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CN103097359B - 作为微粒体前列腺素e2合酶-1抑制剂的化合物 - Google Patents

作为微粒体前列腺素e2合酶-1抑制剂的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其用作微粒体前列腺素E2合酶‑1(mPGES‑1)的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们用作治疗和/或预防炎性疾病和相关病症的药物的用途。A、M、W、R1、R2、R6、R7、R8具有说明书中限定的定义。

Description

作为微粒体前列腺素E2合酶-1抑制剂的化合物
技术领域
本发明涉及作为微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)抑制剂的新化合物，包含它们的药物组合物，及其作为药物治疗和/或预防炎性疾病和相关病症(如炎性/伤害性疼痛)的用途。
背景技术
有许多本质上为炎症的急性和慢性疾病/障碍，包括但不限于类风湿病(如类风湿性关节炎、骨关节炎)，内脏系统疾病(如炎性肠病综合症)，自身免疫性疾病(如红斑狼疮)，肺疾病(如哮喘和COPD)。目前利用非甾体抗炎药(NSAID)和环加氧酶(COX)-2抑制剂的治疗是有效的，但普遍显示胃肠和心血管副作用。极需要既具有相同效果又改善副作用概况的新治疗选择。
mPGES抑制剂显示具有改善的副作用，因为它们以下文更具体的方式阻断了PGE2的生成。
通过抑制一种或两种COX酶的亚型，NSAID和COX-2抑制剂减少了炎症和疼痛。环加氧酶(COX)存在两种形式，一种在许多细胞和组织中组成性表达(COX-1)，一种在炎症响应过程中在大多数细胞和组织中被促炎症反应刺激(如细胞因子)所诱导(COX-2)。COX将花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。PGH2进一步代谢为其它前列腺素包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列腺环素和血栓烷A2。这些花生四烯酸代谢产物已知具有显著的生理和病理生理活性，包括促炎症反应效应。已知PGE2尤其是强烈的促炎症反应介质，也已知诱导发热、炎症和疼痛。结果，研发的多数药物是要抑制PGE2的形成，包括“NSAID”(非甾体抗炎药物)和“昔布类”(选择性COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2起作用，因此减少了PGE2的形成。
然而，抑制COX的缺点是其导致了PGH2所有下游代谢产物形成减少，其中部分已知具有有益特性。考虑到这点，通过抑制COX起作用的药物因 此已知/怀疑引起不利的生物效应。
例如，通过NSAID非选择性抑制COX可引起胃肠道副作用并影响血小板和肾功能。即使通过昔布类选择性抑制COX-2，虽然同时减少了该胃肠道副作用，但是认为引起了心血管问题。
不会引起上述副作用的对炎症疾病的其它治疗在临床中是真正有益的。尤其地，优选选择性抑制PGH2转化为促炎症反应介质PGE2的药物，可预期在不会相应减少其它有益的花生四烯酸代谢产物的形成的同时减少炎症响应。该抑制因此会预期减缓上述不期望的副作用。
通过前列腺素E合酶(PGES)，PGH2可转化为PGE2。已经公开两种微粒体前列腺E合酶(mPGES-1和mPGES-2)，和一种细胞溶质前列腺素E合酶(cPGES)。认为mPGES-1与COX-2密切相关，且两种酶在如炎症过程中被上调。因此能抑制mPGES-1的作用并减少PGE2形成的因子可能有利于炎症和更普通的急性和慢性疼痛病症的治疗。
具有mPGES-1抑制活性的苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物公开于WO 2010/034796、WO 2010/034797、WO 2010/034798和WO 2010/034799中。PCT/EP2010/052799公开了一大类不同的2-芳基氨基苯并咪唑，其中所述芳基具有特别的侧链。
发明详述
本发明从PCT/EP2010/052799的通式中进行选择，其中提供了在基于细胞的药理测试中预料不到地显示了改善活性的化合物。
在酶测试中测得对mPGES-1酶具有类似亲和力的化合物可在基于细胞的测试中具有不同的效力。
当与来自酶测试的数据对比时，认为来自基于细胞的药理学测试的数据获得了对治疗有效浓度/剂量更佳的预测和评价。本发明的化合物在两种测试中均显示出高效力。因此，它们可能更适于体内使用。
本发明提供了式I化合物，
其中
R1和R2独立地表示卤素、-C1-3烷基，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
W表示-C(O)-、-C(O)O-，其中基团通过碳原子连接到NH-部分的氮；
