.16(m, 2 H)5.48-5.65(m, 2 H)5.85-5.99(m, 2 H)7.03(d, J=8.89 Hz, 3 H)7.14(d, J=6.29 Hz, 1 H)7.30-7.38(m, 1 H)7.40(d, J=9.54 Hz, 2 H)7.46(d, J=8.67 Hz, 2 H)12.08(s, 1 H)12.20(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1184(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE827
实施例4.46
([(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{(5-氟-1H-苯并咪唑-6,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.33(m, 4 H)1.38-1.54(m, 4 H)1.70-1.88(m, 4 H)1.92-2.05(m, 4 H)2.10-2.25(m, 3 H)2.95-3.03(m, 4 H)3.03-3.20(m, 3 H)3.21-3.29(m, 4 H)3.51(s, 6 H)3.62-3.89(m, 6 H)4.05-4.17(m, 2 H)5.06-5.15(m, 2 H)5.48-5.64(m, 2 H)5.83-5.98(m, 2 H)7.03(d, J=8.67 Hz, 3 H)7.07(d, J=6.29 Hz, 1 H)7.29-7.42(m, 3 H)7.46(d, J=8.78 Hz, 2 H)12.11(s, 1 H)12.32(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1216(M+H)+。
Figure 256947DEST_PATH_IMAGE828
实施例4.47
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.07(d, J=19.1, 2H), 7.48(d, J=8.3, 2H), 7.40(d, J=8.1, 2H), 7.34-7.10(m, 8H), 7.07(s, 2H), 5.87(d, J=12.3, 2H), 5.35(s, 2H), 5.14(s, 1H), 3.78(d, J=28.9, 2H), 3.54(s, 6H), 2.76(s, 3H), 2.19(s, 4H), 2.07-1.80(m, 6H), 1.68(s, 2H), 1.46(d, J=10.4, 3H), 1.25-1.08(m, 2H), 0.92-0.71(m, 12H); MS(ESI+)m/z 1041.4(M+H)+,(ESI-)m/z 1039.3(M-H)-。
实施例4.48
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.94(m, 12 H), 1.60-2.30(m, 14 H), 2.88-3.09(m, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.84(s, 3 H), 4.02-4.15(m, J=8.1, 8.1 Hz, 2 H), 4.77-4.97(m, 2 H), 5.17(d, J=2.9 Hz, 2 H), 5.95-6.10(m, 2 H), 7.08-7.70(m, 13 H), 12.09-12.23(m, 2 H)。
Figure 803466DEST_PATH_IMAGE830
实施例4.49
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(2-苯基吗啉-4-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.69-0.92(m, 12 H), 1.69(d, J=5.1 Hz, 2 H), 1.82-2.30(m, 12 H), 2.70-3.16(m, J=63.6 Hz, 6 H), 3.54(s, 6 H), 3.81(s, 3 H), 3.99-4.12(m, 2 H), 4.47(dd, J=9.1, 3.7 Hz, 1 H), 5.08-5.19(m, 2 H), 5.29-5.48(m, 2 H), 5.92(d, J=13.4 Hz, 2 H), 7.07(t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.16-7.35(m, J=0.8 Hz, 10 H), 7.40(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.3 Hz, 1 H), 12.06(s, 1 H), 12.11(s, 1 H); MS(APCI+)m/z 1030.1(M+H)。
实施例4.50
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.81-1.01(m, 12 H), 1.24-2.35(m, 22 H), 3.60(s, 6 H), 3.89(s, 4 H), 3.94-4.20(m, 3 H), 5.22(s, 2 H), 5.30(d, J=4.3 Hz, 2 H), 5.73(dd, J=13.1, 3.6 Hz, 2 H), 6.92-7.44(m, 13 H), 7.48(d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.08(s, 1 H), 12.17(s, 1 H); MS(APCI+)m/z 1028.2(M+H)+。
Figure 976958DEST_PATH_IMAGE832
实施例4.51
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.67-0.90(m, 12 H), 0.96(s, 6 H), 1.01-1.31(m, 2 H), 1.68-2.25(m, 12 H), 3.51(s, 6 H), 3.78(s, 3 H), 4.01(q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.10(d, J=4.8 Hz, 2 H), 5.43-5.65(m, 2 H), 5.79-5.97(m, 2 H), 7.02(d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.11(d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.21-7.46(m, 4 H), 12.11(s, 1 H), 12.24(s, 1 H); MS(ESI)m/z 1017.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE833
实施例4.52
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.72-0.94(m, J=10.5, 10.5 Hz, 12 H), 1.36-1.58(m, 6 H), 1.77-2.28(m, 14 H), 2.83(s, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 3.97-4.14(m, 2 H), 4.92-5.07(m, 2 H), 5.09-5.20(m, 2 H), 5.83-6.02(m, 2 H), 7.21-7.79(m, 6 H), 12.14-12.44(m, 2 H); MS(APCI+)m/z 987.8(M+H)+。
Figure 423858DEST_PATH_IMAGE834
实施例4.53
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.64-0.94(m, 12 H), 1.21-1.44(m, 16 H), 1.68-2.25(m, J=78.0 Hz, 12 H), 2.78(s, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.80(s, 4 H), 4.04(t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.11(s, 2 H), 5.55(dd, J=19.8, 4.2 Hz, 2 H), 5.79-5.99(m, 2 H), 7.03(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.13(d, J=6.5 Hz, 1 H), 7.24-7.48(m, 4 H), 12.12(s, 1 H), 12.24(s, 1 H); MS(ESI)m/z 1055.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE835
实施例4.54
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.65-0.97(m, 12 H), 0.98-1.33(m, 10 H), 1.50-2.25(m, 20 H), 2.72-2.91(m, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.79(s, 4 H), 4.04(t, J=8.1 Hz, 2 H), 5.11(s, 2 H), 5.54(dd, J=14.7, 6.7 Hz, 2 H), 5.79-5.97(m, 2 H), 7.03(d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.13(d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.24-7.46(m, 4 H), 12.11(s, 1 H), 12.23(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1069.5(M+H)+。
Figure 595076DEST_PATH_IMAGE836
实施例4.55
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[(2S)-2-苯基吗啉-4-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.60-0.95(m, 12 H), 1.64-2.08(m, 10 H), 2.09-2.25(m, 4 H), 2.70-3.18(m, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.64-3.86(m, 4 H), 3.91(d, J=11.4 Hz, 1 H), 4.03(t, J=8.2 Hz, 2 H), 4.48(d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.10(s, 2 H), 5.43-5.69(m, 2 H), 5.80-6.03(m, 2 H), 7.03(d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.14(d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.20-7.45(m, 10 H), 12.10(s, 1 H), 12.24(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1065.4(M+H)+。
实施例4.56
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.68-0.92(m, 14 H), 1.58-2.08(m, 11 H), 2.09-2.27(m, 4 H), 2.71-3.14(m, 6 H), 3.52(s, 6 H), 3.68-3.89(m, 4 H), 3.98-4.10(m, 2 H), 5.05-5.17(m, 2 H), 5.48-5.68(m, 2 H), 5.83-5.99(m, 2 H), 6.95-7.08(m, 2 H), 7.09-7.21(m, 2 H), 7.25-7.46(m, 5 H), 12.06-12.39(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1099.3(M+H)+。
实施例4.57
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.67-0.93(m, 14 H), 1.53-2.09(m, 11 H), 2.10-2.25(m, 4 H), 2.83-3.15(m, 6 H), 3.53(s, 6 H), 3.69-3.88(m, 4 H), 3.98-4.10(m, 2 H), 5.05-5.17(m, 2 H), 5.48-5.67(m, 2 H), 5.83-5.99(m, 2 H), 6.99-7.20(m, 4 H), 7.22-7.47(m, 6 H), 12.02-12.47(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1081.4(M+H)+。
实施例4.58
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.72-0.95(m, 12 H)1.69(s, 1 H)1.84-2.11(m, 2 H)2.20(s, 4 H)2.97(s, 4 H)3.09(s, 4 H)3.54(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.03(q, J=7.05 Hz, 6 H)5.15(s, 2 H)5.39(s, 2 H)5.95(s, 2 H)6.75(s, 2 H)6.90(d, J=8.24 Hz, 2 H)7.08(t, 2 H)7.17(t, J=7.92 Hz, 2 H)7.30(s, 2 H)7.48(s, 2 H)7.66(s, 2 H)7.92(s, 2 H)12.09(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 1028.4,(ESI-)m/z 1026.4(M-H)-。
Figure 12599DEST_PATH_IMAGE840
实施例4.59
{(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4R)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76(m,16 H)0.89(m, 3 H)1.45(m, 5 H)1.70(m, 2 H)1.85(m, 1 H)2.76(d, 2 H)3.17(d, J=5.10 Hz, 2 H)3.53(s, 6 H)3.87-4.13(m, 4 H)4.31(m, 1 H)5.17(d, 2 H)5.36(m, 3 H)5.57(s, 1 H)5.89(d, 2 H)7.09(m, 2 H)7.18-7.25(m, 1 H)7.29(m, 3 H)7.48(m, 3 H)12.22(s, 2 H); MS(ESI+)m/z 987.4,(ESI-)m/z 985.2(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE841
实施例4.60
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.67-0.93(m, 12 H)1.99(m, 16 H)2.18(m, 4 H)2.87(m, 4 H)3.53(s, 6 H)3.56 m, 2H)3.74(m, 10 H)5.11(m, 2 H)5.53(m, 2 H)5.90(m, 2 H)6.60(t, J=4.72 Hz, 1 H)7.04(m, 2 H)7.32(m, 4 H)8.33(d, J=4.77 Hz, 2 H)12.14(s, 1 H)12.22(s, 1H); MS(ESI+)m/z 1066.4,(ESI-)m/z 1064.1(M-H)-。
Figure 720530DEST_PATH_IMAGE842
实施例4.61
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(5-甲基-2-噻吩基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 0.71-0.98(m, 12 H), 1.49-2.31(m, 18 H), 2.42(s, 3 H), 2.87-3.11(m, J=14.1 Hz, 5 H), 3.59(s, 6 H), 3.77-3.94(m, J=9.1 Hz, 4 H), 4.05-4.17(m, 2 H), 5.08-5.26(m, 2 H), 5.53-5.74(m, 2 H), 5.89-6.05(m, 2 H), 6.64(d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.68(d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.04-7.14(m, 1 H), 7.16-7.25(m, 1 H), 7.31-7.53(m, 4 H), 12.09-12.23(m, 1 H), 12.26-12.41(m, 1 H); MS(ESI)m/z 1083.3(M+H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE843
实施例4.62
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 0.84-0.69(m, 12H), 0.90-0.84(m, 2H), 1.93-1.76(m, 7H), 2.00(dd, J=6.8, 14.5, 8H), 2.23-2.12(m, 5H), 3.52(s, 6H), 3.87-3.73(m, 4H), 4.08-3.97(m, 2H), 5.16-5.06(m, 2H), 5.65-5.48(m, 2H), 5.99-5.86(m, 2H), 7.06(d, J=6.7, 1H), 7.15(d, J=6.9, 1H), 7.31(d, J=7.0, 3H), 7.36(d, J=7.7, 2H), 7.41(t, J=7.6, 4H), 12.19(d, J=44.3, 2H)；MS(ESI)m/z 1081(M+H)+。
Figure 859387DEST_PATH_IMAGE844
实施例5.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在冰浴冷却的250 mL圆底烧瓶中，加入(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(2.57 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.945 g，5.40 mmol)和在DMF(25 mL)中的1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(0.984 g，6.43 mmol)，得到橙色溶液。加入4-甲基吗啉(2.83 mL，25.7 mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.232 g，6.43 mmol)，并将该混合物在环境温度搅拌2小时，然后稀释到EtOAc中。将EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl洗涤。用3-巯丙基二氧化硅处理有机层1小时，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到黄色泡沫体(2.74 g)。用120 g二氧化硅柱快速色谱纯化，用2-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.7 g(61%)标题化合物的黄色粉末。可以另外用乙腈重结晶，将标题化合物纯化。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.91(m, 12 H)1.60-1.74(m, 6 H)1.86-2.04(m, 6 H)2.17-2.30(m, 4 H)2.52-2.53(m, 4 H)2.84-3.02(m, 4 H)3.52-3.56(m, 6 H)3.78-3.87(m, 3 H)4.00-4.12(m, 2 H)5.10-5.18(m, 2 H)5.32-5.42(m, 2 H)5.88-5.95(m, 2 H)7.05-7.33(m, 11 H)7.41(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.50(d, J=8.35 Hz, 1 H)11.97-12.30(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1027(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE845
