Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2452735C1 - Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения - Google Patents

Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2452735C1
RU2452735C1 RU2010148813/04A RU2010148813A RU2452735C1 RU 2452735 C1 RU2452735 C1 RU 2452735C1 RU 2010148813/04 A RU2010148813/04 A RU 2010148813/04A RU 2010148813 A RU2010148813 A RU 2010148813A RU 2452735 C1 RU2452735 C1 RU 2452735C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazol
methyl
lcms
asterisk
carbamic acid
Prior art date
Application number
RU2010148813/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Александр Васильевич Иващенко (RU)
Александр Васильевич Иващенко
Вадим Васильевич Бычко (US)
Вадим Васильевич Бычко
Олег Дмитриевич Митькин (RU)
Олег Дмитриевич Митькин
Original Assignee
Александр Васильевич Иващенко
Асави, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2010148813/04A priority Critical patent/RU2452735C1/ru
Application filed by Александр Васильевич Иващенко, Асави, Ллс filed Critical Александр Васильевич Иващенко
Priority to ES14002393.8T priority patent/ES2652170T3/es
Priority to PCT/RU2011/000932 priority patent/WO2012074437A2/ru
Priority to EP11844522.0A priority patent/EP2657231A4/en
Priority to DK14002393.8T priority patent/DK2808325T3/en
Priority to HUE14002393A priority patent/HUE037742T2/hu
Priority to AU2011337290A priority patent/AU2011337290B2/en
Priority to KR1020137017088A priority patent/KR101771093B1/ko
Priority to UAA201307488A priority patent/UA111832C2/uk
Priority to JP2013541951A priority patent/JP5994131B2/ja
Priority to LTEP14002393.8T priority patent/LT2808325T/lt
Priority to PL14002393T priority patent/PL2808325T3/pl
Priority to EA201300494A priority patent/EA020949B1/ru
Priority to GEAP201113213A priority patent/GEP20156263B/en
Priority to US13/990,428 priority patent/US9428491B2/en
Priority to EP14002393.8A priority patent/EP2808325B1/en
Priority to CA2832426A priority patent/CA2832426C/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2452735C1 publication Critical patent/RU2452735C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым азолам общих формул 1А и 1В и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении вируса гепатита С и гепатита GBV-C. Указанные соединения обладают свойствами лигандов вирусного белка NS5A и могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтической композиции и лекарственного средства для лечения болезней обусловленных указанными вирусами. В общей формуле 1А и 1В
Figure 00000012
Figure 00000013
сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями
Figure 00000014
представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь; Х и Y необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH; R1 и R2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам. Указанные фрагменты и значения А и В приведены в формуле изобретения. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 16 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым азолам, к новому противовирусному активному компоненту, фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV).
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим гриппом» [a) Liu J.P. Avian influenza--a pandemic waiting to happen? J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4-10. b) Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W., Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. Согласно статистическим данным 60-65% эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде «вирус - организм хозяина - лекарство» большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 1065-1074]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества [http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностям профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, герпеса-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8(5), 552-560].
Вирус гепатита С относится к Флавивирусам (genus Flaviviridae) наряду с другими важными патогенами человека, такими как вирус желтой лихорадки, вирус West Nile, вирус Денги (Dengue) и вирус гепатита (GBV-C). Флавивирусы обладают сходной организацией генома, в том числе наличием гена, кодирующего неструктурный белок NS5A. NS5A играет важную роль в репликации вирусного РНК-генома, являясь структурным компонентом вирусного репликационного комплекса. Поскольку данный белок в настоящее время валидирован в клинических испытаниях как мишень для разработки лекарственных средств против хронического гепатита С, NS5A представляется перспективной мишенью и для других клинически важных флавивирусов, перечисленных выше.
Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противофлавовирусных препаратов, в особенности, обладающих высокой активностью и низкой токсичностью.
В патентной литературе имеются публикации, посвященные различным производным 2-пирролидин-2-ил-1Н-имидазолов, которые являются лигандами неструктурного белка NS5A и подавляют вирус гепатита С (HCV) [WO 2008021927 А2, WO 2009020825 A1, WO 2009020828 A1, WO 2010065668 A1, WO 2010065681 A1, WO 2010096302 A1, WO 2010096462 A1, WO 2010096777 A1, WO 2010111534 A1, WO 2010111673 A1, WO 2010117635 A1, WO 2010117977 A1].
Однако поиск новых высокоэффективных противофлавивирусных лекарственных препаратов в настоящее время по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций, в том числе HCV.
В этой связи актуальным является синтез новых соединений и использование их в качестве противовирусных активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств, в том числе HCV.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от неароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.
«Алифатический» бирадикал означает бирадикал, полученный удалением атома водорода от С-Н связи алифатического радикала, определение которого дано выше.
«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или
Figure 00000001
,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
, где
Figure 00000004
и
Figure 00000005
независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или
Figure 00000004
и
Figure 00000005
вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через
Figure 00000004
и
Figure 00000005
4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.
«Алкенилокси» означает алкенил-O-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.
«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,
гетероаралкилоксикарбонил или
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, где
Figure 00000010
и
Figure 00000011
независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или
Figure 00000010
и
Figure 00000011
вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через
Figure 00000010
и
Figure 00000011
4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или
Figure 00000006
,
Figure 00000007
, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Алкинил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Разветвленная означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000009
, где
Figure 00000010
и
Figure 00000011
независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или
Figure 00000010
и
Figure 00000011
вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через
Figure 00000010
и
Figure 00000011
4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, бута-1,3-диин и гекса-1,3,5-триин.
«Алкинилоксиалкил» означает алкинил-O-алкил группу, в которой алкил и алкинил определены в данном разделе.
«Алкокси» означает алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
«Алкилоксиалкил» означает алкил-O-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
«Алкилоксиалкиленоксиалкил» означает алкил-O-(CHR)n-O-алкил группу, в которой R представляет собой атом водорода или алкил, а n>2, предпочтительно 2, 3 или 4.
«Алкилоксиарил» означает алкил-O-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
«Алкенилоксиарил» означает алкенил-O-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
«Алкинилоксиарил» означает алкинил-O-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкил группа в определена данном разделе.
«Алкилтиоалкил» означает алкил-S-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
«Алкилтиоарил» означает алкил-S-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
«Алкенилтиоарил» означает алкенил-S-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
«Алкинилтиоарил» означает алкинил-S-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Арилокси» означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси.
«Арилтио» означает арил-S-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
«Бирадикал» означает радикал, полученный удалением двух атомов водорода из двух С-Н связей молекулы.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы».
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких содей дано в Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" J.Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия.
Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом данного изобретения являются новые замещенные азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Figure 00000012
Figure 00000013
где: сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями
Figure 00000014
представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
Х и Y необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH;
R1 и R2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы, выбранные из 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения к азольным фрагментам;
Figure 00000015
Figure 00000016
А представляет собой:
- алифатический C2-C8 бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.1-3.36, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000017
Figure 00000018
- диоксановый, цикло- и бициклоалифатический бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.37-3.47, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
  
- алкилоксиалкильный, алкенилоксиалкильный, алкинилоксиалкильный бирадикалы и их тиоаналоги, предпочтительно формулы 3.48-3.56, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000030
- арильный и тиофеновый бирадикалы, выбранные из бирадикалов 3.57-3.71, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
    
- алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
- алкилоксиарильный, алкенилоксиарильный, алкинилоксиарильный бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.130-3.136, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000050
Figure 00000051
- циклоалкилтиофеновый, арилдиоксановый и тиофендиоксановый бирадикал, выбранный из бирадикалов 3.137-3.154, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов,
Figure 00000052
а также
Figure 00000053
при условии, что в одном из азольных колец Y=NH, а в другом Y=О, R1=R2=2.3.
В представляет собой:
- алифатический C2-C8 радикал, выбранный из радикалов 4.1-4.12, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
- арильный и тиофенильный радикал, выбранный из радикалов 4.13-4.30, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
  
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
- алкинилциклоалкильный, алкиниларильный, алкилтиофеновый и алкинилтиофеновый радикал 4.31-4.47, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
    
- циклоалкилбензольный, 4-циклоалкилбифенильный, (бициклооктан)бензольный, 4-(бициклооктан)бифенильный, арилдиоксановый и тиофендиоксановый радикал, выбранный из радикалов 4.48-4.72, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента.
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
    
