CN103142509B - 一种注射用硼替佐米药物组合物 - Google Patents

Abstract

为解决硼替佐米稳定性差且溶解性差的技术问题，本发明提供一种硼替佐米药物组合物，所述药物组合物包含质量比为1:2‑100的硼替佐米和氨基酸。本发明可有效提高硼替佐米溶解度，效果与上市产品相当或更优，所提供的硼替佐米药物组合物安全无刺激，处方成本低廉，制备方法简单，稳定性优于现有硼替佐米制剂，有利于工业化生产。

Description

一种注射用硼替佐米药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体的属于药物制剂领域，本发明涉及一种注射用硼替佐米药物组合物。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib)是一种二肽基硼酸化合物，于2003年5月19获得FDA的批准上市销售，商品名为“万珂（velcade）”，为注射用冻干粉针。用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。硼替佐米原料在水中的溶解度只有0.076mg/ml，原料药的溶解度较低，直接配制无法达到合适的浓度。需要采用合适的助溶技术。

上市产品“万珂”采用了专利WO02059130、WO2002059131的技术。该专利采用硼替佐米和糖类形成的络合物，所述糖包括缩合糖例如甘露醇和山梨醇。该专利将硼替佐米和甘露醇混合制成冻干制剂，其中硼替佐米和甘露醇以络合物形式存在，该专利称可大大提高硼替佐米的溶解性。但是在上市产品应用中发现，硼替佐米稳定性较差，对于环境如酸碱度和温度变化特别敏感，放置过程中有关物质增加，对人体带来危害。

CN201080004118.1发明中采用硼替佐米和氨基丁三醇制成冻干剂，其中氨基丁三醇支撑剂，同时具有一定助溶作用，经试验证明溶解效果较好。但是采用氨基丁三醇作为助溶剂存在以下缺点：首先，氨基丁三醇本身为碱性，需要再次用酸调节至人体可接受的PH范围，硼替佐米在水溶液中，在酸、碱条件下易发生降解使有关物增高；其次，进行调节时如果发生超出PH值7.6-8.4范围时则会有硼替佐米析出，且此析出是不可逆的；再次，氨基丁三醇作为注射液本身的副作用为：本品可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐，亦可抑制呼吸，甚至使呼吸停止等副作用；药液溢出血管外可能引起局部组织坏死。

WO2010114982公开了一种冻干制剂包括硼替佐米或药学上可接受的盐或酯、包合物、至少一种调理剂和表面活性剂。该发明是通过加入包合物和表面活性剂来增加药物溶解性的，对于提高药物溶解度起到一定效果，但是加入了大量辅料，大大增加了复溶液体量，引起输注不便，另外表面活性剂具有一定毒性和刺激性。

现有技术还有一部分制剂是将硼替佐米制成液体形式，输注给药，由于众所周知硼替佐米极不稳定，对酸、碱不稳定，易氧化，易水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势。

综上，现有技术中缺少一种在改善硼替佐米溶解性的基础上，还能够提高硼替佐米制剂稳定性的冻干药物组合物。

发明内容

为解决硼替佐米稳定性差且溶解性差的技术问题，本发明提供一种硼替佐米药物组合物。本发明技术方案可有效提高硼替佐米溶解度，效果与上市产品相当或更优，所提供的硼替佐米药物组合物安全无刺激，处方成本低廉，制备方法简单，最重要的是改善了现有制剂稳定性差的缺陷，有利于工业化生产。

本发明提供一种硼替佐米药物组合物，其特征在于所述组合物包含质量比为1:2-100的硼替佐米和氨基酸。

其中，本发明所采用的氨基酸，为具有羟基或巯基的氨基酸。

优选地，所述氨基酸为L-氨基酸。

本发明所述羟基是指除氨基酸基本基团羧基中的羟基以外的羟基。

优选地，本发明所采用的氨基酸，选自丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。

进一步地，本发明所述组合物中各组分比例为硼替佐米和氨基酸的质量比为1:2-50。

更进一步地，本发明所述组合物中硼替佐米和氨基酸的质量比为1:5-20。

更进一步地，本发明所述组合物中硼替佐米和氨基酸的质量比为1:10。

本发明所述药物组合物还可进一步包含其它填充剂，硼替佐米、氨基酸和填充剂的质量比为1:2-50:2-50，其中所述氨基酸为具有羟基或巯基的氨基酸，所述其它填充剂选自甘露醇、山梨醇中的一种或两种。优选地，其中氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。