实施例5.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在100 mL圆底中加入(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(0.385 g，0.488 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.180 g，1.025 mmol)和在DMF(25 mL)中的1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(0.187 g，1.220 mmol)，得到橙色溶液。加入4-甲基吗啉(0.537 mL，4.88 mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.234 g，1.220 mmol)，并将该混合物在环境温度搅拌2小时，然后用EtOAc稀释。将有机溶液用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl顺序洗涤。用3-巯丙基二氧化硅处理有机层1小时，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到黄色泡沫体。用24 g二氧化硅柱快速色谱纯化，用2-7%甲醇/CH2Cl2洗脱，提供90%纯的物质(HPLC)。在12 g二氧化硅柱上对选择的级分进行第二次色谱，用2-5%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物米色固体(100 mg，17%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.91(m, 12 H)1.68(d, J=4.01 Hz, 2 H)1.85-2.07(m, 6 H)2.19(s, 4 H)2.38(s, 4 H)2.86(s, 4 H)3.54(s, 6 H)3.82(s, 4 H)4.06(t, J=8.35 Hz, 2 H)5.10-5.17(m, 2 H)5.34(d, J=7.16 Hz, 2 H)5.85(d, J=12.79 Hz, 2 H)6.84-7.54(m, 20 H)12.06(d, J=18.98 Hz, 2 H); MS(ESI+)m/z 1103(M+H)+。
实施例5.3
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐(0.12 g)溶于二甲亚砜(2 mL)中，并在环境温度下用二异丙基乙胺(0.195 mL，1.12 mmol)处理，而后用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸(0.059 g，0.307 mmol)和HATU(0.112 g，0.293 mmol)处理。1小时之后，用水稀释该溶液，并提取到二氯甲烷中，浓缩，色谱纯化，用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.071 g的黄色固体(48%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.03(dd, J=18.22, 6.18 Hz, 6 H)1.63-1.72(m, 6 H)1.99-2.08(m, 6 H)2.15-2.26(m, 6 H)2.87-3.00(m, 2 H)3.10(s, 3 H)3.15(s, 3 H)3.17-3.20(m, 1 H)3.43-3.52(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.79-3.89(m, 4 H)4.25-4.30(m, 2 H)5.11-5.18(m, 2 H)5.35-5.42(m, 2 H)5.87-5.95(m, 2 H)7.09(t, J=8.19 Hz, 2 H)7.12-7.32(m, 9 H)7.41(d, J=8.35 Hz, 1 H)7.49(d, J=8.78 Hz, 1 H)12.03(s, 1 H)12.10(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1059.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE847
实施例5.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐(0.12 g)溶于二甲亚砜(2 mL)中，并在环境温度下用二异丙基乙胺(0.195 mL，1.12 mmol)处理，而后用(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.058 g，0.307 mmol)和HATU(0.112 g，0.293 mmol)处理。1小时之后，将该溶液用水稀释，并提取到二氯甲烷中。将有机相浓缩，色谱纯化，用0-6%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.065 g，44%)的黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.89(d, J=13.88 Hz, 18 H)1.61-1.73(m, 8 H)1.95-2.08(m, 4 H)2.15-2.24(m, 6 H)2.86-3.02(m, 4 H)3.55(s, 6 H)3.78-3.85(m, 4 H)4.23(dd, J=8.89, 4.66 Hz, 2 H)5.13-5.22(m, 2 H)5.33-5.43(m, 2 H)5.92(dd, J=12.85, 2.98 Hz, 2 H)7.05-7.18(m, 4 H)7.20-7.29(m, 5 H)7.33(s, 1 H)7.42(d, J=8.13 Hz, 1 H)7.49(d, J=8.46 Hz, 1 H)12.05(d, J=1.63 Hz, 1 H)12.09(d, J=1.30 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 1055.4(M+H)+。
Figure 567897DEST_PATH_IMAGE848
实施例5.5
{(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4R)-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S,R)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(0.20g，0.287 mmol)溶于二甲亚砜(3 mL)中，并在环境温度下用二异丙基乙胺(0.400 mL，2.29 mmol)处理，而后用(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.111 g，0.631 mmol)和HATU(0.229 g，0.603 mmol)处理。2小时之后，将该溶液用水稀释，并提取到二氯甲烷中。将有机层浓缩，色谱纯化，用0-6%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.163 g，56%)的黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.71-0.84(m, 12 H)1.35-1.49(m, 8 H)1.69(d, J=5.42 Hz, 2 H)1.83-1.94(m, 2 H)2.22-2.32(m, 4 H)2.76(s, 4 H)3.29(s, 6 H)3.54(s, 6 H)3.87(dd, J=11.11, 3.85 Hz, 2 H)4.03(q, J=7.05 Hz, 4 H)4.21(s, 2 H)5.02-5.15(m, 2 H)5.36(d, J=3.25 Hz, 2 H)5.84-5.94(m, 2 H)7.04-7.11(m, 2 H)7.19(s, 1 H)7.27-7.34(m, 3 H)7.41(d, J=8.24 Hz, 1 H)7.48(d, J=8.24 Hz, 1 H)12.13(s, 1 H)12.19(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1011.6(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE849
实施例5.6
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环己基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(0.192 g，0.302 mmol)溶于二甲亚砜(4 mL)中，并在环境温度下用二异丙基乙胺(0.421 mL，2.41 mmol)处理，而后用(S)-2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸(0.143 g，0.663 mmol)和HATU(0.241 g，0.633 mmol)处理。1小时之后，将该溶液用水稀释，并提取到二氯甲烷中。浓缩有机相，并将残余物色谱纯化，用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.166 g，53%)的黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.80-1.12(m, 8 H)1.36-1.70(m, 24 H)1.98(d, J=4.45 Hz, 4 H)2.15-2.25(m, 4 H)2.75(s, 4 H)3.52(s, 6 H)3.81(d, J=2.39 Hz, 4 H)4.08(q, J=8.57 Hz, 2 H)5.14(d, J=4.23 Hz, 2 H)5.36(d, J=3.58 Hz, 2 H)5.82-5.93(m, 2 H)7.10(dd, J=13.93, 8.30 Hz, 2 H)7.15-7.28(m, 4 H)7.42(d, J=7.37 Hz, 1 H)7.48(dd, J=8.35, 1.84 Hz, 1 H)12.00(s, 1 H)12.16(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 1031.4(M+H)+。
Figure 989389DEST_PATH_IMAGE793
实施例5.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将二异丙基乙胺(3 mL，17.18 mmol)加入到(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(1.045 g，1.572 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.6852 g，3.91 mmol)和HATU(1.4995 g，3.94 mmol)的二氯甲烷(20 mL)悬浮液中。将该反应混合物在环境温度搅拌30分钟。将该反应用二氯甲烷稀释，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，浓缩。用快速色谱纯化残余物(2-5%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.7107 g，46%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.50(q, J=11.9, 1H), 0.97-0.64(m, 18H), 1.32-1.20(m, 2H), 1.81-1.46(m, 5H), 2.09-1.80(m, 6H), 2.32-2.13(m, 5H), 2.75(dd, J=10.0, 40.2, 2H), 3.18-3.05(m, 1H), 3.54(s, 6H), 3.82(s, 4H), 4.14-3.95(m, 2H), 5.14(s, 2H), 5.36(d, J=7.2, 2H), 5.88(d, J=12.8, 2H), 7.14-7.02(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.33-7.23(m, 3H), 7.41(d, J=8.2, 1H), 7.49(d, J=8.2, 1H), 12.37-11.98(m, 2H); MS(ESI+)m/z 979(M+H)+。
Figure 299148DEST_PATH_IMAGE850
实施例5.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐(250 mg，0.294 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(113 mg，0.647 mmol)在无水DMF(3 mL)中混合。加入HOBT水合物(113 mg，0.735 mmol)和EDAC(144 mg，0.735 mmol)。将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉(0.323 mL，2.94 mmol)，除去冷却浴，并将该反应混合物在20℃搅拌。2小时之后，用EtOAc(50 mL)稀释该反应，用水(3×25 mL)和盐水(25 mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩，得到褐色固体(300 mg)。将一个等份(50 mg)的粗品溶于2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈，20 mL/分钟(10 mL的级分)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该中和溶液合并在250 mL圆底烧瓶中。旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc(2×50 mL)提取剩余水相。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到标题化合物白色固体(18 mg)。按照上面的方法，用制备HPLC另外重复纯化100 mg(注射两个50 mg)。如上进行处理，得到额外的标题化合物白色固体(34 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.90(m, 12 H), 1.23(s, 1 H), 1.34-1.49(m, 2 H), 1.63-1.76(m, 4 H), 1.83-2.04(m, 6 H), 2.11-2.25(m, 4 H), 2.84(m, 4 H), 3.52(s, 6 H), 3.81(br s, 4 H), 4.00-4.09(m, 2 H), 5.08-5.18(m, 2 H), 5.28-5.42(m, 2 H), 5.89(d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.06(t, J=7.26 Hz, 2 H), 7.16-7.32(m, 4 H), 7.39(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.47(d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.06(二个 s, 2 H); MS(ESI+)m/z 1019(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE851
实施例5.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐(250 mg，0.298 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(115 mg，0.656 mmol)在无水DMF(3 mL)中混合。加入HOBT水合物(114 mg，0.745 mmol)和EDAC(146 mg，0.745 mmol)，然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉(0.328 mL，2.98 mmol)，除去冷却浴，并将该反应混合物在20℃搅拌。18小时之后，用EtOAc(50 mL)稀释该反应混合物，用水(3×25 mL)和盐水(25 mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩，得到黄色固体。用SiO2快速色谱预先纯化(Alltech Extract-CleanTM柱，10 g床)，用3% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到黄色固体(119 mg)。将一个等份(50 mg)的残余物溶于2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈，20 mL/分钟(10 mL的级分)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该溶液合并在250 mL圆底烧瓶中。如上所述，将剩余的69 mg物质用制备HPLC纯化。如同上述，用饱和NaHCO3水溶液处理含有纯产物的级分，并在相同的250 mL圆底烧瓶中合并。旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到标题化合物白色固体(56 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.68-0.93(m, 22 H), 1.09-1.25(m, 2 H), 1.53(d, J=11.93 Hz, 2 H), 1.63-1.75(m, 2 H), 1.80-2.08(m, 7 H), 2.12-2.27(m, 4 H), 2.71-2.91(m, 5 H), 3.54(s, 6 H), 3.82(br s, 4 H), 4.06(t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.09-5.19(m, 2 H), 5.30-5.44(m, 2 H), 5.89(d, J=12.69 Hz, 2 H), 7.02-7.11(m, 2 H), 7.17-7.32(m, 4 H), 7.40(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.07(二个 s, 2 H); MS(ESI+)m/z 1007(M+H)+。
Figure 573134DEST_PATH_IMAGE852
实施例5.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)五盐酸盐(250 mg，0.295 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(109 mg，0.620 mmol)在无水DMF(3 mL)中混合。加入HOBT水合物(104 mg，0.679 mmol)和EDAC(133 mg，0.679 mmol)，然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉(0.325 mL，2.95 mmol)，除去冷却浴，并将该反应混合物在20℃搅拌。2小时之后，用EtOAc(50 mL)稀释该反应混合物，用水(3×25 mL)和盐水(25 mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩，得到褐色固体。用SiO2快速色谱(3.8 cm×15 cm)纯化，用3%至4% CH3OH/CH2Cl2的分级梯度进行洗脱，得到标题化合物固体(115 mg)。将一个等份(50 mg)溶于1.5mL乙腈和1.5 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈，20 mL/分钟(10 mL的级分)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该溶液合并在250 mL圆底烧瓶中。真空浓缩除去乙腈。用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到标题化合物白色固体(33 mg)。如上所述，将剩余的65 mg不纯产物(源于硅胶柱)用RP-C18制备HPLC纯化，获得额外的标题化合物白色固体(33mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.91(m, 12 H), 0.87(s, 6 H), 1.21-1.35(m, 4 H), 1.63-1.77(m, 2 H), 1.81-2.09(m, 6 H), 2.11-2.29(m, 4 H), 2.49-2.59(m, 2 H), 2.76(s, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.82(br s, 4 H), 4.06(t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.09-5.22(m, 2 H), 5.30-5.44(m, 2 H), 5.89(d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.03-7.11(m, 2 H), 7.17-7.32(m, 4 H), 7.41(d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.02 Hz, 1 H), 12.07(二个 s, 2 H);(ESI+)m/z 979(M+H)+; MS(ESI-)m/z 977(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE853