Исключая:
((R)-1-{(R)-2-[5-(4-{2-[(R)-1-((R)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил]-карбаминовая кислота метиловый эфир;
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид;
((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-нафталин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид;
[(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-фенил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовая кислота метиловый эфир;
диметил (2S,2'S)-1,1'-((2R,2'R)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(тиофен-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
Более предпочтительными замещенными азолами являются соединения общей формулы 5.1-5.70, в которых X, Y, R1, R2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями
Figure 00000014
имеют вышеуказанное значение.
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Более предпочтительными замещенными азолами являются соединения общей формулы 6.1-6.70, в которых А, X, Y и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями
Figure 00000014
имеют вышеуказанное значение.
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Замещенные азолы общей формулы 1А и 1В по данному изобретению были получены с использованием известных химических реакций и коммерческих реагентов. Строение полученных соединений подтверждено данными LCMS и ЯМР спектроскопии. Соединения названы с использованием Chem Draw (Chembridge Soft Inc.) программы.
В схемах использованы следующие сокращения: DIPEA - диизопропилэтиламин, EDAC - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид, HOBt - 1-гидроксибензотриазол, N-Boc-L-Pro-OH - N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролин, N-Moc-L-Val-OH = N-(метоксикарбонил)-L-валин, RP HPLC - Обращенно-фазная Высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография, ДСМ=DCM - дихлорметан, DMF - N,N-диметилформамид, PdCl2dppf - [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), TBTU - O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат, DBU - 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ВГС - вирус гепатита С, ДМЕМ (DMEM) - Dulbecco's Modified Eagle Medium - Питательная среда ДМЕМ.
Так, метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты 14 получают по нижеследующей схеме:
Figure 00000156
Figure 00000157
v
Диметиловый эфир [[1,1'-транс,транс-бициклогексил]-4,4'-диилбис[4,2-оксазолдиил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты 20 получают исходя из диметилового эфира дифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты 20.1 по представленной ниже схеме.
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Метиловый эфир [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-нафталин-2-ил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 24 получен по нижеследующей схеме.
Figure 00000161
Figure 00000162
Метиловый эфир [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирол)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-фенилэтинил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 25 получен по нижеследующей схеме.
Figure 00000163
Figure 00000164
Метиловый эфир ((S)-1-{(S)-2-[5-(5'-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-[2,2']битиофенил-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовой кислоты 30 получен по нижеследующей схеме.
Figure 00000165
Figure 00000166
Метиловый эфир {(S)-1-[(S)-2-(5-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-тиофен-2-ил)-фенил]-тиофен-2-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил}-карбаминовой кислоты 35 получен по нижеследующей схеме.
Figure 00000167
Figure 00000168
1,4-Бис-{5-[5-{(R)-1-[(R)-2-(циклопропанкарбонил-амино)-2-фенил-ацетил]-пирролидин-2-ил}-3Н-имидазол-4-ил]-тиофен-2-ил}-бензол 36 получен по нижеследующей схеме.
Figure 00000169
Метиловый эфир [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-нафталин-1-ил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 37 получен по нижеследующей схеме.
Figure 00000170
Figure 00000171
Метиловый эфир [(S)-1-((R)-2-{4-[4-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-оксазол-4-ил}-транс-циклогексил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 38 получен исходя из диметилового эфира дифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты 20.1 по схеме, представленной ниже.
Figure 00000172
Figure 00000173
Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 42 получают по схеме, представленной ниже.
Figure 00000174
Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-нафталин-1-ил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 43 получают по схеме, представленной ниже.
Figure 00000175
Figure 00000176
Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-нафталин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 44 получают по схеме, представленной ниже.
Figure 00000177
Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 58 и метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-[5-(2,2'-дитиофен-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 59 получают по схеме, представленной ниже.
Figure 00000178
Биологическая активность азолов общей формулы 1А и 1В.
Противовирусную активность замещенных азолов общей формулы 1А и 1В определяли в клеточной линии гепатомы человека Huh7, содержащей субгеномный РНК-репликон ВГС (генотип 1b, клон Con1). В качестве экспериментальной методики был использован вариант иммунного теста ИФА на вирусный белок NS5A в 96-луночном формате. Цитотоксичность соединений оценивали в параллельном режиме.
Клетки Huh7 высевались в 96-луночные планшеты (7.5×103 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды). Растворы тестируемых соединений в среде ДМЕМ {(DMEM) 1X; Источник: Cellgro; Каталог: 10-013-CV} готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось одиннадцать серийных трехкратных разведений с концентрацией от 20 нМ до 0,2 пМ. Через 4 часа после высевания клеток серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (100 мкл на лунку). Конечная концентрация тестируемых соединений составляла от 10 нМ до 0,1 пМ, а ДМСО - 0.5%. При необходимости исследовались более высокие концентрации заявляемых азолов. Каждое разведение препарата тестировалось на двух идентичных лунках. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°С/5% CO2. Клетки фиксировали добавлением 250 мкл/лунку смеси ацетон/метанол (1:1). Через 1 минуту клетки трижды промывали раствором PBS (Phosphate Buffered Saline). После этого клетки блокировали добавлением 150 мкл/лунку 10% фетальной телячьей сыворотки в растворе PBS на 1 час при комнатной температуре. Далее клетки инкубировали с мышиными моноклональными антителами к кор-антигену ВГС, клон С7-50 (Источник: Affinity BioReagents; Каталог: МА1-080) (100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1:500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS) в течение двух часов при 37°С. Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, после чего инкубировали в течение 1 часа с антителами козы к иммуноглобулинам мыши (конъюгированными с пероксидазой хрена, 100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1:2500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS). Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, один раз раствором PBS, после чего добавляли 100 мкл/лунку субстрата (1 таблетка ОПД+12 мл цитрат/фосфатного буфера+5 мкл 30% H2O2). Планшеты выдерживали 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 2н. H2SO2 и измеряли оптическую плотность (длина волны 490 нм) при помощи многоканального спектрофотометра Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Значения ИК50 (концентрация азола, понижающая уровень вирусного РНК-репликона на 50%) для каждого тестируемого азола рассчитывали при помощи программы XLfit 4.
Цитотоксичность тестируемых азолов изучалась в опытах на культуре линии клеток гепатомы человека Huh7. Количество живых клеток определяли при помощи набора ATPLite (Perkin Elmer, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. Цитотоксическое действие оценивали, высеивая клетки в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 104 клеток на лунку). Для каждого бис-азола использовали три независимых повтора. Тестируемые бис-азолы добавляли через 18 часов, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 96 часов. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером (0,2 мл/лунку) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лунку) (все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 минут в темноте и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer).
В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичности использовали величину ЦК50, которая соответствует концентрации бис-азола, при которой погибает 50% клеток.
Расчет параметра ЦК50: для расчета эффективности ингибирования (% Инг) использовали формулу: % Инг=[(Лпоз-Лэкс)/(Лпоз-Лотр)]·100%, где Лпоз - положительный контроль, люминесценция в ячейках с клетками без вещества; Лотр - отрицательный контроль, люминесценция в ячейках со средой без клеток; Лэкс - люминесценция в ячейках с веществом в определенной концентрации. Значения ЦК50 затем расчитывали при помощи программы XLfit 4. Результаты испытаний новых азолов общей формулы 1А и 1В свидетельствуют об их высокой (наномолярной) или очень высокой (пикомолярной) активности. Ингибирующая активность по отношению к генотипу gT1b, gT1a и gT2a HCV новых азолов общей формулы 1А и 1В представлена в представленной ниже таблице и обозначена как: *>1000 нМ, ** от 999 нМ до 10 нМ, *** от 9.9 нМ до 1 нМ и ****<1 нМ.
№ соед. gT1b gT2a gT1a
14·2HCl **** **** ****
18·2HCl **** **** ****
30 **** **** ***
25 **** *** ***
35 **** ** ****
42 ** ** **
36 **** *** ***
38·2HCl ** ** *
20·2HCl ** * **
43 ** * *
59 ** * **
44 ** * *
37·2HCl **** *** ****
58 *** ** **
37·2HCl **** **** ***
17·2HCl * * **
Предметом настоящего изобретения являются новые лиганды, спектр, биологической активности которых включает вирусный белок NS5A, представляющие собой азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенный для лечения и предупреждения флававирусных (genus Flaviviridae) заболеваний, таких как заболевания, обусловленные вирусом гепатита С и вирусом гепатита GBV-C, представляющий собой азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество лиганда общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом общей формулы 1А и 1В по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители: например пероральные формы (такие, как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие, как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие, как мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении, по крайней мере, одного активного компонента общей формулы 1А и 1В или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения и предупреждения флававирусных (genus Flaviviridae) заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С и вирусом гепатита GBV-C, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество лиганда общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения флававирусных болезней путем введения фармакологически эффективного количества замещенного азола общей формулы 1А и 1В, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей указанный выше азол.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента азол общей формулы 1А и 1В, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг азола общей формулы 1А и 1В. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).
Предметом настоящего изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения флававирусных заболеваний, в том числе заболеваний, обусловленных вирусами гепатита С, включающий в качестве одного из компонентов замещенный азол общей формулы 1А и 1В, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую указанный выше азол.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения указанных выше флававирусных заболеваний, в том числе гепатита С, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению могут включать: ингибиторы инозин-5-монофосфат дегидрогеназы, например Рибавирин (разрешен) и Рибамидин; ингибиторы NS3 протеазы гепатита С, например Телапревир и boceprevir; ингибиторы РНК-полимеразы NS5B, например VX222, R7128, PF-868554, ANA598; ингибиторы альфа-глюкозидазы, например аминоуглевод Селгозивир; а также агонисты TLR-рецепторов, гепатопротекторы, циклоспорины, различные белки (например, интерфероны), антитела, вакцины и т.д.
Для комбинированной терапии любые классы агентов, которые могут оказаться полезными, будучи объединены с замещенными азолами настоящего изобретения, могут подразумевать, например, нуклеозидные и не-нуклеозидные ингибиторы HCV полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, NS4B ингибиторы и медицинские агенты, которые функционально ингибируют внутренний рибосомный сайт вхождения (IRES) и другие медикаменты, которые ингибируют прикрепление или вхождение вируса в клетки, транскрибирование HCV RNA, репликацию, созревание или ослабление вируса. Специфические соединения в этих классах и полезные в этом изобретении включают, но не ограничивают макроциклические, гетероциклические и линейные ингибиторы протеазы HCV, такие как telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A ингибитор сопутствующего фактора протеазы) VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (и родственные) и VBY-376; ингибиторы нуклеозидной HCV полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены следующим: R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 и PSI-879 и различные другие нуклеозиды и нуклеотидные аналоги и HCV ингибиторы, включающие (но не ограничивающие) происходящие от 2'-С-метил модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды; и 7'-деаза модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды. Ингибиторы не-нуклеозидной HCV полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены: HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 и GL-60667.