优选地，本发明提供一种硼替佐米药物组合物，其特征在于所述组合物由硼替佐米、氨基酸和其它填充剂组成，其中硼替佐米、氨基酸和填充剂的质量比为1:2-8:2-8，其中，氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；其它填充剂选自甘露醇、山梨醇中的一种或两种。

进一步优选地，本发明提供一种硼替佐米药物组合物，其特征在于所述组合物由硼替佐米、半胱氨酸和甘露醇组成，其中各组分的质量比为1:5:5。

本发明中，加入其它填充剂的硼替佐米药物组合物与未加入其它填充剂的相比，产品外观更好，冻干产品色白，疏松，不易塌陷。

本发明还提供一种制备上述硼替佐米药物组合物的方法，其特征在于包含如下步骤：

1）、取硼替佐米原料加40~100%的叔丁醇室温超声使溶解；

2）、取氨基酸和填充剂加适量水溶解；

3）、将步骤1所得溶液加入到步骤2）所得溶液中混匀，过滤，分装；

4）、冷冻干燥，即得。

本制备工艺制备的药物组合物，其冻干产品在40℃，75%的相对湿度下6个月内是稳定的。显示总杂质低于0.2%，并且当重构时，溶液形式的所述组合物保持至少24小时的稳定。

以下是对本发明的创新点的阐述：研究发现硼替佐米原料在水中的溶解度只有0.076mg/ml，水中溶解度低，直接配制无法达到合适的浓度，因此，现有技术均采用不同的增溶技术来提高硼替佐米溶解度，才能使硼替佐米制成制剂应用于临床，现有技术中有多种方案，其中效果最好的是加入以甘露醇和山梨醇为代表的缩合糖类，此类辅料可以与硼替佐米络合从而提高溶解度。但是该技术方案以及其他増溶技术方案均难以克服硼替佐米的另一个缺点，即稳定性差，研究表明硼替佐米在酸、碱、氧化和有水的环境均不稳定，容易降解，不仅导致药效降低，还导致有关物质大量增加，给人体带来危害。因此，如何同时解决硼替佐米溶解性问题和稳定性问题，成为一个技术难题。

本发明的发明人在研究中意外地发现，部分氨基酸，尤其是结构中含有羟基或巯基的氨基酸，能明显提高硼替佐米的溶解度，其效果与上市产品相当或优于上市产品，并且，这些氨基酸还具有另一优良效果，即加入处方后制得产品稳定性提高，明显优于上市产品，其中半胱氨酸效果最佳。

具体实施方式

下面所述实施例的目的是为了更好的说明本发明，但不应对本发明的范围构成限定。

实施例1

采用以下处方：硼替佐米35mg；半胱氨酸175mg；甘露醇175mg。

制备方法：

硼替佐米原料加入叔丁醇2ml，在室温下超声溶解5分钟使完全溶解，取辅料加9ml水溶解，与上述硼替佐米的溶液合并，0.22μm滤膜过滤分装，每支1ml至5ml中性硼硅玻璃冻干瓶中冷冻干燥，充氮压盖出箱。

实施例2

采用以下处方：硼替佐米35mg；半胱氨酸175mg。

制备方法同实施例1。

实施例3

采用以下处方：硼替佐米35mg；半胱氨酸350mg。

制备方法同实施例1。

实施例4

采用以下处方：硼替佐米35mg；丝氨酸350mg。

制备方法同实施例1。

实施例5

采用以下处方：硼替佐米35mg；苏氨酸350mg。

制备方法同实施例1。

实施例6

采用以下处方：硼替佐米35mg；半胱氨酸700mg。

制备方法：

硼替佐米原料加入叔丁醇2ml，在室温下超声溶解5分钟使完全溶解，取辅料加18ml水溶解，与上述硼替佐米的溶液合并，0.22μm滤膜过滤分装，每支1ml至5ml中性硼硅玻璃冻干瓶中冷冻干燥，充氮压盖出箱。