实施例5.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐(250 mg，0.309 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(119 mg，0.680 mmol)在无水DMF(3 mL)中混合。加入HOBT水合物(118 mg，0.773 mmol)和EDAC(151 mg，0.773 mmol)，然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉(0.340 mL，3.09 mmol)，除去冷却浴，并将该反应混合物在20℃搅拌。16.5小时之后，用EtOAc(50 mL)稀释该反应混合物，用水(3×25 mL)和盐水(25 mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩，得到黄色固体。用SiO2快速色谱预先纯化(Alltech Extract-CleanTM柱，10 g床)，用3% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到米色固体(172 mg)。将一个等份(50 mg)溶于1.5mL乙腈和1.5 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈，20 mL/分钟(10 mL的级分)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该溶液合并在250 mL圆底烧瓶中。如上所述，将两个额外的50 mg批料用制备HPLC纯化，并将含有纯产物的级分按照上述方法用饱和NaHCO3水溶液处理，并合并在相同的250 mL圆底烧瓶中。真空浓缩除去乙腈，用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相。将合并的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到标题化合物白色固体(42 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.22(s, 4 H), 0.72-0.93(m, 12 H), 1.21-1.36(m, 5 H), 1.61-1.78(m, 2 H), 1.83-2.08(m, 7 H), 2.13-2.27(m, 4 H), 2.81(br s, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.82(br s, 4 H), 4.06(t, J=8.40 Hz, 2 H), 5.10-5.19(m, 2 H), 5.29-5.45(m, 2 H), 5.90(d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.02-7.32(m, 6 H), 7.41(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.24 Hz, 1 H), 12.07(二个 s, 2 H); MS(ESI+)m/z 977(M+H)+。
Figure 626541DEST_PATH_IMAGE854
实施例5.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐(250 mg，0.294 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(113 mg，0.646 mmol)在无水DMF(3 mL)中混合。加入HOBT水合物(113 mg，0.735 mmol)和EDAC(144 mg，0.735 mmol)，然后将该混合物冷却至0℃。加入4-甲基吗啉(0.323 mL，2.94 mmol)，除去冷却浴，并将该反应混合物在20℃搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(50 mL)稀释，用水(3×25 mL)和盐水(25 mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩，得到米色泡沫体。用SiO2快速色谱纯化粗品(3.8 cm×15 cm)，用4% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物白色固体(82 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.72-0.93(m, 12 H), 1.22-1.41(m, 15 H), 1.63-1.74(m, 2 H), 1.80-2.07(m, 7 H), 2.12-2.27(m, 4 H), 2.75(s, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.06(t, J=8.40 Hz, 2 H), 5.14(d, J=1.19 Hz, 2 H), 5.27-5.42(m, 2 H), 5.88(d, J=12.69 Hz, 2 H), 7.03-7.11(m, 2 H), 7.20(s, 1 H), 7.29(d, J=5.96 Hz, 3 H), 7.40(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.24 Hz, 1 H), 12.07(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1019(M+H)+,(ESI-)m/z 1017(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE855
实施例5.13
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(异二氢吲哚-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐(250 mg，0.306 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(118 mg，0.673 mmol)在无水DMF(3 mL)中混合。加入HOBT水合物(117 mg，0.765 mmol)和EDAC(150 mg，0.765 mmol)，然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉(0.337 mL，3.06 mmol)，除去冷却浴，并将该反应混合物在20℃搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(50 mL)稀释，用水(3×25 mL)和盐水(25 mL)洗涤该混合物。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩，得到黄绿色固体。用SiO2快速色谱纯化固体(3.8 cm×15 cm)，用4% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到类白色固体(104 mg)。将一个等份(52 mg)的残余物溶于2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈，20 mL/分钟(10 mL的级分)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该溶液合并在500 mL圆底烧瓶中。如上所述，将剩余的52 mg物质用制备HPLC纯化，并将含有纯产物的级分按照上述方法用饱和NaHCO3水溶液处理。将含有产物的级分合并在相同的500 mL圆底烧瓶中。旋转蒸发，除去乙腈。用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相。将合并的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到标题化合物白色固体(88 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.92(m, 12 H), 1.61-2.08(m, 8 H), 2.11-2.26(m, 3 H), 2.57(s, 2 H), 3.54(s, 6 H), 3.83(s, 4 H), 4.07(t, J=8.29 Hz, 2 H), 4.26-4.43(m, 4 H), 5.10-5.23(m, 2 H), 5.33-5.50(m, 2 H), 5.99(d, J=12.79 Hz, 2 H), 7.09(t, J=6.83 Hz, 2 H), 7.20(s, 4 H), 7.22-7.37(m, 4 H), 7.42(d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.50(d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.09(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 985(M+H)+,(ESI-)m/z 983(M-H)-。
Figure 404004DEST_PATH_IMAGE856
实施例5.14
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
A部分
按照一般方法8.1和一般方法9D(PtO2)的方法，可以使化合物8-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷转变，获得(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯。
B部分
在烘干的10 mL圆底烧瓶中，在氮气氛围中，将(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯(200 mg，0.191 mmol)溶于无水甲苯(2 mL)中。加入冰醋酸(0.110 mL，1.914 mmol)，并将该溶液在油浴中在60℃搅拌。1.5小时之后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)洗涤。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到粗品标题化合物褐色固体(185 mg)。将一个等份(93 mg)的不纯物质溶于2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈(20 mL/分钟)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)立即处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该溶液合并在500 mL圆底烧瓶中。如上所述，将剩余的92 mg用制备HPLC纯化，并将含有纯产物的级分按照上述方法用饱和NaHCO3水溶液处理。将额外的级分合并在相同的500 mL圆底烧瓶中。旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到标题化合物白色固体(103 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.94(m, 12 H), 1.51-1.61(m, 4 H), 1.63-1.75(m, 2 H), 1.83-2.10(m, 8 H), 2.13-2.29(m, 4 H), 2.86(s, 4 H), 3.54(s, 6 H), 3.83(s, 8 H), 4.06(t, J=8.51 Hz, 2 H), 5.09-5.21(m, 2 H), 5.30-5.42(m, 2 H), 5.90(d, J=12.69 Hz, 2 H), 7.01-7.12(m, 2 H), 7.17-7.32(m, 4 H), 7.40(s, 1 H), 7.49(d, J=8.24 Hz, 1 H), 11.71-12.53(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1009(M+H)+,(ESI-)m/z 1007(M-H)-。
Figure DEST_PATH_IMAGE857
实施例5.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
A部分
按照一般方法8.1和一般方法9E的方法，可以使化合物1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶转变，获得(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯。
B部分
在烘干的5 mL圆底烧瓶中，在氮气氛围中，将(2S,2'S)-1,1’-((2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(2-氨基-4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯(75 mg，0.071 mmol)溶于无水甲苯(1 mL)中。加入冰醋酸(0.041 mL，0.707 mmol)，并将该溶液在60℃油浴中搅拌。1.5小时之后，将黄色反应混合物冷却至室温，在EtOAc(50 mL)中稀释，用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩，得到黄色固体(～80 mg)。将残余物溶于2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈，20 mL/分钟(10 mL的级分)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该溶液合并在250 mL圆底烧瓶中。旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到产物类白色固体(34 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.94(m, 12 H), 1.70(d, J=4.55 Hz, 2 H), 1.83-2.10(m, 6 H), 2.11-2.26(m, 3 H), 2.44(s, 1 H), 2.56(s, 4 H), 3.09(s, 2 H), 3.48(s, 2 H), 3.54(s, 6 H), 3.82(s, 4 H), 4.07(t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.09-5.22(m, 2 H), 5.30-5.46(m, 2 H), 5.95(d, J=12.90 Hz, 2 H), 6.09(s, 1 H), 7.04-7.17(m, 2 H), 7.19-7.25(m, 2 H), 7.26-7.34(m, 5 H), 7.36-7.45(m, 3 H), 7.50(d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.71-12.63(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1025(M+H)+,(ESI-)m/z 1023(M-H)-。
Figure 822347DEST_PATH_IMAGE858
实施例6.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}中加入DMF(1.0 mL)，而后加入N-甲基吗啉(0.045ml，0.41 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(15mg，0.09 mmol)、EDC(20mg，0.1 mmol)和HOBT(16mg，0.1 mmol)。将该溶液在室温搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用反相HPLC色谱纯化产物(5-100% CH3CN/0.1%TFA-水)；用NaHCO3水溶液中和目标级分，用EtOAc提取，干燥，过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物(6.7mg，7.2μmol，18%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.48(m, 1H)10.25(m, 1H)7.39(m, 1H)7.14(m, 1H)6.98(m, 3H)6.29(m, 1H)5.54(br s, 1H)5.34(br s, 4H)4.31(m, 1H)3.82(m, 2H)3.70(s, 6H)3.51-3.65(m, 2H)3.03(br s, 2H)2.51(br s, 2H)2.23-2.40(m, 2H)2.14(m, 4H)1.95(m, 4H)1.27(m, 2H)1.09-1.23(m, 9H)1.07(m, 3H)0.87(m, 9H)0.67-0.79(m, 2H); MS(ESI)m/z 924(M+H)+。
实施例6.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
从HPLC纯化实施例6.1，还获得顺式异构体(6.4mg，6.9μmol，17%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 11.62(s, 1H)11.37(s, 1H)7.45-7.55(m, 3H)7.36(d, 1H)7.04(d, 2H)6.92(d, 1H)6.77(d, 1H)6.41(d, 2H)5.36-5.40(m, 2H)5.33(m, 1H)5.07(t, 1H)3.98-4.07(m, 1H)3.93(m, 1H)3.74-3.86(m, 2H)3.72(m, 1H)3.59(m, 2H)2.80(m, 1H)2.50(s, 6H)2.32(s, 4H)1.86-2.27(m, 7H)1.78(m, 1H)1.17(s, 9H)0.86-1.01(m, 9H); MS(ESI)m/z 924(M+H)+。
通常按照实施例6.1的方法，可以由合适的所列出的中间体胺，制备下列实施例化合物6.3-6.11：
中间体胺∶
6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]二{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；
6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)；和
6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)。
实施例6.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{7-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.41-10.64(m, 2H)6.84-7.06(m, 6H)6.25-6.36(m, 2H)5.55-5.68(m, 1H)5.25-5.46(m, 4H)4.27-4.40(m, 1H)3.79-3.92(m, 2H)3.71(s, 6H)3.56-3.67(m, 2H)3.03-3.27(m, 2H)1.83-2.66(m, 10H)1.14(s, 9H)0.77-1.31(m, 14H); MS(ESI)m/z 924(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE861
实施例6.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{7-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.54-10.71(m, 2H)7.54-7.68(m, 2H)7.00-7.21(m, 4H)6.43-6.54(m, 2H)5.27-5.50(m, 4H)5.20(br s, 2H)4.29-4.42(m, 1H)3.80-3.94(m, 2H)3.71(s, 6H)3.59-3.69(m, 2H)3.04-3.29(m, 2H)1.86-2.66(m, 10H)1.18(s, 9H)0.79-1.33(m, 14H); MS(ESI)m/z 924(M+H)+。
Figure 691261DEST_PATH_IMAGE862
实施例6.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{4-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.70(s, 0H), 12.39(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.32(dd, J=26.1, 8.1, 3H), 6.91(d, J=37.0, 4H), 6.08(d, J=7.9, 1H), 5.64(s, 1H), 5.17(s, 1H), 4.66(s, 1H), 4.10(d, J=5.2, 1H), 3.86(s, 3H), 3.52(d, J=14.1, 6H), 3.17(d, J=5.2, 1H), 2.30-2.10(m, 2H), 2.00(s, 4H), 1.77(s, 1H), 1.23(s, 1H), 1.18-1.01(m, 9H), 1.01-0.72(m, 11H); MS(APCI+)m/z 958.76(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE863