Кроме того, ингибиторы NS5A настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антагонистами циклофиллина и иммунофиллина (например, без ограничений DEBIO соединения, NM-811, а также циклоспорин и его производные), ингибиторами киназ, ингибиторами протеинов теплового шока (напр., HSP90, HSP70), другими иммуномодуляторными агентами, которые могут включать без ограничения интерфероны (альфа-, бета-, омега-, гамма-, лямбда или синтетические), такие как Intron A™, Roferon-A™, Canferon-А300™, Advaferon™, Infergen™, Humoferon™, Sumiferon MP™, Alfaferon™, IFN-β™, Feron™ и подобные интерфероновые соединения, дериватизированные полиэтиленгликолем (pegylated), такие как: PEG interferon-α-2a (Pegasys™), PEG interferon-α-2b (PEGIntron™), pegylated IFN-α-con 1 и подобные; пролонгированные формулы и производные интерфероновых соединений, такие как альбумин-конденсированный интерферон, Albuferon™, Locteron™, и подобные; интерфероны с различными типами контролируемой доставки (напр., ITCA-638, омега-интерферон, доставляемый DUROS подкожной системой доставки); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как resiquimod и подобные; интерлейкины; соединения, которые улучшают развитие отклика клетки type 1 helper T, такие как SCV-07 и подобные; TOLL-подобные агонисты рецепторов, такие как: CpG-10101 (action), isotorabine, ANA773 и подобные; thymosin α-1, ANA-245 и ANA-246, гистамин дигидрохлорид, propagermanium; tetrachlorodecaoxide; ampligen; IMP-321; KRN-7000; антитела, такие как: civacir, XTL-6865 и подобные и профилактические и терапевтические вакцины, такие как: Inno Vac, HCV E1E2/MF59 и подобные. В добавление любой из вышеописанных методов, включающий введение NS5A ингибитора, агонист рецептора интерферона типа I (напр., IFN-α) и агонист рецептора интерферона типа II (напр., IFN-γ), может быть усилен введением эффективного количества TNF-α антагониста. Типичные неограничивающие TNF-α антагонисты, которые подходят для использования в такой комбинированной терапии, - ENBREL™ и HUMIRA™.
В дополнение NS5A ингибиторы настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антипротозоанами, а другие антивирусы считаются эффективными при лечении HCV инфекции, такие как: пролекарство nitazoxanide. Nitazoxanide может быть использован как агент в комбинации с соединениями, раскрытыми в этом изобретении, а также в комбинации с другими агентами, полезными при лечении HCV инфекции, такими как: peginterferon alfa-2a и ribavarin (напр., Rossignol, JF и Keeffe, ЕВ, Future Microbiol. 3: 539-545, 2008).
NS5A ингибиторы настоящего изобретения могут быть также использованы с альтернативными формами интерферонов и пегилированных интерферонов, ribavirin или его аналогами (напр., Tarabavarin, levovirion), microRNA, маловредными RNA соединениями (напр., SIRPLEX-140-N и подобные), аналогами нуклеотидов или нуклеозидов, иммуноглобулинами, гепатопротекторами, противовоспалительными агентами и другими ингибиторами NS5A. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV включают ингибиторы NS3 геликазы; ингибиторы NS4A ко-фактора, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, такие как: ISIS-14803, AVI-4065 и подобные; вектор-зашифрованную короткую «шпильку» RNA (shRNA); HCV специфические рибозимы, такие как: heptazyme, RPI, 139199 и подобные; ингибиторы вхождения, такие как: НереХ-С, HuMax-НерС и подобные; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как: celgosivir, UT-231B и подобные; КРЕ-02003002 и BIVN 401 и IMPDH ингибиторы. Другие показательные соединения - ингибиторы HCV включают ингибиторы, раскрытые в известных научных и патентных публикациях.
Дополнительно комбинации, например, рибавирина и интерферона могут быть введены как комбинированная терапия с, по крайней мере, одним азолом настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными классами или соединениями и рассматривает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов. Имеется в виду, что комбинированные терапии настоящего изобретения включают любые химически совместимые комбинации бис-азолов этой патентоспособной группы с другими соединениями патентоспособной группы или другими соединениями вне патентоспособной группы, а также комбинация не исключает антивирусную активность соединения этой патентоспособной группы или антивирусную активность самой фармацевтической композиции.
Комбинированная терапия может быть последовательной, т.е. лечение сначала одним агентом, а затем другим (например, когда каждый этап лечения подразумевает другое соединение настоящего изобретения или когда один этап лечения включает соединение настоящего изобретения, а другой подразумевает один или более биологически активных агентов) или может быть лечение с обоими агентами одновременно. Последовательная терапия может подразумевать существенное время после завершения первой стадии терапии до начала второй стадии. Лечение обоими агентами в одно и то же время может осуществляться в одной ежедневной дозе или в разных дозах. Комбинированная терапия не нуждается в ограничении двумя агентами и может включать три или более агентов. Дозы для одновременной и последовательной комбинированной терапии будут зависеть от всасывания, распределения, скоростей обмена веществ и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, хорошо известных специалисту. Размер дозы будет также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Для каждого особого пациента специфическая схема приема доз и расписание могут быть отрегулированы по времени в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным суждением лица, которое лечит или наблюдает за лечением методом комбинированной терапии.
Несмотря на то что вышеприведенное изобретение было описано в некоторых деталях с помощью иллюстраций и примеров с целью облегчить понимание, для специалиста в этой области совершенно очевидно, что с учетом этого изобретения возможны некоторые изменения и модификации, не отклоняясь от духа и объема изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты 14.
Figure 00000179
Figure 00000180
К раствору 8,15 г (42 ммоль) 1,4-бис-(триметилсилил)-1,3-бутадиина в 50 мл сухого эфира под аргоном добавляют 31 мл (46,5 ммоль) 1,5 М раствора MeLi×LiBr в эфире. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. К смеси медленно добавляют 50 мл насыщенного раствора NH2Cl, экстрагируют пентаном, сушат над Na2SO4 и удаляют растворители в слабом вакууме. Жидкий остаток растворяют в 70 мл ТГФ, добавляют 20 мл триэтиламина, 8,8 г (20 ммоль) соединения 14.1, 458 мг (0,5 ммоль) Pd2(dba)3, 524 мг (2 ммоль) трифенилфосфина, 190 мг (1 ммоль) CuI и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40°С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и выделяют соединение 2 флэш-хроматографией (элюент CHCl3: EtOAc=10:1). Выход 7,56 г (87%). LCMS (M+H)+ 434.
К раствору 7,36 г (17 ммоль) соединения 14.2 в 120 мл ТГФ и 120 мл метанола добавляют 7,04 г (51 ммоль) поташа и смесь перемешивают 2 ч. Растворители удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 150 мл ТГФ и фильтруют. К полученному раствору соединения 14.3 добавляют 5,56 г (15,3 ммоль) соединения 13-1 (5-иод-2-[(2S)-1-вос-пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол), 366 мг (0,4 ммоль) Pd2(dba)3, 630 мг (2,4 ммоль) трифенилфосфина, 152 мг (0,8 ммоль) CuI и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40°С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и отделяют соединение 14.4 от основной части примесей флэш-хроматографией (элюент CHCl3: МеОН=80:1). После упаривания растворителя остаток обрабатывают 60 мл ацетонитрила, выдерживают в УЗИ-бане до начала кристаллизации и оставляют на 3 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 5,47 г (54%). LCMS (M+H)+ 597. К соединению 14.4 (0.695 г) добавляют 15 мл 3М раствора HCl в диоксане и перемешивают 12 ч. Смесь упаривают в вакууме, получают соединение 14.5 с выходом 55%. LCMS (ESI): LCMS (М+H)+ 397. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 2.02 (уш.с., 8Н), 2.99 (м, 4Н), 3.40 (уш.с., 2Н), 6.22 (м, 4Н), 6.75 (с, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.83 (д, 2Н). Смесь 50 мг (0.283 ммоль, 2.4 экв.) N-метоксикарбонил-L-валина, 40 мг (0.295 ммоль, 2.5 экв.) 1-гидроксибензотриазола и 53 мг (0.277 ммоль, 2.35 экв.) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида в 1 мл ацетонитрила перемешивают 1 ч, добавляют 64 мг (0.118 ммоль, 1 экв.) соединения 14.5 и 82 мкл (61 мг, 0.472 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина. Реакционную массу перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции растворитель полностью отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в дихлорметане. Экстракт промывают 10% раствором карбоната натрия, сушат над Na2SO4 и упаривают на роторном испарителе. Дальнейшую очистку проводят методом ВЭЖХ. Дигидрохлорид 14·2HCl получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 14 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. Получают 56 мг (67%) соединения 14·2HCl. LCMS (М+1)+ 711. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.06 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, J=0.42, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.76 (д, J=8.26, 2Н), 7.90 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Пример 2. Диметиловый эфир [[1,1'-транс,транс-бициклогексил]-4,4'-диилбис[4,2-оксазолдиил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты 20.
Figure 00000181
Figure 00000182
4,4'-Диметил дифенил-4,4'-дикарбоксилат 20.1 (9 г, 33 ммоль) гидрируют в СН3СООН (100 мл) в присутствии 10% Pd/C (3 г) и Rh2O3 (0.15 г) при 250°С в течение 16 часов и давлении 60-20 атм Н2. Смесь отфильтровывют, упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют избыток 10% раствора К2СО3 в воде и смесь экстрагируют CHCl3. Органический слой упаривют, что дает 9 г (96%) соединения 20.2. 1Н ЯМР (CDCl3): 3.67 (с); 3.65 (с) (total 6Н, 2Ме) 2.56 (1Н, уш.с) 2.20 (уш.т, 1Н) 2.0 (м, 4Н) 1.80 (уш.т, 2Н) 1.5-1.0 (м, 12Н). Соединение 20.2 (9 г, 31 ммоль) кипятят в EtOH (100 мл) и Н2О (20 мл) в присутствии 50% раствора КОН (9 г, 80 ммоль) в течение 30 минут. Раствор упаривают, остаток растворяют в H2O (0,5 л) и добавляют избыток HCl. Остаток отфильтровывают, что дает 7.2 г (91%) ди-кислоты 20.3. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2.44 (1Н, уш.с) 2.05 (уш.т, 1Н) 1.88 (м, 4Н) 1.68 (м, 2Н) 1.43 (м, 4Н) 1.18 (м, 4Н) 0.98 (м, 4Н). Кислоту 20.3 7.2 г (28 ммоль) нагревают при 300°С в течение 0.5 часа при перемешивании в токе Ar. Сублимат и остаток растворяют в горячем 20% растворе КОН (50 мл) и перемешивают с 1 г активированного угля. Раствор отфильтровывают, разбавляют водой (0,5 л) и обрабатывают избытком HCl. Осадок отфильтровывают, что дает 5 г (69%) транс,транс-дикарбоновой кислоты 20.4. 1Н ЯМР 12.0 (уш.с, 2ОН) 2.50 (т, 2Н, 3J 1.8 Гц) 2.07 (т.т., 2Н, 3J 12 Гц, 3J 1.8 Гц) 1.95-1.85 (м, 4Н) 1.75-1.65 (м, 4Н) 1.30-1.20 (м, 4Н) 1.00-0.90 (м, 4Н). Транс,транс-дикарбоновую кислоту 20.4 (4.3 г, 17 ммоль) нагревают с SOCl2 (50 мл) в присутствии ДМФ (0.5 мл) в течение 2 часов. Раствор упаривают, что дает неочищенный твердый дихлорангидрид 20.5 (ЯМР LDA-2450), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Раствор полученного соединения 20.5 в эфире медленно добавляют к раствору диазометана (136 ммол) в Et2O при температуре 0-10°С. Смесь перемешивают в течение 10 часов, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. NMR LDA-2260, выход 5.4 г (42%) чистого транс,транс-соединения 20.6. 1H ЯМР LDA-2260 (CDCl3) 5.24 (уш.с, 2Н) 2.16 (уш.м. 2Н), 1.92-1.80 (м, 8Н) 1.40 (м, 4Н) 1.05 (м, 6Н). Бис-диазокетон 20.6 (1.3 g, 4.3 ммоль) растворяют в DCM (50 мл) и добавляют 40% раствор HBr в уксусной кислоте (1 мл). После прекращения выделения газа раствор дополнительно перемешивают 30 минут, затем добавляют толченый К2СО3 (10 г) и смесь перемешивают еще 30 минут; избыток К2СО3 отфильтровывают, фильтрат упаривают, остаток перекристаллизовывают из гептана. Выход соединения 20.7 составляет 1.5 г (85%). 1Н ЯМР (CDCl3) LDA-2459. 3.97 (с, 4Н, 2CH2 Br), 2.65 (т.т., 2Н, 3J 12 Гц 3J 3 Гц) 2.0-1.8 (м, 8Н) 1.3-1.4 (м, 4Н) 1.1-1.0 (м, 6Н). N-Вос-(S)-Пролин-ОН (765 мг, 3.6 ммоль) растворяют в MeCN (30 мл), добавляют при перемешивании DIPEA (460 мг, 3.6 ммоль) и через 5 минут добавляют соединение 20.7 (1.8 ммоль). Раствор кипятят в течение ночи, охлаждают, растворитель упаривают, остаток растворяют в DCM (50 мл) и промывают последовательно 0.1 н. раствором HCl (2×20 мл) и насыщенным раствором NaHCO3/NaCl (20 мл). Выход соединения 20.8 составляет 1.4 г (95%). Соединение 20.8 (1.7 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) и добавляют NH4OAc (10 г). Смесь кипятят при перемешивании в течение 24 часов, затем, органический слой упаривают, что дает 1.08 г (95%) соединения 20.9. LCMS М+1 639. Соединение 20.9 (1.6 ммоль) растворяют в 5 М растворе HCl в диоксане (50 мл) и перемешивают при 40°С в течение 1 часа. Затем раствор упаривают досуха, остаток экстрагируют CHCl3 (50 мл), экстракты промывают последовательно 10% раствором К2СО3 (50 мл), раствор сушат над К2СО3 и вновь упаривают досуха. Остаток растворяют в DCM (50 мл) и к нему добавляют последовательно DIPEA (1.02 г, 7.9 ммоль), N-метоксикарбонил-(S)-валин-ОН (1.04 г, 5.9 ммоль) и TBTU (1.92 г, 5.9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 часов, затем промывают 0.1 н. раствором HCl (2×50 мл), 10% раствором К2СО3 (2×50 мл), органический слой упаривают и подвергают RP HPLC. Получают соединение 20. Дигидрохлорид 20·2HCl получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 20 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. LCMS (М+1) 753. 1Н ЯМР (CDCl3) 0.73 (д, 3Н, Me), 0.87 (д, 6Н, 2Ме), 1.06 (д, 3Н, Me), 1.4-2.7 (м, 32Н), 3.64 (м, 1Н), 3.69 (с, 3Н, ОМе), 3.75 (с, 3Н, ОМе), 3.80 (м, 3Н), 4.34 (м, 1Н), 5.24 (м, 1Н), 5.42 (м, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.30 (с, 1Н).