实施例7

采用以下处方：硼替佐米35mg；丝氨酸700mg。

制备方法同实施例6。

实施例8

采用以下处方：硼替佐米35mg；丝氨酸175mg；山梨醇175mg。

制备方法同实施例1。

实施例9

采用以下处方：硼替佐米35mg；苏氨酸175mg；甘露醇175mg。

制备方法同实施例1。

实施例10

采用以下处方：硼替佐米35mg；半胱氨酸70mg；甘露醇70mg。

制备方法同实施例1。

实施例11

采用以下处方：硼替佐米35mg；苏氨酸70mg；山梨醇70mg。

制备方法同实施例1。

实施例12

采用以下处方：硼替佐米35mg；苏氨酸280mg；山梨醇280mg。

制备方法：

硼替佐米原料加入叔丁醇2ml，在室温下超声溶解5分钟使完全溶解，取辅料加15ml水溶解，与上述硼替佐米的溶液合并，0.22μm滤膜过滤分装，每支1ml至5ml中性硼硅玻璃冻干瓶中冷冻干燥，充氮压盖出箱。

实施例13

采用以下处方：硼替佐米35mg；半胱氨酸280mg；甘露醇280mg。

制备方法同实施例12。

实施例14

采用以下处方：硼替佐米35mg；丝氨酸70mg；甘露醇280mg。

制备方法同实施例12。

为考察上市产品处方及采用其他氨基酸为辅料所得产品与本发明在溶解性、稳定性方面的不同，特制备对比例1-4。

对比例1

采用与上市产品完全相同的处方：硼替佐米35mg；甘露醇350mg。

制备方法同实施例1。

对比例2

采用以下处方：硼替佐米35mg；甘氨酸350mg。

制备方法同实施例1，结果：溶剂合并后无法形成均一澄清溶液，有沉淀析出。

对比例3

采用以下处方：硼替佐米35mg；苯丙氨酸350mg。

制备方法同实施例1，结果：溶剂合并后无法形成均一澄清溶液，有沉淀析出。

对比例4

采用以下处方：硼替佐米35mg；酪氨酸350mg。

制备方法同实施例1。

实施例15

为考察各处方的増溶效果，特进行以下试验。

溶解（复溶）试验：取实施例1-14、对比例1、上市产品的冻干样品，以及硼替佐米原料，按照临床使用量加0.9%氯化钠溶液制成含硼替佐米1mg/ml的溶液，测定溶解（复溶）时间，结果如下：

。

以上结果说明，本发明实施例、对比例1及上市产品处方可增加硼替佐米水中溶解度，使产品易于制备，并能在20s内顺利复溶。但对比例4的酪氨酸处方达不到相同效果。

实施例16

以上市产品和实施例1进行稳定性试验对比：考察条件：40℃±2℃，相对湿度75%±5%。

。

结论：结果表明，实施例1制备的注射用硼替佐米放置稳定性明显优于上市产品。

实施例17

实施例3、4、9的稳定性试验结果：考察条件：40℃±2℃，相对湿度75%±5%。

。

结论：结果表明，实施例3、4、9制备的注射用硼替佐米放置稳定性符合质量标准要求，放置稳定性优于或与上市产品基本相当。

Claims (7)

1.一种硼替佐米冻干药物组合物，其特征在于所述组合物包含硼替佐米和氨基酸，硼替佐米和氨基酸的质量比为1:2-20，其中，所述氨基酸为丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的硼替佐米冻干药物组合物，其特征在于硼替佐米和氨基酸的质量比为1:5-20。

3.如权利要求2所述的硼替佐米冻干药物组合物，其特征在于硼替佐米和氨基酸的质量比为1:10。

4.如权利要求1所述的硼替佐米冻干药物组合物，其特征在于所述药物组合物进一步包含其它填充剂，硼替佐米、氨基酸和其它填充剂的质量比为1:2-20:2-50，其中，所述氨基酸为丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；其它填充剂选自甘露醇、山梨醇中的一种或两种。

5.如权利要求1所述的硼替佐米冻干药物组合物，其特征在于所述组合物由硼替佐米、氨基酸和其它填充剂组成，硼替佐米、氨基酸和其它填充剂的质量比为1:2-8:2-8，其中，所述氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；其它填充剂选自甘露醇、山梨醇中的一种或两种。

6.如权利要求5所述的硼替佐米冻干药物组合物，其特征在于所述组合物由硼替佐米、半胱氨酸和甘露醇组成，硼替佐米、半胱氨酸和甘露醇的质量比为1:5:5。

7.一种制备如权利要求1-6中任一项所述硼替佐米冻干药物组合物的方法，其特征在于包含如下步骤：

1)、取硼替佐米原料加40～100％的叔丁醇室温超声使溶解；

2)、取氨基酸和填充剂加适量水溶解；

3)、将步骤1)所得溶液加入到步骤2)所得溶液中混匀，过滤，分装；

4)、冷冻干燥，即得。