实施例6.6
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{4-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.45(s, 1H), 8.06(d, J=3.3, 1H), 7.68(d, J=8.6, 2H), 7.48(t, J=12.5, 2H), 7.31(d, J=8.2, 2H), 7.00(d, J=8.1, 2H), 6.20(d, J=8.7, 2H), 5.16(d, J=32.0, 4H), 4.66(s, 1H), 4.11(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.56(d, J=8.1, 6H), 2.30-2.09(m, 5H), 2.02(s, 7H), 1.80(s, 2H), 1.23(s, 2H), 1.09(s, 9H), 1.00-0.78(m, 12H); MS(APCI+)m/z 958.64(M+H)+。
Figure 323231DEST_PATH_IMAGE864
实施例6.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.78-1.05(m, 14 H), 1.06(s, 9 H), 1.86-2.06(m, 8 H), 2.09-2.31(m, 4 H), 2.58-2.72(m, 6 H), 3.54(s, 6 H), 3.79-3.93(m, 4 H), 4.02-4.17(m, 2 H), 5.11-5.23(m, 2 H), 5.42-5.51(m, 2 H), 6.02-6.12(m, 2 H), 6.71-6.83(m, 2 H), 6.83-6.96(m, 2 H), 7.04-7.19(m, 2 H), 7.24-7.35(m, 2 H), 11.84-12.26(m, 2 H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE865
实施例6.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.79-1.06(m, 12 H), 1.23(s, 9 H), 1.87-2.31(m, J=30.69 Hz, 12 H), 2.58-2.65(m, J=3.25 Hz, 6 H), 3.55(s, 6 H), 3.81-3.96(m, 4 H), 4.01-4.19(m, 2 H), 4.92(s, 2 H), 5.12-5.26(m, 2 H), 6.14-6.26(m, 2 H), 6.86-7.02(m, 2 H), 7.22-7.39(m, 4 H), 7.57-7.79(m, 2 H), 11.90-12.32(m, 2 H); MS(ESI)m/z=916.4(M+H)+。
Figure 912475DEST_PATH_IMAGE866
实施例6.9
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5R)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.21-10.67(m, 2H)6.55-7.99(m, 6H)5.95-6.14(m, 1H)5.19-5.56(m, 6H)4.25-4.39(m, 1H)3.77-3.92(m, 2H)3.70(s, 6H)3.42-3.76(m, 3H)2.95-3.17(m, 2H)2.64-2.95(m, 2H)2.43-2.64(m, 1H)1.78-2.42(m, 11H)0.62-1.78(m, 18H); MS(ESI)m/z 969(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE867
实施例6.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向6,6’-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(64 mg，0.095 mmol)的DMF(2378 µL)溶液中加入(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(35.0 mg，0.200 mmol)、EDC(45.6 mg，0.238 mmol)、HOBT(36.4 mg，0.238 mmol)和N-甲基吗啉(105 µL，0.951 mmol)，并将得到的溶液在环境温度搅拌过夜。将该反应溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品溶于1:1 CH3CN:0.1% TFA/水中，并用HPLC(C18，0-100% CH3CN/0.1%TFA/水)纯化。将含有产物的级分合并，用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性，并用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物(43.3 mg，0.044 mmol，46.1%产率)。按照上面描述的一般方法12C，也可以制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.25-10.70(m, 2H)6.83-7.53(m, 4H)5.70-5.91(m, 2H)5.20-5.52(m, 4H)4.21-4.42(m, 2H)3.70(s, 6H)3.53-3.94(m, 6H)1.75-3.17(m, 16H)0.63-1.74(m, 18H); MS(ESI)m/z 987(M+H)+。
Figure 895475DEST_PATH_IMAGE868
实施例6.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.54(br s, 2H)7.09-7.33(m, 9H)5.77-5.92(m, 2H)5.23-5.52(m, 4H)4.24-4.39(m, 2H)3.79-3.91(m, 2H)3.70(s, 6H)3.55-3.67(m, 2H)2.92-3.21(m, 5H)1.73-2.65(m, 10H)0.97-1.74(m, 8H)0.76-0.96(m, 12H); MS(ESI)m/z 1063(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE869
实施例6.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在烘干的5 mL梨形烧瓶中，在氮气氛围中，将(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(56.6 mg，0.323 mmol)溶解在无水CH2Cl2(1 mL)中，加入EDAC(63.2 mg，0.323 mmol)，并在20℃搅拌20分钟。在氮气氛围中，通过气密的注射器将得到的溶液加入到(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐(91 mg)和二异丙基乙胺(0.188 mL，1.077 mmol)的无水CH2Cl2(2 mL)溶液中，加入HOBt水合物(49.5 mg，0.323 mmol)，并在20℃搅拌1小时。将该反应用CH2Cl2(50 mL)稀释，用水(25 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到暗黄色泡沫体(～140 mg)。将70 mg不纯的物质溶解在2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40mm模块，带有Nova Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈(20 mL/分钟)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将该溶液合并在500 mL圆底烧瓶中。按照上述方法，用制备HPLC纯化剩余的70 mg，按照上述方法将含有纯产物的级分用饱和NaHCO3水溶液处理，并合并在相同的500 mL圆底烧瓶中。旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc(2 x 50 mL)提取剩余的水相，用无水MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤，旋转蒸发浓缩，得到产物白色固体(49 mg，0.048 mmol)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.24(s, 4 H), 0.68-0.91(m, 12 H), 1.21-1.35(m, 5 H), 1.67-2.07(m, 9 H), 2.13-2.24(m, 4 H), 2.84(s, 4 H), 3.53(s, 6 H), 3.73-3.87(m, 4 H), 3.99-4.11(m, 2 H), 5.02-5.23(m, 2 H), 5.45-5.65(m, 2 H), 5.81-5.99(m, 2 H), 7.04(d, J=6.07 Hz, 1 H), 7.14(d, J=6.94 Hz, 1 H), 7.26-7.36(m, 3 H), 7.41(dd, J=11.06, 6.18 Hz, 1 H), 11.73-12.63(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1013(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1011(M-H)-。
Figure 992481DEST_PATH_IMAGE870
实施例6.13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸(65.6 mg，0.343 mmol)溶于无水CH2Cl2(1 mL)中。加入EDAC(67.1 mg，0.343 mmol)，并将该混合物在20℃搅拌20分钟。在氮气氛围中，将得到的溶液加入到(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐(100 mg)和二异丙胺(0.200 mL，1.143 mmol)的无水CH2Cl2(2 mL)溶液中。加入HOBt水合物(52.5 mg，0.343 mmol)，并将该混合物在20℃搅拌1小时。将该反应用CH2Cl2(50 mL)稀释，用水(25 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到暗黄色泡沫体(140 mg)。将粗品(70 mg)溶于2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak® HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈(20 mL/分钟)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将级分合并在500 mL圆底烧瓶中。如上所述，将剩余的70 mg物质用制备HPLC纯化，将含有纯产物的级分按照上述方法用饱和NaHCO3水溶液处理，并合并在相同的500 mL圆底烧瓶中。旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相，用无水MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤，旋转蒸发浓缩，得到产物白色固体(62 mg，0.057 mmol)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.80(s, 9 H), 0.92(d, J=6.07 Hz, 2 H), 0.98-1.09(m, 4 H), 1.12-1.22(m, 2 H), 1.44-1.63(m, 3 H), 1.65-1.89(m, 3 H), 1.91-2.10(m, 4 H), 2.11-2.28(m, 4 H), 2.73-2.92(m, 4 H), 3.04(d, J=1.73 Hz, 2 H), 3.13(s, 3 H), 3.25(d, J=3.47 Hz, 1 H), 3.41-3.50(m, 3 H), 3.53(s, 6 H), 3.72-3.92(m, 4 H), 4.25(q, J=7.99 Hz, 2 H), 5.02-5.17(m, 2 H), 5.46-5.63(m, 2 H), 5.79-6.00(m, 2 H), 7.02(d, J=6.72 Hz, 1 H), 7.08-7.18(m, 2 H), 7.24(d, J=8.02 Hz, 1 H), 7.33(dd, J=10.36, 4.50 Hz, 1 H), 7.40(dd, J=11.22, 6.23 Hz, 1 H), 11.84-12.63(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1075(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1073(M-H)-. 。
Figure DEST_PATH_IMAGE871
实施例6.14
({(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
在氮气氛围中，将(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(74.5 mg，0.343 mmol)溶于无水CH2Cl2(1 mL)中。加入EDAC(67.1 mg，0.343 mmol)，并将该混合物在20℃搅拌20分钟。在氮气氛围中，将得到的溶液加入到(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐(100 mg)和二异丙基乙胺(0.200 mL，1.143 mmol)的无水CH2Cl2(2 mL)溶液中。加入HOBt水合物(52.5 mg，0.343 mmol)，并将该混合物在20℃搅拌1小时。将该反应用CH2Cl2(50 mL)稀释，用水(25 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到暗黄色固体(210 mg)。将不纯的物质(70 mg)溶于2 mL乙腈和2 mL 0.1% TFA/水中，用RP-C18 HPLC(Waters Prep LC，40 mm模块，带有Nova-Pak® HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak柱)纯化，用95:5 0.1% TFA-水/乙腈至25:75 0.1% TFA-水/乙腈的梯度洗脱30分钟，然后用10分钟洗脱到100%乙腈(20 mL/分钟)。用饱和NaHCO3水溶液(2 mL/试管)处理纯级分，将每个试管旋转，彻底地中和TFA，并将级分合并在500 mL圆底烧瓶中。如上所述，将剩余物质用制备HPLC纯化(注射两个70 mg)，将含有纯产物的级分按照上述方法用饱和NaHCO3水溶液处理，并合并在相同的500 mL圆底烧瓶中。旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc(2×50 mL)提取剩余的水相，用无水MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤，旋转蒸发浓缩，得到产物白色固体(69 mg，0.060 mmol)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.80(s, 9 H), 0.89-1.01(m, 1 H), 1.07-1.38(m, 7 H), 1.39-1.63(m, 6 H), 1.67-1.91(m, 5 H), 1.92-2.05(m, 4 H), 2.10-2.26(m, 4 H), 2.71-2.95(m, 5 H), 2.96-3.25(m, 3 H), 3.52(s, 6 H), 3.62-3.92(m, 8 H), 4.06-4.23(m, 2 H), 5.10(t, J=6.23 Hz, 2 H), 5.39-5.65(m, 2 H), 5.77-5.99(m, 2 H), 7.01(d, J=6.72 Hz, 1 H), 7.07(d, J=7.05 Hz, 1 H), 7.28-7.49(m, 4 H), 11.78-12.42(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1127(M+H)+; MS(ESI-)m/z 1125(M-H)-。
Figure 478958DEST_PATH_IMAGE872
实施例6.15
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐(88 mg)、(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧羰基氨基)丁酸(41 mg，0.216 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(46 mg，0.238 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(36 mg，0.238 mmol)和4-甲基吗啉(0.095 mL，0.864 mmol)溶于DMF(3.0 mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。然后，加入异丙醇和氯仿混合物，然后用1N盐酸水溶液提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到71 mg的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.56(m, 2H), 7.48(d, J=8.8Hz, 2H), 7.34(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.04(d, J=8.6Hz, 2H), 5.97(m, 2H), 5.62(m, 2H), 5.17(m, 2H), 4.28(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.54(s, 6H), 3.25(m, 8H), 3.17(s, 6H), 2.99(m, 4H), 2.05(m, 12H), 1.25(m, 6H); MS(ESI)m/z 1164(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE873
实施例6.16
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.072 g，0.410 mmole)和HOBt(0.063 g，0.410 mmole)在DMF(2 mL)中混合。向该澄清溶液中加入EDAC(0.079 g，0.410 mmole)，用0.2 mL DMF冲洗，并将得到的澄清溶液在室温搅拌20分钟。将(S)-6,6’-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐(0.160 g)溶于2 mL DMF中，用N-甲基吗啉(1.863 mmol，0.205 mL)处理，然后用活化氨基酸溶液处理，并将得到的清澈褐色溶液在室温搅拌1小时。用pH试纸测定的溶液的pH值为8。在1小时，用LC-MS测定反应进程，并进行分析，视为反应结束。真空浓缩该反应混合物，得到褐色流性油。用50 ml EtOAc稀释该油，并用30 mL 10% NaHCO3洗涤。分离各层，并将水层用另外50 mL EtOAc提取。将合并的有机提取物用10% NaCl洗涤，用无水Na2SO4（s）干燥，过滤，真空除去溶剂，剩余褐色油状残余物。将该残余物在12 g硅胶柱上纯化，用CH2Cl2/CH3OH(99/1至95/5)的梯度洗脱13分钟，然后用95/5至90/10的梯度洗脱8分钟。将含有产物的级分合并，在12 g gold柱上再次纯化，用CH2Cl2/CH3OH(98/2至90/10)的梯度洗脱15分钟。真空浓缩级分，剩余浅棕色固体标题化合物(50.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.82(m, 12 H)1.99(m, 9 H)2.18(m, 2 H)2.95(m, 4 H)3.05-3.17(m, 5 H)3.53(s, 6 H)3.79(m, 4 H)3.95-4.11(m, 4 H)5.11(m, 2 H)5.55(m, 2 H)5.91(m, 2 H)7.01(m, 5 H)7.29(m, 4 H)12.14(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1100.3,(ESI-)m/z 1098.3(M-H)-。
Figure 566999DEST_PATH_IMAGE874
实施例7.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE875
实施例7.1A
2-(4-溴苯基氨基)-2-(4-叔丁基苯基)乙腈