Пример 3. Метиловый эфир [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-нафталин-2-ил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 24.
Figure 00000183
Figure 00000184
К смеси 6.87 г (24.2 ммоль) соединения 24.1 и 5.47 г (25.4 ммоль) N-Boc-L-пролина в 40 мл ацетонитрила добавляют 4.3 мл (24.8 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, ацетонитрил отгоняют в вакууме, остаток разбавляют 100 мл толуола, промывают насыщенным солевым раствором, 5% раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Полученный эфир 24.2 растворяют в 75 мл толуола, добавляют 18.5 г (0.24 моль) ацетата аммония и перемешивают при 100°С в течение 18 ч. Смесь промывают водой, сушат над Na2SO4, наносят на SiO2 и выделяют продукт 24.3 колоночной хроматографией (элюент гексан-этилацетат=4:1). Выход соединения 24.3 4.76 г (49%). LCMS (ESI): m/z 398.1, 400.0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10.80 (уш.с, 0.15Н), 10.52 (уш.с, 0.75Н), 7.09 (д, J=1.2 Гц, 1Н), 6.96 (м, 2Н), 4.93 (м, 1Н), 3.40 (уш.м, 2Н), 3.00 (уш.м, 1Н), 2.13 (м, 2H), 1.96 (м, 1Н), 1.50 (с, 9Н). Смесь 0.613 ммоль (1.1 экв.) боронового эфира 18.1 и 1.40 ммоль (2.5 экв.) карбоната натрия в 6 мл этанола и 1.4 мл воды продувают аргоном, добавляют 203 мг (0.56 ммоль, 1 экв.) соединения 24.3 и 20 мг (0.028 ммоль, 0.05 экв.) Pd(PPh3)2Cl2 и перемешивают 12 ч при 85°С в атмосфере аргона. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции реакционную массу фильтруют через целит и упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают на роторном испарителе. Соединение 24.4 выделяют методом колоночной хроматографии (элюэнт - толуол:этилацетат=2:1) с чистотой 85%. Дальнейшую очистку проводят методом ВЭЖХ. Получают 174 мг (41%) соединения 24.4 LCMS (ESI): m/z 681.4 (М+Н)+, которое дебокируют 3М раствором HCl в диоксане. Получают соединение 24.5 в виде тетрагидрохлорида с выходом 68%. LCMS (ESI): m/z 481.4 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10.40 (уш.с, 1Н), 10.30 (уш.с, 1Н), 9.96 (уш.с, 0.8Н), 9.49 (уш.с, 0.8Н), 8.53 (c, 1H), 8.23 (д, J=13.6 Гц, 2Н), 8.07 (м, 2Н), 7.95 (м, 2Н), 7.83 (с, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 5.07 (уш.м, 1Н), 4.86 (уш.м, 1Н), 3.76 (уш.м, 1Н), 3.48 (уш.м, 1Н), 3.38 (уш.м, 2Н), 2.41 (уш.м, 2Н), 2.34 (уш.м, 2Н), 2.21 (уш.м, 2Н), 2.02 (уш.м, 2Н). Полученный продукт 24.5 превращают с выходом 53% в продукт 24 по аналогии с синтезом соединения 14 из соединения 14.5. Дигидрохлорид 24·2HCl получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 24 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. LCMS (ESI): m/z 795.8 (М+Н)+. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 15.29 (уш.с, 1Н), 14.76 (уш.с, 1.5Н), 8.49 (с, 1Н), 8.21 (д, J=16.0 Гц, 2Н), 8.10 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.99 (м, 2Н), 7.93 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.88 (уш.с, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 7.71 (уш.с, 1Н), 5.22 (т, J=6.4 Гц, 1Н), 5.13 (т, J=6.4 Гц, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 3.97 (м, 2Н), 3.84 (уш.м, 2Н), 3.54 (с, 6Н), 2.36 (м, 2Н), 2.19 (м, 4Н), 2.06 (м, 4Н), 0.92 (м, 1.6Н), 0.86 (д, J=6.8 Гц, 5.2Н), 0.79 (д, J=6.8 Гц, 5.2Н).
Пример 4. Метиловый эфир [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирол)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-фенилэтинил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 25.
Figure 00000185
Figure 00000186
К смеси 348 мг (1 ммоль) соединения 24.3, 295 мг (0.87 ммоль) соединения 25.1 и 17 мг (0.09 ммоль) CuI в 3 мл ДМФА добавляют 0.15 мл (0.87 ммоль) диизопропилэтиламина и 31 мг (0.09 ммоль) Рd(PPh3)Cl2 под аргоном и смесь перемешивают при 80°С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Выделяют продукт 25.2 методом ВЭЖХ. Выход 173 мг (30%). LCMS (ESI): m/z 655.3 (М+Н)+. Продукт 25.2 дебокируют 3М раствором HCl в диоксане с количественным выходом с получением соединения 25.3 (LC-MS (ESI): m/z 455.6 (М+Н)+), которое превращают в соединение 25 с выходом 41% по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14. LCMS (ESI): m/z 769.7 (М+Н)+. Дигидрохлорид 25 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 25 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 15.11 (уш.с, 0.95Н), 14.69 (уш.с, 1.25Н), 8.15 (с, 1Н), 7.93 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.87 (уш.с, 1Н), 7.71 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.58 (уш.с, 1Н), 7.45 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 7.27 (м, 2Н), 5.16 (т, J=6.8 Гц, 1Н), 5.10 (т, J=6.6 Гц, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.56 (с, 0.1Н), 3.54 (с, 5.9Н), 2.34 (м, 2Н), 2.16 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.2Н), 0.84 (т, J=7.2 Гц, 5.4Н), 0.77 (т, J=7.2 Гц, 5.4Н).
Пример 5. Метиловый эфир ((S)-1-{(S)-2-[5-(5'-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-[2,2']битиофенил-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовой кислоты 30.
Figure 00000187
К смеси 1.194 г (3 ммоль) соединения 24.3, 840 мг (3.3 ммоль) бис(пинаколато)дибора и 882 мг (9 ммоль) КОАс в 9 мл ДМФА добавляют 75 мг (0.09 ммоль) Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 под аргоном и смесь перемешивают при 90°С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2SO4, наносят на SiO2 и выделяют продукт 29.1 колоночной хроматографией (элюент гексан-этилацетат = 1:2). Выход 324 мг (34%). LCMS (ESI): m/z 637.5 (М+Н)+. Полученный продукт 30.1 дебокируют 3М раствором HCl в диоксане с количественным выходом с получением соединения 30.2. LCMS (ESI): m/z 437.3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10.31 (уш.с, 2Н), 9.50 (уш.с, 2Н), 7.81 (с, 2Н), 7.47 (д, J=3.2 Гц, 2Н), 7.31 (д.д, J1=4.0 Гц, J2=0.8 Гц, 2Н), 4.85 (уш.м, 2Н), 3.35 (м, 4Н), 2.41 (м, 2Н), 2.33 (м, 2Н), 2.15, (м, 2Н), 2.00 (м, 2Н). Последнее превращают в соединение 30 по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14. Соединение 30 получают с выходом 77%. LCMS (ESI): m/z 751.8 (М+Н)+. Дигидрохлорид 30 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 30 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 14.42 (уш.с, 0.8Н), 7.91 (с, 2Н), 7.91 (с, 2Н), 7.63 (с, 2Н), 7.41 (д, J=3.6 Гц, 2Н), 7.27 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 5.10 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.10 (т, J=7.8 Гц, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.53 (с, 6Н), 2.34 (м, 2Н), 2.15 (м, 4Н), 2.02 (м, 4Н), 0.89 (м, 1.2H), 0.83 (д, J=6.8 Гц, 5.4Н), 0.77 (д, J=6.8 Гц, 5.4Н).
Пример 6. Метиловый эфир {(S)-1-[(S)-2-(5-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-тиофен-2-ил)-фенил]-тиофен-2-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил}-карбаминовой кислоты 35.
Figure 00000188
Figure 00000189
Смесь 598 мг (1.5 ммоль) соединения 24.3, 124 мг (0.75 ммоль) бензол-1,4-дибороновой кислоты и 320 мг (3 ммоль) Na2CO3 в 4 мл спирта и 0.35 мл воды продувают аргоном. Добавляют 105 мг (0.15 ммоль) Pd(PPh3)2Cl2 и смесь перемешивают под аргоном в закрытой пробирке при 80°С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2SO4, наносят на SiO2 и выделяют продукт 35.1 колоночной хроматографией (элюент гексан-этилацетат=1:2). Выход 318 мг (59%). LC-MS (ESI): m/z 713.7 (M+H)+. К 310 мг соединения 35.1 добавляют 3 мл 3М раствора HCl в диоксане и перемешивают 12 ч. Смесь упаривают в вакууме, получают соединение 35.2. Выход количественный. LC-MS (ESI): m/z 513.5 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10.32 (уш.с, 2Н), 9.56 (уш.с, 2Н), 7.83 (с, 2Н), 7.72 (с, 4Н), 7.58 (уш.м, 2Н), 7.55 (уш.м, 2Н), 4.88 (уш.м, 2Н), 3.37 (м, 4Н), 2.40 (м, 4Н), 2.17 (м, 2Н), 2.01 (м, 2Н). Смесь 46 мг (0.26 ммоль) N-(метоксикарбонил)-L-валина, 37 мг (0.27 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 49 мг (0.26 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида в 1 мл ацетонитрила перемешивают 1 ч, добавляют 70 мг (0.11 ммоль) соединения 35.2 и 76 мкл (0.44 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, упаривают досуха в вакууме и выделяют соединение 35 методом ВЭЖХ. Выход 59 мг (67%). LC-MS (ESI): m/z 827.8 (М+Н)+. Дигидрохлорид 35 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 6 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 14.40 (уш.с, 0.6Н), 7.75 (с, 4Н), 7.65 (уш.м, 4Н), 7.28 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 5.11 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.11 (т, J=7.8 Гц, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (уш.м, 2Н), 3.54 (с, 6Н), 2.34 (м, 2Н), 2.15 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.1Н), 0.84 (д, J=6.4 Гц, 5.45Н), 0.78 (д, J=6.4 Гц, 5.45Н).
Пример 7. 1,4-Бис-{5-[5-{(S)-1-[(S)-2-(циклопропанкарбонил-амино)-2-фенил-ацетил]-пирролидин-2-ил}-3Н-имидазол-4-ил]-тиофен-2-ил}-бензол 36.
Figure 00000190
Соединение 36 получают по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14, но в качестве кислоты используют N-циклопропионил-L-фенилглицин. LCMS (ESI): m/z 915.7 (М+Н)+. Дигидрохлорид 36 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 36 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром.
Пример 8. Метиловый эфир [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-нафталин-1-ил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовой кислоты 37.
Figure 00000191
Figure 00000192
Смесь 442 мг (1 ммоль) соединения 37.1, 279 мг (1.1 ммоль) бис(пинаколато)диборана и 294 мг (3 ммоль) ацетата калия в 4 мл диоксана продувают аргоном, добавляют 24 мг (0.03 ммоль) Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 и смесь перемешивают под аргоном при 85°С в течение 24 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Выделяют продукт 37.2 методом ВЭЖХ. Выход 250 мг (51%). LC-MS (ESI): m/z 490.8. (М+Н)+. Смесь 225 мг (0.46 ммоль) соединения 37.2, 182 мг (0.46 ммоль) соединения 24.3 и 98 мг (0.92 ммоль) Na2CO3 в 4 мл спирта и 0.35 мл воды продувают аргоном. Добавляют 32 мг (0.05 ммоль) Pd(PPh3)2Cl2 и смесь перемешивают под аргоном в закрытой пробирке при 80°С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2SO4, наносят на SiO2 и выделяют продукт 37.3 колоночной хроматографией (элюент гексан-этилацетат-Et3N=1:1:0.05). Выход продукта 37.3 257 мг (82%, LC-MS (ESI): m/z 681.5 (M+H)+), который дебокируют 3М раствором HCl в диоксане с количественным выходом с получением соединения 37.4 (LC-MS (ESI): m/z 481.3 (М+Н)+), которое превращают в соединение 37 (LC-MS (ESI): m/z 795.7 (М+Н)+) по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14. Дигидрохлорид 37 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 37 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром.
Пример 9. Синтез метилового эфира [(1S)-1-[[(2S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]фенил]циклогексил]-2-оксазолил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты 38.
Figure 00000193
Figure 00000194
4,4'-Диметил дифенил-4,4'-дикарбоксилат 20.1 (9 г, 33 ммоль) гидрируют в СН3СООН (70 мл) в присутствии 10% Pd/C (3 г) и Rh2O3 (0.05 г) при 150°С в течение 16 ч при давлении 60-20 атм Н2. Смесь отфильтровывают, упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют избыток 10% водного раствора К2СО3 и смесь экстрагируют CHCl3. Органические экстракты упаривают и подвергают колоночной хроматографии, элюэнт 10% EtOAc-гексан. Выход соединения 38.1 составляет 6 г (65%). Соединение 27 (6 г, 22 ммоль) кипятят в EtOH (100 мл) и H2O (20 мл) в присутствии 50% раствора КОН (9 г, 80 ммоль) в течение 30 минут. Раствор упаривают, остаток растворяют в воде (0.5 л) и добавляют избыток HCl. Осадок отфильтровывают, что дает 5 г (92%) смеси цис+транс-дикарбоновых кислот 38.2. Смесь дикарбоновых кислот 38.2 5 г (20 ммоль) нагревают при 300°С при перемешивании в токе Ar в течение 30 мин (при этой температуре соединение расплавляется). Сублимат и остаток растворяют в горячем 20% растворе КОН (50 мл) и перемешивают с 1 г активированного угля. Раствор профильтровывают, разбавляют водой (0,5 л) и обрабатывают избытком HCl. Осадок отфильтровывают, что дает 3 г (60%) дикарбоновой кислоты 38.3 (транс-изомер 90%, цис-изомер 10%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 12.5 (уш.с., 2Н) 7.88 (д, 2Н, J 8 Гц) 7.34 (д, 2Н, J 8 Гц) 2.56 (уш.м, 1Н) 2.26 (уш.м, 1Н) 2.0 (м, 2Н) 1.82 (м, 2Н) 1.50-1.40 (м, 4Н). Соединение 38.5 получают аналогично получению соединения 20.6, выход 50%. 1Н ЯМР LDA-2488 (CDCl3) 7.70 (д, 2Н) 7.28 (д, 2Н) 5.88 (с, 1Н) 5.31 (уш.с, 1Н) 2.60 (т.т., 1Н, 3J 12 Гц, 3J 2 Гц) 2.33 (уш.м, 1Н) 2.05-2.00 (м, 4Н) 1.65-1.45 (м, 4Н). Соединение 38.6 получают аналогично получению соединения 20.7, дибромид очищают колоночной хроматографией, выход 42%. 1H ЯМР (CDCl3): 7.94 (д, 2Н) 7.33 (д, 2Н) 4.44 (с, 2Н, ArCOCH2Br) 4.00 (с, 2Н, CyCOCH2Br) 2.84 (м, 1Н) 2.63 (м, 1Н) 2.15-2.05 (м, 4Н) 1.60 (м, 4Н). Соединение 38.7 получают аналогично получению соединения 20.8, выход 100%. Соединение 38.8 получают аналогично получению соединения 20.9, выход 100%, LCMS 632 (М+1). Соединение 38 (свободное основание, LCMS 746 (М+1)) получают аналогично получению соединения 20. Дигидрохлорид 38·2HCl получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 38 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. 1H ЯМР (CDCl3) 0.87 (д, 6Н, 2Ме), 0.93 (д, 3Н, Me), 1.03 (д, 3Н, Me), 1.5-2.5 (м, 22Н), 3.59 (м, 1Н), 3.68 (с, 3Н, ОМе), 3.71 (с, 3Н, ОМе), 3.80 (м, 3Н), 4.34 (м, 1Н), 5.24 (м, 1Н), 5.42 (м, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.22 (уш.д., 2Н), 7.68 (уш.м., 2Н).
Аналогичным образом, используя соответствующие исходные соединения и подходящие хиральные билдинг-блоки, были получены следующие соединения:
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Диметиловый эфир [1,4-диоксан-2,5-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино)[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3-диоксан-5-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[5-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 731.
Диметиловый эфир [1,4-циклогександиилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 11, LCMS (М+1) 669, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 6Н), 1.86 (м, 6Н), 1.97 (м, 4H), 2.10 (м, 2Н), 2.51 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J=9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (д, J=0.42, 2Н), 6.42 (с, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [[1,1'-транс-бициклогексил]-4,4'-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, соединение 21, LCMS (М+1) 751, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.46 (м, 8Н), 1.56 (м, 8Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.15 (м, 2Н), 2.42 (м, 2Н), 3.45 (д, J=14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J=0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.37 (с, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [бицикло[2.2.2]октан-1,4-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 695.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-транс-циклогексил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 778.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[(2R)-2-[5-[2-[2-[5-[(1R)-2-[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]циклопентил]-1H-имидазол-2-ил]этокси]этил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты (соединение 7). LCMS (М+1) 659. 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.45, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.45, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97, (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.46 (т, J1=14.76, J2=8.00, 4Н), 3.31 (т, J1=9.55, J2=0.81, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (м, 8Н), 3.96 (д, J=0.42, 2Н), 4.76 (м, 2Н), 6.95 (с, 2Н), 8.91 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [тиобис[2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино)[(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 651.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[[(E)-2-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]этенил]окси]этил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 633.
Диметиловый эфир [1,2-этандиилбис[окси-2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино)[(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, LCMS (M+1) 679.
Диметиловый эфир [оксибис[(1Е)-1-пропен-3,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино)[(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 659.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]этокси]-1-пропинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 645.
Диметиловый эфир [оксибис[1-пропин-3,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(1R)этилиден(метилимино)[(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 645.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[[(2E)-3-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5ил]-2-пропенил]окси]-1-припинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 657.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5ил]этокси]-1-пропинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 645.
2,2'-[1,4-Нафталиндиилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-,(2S,2'S)-пирролидин, LCMS (М+1) 802.
2,2'-[1,5-Нафталиндиилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-,(2S,2'S)-пирролидин, LCMS (М+1) 802.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-,(2S',2'S)-пирролидин, LCMS (М+1) 758.
Диметиловый эфир [[2,2'-дитиофен]-5,5'-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино)[(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, соединение 29, LCMS (М+1) 727, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.87 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.40 (т, J1=7.12, J2=6.78, 6Н), 1.95 (д, J=8.50, 2Н), 3.02 (т, J1=14.23, J2=1.50, 6Н), 3.61 (д, J=9.40, 6Н), (м, 2Н), 4.03 (д, J=8.50, 2Н), 4.89 (м, 2Н), 6.51 (д, J=4.00, 2Н), 6.86 (д, J=0.25, 2Н), 7.24 (д, J=0.25, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
N,N'-[[2,2'-дитиофен]-5,5'-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден]]бис[N'-метил-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, соединение 32, LCMS (М+1) 816, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.39 (т, J1=7.12, J2=6.97, 6Н), 1.54 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 2.63 (м, 4Н), 2.71 (м, 4Н), 2.97 (т, J1=14.23, J2=1.50, 6Н), 3.94 (м, 2Н), 5.37 (д, J=0.30, 2Н), 6.52 (д, J=4.00, 2Н), 6.87 (д, J=0.25, 2Н), 7.22 (м, 6Н), 7.39 (м, 4Н), 7.46 (т, J1=7.32, J2=2.10, 2Н), 11.18 (м, 2Н).
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1Н-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, соединение 33, LCMS (М+1) 840, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.51 (м, 2Н), 1.70 (м, 10Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.72 (м, 4Н), 3.45 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.96 (д, J=0.42, 2Н), 4.58 (м, 2Н), 4.64 (м, 2Н), 6.51 (д, J=4,00, 2Н), 6.92 (д, J=0.25, 2Н), 7.25 (уш.д., 6Н), 7.38 (м, 4Н), 7.44 (т, J1=7.32, J2=2.10, 2H), 11.18 (м, 2Н).
N,N'-[[2,2'-дитиофен]-5,5'-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид дигидрохлорид, соединение 34, LCMS (М+1) 840, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.43 (д, J=4.78, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.60 (м, 2Н), 5.17 (д, J=0.42, 2Н), 6.51 (д, J=4.00, 2Н), 6.92 (д, J=0.25, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.27 (м, 8Н), 9.72 (м, 4Н).
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[5-[4'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][1,1'-дифенил]-4-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2S)-пирролидин, LCMS (М+1) 910.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(4,1-фенилен-1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2S,2'S)-пирролидин, LCMS (М+1) 910.
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5'-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (М+1) 916.
2,2'-[2,6-Нафталиндиилбис(5,2-тиендиил-1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-,(2R,2'R)-пирролидин, LCMS (М+1) 966.
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5-[6-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-2-нафталенил]-2-тиенил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R,2'R)-пирролидин, LCMS (М+1) 966.
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-транс-циклогексил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (М+1) 830.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-транс-циклогексил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2S)-пирролидин, LCMS (М+1) 806.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]циклогексил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2S)-пирролидин, дигидрохлорид, LCMS (М+1) 806.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2S)-пирролидин, LCMS (М+1) 830.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]циклогексил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2S)-пирролидин, LCMS (М+1) 830.
2,2'-[1,4-Циклогександиилбис(1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2R,2'R)-пирролидин, LCMS (М+1) 854.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1,3-бутадиинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (М+1) 832.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (М+1) 856.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (М+1) 856.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[2-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,3-диоксан-5-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 809.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,3-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 809.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,3-диоксан-2-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[2-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,3-диоксан-5-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,3-диоксан-2-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
N,N'-[1,4-Диоксан-2,5-диилбис[2,1-этиндиил-1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 809.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,4-диоксан-2-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 833.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 833.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]этинил]-1,4-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 857.
N,N-[1,4-Диоксан-2,5-диилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1R)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 857.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[6-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 16, LCMS (M+1) 735 40 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J=14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J=0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 7.72 (д, J=8.26, 2Н), 7.90 (д, J=1.95, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]фенил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 15, LCMS (M+1) 735 40 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J=14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J=0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.82 (д, J=0.93, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.88 (т, J1=2.02, J2=0.71, 2Н), 7.93 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-фениленбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, соединение 17, LCMS (М+1) 759 40 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2H), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J=14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J=0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 7.33 (с, 2Н), 7.81 (с, 4Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[6-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 19, LCMS (М+1) 761 40 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J=14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J=0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.94 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.65 (д, J=8.56, 1H), 7.85 (м, 1H), 7.91 (м, 1Н), 8.05 (уш.д, 2Н), 8.61 (т, J1=1.65, J2=0.33, 1H), 8.79 (м, 4H).
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[5-[6-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пиррилидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1-нафталениел]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1-нафталенил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[5-[2-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
N,N'-[2,5-Тиендиилбис[2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден]]бис[N'-метил-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 790.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[(E)-2-[5-[2-[(1S)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-2-тиенил]этенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 760.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[(E)-2-[5-[2-[2-[(1S)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]этенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 788.
N,N'-[2,5-Тиендиилбис[(E)-2,1-этендиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден]]бис[N'-метил-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 786.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[[5-[2-[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 786.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[(E)-2-[5-[[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]этинил]-2-тиенил]этенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 784.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[[5-[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-2-тиенил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 758.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[4-[5-[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-2-тиенил]-1,3-бутадиинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 782.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[5-[6-[2-[(1S)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 806.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[[5-[4-[2-[(1S)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 806.
N,N'-[2,5-Тиендиилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден]]бис[N'-метил-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 830.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[[5-[4-[2-[(1S)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]метил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 796.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[2-[5-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]этил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 810.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[(E)-2-[5-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]этенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 808.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]фенил]этинил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 769.