向4-溴苯胺(10.0 g，58.1 mmol)的THF(100 mL)溶液中加入4-叔丁基苯甲醛(9.72 mL，58.1 mmol)、乙酸(13.3 mL，233 mmol)、氰化钾(3.79 g，58.1 mmol)和水(50 mL)。将得到的混合物在室温搅拌16小时。真空过滤收集所得到的形成的固体，用己烷洗涤，然后干燥，得到15.3 g，(77%)的标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.49(m, 4H), 7.37(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.66(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.02(d, J=8.0 Hz, 1H), 1.34(s, 9H)。
Figure 771716DEST_PATH_IMAGE876
实施例7.1B
(E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇
用15分钟向冷却至-78℃的(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙基酯(10.0 g，39.2 mmol)的二氯甲烷(151 mL)溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1.0M，在二氯甲烷中，82 mL，82 mmol)溶液。然后将该溶液额外搅拌2小时，而后加入10%氢氧化钠水溶液(250 mL)。将该混合物升温至室温，然后用二氯甲烷提取该混合物。干燥有机层，浓缩，得到8.35 g(100%)标题化合物，其在下一个反应中直接使用。
Figure DEST_PATH_IMAGE877
实施例7.1C
(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛
向溶于二氯甲烷(151 mL)中的实施例7.1B的产物(8.35 g，39.2 mmol)中加入重铬酸吡啶盐(22.11 g，58.8 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。加入己烷溶液，并将得到的混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩。将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层合并，干燥，然后浓缩。用色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到5.5 g(67%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.62(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42(m, 3H), 6.70(dd, J=15.9, 7.6 Hz, 1H)。
Figure 282200DEST_PATH_IMAGE878
实施例7.1D
1,3-二(4-溴苯基)-2-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯
向实施例7.1C的产物(0.676 g，3.2 mmol)和实施例7.1A的产物(1.0 g，2.91 mmol)中加入乙醇(30 mL)，而后加入氢氧化钾(0.163 g，2.91 mmol)，并将该混合物在室温搅拌16小时。然后浓缩该混合物。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层合并，干燥，然后浓缩。用色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到150 mg(10%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.37(m, 3H), 7.32(d, J=8.5, 2H), 7.21(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93(m, 4H), 6.51(dd, J=2.9 Hz, 1H), 1.29(s, 9H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE879
实施例7.1E
2-(4-叔丁基苯基)-1,3-二(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
将实施例7.1D的产物(150 mg，0.295 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(165 mg，0.648 mmol)、乙酸钾(87 mg，8.84 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(21.6 mg，0.029 mmol)的二噁烷(5.5 mL)溶液在100℃加热18小时。然后通过硅藻土过滤该混合物，浓缩，得到油，将其溶于EtOAc中，并用盐水提取。浓缩有机提取物，得到230 mg标题化合物，其在下一步中直接使用。
Figure 951079DEST_PATH_IMAGE880
实施例7.1F
(2S,2'S)-2,2’-{[2-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-1,3-二基]二(苯-4,1-二基-1H-咪唑-4,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁基酯(ACD Name v12)
将实施例7.1E的产物(227 mg，0.376 mmol)、(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯或(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(357 mg，1.13 mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(27.5 mg，0.038 mmol)和碳酸钠溶液(1.0M，在水中，1.13 mL，1.13 mmol)在乙醇(3 mL)和甲苯(3 mL)溶液中、在85℃加热18小时。然后向该混合物中加入水(10 mL)，而后用EtOAc(2×10 mL)提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到29 mg(9%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 823(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE881
实施例7.1G
4,4'-{[2-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-1,3-二基]二苯-4,1-二基}二{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑}(ACD Name v12)
将实施例7.1F的产物(29 mg，0.035 mmol)溶于二噁烷(0.5 mL)中，并加入盐酸/二噁烷(4.0N，0.14 mL，0.54 mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。然后浓缩该混合物，得到标题化合物的盐酸盐。MS(ESI)m/z 622(M+H)+。
实施例7.1H
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将实施例7.1G的产物(22 mg，0.036 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(12.7 mg，0.072 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(15.2 mg，0.079 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(12.2 mg，0.079 mmol)和4-甲基吗啉(0.021 mL，0.29 mmol)溶于DMF(0.7 mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。然后，加入1N盐酸水溶液(5 mL)，而后用二氯甲烷(2×5 mL)提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩。然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到3.3 mg(10%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 10.57(s, 1H), 10.26(s, 1H), 7.62(m, 4H), 7.20(m, 8H), 6.99(m, 4H), 5.37(m, 2H), 5.24(m, 2H), 4.30(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.23(m, 9H), 0.85(m, 12H); MS(ESI)m/z 936(M+H)+。
Figure 147705DEST_PATH_IMAGE882
实施例8
({(2S)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{4,1-亚苯基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE883
实施例8A
1-(4-((2S,5S)-2,5-二(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
将中间体6(2.68 g，5.49 mmol)、3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺(1.90 g，6.58 mmol)和二异丙基乙胺(9.58 mL，54.9 mmol)在DMF(18.3 mL)中的混合物在60℃加热18小时。然后，将乙酸乙酯加入到该溶液中，而后用水提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到197 mg(6%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 585(M+H)+。
Figure 574138DEST_PATH_IMAGE884
实施例8B
4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双苯胺
将实施例8A的产物(197 mg，0.337 mmol)溶于THF(3 mL)、乙醇(3 mL)和水(0.5 mL)的混合物中，然后加入铁(95 mg，1.69 mmol)和氯化铵(27 mg，0.506 mmol)，并将该混合物在80℃加热3小时。然后，将乙酸乙酯加入到该溶液中，而后用碳酸氢钠提取。干燥有机提取物，过滤，浓缩，得到177 mg(100%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 525(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE885
实施例8C
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二(脲二基)二(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例8B的产物(177 mg，0.337 mmol)、(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(160 mg，0.742 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(162 mg，0.843 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(129 mg，0.843 mmol)和4-甲基吗啉(0.370 mL，3.37 mmol)溶于二氯甲烷(3.5 mL)中，并将该混合物在室温搅拌19小时。然后，加入碳酸氢钠水溶液，而后用二氯甲烷提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到130 mg(42%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 920(M+H)+。
Figure 779992DEST_PATH_IMAGE886
实施例8D
(2S,2'S)-N,N’-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
将实施例8C的产物(130 mg，0.141 mmol)溶于二氯甲烷(2.7 mL)和三氟乙酸(0.27 mL，3.5 mmol)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。然后浓缩该混合物，并将残余物溶于异丙醇和氯仿混合物中，然后用碳酸氢钠水溶液提取。然后干燥有机相，浓缩，得到100 mg(99%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 719(M+H)+。
实施例8E
({(2S)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}二{4,1-亚苯基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
将实施例8D的产物(100 mg，0.142 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(60 mg，0.341 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(68 mg，0.355 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(54 mg，0.355 mmol)和4-甲基吗啉(0.156 mL，1.42 mmol)溶于DMF(1.5 mL)中，并将该混合物在室温搅拌19小时。然后，加入异丙醇和氯仿混合物，然后用碳酸氢钠水溶液提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到20 mg(14%)的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 10.03(s, 2H), 7.53(d, J=8.5Hz, 4H), 7.30(m, 9H), 5.83(d, J=12.6 Hz, 2H), 5.18(m, 2H), 5.08(m, 2H), 4.43(m, 2H), 4.02(m, 4H), 3.61(m, 2H), 3.54(s, 6H), 2.98(m, 4H), 2.18(m, 2H), 1.93(m, 6H), 1.70(m, 6H), 0.81(m, 12H); MS(ESI)m/z 1033(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE887
实施例9
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure 739595DEST_PATH_IMAGE888
实施例9A
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
将中间体7(2.35 g，4.22 mmol)、3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺(2.44 g，8.45 mmol)和二异丙基乙胺(2.21 mL，12.67 mmol)在乙腈(25 mL)中的混合物在80℃加热9小时。然后过滤去除得到的固体，色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后二氯甲烷/己烷)，得到130 mg(4.7%)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 653(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE889
实施例9B
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
将实施例9A的产物(130 mg，0.199 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(121 mg，0.478 mmol)、乙酸钾(59 mg，0.598 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(29 mg，0.04 mmol)的二噁烷(4.5 mL)溶液在100℃加热3小时。然后通过硅藻土过滤该混合物，浓缩，得到油，将其溶于EtOAc中，并用1N盐酸水溶液提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到50 mg(34%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 747(M+H)+。
实施例9C
(2S,2'S)-2,2’-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例9B的产物(50 mg，0.067 mmol)、中间体1(64 mg，0.201 mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.1 mg，0.0084 mmol)和碳酸钠(1.0M，在水中，0.27 mL，0.27 mmol)在乙醇(1.5 mL)和甲苯(1.5 mL)中、在85℃加热17小时。将水(10 mL)加入到该混合物中，而后用二氯甲烷提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到51 mg(79%)的标题化合物。MS(ESI)m/z 966(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE891
实施例9D
1-(4-((2R,5R)-2,5-二(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
将实施例9C的产物(50 mg，0.052 mmol)溶于二噁烷(1.5 mL)和盐酸/二噁烷(4.0N，0.65 mL，2.6 mmol)中，并将该混合物在室温搅拌4小时。然后浓缩该混合物，得到标题化合物的盐酸盐。MS(ESI)m/z 765(M+H)+。
实施例9E
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将实施例9D的产物(40 mg，0.052 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(18.3 mg，0.105 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.1 mg，0.115 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(17.6 mg，0.115 mmol)和4-甲基吗啉(0.046 mL，0.418 mmol)溶于DMF(1.5 mL)中，并将该混合物在室温搅拌19小时。然后，加入1N盐酸水溶液，而后用二氯甲烷提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩，然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到25 mg(44%)的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.64(m, 5H), 7.23(m, 11H), 5.89(d, J=12.8 Hz, 2H), 5.23(m, 2H), 5.08(m, 2H), 4.06(m, 2H), 3.80(m, 4H), 3.53(s, 6H), 2.96(m, 4H), 2.18(m, 2H), 1.99(m, 6H), 1.70(m, 6H), 0.83(m, 12H); MS(ESI)m/z 1080(M+H)+。
由一般方法11C的产物，可以通过下列步骤获得实施例10.1和10.2的化合物∶(1)与(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸偶合；(2)除去单一Boc保护基；和(3)与第二个选择的氨基甲酸基保护的氨基酸偶合。
Figure 83169DEST_PATH_IMAGE892
实施例10.1
[(1S)-2-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.70-0.91(m, 6 H)1.10-1.27(m, 2 H)1.34-1.49(m, 8 H)1.50-1.64(m, 4 H)1.65-1.81(m, 4 H)1.84-2.03(m, 6 H)2.05-2.18(m, 4 H)2.36-2.46(m, 4 H)2.72-2.86(m, 6 H)3.02-3.21(m, 2 H)3.54(s, 6 H)3.70-3.89(m, 2 H)3.97-4.17(m, 2 H)4.72-4.86(m, 2 H)5.07-5.20(m, 2 H)5.32-5.43(m, 2 H)5.84-5.94(m, 2 H)7.07(t, J=10.08 Hz, 2 H)7.17-7.27(m, 2 H)7.30-7.56(m, 4 H)11.92-11.99(m, 1 H)12.03-12.13(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 1073.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE893
实施例10.2
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.70-0.89(m, 6 H)0.99(ddd, J=34.43, 6.29, 3.31 Hz, 3 H)1.35-1.48(m, 6 H)1.50-1.63(m, 4 H)1.66-1.80(m, 6 H)1.83-2.00(m, 6 H)2.05-2.16(m, 4 H)2.72-2.83(m, 4 H)3.17(s, 3 H)3.21-3.28(m, 4 H)3.54(s, 6 H)4.02(t, J=7.48 Hz, 1 H)4.20-4.30(m, 1 H)4.80(t, J=7.97 Hz, 2 H)5.08-5.17(m, 2 H)5.32-5.43(m, 2 H)5.83-5.94(m, 2 H)7.05(dd, J=8.24, 1.30 Hz, 2 H)7.21(s, 1 H)7.30(d, J=3.14 Hz, 1 H)7.40(d, J=7.92 Hz, 1 H)7.45-7.56(m, 3 H)11.99(dd, J=9.87, 1.63 Hz, 1 H)12.04-12.13(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 1047.5(M+H)+。
由一般方法8B的产物、实施例1B(单置换)，可以通过下列步骤获得实施例11.1和11.2的化合物∶(1)与合适的第二个酰胺进行Buchwald反应(参见一般方法8)；(2)硝基还原(参见一般方法9)；和(3)环化(参见一般方法10)。
Figure 561555DEST_PATH_IMAGE894
实施例11.1
[(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.74-0.91(m, 6 H)1.44-1.56(m, 2 H)1.62-1.75(m, 6 H)1.82-1.95(m, 2 H)1.97-2.07(m, 4 H)2.16-2.26(m, 4 H)2.87-3.16(m, 7 H)3.43-3.50(m, 2 H)3.53(s, 6 H)3.58-3.66(m, 2 H)3.70-3.78(m, 2 H)3.80-3.89(m, 4 H)4.06(t, J=8.51 Hz, 2 H)5.11-5.19(m, 2 H)5.33-5.43(m, 2 H)5.86-5.95(m, 2 H)7.06-7.11(m, 2 H)7.12-7.37(m, 9 H)7.42(dd, J=7.92, 1.73 Hz, 1 H)7.46-7.53(m, 1 H)12.04-12.20(m, 2 H); MS(ESI+)m/z 1069.4(M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE895
实施例11.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-(2-环戊基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.76-0.91(m, 6 H)1.59-1.73(m, 10 H)1.73-1.80(m, 2 H)1.83-1.94(m, 4 H)1.97-2.08(m, 4 H)2.16-2.24(m, 1 H)2.86-3.04(m, 6 H)3.19-3.29(m, 1 H)3.53(s, 3 H)3.79-3.87(m, 2 H)5.11-5.19(m, 1 H)5.34-5.42(m, 2 H)5.88-5.95(m, 2 H)7.03-7.11(m, 2 H)7.13-7.19(m, 2 H)7.20-7.27(m, 4 H)7.28-7.34(m, 2 H)7.40(dd, J=13.88, 8.24 Hz, 1 H)7.50(d, J=8.02 Hz, 1 H)12.05(d, J=10.63 Hz, 1 H)12.12(d, J=3.90 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z 869.4(M+H)+。
Figure 142709DEST_PATH_IMAGE896
实施例12.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例12.1A
二(3-溴苯基)甲醇
在-78℃，将n-BuLi(26.5 mL，42.4 mmol，1.6M，在己烷中)加入到1,3-二溴苯(10 g，42.4 mmol)的THF(50 mL)溶液中。在-78℃搅拌2小时之后，将3-溴苯甲醛(7.84 g，42.4 mmol)加入到该反应混合物中。将该反应混合物升温至室温，在30℃搅拌12小时。将该反应用NH4Cl水溶液(100 mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(80 mLx5)提取。将合并的有机层干燥，并浓缩。用柱色谱纯化残余物(在硅胶上，洗脱液用石油醚～石油醚∶EtOAc=20:1)，得到8.4 g的标题化合物(24.5 mmol，58%)。LC/MS:[M-18+1]=325；1HNMR(DMSO-d6 ), 400MHz: δ5.74(d, 1H, J=4.0 Hz), 6.19(d, 1H, J=4.4 Hz), 7.26-7.31(m, 2H), 7.37-7.43(m, 4H), 7.59(s, 2 H)。
实施例12.1B
二(3-溴苯基)甲酮
将MnO2(21.61 g，249 mmol)加入到二(3-溴苯基)甲醇(8.4 g，24.5 mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液中。将该混合物在25℃搅拌12小时，然后过滤。将滤饼用二氯甲烷(60 mLx5)洗涤。浓缩滤液，得到7.6 g标题化合物(22.3 mmol，90%)。LC/MS:[M+1]=341；1HNMR(DMSO-d6 ), 400MHz: δ7.52-7.56(m, 2H), 7.71(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.88-7.92(m, 4H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE897
实施例12.1C
2,2-二(3-溴苯基)氧杂环丙烷
将KOt-Bu(2.72 g，24.26 mmol)加入到二(3-溴苯基)甲酮(7.5 g，22.06 mmol)和三甲基碘化锍(4.50 g，22.06 mmol)的DMSO(20 mL)搅拌悬浮液中，并将得到的混合物在30℃搅拌8小时。将该混合物用乙酸乙酯(500 mL)稀释，并用水(500 mL x 3)和盐水(500 mL)洗涤。分离有机层，真空蒸发，得到标题化合物，其不用进一步纯化就直接使用。
Figure 185532DEST_PATH_IMAGE898
实施例12.1D
2,2-二(3-溴苯基)丙烷-1,3-二醇
将粗品2,2-二(3-溴苯基)氧杂环丙烷(7.4 g，20.90 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(360 mg，2.1 mmol)在甲苯(25 mL)中的混合物、在95℃搅拌1小时。将该溶液用NaHCO3水溶液(10 mL)和水(20 mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将残余物溶于EtOH(20 mL)中。向该溶液中加入甲醛(15.56 mL，209 mmol，37%水溶液)和K2CO3(1.44 g，10.45 mmol)。将该混合物在85℃搅拌12小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水(50 mL)稀释，用二氯甲烷(60 mlx4)提取。将合并的有机层干燥，并浓缩。用柱色谱纯化残余物(在硅胶上，洗脱液用石油醚～石油醚∶EtOAc=2:1)，得到4.6 g的2,2-二(3-溴苯基)丙烷-1,3-二醇(11.9 mmol，57%，两步之后)。LC/MS:[M-18+1]=368； 1HNMR(CDCl3), 400MHz: δ2.53(brs, 2H), 2.41(s, 4H), 7.09-7.20(m, 4H), 7.36-7.40(m, 4H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE899
实施例12.1E
2,2-二(3-溴苯基)丙烷-1,3-二基二甲磺酸酯
在0℃，向2,2-二(3-溴苯基)丙烷-1,3-二醇(6.0 g，15.54 mmol)的二氯甲烷(50 mL)搅拌溶液中加入甲磺酰氯(27.1 g，155 mmol)和Et3N(17.3 mL，124 mmol)，得到橙色溶液。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在40℃搅拌8小时。将该反应用NH4Cl水溶液(80 mL)洗涤。用二氯甲烷(50 mLx3)提取水层。将合并的有机层干燥，并浓缩。色谱纯化残余物(在硅胶柱上，石油醚∶EtOAc=2:1)，得到3.2 g的标题化合物(5.9 mmol，38%)。LC/MS:[M+18]=560； 1HNMR(CDCl3), 400MHz: δ2.93(s, 6H), 4.49(s, 4H), 7.15-7.48(m, 8H)。
Figure 648875DEST_PATH_IMAGE900
实施例12.1F
3-叠氮基-2,2-二(3-溴苯基)丙基甲磺酸酯
在氮气氛围中，在搅拌下，向2,2-二(3-溴苯基)丙烷-1,3-二基二甲磺酸酯(3.6 g，6.64 mmol)的DMPU(25 mL，207 mmol)溶液中加入NaN3(0.52 g，7.97 mmol)。将该混合物加热至110℃，保持5小时。冷却至室温后，用EtOAc(100 mL)稀释该反应混合物，用水(30 mLx2)和盐水(25 mL)洗涤，干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(在硅胶上，用石油醚∶EtOAc=3:1洗脱)，得到1.3 g的标题化合物(2.66 mmol，40%)。LC/MS:[M+18]=507； 1HNMR(CDCl3), 400MHz: δ2.83(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.77(s, 2H), 7.07-7.09(m, 2H), 7.21-7.31(m, 4H), 7.44-7.46(m, 2H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE901
实施例12.1G
3,3-二(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基膦酸二乙基酯
在氮气氛围中，在25℃，向甲磺酸3-叠氮基-2,2-二(3-溴苯基)丙基酯(1.3 g，2.66 mmol)的无水甲苯(10 mL)和无水THF(5 mL)溶液中加入亚磷酸三乙基酯(0.49 mL，2.79 mmol)。搅拌该混合物18小时。在干燥装置中，通过旋转蒸发来浓缩该反应。将残余物真空干燥，其不用进一步纯化就在下一个反应中使用。在氮气氛围中，将粗品亚氨代磷酸（phosphorimidate）三乙酯溶于无水间二甲苯(5 mL)中，并在油浴中、在150℃加热12小时。冷却至室温之后，旋转蒸发除去溶剂(借助于真空泵)，得到粘稠的淡橙色油，将其用制备TLC纯化(用EtOAc∶二氯甲烷=1:5洗脱)，得到960 mg的3,3-二(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基膦酸二乙基酯(1.9 mmol，71%，两步之后)。LC/MS:[M+1]=504； 1HNMR(CDCl3), 400MHz: δ1.25-1.36(m, 6H), 4.05-4.39(m, 4H), 4.40(d, 2H, J=5.2 Hz), 7.09-7.11(m, 2H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.40-7.42(m, 4H)。
Figure 930951DEST_PATH_IMAGE902
实施例12.1H
3,3-二(3-溴苯基)氮杂环丁烷
在氮气氛围中，向3,3-二(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基膦酸二乙基酯(960 mg，1.9 mmol)的无水二氯甲烷(5 mL)溶液中加入TFA(5 mL)。将该混合物在20℃搅拌3小时，然后旋转蒸发浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20 mL)中，并用NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤。干燥有机层，浓缩，得到595 mg标题化合物(1.6 mmol，85%)的黄色油，其不用纯化就直接用于下一步。LC/MS:[M+1]=368。
Figure DEST_PATH_IMAGE903
实施例12.1I
3,3-二(3-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷
将3,3-二(3-溴苯基)氮杂环丁烷(60 mg，0.163 mmol)、1-叔丁基-4-碘苯(85 mg，0.327 mmol)、氧杂蒽(xantphos，9.46 mg，0.016 mmol)、Pd2(dba)3(3.74 mg，4.09 µmol)和叔丁醇化物(18.85 mg，0.196 mmol)在二噁烷(5 mL)中的混合物、在110℃搅拌12小时。将该反应冷却至室温后，加入水(15 mL)和二氯甲烷(15 mL)。将水相用二氯甲烷(15mLx3)提取。将合并的有机层干燥，并浓缩。用制备HPLC纯化残余物(仪器waters 2767 PHW004柱，YMC-Triart C18 150*20mm S-5um.12nm，移动相A∶水(0.05% NH4HCO3)，B∶ACN，梯度：95-95% B，8分钟在14分钟时停止，流速(ml/min)：20.00，检测波长(nm)：214\254，保留时间(min)：7.4)，得到26 mg标题化合物(0.052 mmol，31.8%产率)。LC/MS:[M+1]=500。
Figure 366612DEST_PATH_IMAGE904
实施例12.1J
1-(4-叔丁基苯基)-3,3-二(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷
在氮气氛围中，在100℃，将3,3-二(3-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷(50 mg，0.100 mmol)、二(戊酰)二硼(65.9 mg，0.260 mmol)、KOAc(58.8 mg，0.599 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.39 mg，0.025 mmol)的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(15 mL)和二氯甲烷(15 mL)。将水层用二氯甲烷(15mLx3)提取。将合并的有机层干燥，并浓缩。用制备TLC纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷∶己烷=1:1)，得到50 mg的标题化合物(0.078 mmol，78%产率)。LC/MS:[M-C12H20+1]=430;[M-C6H10+1]=512。
实施例12.1K
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将1-(4-叔丁基苯基)-3,3-二(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷(50 mg，0.084 mmol)、中间体4(66.0 mg，0.177 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.76 mg，0.017 mmol)和K2CO3(69.9 mg，0.506 mmol)在二噁烷(5 mL)中的混合物、在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷(20 mL)稀释，用NH4Cl水溶液(15 mL)洗涤。用二氯甲烷(15 mLx3)提取水层，并将合并的有机层用盐水(25 mL)洗涤，干燥，浓缩。用制备HPLC纯化残余物∶仪器waters 2767 PHW003柱，Boston C18 10um 21*250mm，移动相A：水(0.05%NH4HCO3)；B∶ACN，梯度：60-82% B，8min，在14min时停止，流速(ml/min)：30.00，检测波长(nm)：214\254，保留时间(min)：8.32。用制备HPLC第一次纯化之后，纯度是83%。用制备TLC进一步纯化该化合物(洗脱液：MeOH∶二氯甲烷=1:15)，得到22 mg的标题化合物(0.024 mmol，28.2%产率)。LC/MS:[M+1]=926； 1HNMR(MeOD-d4 ), 400MHz: δ0.77-0.85(m, 12H), 1.18(s, 9H), 1.88-2.23(m, 10H), 3.07(d, 2H, J=6.4 Hz), 3.56(s, 6H), 3.75-3.89(m, 4H), 4.12-4.14(m, 2H), 4.36-4.42(m, 4H), 5.03-5.07(m, 2H), 6.46-6.48(m, 2H), 6.73-6.77(m, 1H), 7.10-7.23(m, 9H), 7.39-7.41(m, 2H), 7.68-7.72(m, 2H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE905
实施例12.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure 75942DEST_PATH_IMAGE906
实施例12.2A
3,3-二(3-溴苯基)-1-苯基氮杂环丁烷
将3,3-二(3-溴苯基)氮杂环丁烷(200 mg，0.545 mmol)、碘苯(222 mg，1.090 mmol)、氧杂蒽(xantphos，31.5 mg，0.054 mmol)、Pd2(dba)3(12.47 mg，0.014 mmol)和叔丁醇钠(62.8 mg，0.654 mmol)在二噁烷(3 mL)中的混合物、在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，加入水(15 mL)和二氯甲烷(15 mL)。将水层用二氯甲烷(15mLx3)提取。将合并的有机层干燥，并浓缩。用制备TLC纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷∶EtOAc=5:1)，得到140 mg的标题化合物(0.31 mmol，58%)。LC/MS:[M+1]=444, 保留时间∶2.69 min。1HNMR(CDCl3), 400MHz: 4.42(s, 4H), 6.54(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.09-7.11(m, 2H), 6.79(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.17-7.26(m, 6H), 7.37-7.45(m, 4H)。
实施例12.2B
1-苯基-3,3-二(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷
将3,3-二(3-溴苯基)-1-苯基氮杂环丁烷(140 mg，0.284 mmol)、KOAc(167 mg，1.705 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.0 mg，0.071 mmol)和二(戊酰)二硼(188 mg，0.739 mmol)在二噁烷(3 mL)中的混合物、在110℃搅拌2小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷(20 mL)稀释，用NH4Cl水溶液(15 mL)洗涤。用二氯甲烷(15 mLx3)提取水层。用盐水(25 mL)洗涤合并的有机层。将有机层干燥，浓缩。用制备TLC纯化粗品(洗脱液：二氯甲烷∶己烷=1:2)，得到142 mg的标题化合物(0.209 mmol，73.6%产率)。LC/MS:[M+1]=538。
实施例12.2C