Диметиловый эфир [1,2-этиндиил[5,2-тиендиил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 26, LCMS (M+1) 775, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.61 (д, J=3.50, 2Н), 7.00 (д, J=0.25, 2Н), 7.17 (д, J=3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,3-бутадиин-1,4-диилбис[5,2-тиендиил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 27, LCMS (M+1) 799, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, J=3.50, 2Н), 7.00 (д, J=0.25, 2Н), 7.67 (д, J=3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]фенил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, соединение 28, LCMS (M+1) 793, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, J=3.50, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.00 (д, J=0.25, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.76 (м, 2Н), 7.91 (д, J=8.26, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 799.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]этинил]фенил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 769.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]фенил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 793.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]этинил]-2-тиенил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 769.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 793.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]метокси]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, гидрохлорид, соединение 10, LCMS (М+1) 693; 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J=0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.12 (с, 2Н), 6.71 (д, J=0.93, 1Н), 6.87 (с, 1Н), 7.07 (д, J=0,7.89, 2Н), 7.89 (д, J=0.7.89, 2Н), 8.98 (м, 4Н).
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[2-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]фенокси]этил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 772.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[3-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]фенокси]пропил]-1H-имидазол-2-}ил]этил]-α-фенил-, (αR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 786.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[(1E)-3-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]фенокси]-1-пропенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 695.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[3-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]фенокси]-1-пропинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 693.
Диметиловый эфир [1,4-фениленбис[окси-2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино)[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 727.
Диметиловый эфир [1,4-фениленбис[окси-1-пропин-3,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино)[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 747.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]циклогексил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 747.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-транс-циклогексил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 747.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 753.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 22, LCMS (M+1) 749, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6H), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.22 (м, 1Н), 3.45 (д, J=14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.84 (м, 2Н), 4.01 (д, J=0.42, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.48 (м, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.68 (д, J=8.06, 2Н), 7.92 (д, J=1.99, 2Н), 8.92 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[4-[2-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 725.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 23, LCMS (М+1) 749, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 0.97 (т, J1=6.50, J2=0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J=14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.73 (м, 2Н), 3.90 (м, 2Н), 4.03 (м, 2Н), 4.47 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 6.82 (с, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.68 (д, J=8.06, 2Н), 7.92 (м, 2Н), 8.92 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[5-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[2-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-2-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[5-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-2-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[4'-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил][1,1'-дифенил]-4-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил][1,1'-дифенил]-4-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил][1,1-дифенил]-4-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 801.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[5-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 731.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 731.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[5-[2-[(1R)-1-[[(2H)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 731.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[2-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 838.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 838.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 838.
Пример 10. Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 42.
Figure 00000203
К раствору 196 мг (0.5 ммоль) соединения 42.1 в 10 мл метанола добавляют 10 мг 10% Pd/C и смесь перемешивают в токе водорода в течение 12 ч. Смесь фильтруют через целит и упаривают в вакууме. Выход соединения 42.2 153 мг (98%). LC-MS (ESI): m/z 314 (M+H)+. Соединение 42.2 дебокируют 3М раствором HCl в диоксане с количественным выходом с получением соединения 42.3 (LCMS (ESI): m/z 214 (M+H)+), которое превращают в соединение 42 (LCMS (ESI): m/z 371 (M+H)+) по аналогии с превращением соединения 18.5 в соединение 18. Дигидрохлорид 42 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 42 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 14.85 (уш.м, 2Н), 8.05 (с, 1Н), 7.86 (м, 2Н), 7.50 (м, 2Н), 7.41 (м, 1Н), 7.27 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 5.17 (т, J=6.8 Гц, 1Н), 4.11 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 4.00 (м, 1H), 3.83 (уш.м, 1Н), 3.56 (с, 0.25Н), 3.53 (с, 2.75H), 2.36 (м, 1Н), 2.16 (м, 2Н), 2.06 (м, 1H), 2.00 (м, 1H), 0.90 (м, 0.5Н), 0.84 (д, J=6.4 Гц, 2.75Н), 0.77 (д, J=6.4 Гц, 2.75Н).
Пример 11. Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-нафталин-1-ил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 43.
Figure 00000204
Соединение 43.1 получают по методике, приведенной для соединения 42.2. Выход 92%. LCMS (ESI): m/z 364 (М+Н)+. Соединение 43.1 дебокируют 3М раствором HCl в диоксане с количественным выходом с получением соединения 43.2 (LCMS (ESI): m/z 264 (M+H)+), которое превращают в соединение 43 (LCMS (ESI): m/z 421 (М+Н)+) по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 14. Дигидрохлорид 43 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 42 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром.
Пример 12. Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-нафталин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 44.
Figure 00000205
Figure 00000206
Синтез лиганда 44 осуществляют по аналогии с синтезом лиганда 43. Соединение 44.1 получено с выходом 97%. LCMS (ESI): m/z 364,4 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 14.6 (уш.с, 1,5Н), 8.36 (с, 1Н), 8.22 (д, J=21.6 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=18.8 Гц, 1Н), 7.97 (м, 2Н), 7.91 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.60 (м, 2Н), 5.07 (м, 1Н), 7.20 (м, 1Н), 3.44 (м, 1Н), 2.43, (уш.м, 1Н), 2.08 (м, 1Н), 1.98 (м, 2Н), 1.41 (с, 3.5Н), 1.18 (с, 5.5Н). Соединение 44.2 получено с выходом 94%. LCMS (ESI): m/z 264,3 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10.09 (уш.с, 1Н), 9.58 (уш.с, 0.6Н), 8.43 (с, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 8.00 (уш.с, 2Н), 7.93 (уш.м, 2Н), 7.54 (м, 2Н), 4.97 (уш.м, 1Н), 3.40 (уш.м, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.20 (уш.м, 1Н), 2.03 (м, 2Н). Лиганд 44 получен с выходом 33%. Дигидрохлорид 44·2HCl получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 1144 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. LCMS (ESI): m/z 421,2 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 15.02 (уш.с, 1Н), 14.67 (уш.с, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 8.06 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.94 (м, 3Н), 7.59 (м, 2Н), 7.29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5.19 (т, J=6.6 Гц, 1Н), 4.13 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 3.96 (уш.м, 1Н), 3.86, (уш.м, 1Н), 3.56 (с, 0.8Н), 3.54 (с, 2.2Н), 2.40 (м, 1Н), 2.18 (уш.м, 2Н), 2.05 (м, 2Н), 0.91 (м, 0.6Н), 0.81 (д.д, J1=27.2 Гц, J2=6.4 Гц, 5.4Н).
Пример 13. Метиловый эфир {(S)-2-метил-1-[(S)-2-(5-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 58 и метиловый эфир {(S)-2-Метил-1-[(S)-2-[5-(2,2'-дитиофен-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карболин]-пропил}-карбаминовой кислоты 59.
Figure 00000207
Суспендируют 256 мг (0,762 ммоль, 1 экв.) боронового эфира и 404 мг (3,81 ммоль, 5 экв.) карбоната натрия в смеси 7,5 мл этанола и 1,8 мл воды. Через смесь барботируют аргон в течение 40 минут при 90°С. Затем смесь охлаждают до 80°С, добавляют в нее 667 мг (1,68 ммоль, 2,2 экв.) соединения 24.3 и барботируют аргон в течение еще 10 минут. Далее добавляют 53 мг (0,0762 ммоль, 0,1 экв.) [Рd(РРh3)2]Cl2 и барботируют аргон 5 минут. В конце к реакционной смеси добавляют 2,9 мг (0,0762 ммоль, 0,1 экв.) боргидрида натрия. Реакционную массу перемешивают 15 ч при 85°С в атмосфере аргона. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции реакционную массу фильтруют через слой Celite, фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в дихлорметане, экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают на роторном испарителе. Соединение 7 очищают методом колоночной хроматографии (элюэнт - градиент гексан:ТГФ: триэтиламин= от 12:1:0,1 до 8:1:0,1). Соединение 6 очищают методом HPLC. Получают соединение 58.1 - 71 мг, выход 29%, соединение 59.1 - 120 мг, выход 39%.
Соединение 58.1 - LCMS (ESI): m/z 320.0 (М+Н)+. ЯМР (CDCl3-d3, 400 МГц) δ 10.5 (уш.с, 1.4Н), 7.21 (уш.м, 1Н), 7.17 (д, J=4.0 Гц, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.02 (т, J=4.0 Гц, 1Н), 4.96 (м, 1Н), 3.50 (уш.м, 1Н), 3.41 (уш.м, 1Н), 3.00 (уш.м, 1Н), 2.15 (уш.м, 2Н), 1.96 (м, 1Н), 1.50 (с, 9Н). Соединение 59.1 - LCMS (ESI): m/z 402,1 (М+Н)+. Синтез лигандов 58 и 59 осуществляют по аналогии с синтезом соединения 14 из 14.5. Дигидрохлориды 58 и 59 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к растворам оснований 58 и 59 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. Соединение 58.2: LCMS (ESI): m/z 220,1 (М+Н)+. Лиганд 58: LCMS (ESI): m/z 377,2 (M+H)+. Соединение 59.2: LCMS (ESI): m/z 302,3 (M+H)+. ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10.3 (уш.с, 1H), 9.48 (уш.с, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.52 (д, J=4.8 Гц, 1H), 7.44 (д, J=3.2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=4.8 Гц, 1H), 7.29, (т, J=3.6 Гц, 1H), 7.10 (дд, J1=4.8 Гц, J2=4.0 Гц, 1H), 4,84 (уш.м, 1H), 3.34 (уш.м, 2Н), 2.41 (м, 1H), 2.33 (м, 1H), 2.15 (м, 1H), 1.99 (м, 1H). Лиганд 59: LC-MS (ESI): m/z 459,5 (М+Н)+. ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 14.45 (уш.с, 1H), 7.90 (с, 1H), 7.58 (m, 2Н), 7.37 (с, 2Н), 7.28 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.13 (м, 1H), 5.09 (т, J=6.4 Гц, 1H), 4.10 (т, J=7.2 Гц, 1H), 3.90 (уш.м, 1H), 3.84 (уш.м, 1H), 3.56 (с, 0.5Н), 3.54 (с, 2.5Н), 2.35 (м, 1H), 2.15 (уш.м, 2Н), 2.02 (м, 2Н), 0.88 (м, 0.7Н), 0.80 (д.д, J1=23.0 Гц, J2=6.6 Гц, 5.3Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2R)-2-(5-этинил-1H-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 319.
Метиловый эфир [(1S)-2-метил-1-[[(2R)-2-[5-(2-пропинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 333.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2R)-2-[5-(3-бутинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 347.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2R)-2-[5-(2-бутинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 347.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(1,3-бутадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, соединение 39, LCMS (M+1) 343. 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 0.88 (т, J1=6.50, J2=0.93, 3Н), 0.95 (т, J1=6.75, J2=0.93, 3Н), 1.64 (м, 1H), 1.85 (м, 1H), 1.92 (с, 1H), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1H), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, J=9.40, 3Н), 3.68 (м, 1Н), 4.03 (д, J=0.42, 1H), 4.73 (м, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 8.80 (м, 2Н).
Метиловый эфир [(1S)-2-метил-1-[[(2S)-2-[5-(2,4-пентадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 357.
Метиловый эфир [(1S)-2-метил-1-[[(2S)-2-[5-(1,3-пентадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 357.
Метиловый эфир [(1R)-2-метил-1-[[(2R)-2-[5-(1,4-пентадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]пропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 357.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[(2R)-2-[5-(3,5-гексадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 371.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(1,3-гексадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 371.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(1,5-гексадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 371.
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(4-циклогексил-1,3-бутадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 425.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(4-бицикло[2.2.2]окт-1-ил-1,3-бутадиинил)-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 451.
Пример 14. Получение фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг бис-азола 14. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 15. Получение фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают бис-азол 14 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 16. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг бис-азола 14 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Claims (10)