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气氛围中，将1-苯基-3,3-二(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷(60 mg，0.112 mmol)、中间体4(88 mg，0.235 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.24 mg，0.022 mmol)和K2CO3(93 mg，0.670 mmol)在二噁烷(5 mL)和水(1 mL)中的混合物、在100℃搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷(20 mL)稀释，并用NH4Cl水溶液(15 mL)洗涤。用二氯甲烷(15 mLx3)提取水相。用盐水(25 mL)洗涤合并的有机层。将有机层干燥，浓缩。用制备HPLC纯化粗品(仪器waters 2767 PHW003柱，Boston C18 10um 21*250mm，移动相A：水(0.05% NH4HCO3)；B：ACN，梯度：45-70% B，8min，在14min时停止，流速(ml/min)：30.00，检测波长(nm)：214\254，保留时间(min)：8.47。然后用制备TLC进一步纯化该化合物(洗脱液：MeOH∶二氯甲烷=1:15)，得到20 mg的标题化合物(0.022 mmol，19.53%产率)。LC/MS:[M+1]=870； 1HNMR(MeOD-d4 ), 400MHz: δ0.86-0.97(m, 12H), 1.97-2.33(m, 10H), 3.07(d, 2H, J=6.4 Hz), 3.66(s, 6H), 3.83-3.99(m, 5H), 4.21-4.23(m, 2H), 4.49-4.55(m, 5H), 5.13-5.16(m, 2H), 6.61-6.63(m, 2H), 6.73-6.77(m, 1H), 7.19-7.58(m, 12H), 7.78-7.80(m, 2H)。
本发明还包括上面实施例所描述的每个标题化合物的可药用盐。美国专利申请公开No. 2010/0317568和美国专利申请系列No. 12/903,822和12/964,027公开的所有实施例，本文也以引证的方式结合它们。
当在5% FBS存在下、使用HCV 1b-Con1复制子试验进行检验时，下列中的每个标题化合物：1.1，1.3，1.5，1.6，1.7，1.8，2.1，2.2，2.4，2.5，2.6，2.9，2.10，2.11，2.12，2.13，2.14，2.15，2.16，2.17，3.1，3.2，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.11，3.12，3.13，3.15，3.17，3.18，3.19，3.20，3.21，3.22，3.23，3.24，3.25，3.26，3.27，3.28，3.29，3.30，3.31，3.32，3.33，3.34，3.35，3.36，3.37，3.38，3.39，3.40，3.41，3,42，3.43，3.44，3.45，3.46，3.47，3.48，3.49，3.50，3.51，3.52，3.53，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，4.10，4.11，4.12，4.13，4.14，4.15，4.16，4.17，4.18，4.19，4.20，4.21，4.22，4.23，4.24，4.26，4.27，4.28，4.29，4.30，4.31，4.32，4.33，4.34，4.35，4.36，4.37，4.38，4.39，4.40，4.41，4.42，4.43，4.44，4.45，4.46，4.47，4.49，4.50，4.51，4.52，4.53，4.54，4.55，4.56，4.57，4.58，4.59，4.60，4.61，4.62，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，5.10，5.11，5.12，5.13，5.14，5.15，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，6.10，6.11，6.12，6.13，6.14，6.15，6.16，7.1，8，9，10.1，10.2，11.1和11.2，显示了低于大约0.1 nM的EC50值。当在5% FBS的存在下、使用HCV 1b-Con1复制子试验进行检验时，实施例1.4、2.8、3.3、3.9、3.10、3.16和4.25中的每个标题化合物显示了大约0.1至大约1 nM的EC50值。当在5% FBS的存在下、使用HCV 1b-Con1复制子试验进行检验时，实施例2.3、2.7、12.1和12.2中的每个标题化合物显示了大约1至大约10 nM的EC50值。当在5% FBS的存在下使用HCV 1b-Con1复制子试验进行检验时，实施例1.2和3.14的标题化合物显示了超过10μM的EC50值。
当在不存在人血浆(HP)的情况下使用HCV 2a、2b、3a和4a复制子试验进行检验时，实施例5.1的EC50值比实施例4.25的EC50值(大约200-500 pM)低大约至少50倍；实施例3.20的EC50值比实施例4.25的EC50值低大约至少15倍。实施例5.1的AUC值(如以上所定义)比实施例2.9的AUC值高大约30倍。当在40% HP的存在下使用HCV 1a复制子试验进行检验时，实施例6.1针对L31M、Y93H或Y93N突变体的EC50值比美国专利申请公开No. 2010/0317568(美国专利申请系列No. 12/813,301，下文的‘301申请)的实施例109的EC50值(大约10-100 nM)低至少5倍；实施例6.1的AUC值比‘301申请的实施例109的AUC值高大约9倍。当在不存在HP的情况下使用HCV 2a、2b、3a和4a复制子试验进行检验时，实施例4.15以及‘301申请的实施例302的EC50值比‘301申请的实施例163的EC50值(大约10-50 pM)低大约2-4倍。当在不存在HP的情况下使用HCV 2b和4a试验进行检验时，‘301申请的实施例251的EC50值比‘301申请的实施例163的EC50值低大约2倍。当在不存在HP的情况下使用HCV 2a、2b、3a和4a复制子试验进行检验时，‘301申请的实施例120的EC50值比‘301申请的实施例164的EC50值(大约300-1200 pM)低至少大约2倍，‘301申请的实施例245、256和271的EC50值比‘301申请的实施例164的EC50值低至少大约10倍；实施例245、256和271的AUC值比实施例164的AUC值高至少大约10倍。
在5% FBS的存在下，通过测定复制子中荧光素酶报告基因的活性，可以测定每个化合物的抗HCV活性。荧光素酶报告基因处于脊髓灰质炎病毒IRES(代替HCV IRES)的转译控制之下，并且HuH-7细胞用于支持复制子的复制。
使用本领域已知的各种试验，可以评价本发明化合物的抑制活性。例如，两个稳定的次基因组复制子细胞系可用以在细胞培养物中表征化合物∶一个衍生自基因型1a-H77，另一个衍生自基因型1b-Con1，分别从University of Texas Medical Branch，Galveston，TX或Apath，LLC，St. Louis，MO获得。复制子结构可以是双顺反子次基因组的复制子。基因型1a复制子结构含有NS3-NS5B编码区，其衍生自HCV的H77菌株(1a-H77)。该复制子还具有荧光虫荧光素酶指示剂（luciferase reporter）和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。通过FMDV 2a蛋白酶分开的这两个编码区，包含双顺反子复制子结构的第一个顺反子，以及含有NS3-NS5B编码区的第二个顺反子，同时加上适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I。1b-Con1复制子结构与1a-H77复制子的结构相同，只不过HCV 5’UTR、3’UTR和NS3-NS5B编码区衍生自1b-Con1菌株，并且适应性突变是K1609E、K1846T和Y3005C。此外，1b-Con1复制子结构在HCV IRES和荧光素酶基因之间含有脊髓灰质炎病毒IRES。复制子细胞系可以保持在含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素(Invitrogen)和200 mg/ml G418(Invitrogen)的Dulbecco's改进的Eagle培养基(DMEM)中。
通过测定荧光素酶报告基因的活性，可以测定本发明化合物对HCV复制的抑制效果。例如，可以将含有复制子的细胞播种到96孔板中，在含有5% FBS的100μl DMEM中，密度为每个孔5000个细胞。第二天，可以在二甲亚砜(DMSO)中稀释化合物，形成200x备料(在8半对数单位稀释系列中)。然后，可以将该稀释系列在含有5% FBS的培养基中进一步稀释100倍。将培养基以及抑制剂加入到已经含有100μl DMEM以及5% FBS的过夜细胞培养板中。在测定抑制活性的试验中(在人血浆的存在下)，可以用含有40%人血浆和5% FBS的DMEM来代替过夜细胞培养板中的培养基。可以将细胞在组织培养箱中培养三天，而后，可以将30μl被动溶解缓冲剂(Promega)加入到每个孔中，然后，将板培养15分钟，同时摇动，使细胞溶解。可以将莹光素溶液(100μl，Promega)加入到每个孔中，并且可以用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测定荧光素酶活性。对于每个化合物浓度，可以计算HCV RNA复制的百分数抑制，并且可以使用与4参数逻辑斯谛方程拟合的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件来计算EC50值。使用上述试验或相似的基于细胞的复制子试验，代表性的本发明化合物针对HCV复制显示了显著的抑制活性。
本发明的特征还在于包含本发明化合物的药物组合物。本发明的药物组合物可以包含一或多种本发明的化合物，每个具有式I(或IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG)。
此外，本发明的特征在于包含本发明化合物的可药用盐、溶剂化物或前体药物的药物组合物。可药用盐可以是两性离子，或衍生自可药用无机或有机酸或碱的那些盐(但不限于这些)。优选，可药用盐保持化合物的游离酸或碱的生物有效性，没有过分的毒性、刺激性或过敏性反应，具有合理的益处/危险比例，可有效用于目标用途，并且不是生物学上或其它不合乎需要的盐。
本发明进一步的特征在于包含本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和另一个治疗剂的药物组合物。例如但没有限制性，这些其它治疗剂可以选自抗病毒剂(例如，抗HIV药剂，抗HBV药剂，或其它抗HCV药剂，例如HCV蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，IRES抑制剂或NS5A抑制剂)，抗菌剂，抗真菌剂，免疫调节剂，抗癌或化学治疗剂，抗炎症药剂，反义RNA，siRNA，抗体或治疗肝硬化或肝炎的药剂。这些其它治疗剂的具体例子包括但不局限于：利巴韦林，α-干扰素，β-干扰素，PEG化的干扰素-α，PEG化的干扰素-λ，利巴韦林，利巴韦林前体(viramidine)，R-5158，硝唑尼特(nitazoxanide)，金刚烷胺，Debio-025，NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7977(Pharmasset)(核苷聚合酶抑制剂)，PSI-7851(Pharmasset)(核苷聚合酶抑制剂)，PSI-938(Pharmasset)(核苷聚合酶抑制剂)，PF-00868554，ANA-598，IDX184(核苷聚合酶抑制剂)，IDX102，IDX375(非核苷聚合酶抑制剂)，GS-9190(非核苷聚合酶抑制剂)，VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052(NS5A抑制剂)，BMS-791325(蛋白酶抑制剂)，BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095(蛋白酶抑制剂)，AP-h005，A-831(Arrow Therapeutics)(NS5A抑制剂)，A-689(Arrow Therapeutics)(NS5A抑制剂)，INX08189(Inhibitex)(聚合酶抑制剂)，AZD2836，特拉匹韦(telaprevir)(蛋白酶抑制剂)，波普瑞韦(boceprevir)(蛋白酶抑制剂)，ITMN-191(Intermune/Roche)，BI-201335(蛋白酶抑制剂)，VBY-376，VX-500(Vertex)(蛋白酶抑制剂)，PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813(Vertex)(蛋白酶抑制剂)，SCH 900518(Schering-Plough)，TMC-435(Tibotec)(蛋白酶抑制剂)，ITMN-191(Intermune，Roche)(蛋白酶抑制剂)，MK-7009(Merck)(蛋白酶抑制剂)，IDX-PI(Novartis)，BI-201335(Boehringer Ingelheim)，R7128(Roche)(核苷聚合酶抑制剂)，MK-3281(Merck)，MK-0608(Merck)(核苷聚合酶抑制剂)，PF-868554(Pfizer)(非核苷聚合酶抑制剂)，PF-4878691(Pfizer)，IDX-184(Novartis)，IDX-375(Pharmasset)，PPI-461(Presidio)(NS5A抑制剂)，BILB-1941(Boehringer Ingelheim)，GS-9190(Gilead)，BMS-790052(BMS)，Albuferon(Novartis)，ABT-333(Abbott)(非核苷聚合酶抑制剂)，ABT-072(Abbott)(非核苷聚合酶抑制剂)，利托那韦，其它细胞色素P450单加氧酶抑制剂，其或任何联用形式。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和一或多种其它抗病毒剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和一或多种其它抗HCV药剂。例如，本发明的药物组合物可以包含式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和选自下列的药剂：HCV聚合酶抑制剂(包括核苷或非核苷类型的聚合酶抑制剂)，HCV蛋白酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，CD81抑制剂，亲环素抑制剂，IRES抑制剂或NS5A抑制剂。
在又一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和一或多种其它抗病毒剂，例如，抗HBV药剂，抗HIV药剂，或抗甲型肝炎药剂，抗丁型肝炎药剂，抗戊型肝炎药剂或抗庚型肝炎药剂。抗HBV药剂的非限制性例子包括：阿德福韦，拉夫米定和泰诺福韦。抗HIV药物的非限制性例子包括：利托那韦，洛匹那韦，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那维，安普那韦，阿扎那韦(atazanavir)，替拉那韦(tipranavir)，TMC-114，佛萨普那韦，叠氮胸苷，拉夫米定，去羟肌苷，双脱氧胸苷，泰诺福韦，扎西他滨，阿巴卡韦，依法韦恩茨，内维拉平，地拉韦啶，TMC-125，L-870812，S-1360，恩夫韦地，T-1249，或其它HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶或融合抑制剂。本领域技术人员可以理解，任何其它合乎需要的抗病毒剂也可以包括在本发明的药物组合物中。
在优选实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所描述的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)和HCV蛋白酶抑制剂。在另一个优选实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所描述的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)和HCV聚合酶抑制剂(例如，非核苷聚合酶抑制剂，或优选核苷聚合酶抑制剂)。在又一个优选实施方案中，本发明的药物组合物包含：(1)本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所描述的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)，(2)HCV蛋白酶抑制剂，和(3)HCV聚合酶抑制剂(例如，非核苷聚合酶抑制剂，或优选核苷聚合酶抑制剂)。蛋白酶和聚合酶抑制剂的非限制性例子如上所述。
在还另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含：(1)式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自上述实施例或表5的标题化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物，和(2)一或多种选自下列的HCV抑制剂/调节剂：ABT-072(Abbott)，ABT-333(Abbott)，ACH-1095(Achillion)，ACH-1625(Achillion)，ACH-2684(Achillion)，ACH-2928(Achillion)，alisporovir，ANA-598(Anadys)，ANA-773(Anadys)，AVL-181(Avila)，AVL-192(Avila)，AZD2836(Astra-Zeneca)，AZD7295(Astra-Zeneca)，BCX-4678(Bi Cryst)，BI-201335(Boehringer Ingelheim)，BI-207127(Boehringer Ingelheim)，BILB-1941(Boehringer Ingelheim)，BMS-650032(BMS)，BMS-790052(BMS)，BMS-791325(BMS)，BMS-824393(BMS)，波普瑞韦(boceprevir)，CTS-1027(Conatus)，danoprevir，EDP-239(Enanta)，filibuvir，GL59728(Glaxo)，GL60667(Glaxo)，GS-5885(Gilead)，GS-6620(Gilead)，GS-9132(Gilead)，GS-9256(Gilead)，GS-9451(Gilead)，GS-9620(Gilead)，GS-9669(Gilead)，GSK625433(GlaxoSmithKline)，IDX-102(Idenix)，IDX-136(Idenix)，IDX-184(Idenix)，IDX-316(Idenix)，IDX-320(Idenix)，IDX-375(Idenix)，INX-189(Inhibitex)，ITX-4520(iTherx)，ITX-5061(iTherx)，MK-0608(Merck)，MK-3281(Merck)，MK-5172(Merck)，narlaprevir，NM-811(Novartis)，PF-4878691(Pfizer)，PHX-1766(Phenomix)，PPI-1301(Presidio)，PPI-461(Presidio)，PSI-7977(Pharmasset)，PSI-938(Pharmasset)，RG7128(Roche)，RO5303253(Roche)，SCY-635(Scynexis)，tegobuvir，特拉匹韦(telaprevir)，TMC-435(Tibotec)，TMC-647055(Tibotec)，TMC64912(Medivir)，vaniprevir，VBY708(Virobay)，VCH-759(Vertex & ViraChem)，VCH-916(ViraChem)，VX-222(VCH-222)(Vertex & ViraChem)，VX-500(Vertex)，VX-759(Vertex)，VX-813(Vertex)，VX-985(Vertex)，或其联用形式。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含：(1)式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自上述实施例或表5的标题化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物，和(2)一或多种选自下列的HCV蛋白酶抑制剂：ACH-1095(Achillion)，ACH-1625(Achillion)，ACH-2684(Achillion)，AVL-181(Avila)，AVL-192(Avila)，BI-201335(Boehringer Ingelheim)，BMS-650032(BMS)，波普瑞韦(boceprevir)，danoprevir，GS-9132(Gilead)，GS-9256(Gilead)，GS-9451(Gilead)，IDX-136(Idenix)，IDX-316(Idenix)，IDX-320(Idenix)，MK-5172(Merck)，narlaprevir，PHX-1766(Phenomix)，特拉匹韦(telaprevir)，TMC-435(Tibotec)，vaniprevir，VBY708(Virobay)，VX-500(Vertex)，VX-813(Vertex)，VX-985(Vertex)，或其联用形式。
在又一个优选实施方案中，本发明的药物组合物包含：(1)式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自上述实施例或表5的标题化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物，和(2)一或多种选自下列的HCV聚合酶抑制剂：ABT-072(Abbott)，ABT-333(Abbott)，ANA-598(Anadys)，BI-207127(Boehringer Ingelheim)，BILB-1941(Boehringer Ingelheim)，BMS-791325(BMS)，filibuvir，GL59728(Glaxo)，GL60667(Glaxo)，GS-9669(Gilead)，IDX-375(Idenix)，MK-3281(Merck)，tegobuvir，TMC-647055(Tibotec)，VCH-759(Vertex & ViraChem)，VCH-916(ViraChem)，VX-222(VCH-222)(Vertex & ViraChem)，VX-759(Vertex)，GS-6620(Gilead)，IDX-102(Idenix)，IDX-184(Idenix)，INX-189(Inhibitex)，MK-0608(Merck)，PSI-7977(Pharmasset)，PSI-938(Pharmasset)，RG7128(Roche)，TMC64912(Medivir)，GSK625433(GlaxoSmithKline)，BCX-4678(Bi Cryst)，或其联用形式。聚合酶抑制剂可以包括：(i)一或多种选自下列的核苷酸聚合酶抑制剂：GS-6620(Gilead)，IDX-102(Idenix)，IDX-184(Idenix)，INX-189(Inhibitex)，MK-0608(Merck)，PSI-7977(Pharmasset)，PSI-938(Pharmasset)，RG7128(Roche)，TMC64912(Medivir)或其联用形式；或(ii)一或多种选自下列的非核苷聚合酶抑制剂：ABT-072(Abbott)，ABT-333(Abbott)，ANA-598(Anadys)，BI-207127(Boehringer Ingelheim)，BILB-1941(Boehringer Ingelheim)，BMS-791325(BMS)，filibuvir，GL59728(Glaxo)，GL60667(Glaxo)，GS-9669(Gilead)，IDX-375(Idenix)，MK-3281(Merck)，tegobuvir，TMC-647055(Tibotec)，VCH-759(Vertex & ViraChem)，VCH-916(ViraChem)，VX-222(VCH-222)(Vertex & ViraChem)，VX-759(Vertex)，或其联用形式；或(iii)核苷酸聚合酶抑制剂和非核苷聚合酶抑制剂两者。
在进一步实施方案中，本发明的药物组合物包含：(1)式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自上述实施例或表5的标题化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物，和(2)一或多种选自下列的HCV蛋白酶抑制剂：ACH-1095(Achillion), ACH-1625(Achillion), ACH-2684(Achillion), AVL-181(Avila), AVL-192(Avila), BI-201335(Boehringer Ingelheim), BMS-650032(BMS)，波普瑞韦(boceprevir)，danoprevir，GS-9132(Gilead), GS-9256(Gilead), GS-9451(Gilead), IDX-136(Idenix), IDX-316(Idenix), IDX-320(Idenix), MK-5172(Merck), narlaprevir, PHX-1766(Phenomix)，特拉匹韦(telaprevir)，TMC-435(Tibotec), vaniprevir, VBY708(Virobay), VX-500(Vertex), VX-813(Vertex), VX-985(Vertex)，或其联用形式，和(3)一或多种选自下列的HCV聚合酶抑制剂：ABT-072(Abbott), ABT-333(Abbott), ANA-598(Anadys), BI-207127(Boehringer Ingelheim), BILB-1941(Boehringer Ingelheim), BMS-791325(BMS)，filibuvir，GL59728(Glaxo), GL60667(Glaxo), GS-9669(Gilead), IDX-375(Idenix), MK-3281(Merck)，tegobuvir，TMC-647055(Tibotec), VCH-759(Vertex & ViraChem), VCH-916(ViraChem), VX-222(VCH-222)(Vertex & ViraChem), VX-759(Vertex), GS-6620(Gilead), IDX-102(Idenix), IDX-184(Idenix), INX-189(Inhibitex), MK-0608(Merck), PSI-7977(Pharmasset), PSI-938(Pharmasset), RG7128(Roche), TMC64912(Medivir), GSK625433(GlaxoSmithKline), BCX-4678(Bi Cryst)，或其联用形式。聚合酶抑制剂可以包括：(i)一或多种选自下列的核苷酸聚合酶抑制剂：GS-6620(Gilead), IDX-102(Idenix), IDX-184(Idenix), INX-189(Inhibitex), MK-0608(Merck), PSI-7977(Pharmasset), PSI-938(Pharmasset), RG7128(Roche), TMC64912(Medivir)，或其联用形式；或(ii)一或多种选自下列的非核苷聚合酶抑制剂：ABT-072(Abbott), ABT-333(Abbott), ANA-598(Anadys), BI-207127(Boehringer Ingelheim), BILB-1941(Boehringer Ingelheim), BMS-791325(BMS), filibuvir, GL59728(Glaxo), GL60667(Glaxo), GS-9669(Gilead), IDX-375(Idenix), MK-3281(Merck), tegobuvir, TMC-647055(Tibotec), VCH-759(Vertex & ViraChem), VCH-916(ViraChem), VX-222(VCH-222)(Vertex & ViraChem), VX-759(Vertex)，或其联用形式；或(iii)核苷酸聚合酶抑制剂和非核苷聚合酶抑制剂两者。
在还另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含：式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自上述实施例或表5的标题化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物，和(2)亲环素抑制剂(例如，alisporovir，NM-811(Novartis)，SCY-635(Scynexis))，侵入抑制剂(例如，ITX-4520(iTherx)或ITX-5061(iTherx))，其它NS5A抑制剂(例如，)，或TLR-7激动剂(例如，GS-9620(Gilead)或PF-4878691(Pfizer))，和(3)任选一或多种上述HCV蛋白酶或聚合酶抑制剂。
含有多个活性组分的药物组合物可以是共同配制的产品、共同包装的产品或其联用形式。
本发明的药物组合物典型地包括可药用载体或赋形剂。合适的可药用载体/赋形剂的非限制性例子包括：糖(例如，乳糖、葡萄糖或蔗糖)，淀粉(例如，玉米淀粉或马铃薯淀粉)，纤维素或它的衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或醋酸纤维素)，油(例如，花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油或大豆油)，二醇(例如，丙二醇)，缓冲剂(例如，氢氧化镁或氢氧化铝)，琼脂，海藻酸，粉末黄芪胶，麦芽，明胶，滑石粉，可可脂，无热源的水，等渗盐水，林格溶液，乙醇，或磷酸盐缓冲液。本发明的药物组合物还可以包括润滑剂，着色剂，防粘剂，涂布剂，甜味剂，调味剂或芳香剂，防腐剂或抗氧化剂。
使用本领域众所周知的方法，基于本发明药物组合物的给药途径，可以配制本发明的药物组合物。例如，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，可以将无菌注射制剂制备为无菌注射水性或油脂性的悬浮液。用于直肠给药的栓剂可以如下制备：将药物与合适的无刺激性的赋形剂例如可可脂或聚乙二醇(其在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此其在直肠中溶解，并释放药物)混合来制备。口服给药的固体剂型可以是胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除了惰性稀释剂之外，固体剂型也可以包含其它物质，例如润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。口服液体剂型可以包括含有本领域通常使用的惰性稀释剂的可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。液体剂型还可以包含湿润、乳化、悬浮、甜味、调味或芳香剂。本发明的药物组合物还可以以脂质体形式给予，如美国专利US 6,703,403所述。适用于本发明的药物的制剂在下列中概括地进行了讨论：例如，Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975)和Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms(Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)。
本文所描述的任何化合物或其可药用盐可用于制备本发明的药物组合物。
在优选实施方案中，将本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所描述的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)配制成固态分散体形式，其中本发明的化合物可以分子状态地分散在包含可药用亲水性聚合物的无定形基质中。该基质还可以含有可药用表面活性剂。配制本发明化合物的合适的固态分散体技术包括但不局限于：融化挤压，喷雾干燥，共同沉淀，冷冻干燥，或其它溶剂蒸发技术，优选融化挤压和喷雾干燥。在一个实施例中，将本发明的化合物配制成包含共聚维酮和维生素E TPGS的固态分散体形式。在另一个实施例中，将本发明的化合物配制成包含共聚维酮和Span 20的固态分散体形式。
本文所描述的固态分散体可以含有至少30%重量的可药用亲水性聚合物或这种亲水性聚合物的联用形式。优选，固态分散体含有至少40%重量可药用亲水性聚合物或这种亲水性聚合物的联用形式。更优选，固态分散体含有至少50%(包括，例如，至少60%、70%、80%或90%)重量的可药用亲水性聚合物或这种聚合物的联用形式。本文所描述的固态分散体还可以含有至少1%重量的可药用表面活性剂或这种表面活性剂的联用形式。优选，固态分散体含有至少2%重量的可药用表面活性剂或这种表面活性剂的联用形式。更优选，固态分散体含有4%至20%重量的表面活性剂，例如5%至10%重量的表面活性剂。此外本文所描述的固态分散体可以含有至少1%重量的本发明的化合物，优选至少5%，包括，例如，至少10%。在一个实施例中，固态分散体包含5%的本发明化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所描述的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)，其分子状态地分散在包含7%维生素E-TPGS和88%共聚维酮的无定形基质中；固态分散体还可以与其它赋形剂混合，例如甘露糖醇/aerosil(99:1)，固态分散体与其它赋形剂的重量比可以在5:1至1:5的范围，优选1:1。在另一个实施例中，固态分散体包含5%的本发明化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所描述的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)，其分子状态地分散在包含5% 吐温（Span） 20和90%共聚维酮的无定形基质中；固态分散体还可以与其它赋形剂混合，例如甘露糖醇/气相法二氧化硅（aerosil）(99:1)，固态分散体还可以与其它赋形剂混合，例如甘露糖醇/气相法二氧化硅（aerosil）(99:1)，固态分散体与其它赋形剂的重量比可以在5:1至1:5的范围，优选1:1。
固态分散体还可以包括各种添加剂，或这些添加剂与固态分散体混合。例如，在压制固态分散体成为片剂的过程中，可以使用至少一种选自流动调节剂、结合剂、润滑剂、填料、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂的添加剂。在压制之前，这些添加剂可以与研磨或碾磨的固态分散体混合。崩解剂促进压制片在胃中快速崩解，并且保持释放出的颗粒彼此分开。合适的崩解剂的非限制性例子是交联聚合物，例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠。合适的填料(也称为填充剂)的非限制性例子是乳糖一水合物，磷酸氢钙，微晶纤维素(例如，Avicell)，硅酸盐，尤其是二氧化硅，氧化镁，滑石粉，马铃薯或玉米淀粉，异麦芽糖醇或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性例子包括高度分散的二氧化硅(例如，胶态二氧化硅，例如Aerosil)和动物或植物脂肪或石蜡。合适的润滑剂的非限制性例子包括聚乙二醇(例如，具有1000至6000分子量的聚乙二醇)，硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酰延胡索酸钠，等等。稳定剂的非限制性例子包括：抗氧化剂，光稳定剂，游离基清除剂，或抗微生物侵袭的稳定剂。
本发明的进一步特征在于使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)来抑制HCV复制的方法。该方法包括：使感染上HCV病毒的细胞与有效量的本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。本文使用的“抑制”是指显著地降低或消除所抑制的活性(例如，病毒复制)。在很多情况下，本发明的代表性的化合物可以使HCV病毒的复制(例如，在上述HCV复制子试验中)降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。
本发明的化合物可以抑制一或多种HCV亚型。适合于本发明的HCV亚型的例子包括但不限于：HCV基因型1、2、3、4、5和6，包括HCV基因型1a、1b、2a、2b、2c、3a或4a。在一个实施方案中，本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)用于抑制HCV基因型1a的复制。在另一个实施方案中，本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)用于抑制HCV基因型1b的复制。在另一个实施方案中，本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)用于抑制HCV基因型1a和1b两者的复制。
本发明的特征还在于使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括：给予HCV患者治疗有效量的本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)或包含其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。本文使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制障碍或病症的进展，或预防障碍或病症，或这种术语所适用的这种障碍或病症的一或多种症状。术语“治疗”是指治疗的行为。在一个实施方案中，该方法包括：给予HCV患者治疗有效量的两种或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)或包含其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。
可以以单一活性药剂形式给予本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)，或与另一个所需要的药物联合给予，例如，其它抗HCV药剂，抗HIV药剂，抗HBV药剂，抗甲型肝炎药剂，抗丁型肝炎药剂，抗戊型肝炎药剂，抗庚型肝炎药剂或其它抗病毒药物。本文所描述的任何化合物或其可药用盐可以用于本发明的方法。在一个实施方案中，本发明的特征在于治疗HCV感染的方法，其中所述方法包括：给予HCV患者本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所描述的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)、干扰素和利巴韦林。优选，干扰素是α-干扰素，且更优选PEG化的干扰素-α，例如PEGASYS(聚乙二醇化干扰素alfa-2a)。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于治疗HCV感染的方法，其中所述方法包括：给予本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自上述实施例或表5的标题化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)和一或多种上述HCV抑制剂/调节剂，可以使用或不使用干扰素。
可以给予患者单一剂量或分开剂量的本发明的化合物(或其盐、溶剂或前体药物)。典型的日剂量可以是下列范围但不限于下列范围：0.1至200 mg/kg体重，例如0.25至100 mg/kg体重。单剂量组合物可以含有这些数量或其约量，从而构成日剂量。优选，每个剂量含有足够数量的、可有效降低患者的血液或肝中的HCV病毒载量的本发明化合物。制备单一剂型的活性组分数量或联用的活性组分的数量可以根据所治疗的宿主和具体给药模式而变化。应该理解，对于任何具体患者，具体剂量水平取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性，年龄，体重，常规健康情况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，药物组合和所治疗具体疾病的严重程度。
本发明的进一步特征在于使用本发明的药物组合物来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括：给予HCV患者本发明的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。本文所描述的任何药物组合物可以在本发明方法中使用。
此外，本发明的特征在于本发明的化合物或盐用于制备治疗HCV感染的药物的用途。本文所描述的任何化合物或其可药用盐可用于制备本发明的药物。
本发明的化合物还可以是同位素取代的化合物。优选的同位素取代包括用稳定或非放射性同位素取代，例如氘、13C、15N或18O。结合重原子，例如，用氘替代氢，可以得到同位素效应，这种效应可以改变药物的药物动力学。在一个实施例中，在本发明化合物中，至少5 mol%(例如，至少10 mol%)的氢被氘取代。在另一个实施例中，在本发明化合物中，至少25 mole%的氢被氘取代。在进一步实施例中，在本发明化合物中，至少50、60、70、80或90 mole %的氢被氘取代。氘的天然丰度为大约0.015%。氘取代或富集可以通过下列方法实现，但不限于下列方法：质子与氘进行交换，或用富集或取代的起始原料来合成分子。本领域已知的其它方法也可以用于同位素取代。
上述本发明的说明书提供了实例和说明，但不是穷举说明本发明，或将本发明限制为确切公开的一种发明。可以按照上述教导进行修饰和改变，或可以从本发明的实践来获得。由此，应该注意，本发明的范围是由权利要求和它们的等效内容来定义的。

Claims (6)

1.化合物或其可药用盐，所述化合物是：{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯。
2.包含权利要求1的化合物或其可药用盐的药物组合物。
3.化合物或其可药用盐，所述化合物是：{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯。
4.包含权利要求3的化合物或其可药用盐的药物组合物。
5.化合物或其可药用盐，所述化合物是：([(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}吡咯烷-2,5-二基]二{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯。
6.包含权利要求5的化合物或其可药用盐的药物组合物。
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