1. Замещенные азолы общей формулы 1А и 1В и их фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000012
Figure 00000221

где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями
Figure 00000222
представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
Х и Y необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH;
R1 и R2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам;
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242

А представляет собой:
- алифатический C2-C8 бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.1-3.36, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
  

- диоксановый, цикло- и бициклоалифатический бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.37-3.47, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280

Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
  

- алкилоксиалкильный, алкенилоксиалкильный, алкинилоксиалкильный бирадикал и их тиоаналог, выбранный из бирадикалов формул 3.48-3.56, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297

- арильный и тиофеновый бирадикал, выбранные из бирадикалов формул 3.57-3.71, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300

Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
    

- алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319

Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346

Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370

- алкилоксиарильный, алкенилоксиарильный, алкинилоксиарильный бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.130 - 3.136, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
  
Figure 00000377
  

- циклоалкилтиофеновый, арилдиоксановый и тиофендиоксановый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.137-3.154, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов,
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386

Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395

а также
Figure 00000396

при условии, что в одном из азольных колец Y=NH, а в другом Y=О, R1=R2=2.3;
В представляет собой:
- алифатический С2-С8 радикал, выбранный из радикалов формул 4.1-4.12, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408

- арильный и тиофенильный радикал, выбранный из радикалов формул 4.13-4.30, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411

Figure 00000412
Figure 00000413
  
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428

- алкинилциклоалкильный, алкиниларильный, алкилтиофеновый и алкинилтиофеновый радикал, выбранный из формул 4.31-4.47, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольного фрагмента;
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431

Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
  
Figure 00000444
  

- циклоалкилбензольный, 4-циклоалкилбифенильный, (бициклооктан)бензольный, 4-(бициклооктан)бифениловый, арилдиоксановый и тиофендиоксановый радикал, выбранный из радикалов 4.48-4.72, в которых звездочкой (*) указано место присоединения азольных фрагментов;
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450

Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
  
Figure 00000469
  

исключая
((R)-1-{(R)-2-[5-(4-{2-[(R)-1-((R)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3H-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир;
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3H-имидазол-4-ил}-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид;
((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-нафталин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбонил}-2-метил-пропил)-карбаминовая кислота метиловый эфир дигидрохлорид;
[(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3H-имидазол-4-ил}-фенил)-тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбаминовая кислота метиловый эфир;
диметил (2S,2'S)-1,1'-((2R,2'R)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(тиофен-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1 Н-имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 5.1-5.70, в которых X, Y, R1, R2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями
Figure 00000222
имеют вышеуказанное значение
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479

Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493

Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505

Figure 00000506
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517

Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530

Figure 00000531
Figure 00000532
Figure 00000533
Figure 00000534
Figure 00000535
Figure 00000536
Figure 00000537
Figure 00000538
3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 6.1-6.70, в которых А, X, Y и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями
Figure 00000222
имеют вышеуказанное значение
Figure 00000539
Figure 00000540

Figure 00000541
Figure 00000542

Figure 00000543
Figure 00000544

Figure 00000545
Figure 00000546

Figure 00000547
Figure 00000548

Figure 00000549
Figure 00000550

Figure 00000551
Figure 00000552

Figure 00000553
Figure 00000554

Figure 00000555
Figure 00000556

Figure 00000557
Figure 00000558

Figure 00000559
Figure 00000560

Figure 00000561
Figure 00000562

Figure 00000563
Figure 00000564

Figure 00000565
Figure 00000566

Figure 00000567
Figure 00000568

Figure 00000569
Figure 00000570

Figure 00000571
Figure 00000572

Figure 00000573
Figure 00000574

Figure 00000575
Figure 00000576

Figure 00000577
Figure 00000578

Figure 00000579
Figure 00000580

Figure 00000581
Figure 00000582

Figure 00000583
Figure 00000584

Figure 00000585
Figure 00000586

Figure 00000587
Figure 00000588

Figure 00000589
Figure 00000590

Figure 00000591
Figure 00000592

Figure 00000593
Figure 00000594

Figure 00000595
Figure 00000596

Figure 00000597
Figure 00000598

Figure 00000599
Figure 00000600

Figure 00000601
Figure 00000602

Figure 00000603
Figure 00000604

Figure 00000605
Figure 00000606

Figure 00000607
Figure 00000608
4. Соединения по пп.1-3, представляющие собой замещенные азолы формулы 6, 7, 9-12, 14-17, 19-30, 32-49, 51, 54, 56-62
Figure 00000609

Figure 00000610

Figure 00000611

Figure 00000612

Figure 00000613

Figure 00000614

Figure 00000615

Figure 00000616

Figure 00000617

Figure 00000618

Figure 00000619

Figure 00000620

Figure 00000621

Figure 00000622

Figure 00000623

Figure 00000624

Figure 00000625

Figure 00000626

Figure 00000627

Figure 00000628

Figure 00000629

Figure 00000630

Figure 00000631

Figure 00000632

Figure 00000633

Figure 00000634

Figure 00000635

Figure 00000636

Figure 00000637

Figure 00000638

Figure 00000639

Figure 00000640

Figure 00000641

Figure 00000642

Figure 00000643

Figure 00000644

Figure 00000645

Figure 00000646

Figure 00000647

Figure 00000648

Figure 00000649

Figure 00000650

Figure 00000651

Figure 00000652

Figure 00000653

Figure 00000654

Figure 00000655

Figure 00000656

Figure 00000657

Figure 00000658
5. Лиганды, спектр биологической активности которых включает вирусный белок NS5A, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 1А и 1В по любому из пп.1-4, и их фармацевтически приемлемые соли.
6. Активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С и гепатита GBV-C, представляющий собой замещенные азолы общей формулы 1А и 1В по любому из пп.1-4 и их фармацевтически приемлемые соли.
7. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С и вирусом гепатита GBV-C, содержащая активный компонент по п.6 в фармацевтически эффективном количестве.
8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
9. Способ получения фармацевтической композиции смешиванием, по крайней мере, одного активного компонента общей формулы 1А и 1В или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
10. Способ лечения болезней, обусловленных вирусом гепатита С и вирусом гепатита GBV-C, путем введения фармакологически эффективного количества активного компонента по п.6 или фармацевтической композиции по п.7 или 8.
RU2010148813/04A 2010-11-30 2010-11-30 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения RU2452735C1 (ru)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010148813/04A RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2010-11-30 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
LTEP14002393.8T LT2808325T (lt) 2010-11-30 2011-11-28 Pakeistieji azolai, antivirusinis aktyvus ingredientas, farmacinė kompozicija, jų gavimo ir panaudojimo būdas
EP11844522.0A EP2657231A4 (en) 2010-11-30 2011-11-28 SUBSTITUTED AZOLES, ANTIVIRAL ACTIVE INGREDIENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR PREPARING AND USING SAME
DK14002393.8T DK2808325T3 (en) 2010-11-30 2011-11-28 Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method of preparation and use thereof
HUE14002393A HUE037742T2 (hu) 2010-11-30 2011-11-28 Szubsztituált azolok, vírusellenes aktív adalék, gyógyszerészeti készítmény, az elõállításukat célzó eljárás és alkalmazásuk
AU2011337290A AU2011337290B2 (en) 2010-11-30 2011-11-28 Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof
KR1020137017088A KR101771093B1 (ko) 2010-11-30 2011-11-28 치환된 아졸, 항바이러스 활성 성분, 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도
UAA201307488A UA111832C2 (uk) 2010-11-30 2011-11-28 Заміщені азоли, противірусний активний компонент, фармацевтична композиція, спосіб одержання та застосування
ES14002393.8T ES2652170T3 (es) 2010-11-30 2011-11-28 Azoles sustituidos, ingrediente activo antiviral, composición farmacéutica, método para la producción y uso de los mismos
PCT/RU2011/000932 WO2012074437A2 (ru) 2010-11-30 2011-11-28 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
PL14002393T PL2808325T3 (pl) 2010-11-30 2011-11-28 Podstawione azole, przeciwwirusowy składnik czynny, kompozycja farmaceutyczna, sposób ich wytwarzania i stosowania
EA201300494A EA020949B1 (ru) 2010-11-30 2011-11-28 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
GEAP201113213A GEP20156263B (en) 2010-11-30 2011-11-28 Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for production and usage thereof
US13/990,428 US9428491B2 (en) 2010-11-30 2011-11-28 Substituted azoles, antiviral active component, pharmaceutical composition, method for preparation and use thereof
EP14002393.8A EP2808325B1 (en) 2010-11-30 2011-11-28 Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof
CA2832426A CA2832426C (en) 2010-11-30 2011-11-28 Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof
JP2013541951A JP5994131B2 (ja) 2010-11-30 2011-11-28 置換されたアゾール、抗ウイルス活性成分、医薬組成物、その調製及び使用のための方法。

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010148813/04A RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2010-11-30 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2452735C1 true RU2452735C1 (ru) 2012-06-10

Family

ID=46172446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010148813/04A RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2010-11-30 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9428491B2 (ru)
EP (2) EP2808325B1 (ru)
JP (1) JP5994131B2 (ru)
KR (1) KR101771093B1 (ru)
AU (1) AU2011337290B2 (ru)
CA (1) CA2832426C (ru)
DK (1) DK2808325T3 (ru)
EA (1) EA020949B1 (ru)
ES (1) ES2652170T3 (ru)
GE (1) GEP20156263B (ru)
HU (1) HUE037742T2 (ru)
LT (1) LT2808325T (ru)
PL (1) PL2808325T3 (ru)
RU (1) RU2452735C1 (ru)
UA (1) UA111832C2 (ru)
WO (1) WO2012074437A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2507201C1 (ru) * 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2518369C1 (ru) * 2013-02-07 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2669919C1 (ru) * 2015-09-04 2018-10-17 Иващенко Андрей Александрович Пан-геномные ингибиторы белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтические композиции, промежуточные продукты для синтеза ингибиторов и способы их получения и применения

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
MX2011005673A (es) 2009-06-11 2011-06-20 Abbott Lab Compuestos anti-virales para tratar infeccion por vhc.
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2651926A4 (en) * 2010-12-15 2014-07-09 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2016123073A1 (en) * 2015-01-26 2016-08-04 Children's Medical Center Corporation Treatment of infectious diseases
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200900298A1 (ru) * 2006-08-11 2009-10-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
EA201000196A1 (ru) * 2007-08-08 2010-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Кристаллическая форма дигидрохлорида метил((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) * 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
PE20120207A1 (es) 2008-12-03 2012-03-31 Presidio Pharmaceuticals Inc Derivados de naftaleno, como inhibidores de hcv ns5a
US8637561B2 (en) * 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
CA2755658A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis c
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
EA021974B1 (ru) * 2009-05-13 2015-10-30 Джилид Фармассет Ллс Противовирусное соединение
US20110281910A1 (en) * 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200900298A1 (ru) * 2006-08-11 2009-10-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
EA201000196A1 (ru) * 2007-08-08 2010-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Кристаллическая форма дигидрохлорида метил((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2507201C1 (ru) * 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2518369C1 (ru) * 2013-02-07 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
WO2014123456A2 (ru) 2013-02-07 2014-08-14 ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3h-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
WO2014123457A1 (ru) * 2013-02-07 2014-08-14 Общество С Ограниченной Ответственностью "Интеллектуальный Диалог" (Ооо "Интеллектуальный Диалог") Алкил[2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
WO2014123456A3 (ru) * 2013-02-07 2014-12-18 ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-зн-имидазол-4-ил } -бута-1,3-диинил )-фенил]- 1н-имидазол-2-ил} -пирролидин- 1 -карбонил)-2 -метил-пропил] -карбамат нафталин- 1, 5 -дисульфонат для лечения вирусных заболеваний
EP2955177A4 (en) * 2013-02-07 2016-11-23 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko ALKYL [(S) -1 - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -1 - ((S) -2-METHOXYCARBONYLAMINO-3-METHYL-BUTIRYL) - pYRROLIDIN-2-YL] -3n-iMIDAZOL-4-YL} -BUTA-1,3-DIINYL) -phenyl] -1N-imidazol-2-IY} -pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methylpropyl] -CARBAMAT NAPHTHALIN-1,5-DISULPHONATE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICAMENT AND METHOD FOR TREATING VIRAL DISEASES
EA026861B1 (ru) * 2013-02-07 2017-05-31 Александр Васильевич ИВАЩЕНКО Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)пирролидин-2-ил]-3h-имидазол-4-ил}бута-1,3-диинил)фенил]-1h-имидазол-2-ил}пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2669919C1 (ru) * 2015-09-04 2018-10-17 Иващенко Андрей Александрович Пан-геномные ингибиторы белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтические композиции, промежуточные продукты для синтеза ингибиторов и способы их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
UA111832C2 (uk) 2016-06-24
EP2657231A4 (en) 2014-01-15
US20130253008A1 (en) 2013-09-26
EA020949B1 (ru) 2015-02-27
AU2011337290A1 (en) 2013-05-09
PL2808325T3 (pl) 2018-03-30
KR20140027076A (ko) 2014-03-06
KR101771093B1 (ko) 2017-08-24
WO2012074437A3 (ru) 2012-09-13
US9428491B2 (en) 2016-08-30
EP2808325A1 (en) 2014-12-03
DK2808325T3 (en) 2018-01-02
CA2832426C (en) 2017-07-18
EP2808325B1 (en) 2017-10-25
WO2012074437A2 (ru) 2012-06-07
ES2652170T3 (es) 2018-01-31
GEP20156263B (en) 2015-03-25
LT2808325T (lt) 2018-02-12
EP2657231A2 (en) 2013-10-30
AU2011337290B2 (en) 2016-06-16
EA201300494A1 (ru) 2013-08-30
JP5994131B2 (ja) 2016-09-21
HUE037742T2 (hu) 2018-09-28
CA2832426A1 (en) 2012-06-07
JP2013544281A (ja) 2013-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2452735C1 (ru) Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
US8709999B2 (en) Substituted bicyclic HCV inhibitors
TWI472526B (zh) Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ５ａ抑制劑
US8822520B2 (en) Substituted bicyclic HCV inhibitors
JP5762971B2 (ja) Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
US20130296311A1 (en) Inhibitors of hcv ns5a
JP2016538252A (ja) 置換された（ｓ）−（２ｒ，３ｒ，５ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イルメチルアリールホスホロアミデート
KR20140145126A (ko) Hcv ns5a의 저해제를 포함하는 고체형태, 이의 조성물 및 이에 의한 용도
RU2518369C1 (ru) Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2553996C1 (ru) Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
RU2507201C1 (ru) Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130916

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20140319

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20140319

Effective date: 20150811

QC41 Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20140319

Effective date: 20160707

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200713

Effective date: 20200713