M表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-OC1-3烷基、-C1-5烷基、-C3-4环烷基的取代基所取代，其中在后三个基团中，烷基或环烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-、哌啶基-，所有这些基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-、唑基-或异唑基-，所有这些基团任选被一个或多个选自卤素、-CN、-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选进一步被一个或多个氟原子取代；
R8表示-H、卤素、-C1-3烷基，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
R6表示-H、-C1-5烷基、-C3-5环烷基-C0-2烷基，其中在后三个基团中，烷基或环烷基部分任选被一个或多个氟原子取代；
R7表示卤素、C1-5烷基-O-、C3-7环烷基-C0-2烷基-O-、4-7元杂环烷基-C0-2烷基-O-，其中在后三个基团中，烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被一个或多个选自-F和-OC1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选进一步被一个或多个氟原子取代；
A表示C1-8烷基-、苯基-、茚满基-、萘基-、1,2,3,4-四氢萘基-、吡啶基-、噻吩基-、苯并噻吩基-、吡咯基-、吲哚基-吡唑基-、吲唑基-、噻唑基-、苯并噻唑基-、唑基-、苯并唑基-、异唑基-、苯并异唑基-、苯基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-、C3-7环烷基-C0-3烷基-、氧杂环丁烷基-C0-3烷基-、四氢呋喃基-C0-3烷基、四氢吡喃基-C0-3烷基，其中烷基-、环烷基-和杂环烷基部分任选被一个或多个选自R9a的取代基所取代，和芳基和杂芳基部分任选被一个或多个选自R9b的取代基所取代；
每个R9a独立地表示-F、-Cl、任选被一个或多个选自-F、-OC1-3烷基的取代基所取代的-C1-3烷基；
每个R9b独立地表示-卤素、-CN；任选被一个或多个氟原子取代的-C1-3烷基；
或其盐，尤其是其生理学上可接受的盐。
在第二实施方式中，在通式I中，A、M、W、R1、R2、R6、R7具有任意前述实施方式所限定的相同含义，且
R8表示-H或氟。
在其它实施方式中，在通式I中，A、M、W、R1、R2、R7、R8具有任意前述实施方式所限定的相同含义，且
R6表示-H、-CH3、环丙基。
在其它实施方式中，在通式I中，A、M、W、R6、R7、R8具有任意前述实施方式所限定的相同含义，且
R1和R2独立地表示氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3。
在其它实施方式中，在通式I中，A、M、W、R1、R2、R6、R8具有任意前述实施方式所限定的相同含义，且
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-O-四氢呋喃-3-基、-O-CH2-环丙基。
在其它实施方式中，在通式I中，M、W、R1、R2、R6、R7、R8具有任意前述实施方式所限定的相同含义，且
A表示C1-4烷基-、C3-7环烷基-C0-2烷基-、四氢呋喃基-甲基-、苯基-C1-2烷基-、吡啶基-甲基-、苯基-、茚满基-、吡啶基-、噻吩基-、噻唑基-、苯并噻唑基-，其中烷基-/环烷基-和杂环烷基-部分任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基所取代，和芳基和杂芳基部分任选被-F、 -Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3所取代。
在其它实施方式中，在通式I中，A、W、R1、R2、R6、R7、R8具有任意前述实施方式所限定的相同含义，且
M表示-C1-4烷基、-C3-5环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基的取代基所取代；
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、氮杂环丁烷基-或吡咯烷基-，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或
苯基-、茚满基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-或异唑基-，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基所取代。
本发明的其它实施方式包括式Ia化合物
其中
A、M、R1、R2、R6、R7具有任意前述实施方式所限定的相同含义。
本发明的其它实施方式包括式Ia化合物
其中
M表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
其中后面九个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
其中后面十一个基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CF3的取代基所取代；
和
A、R1、R2、R6、R7具有任意前述实施方式所限定的相同含义。
本发明的其它实施方式包括式Ia化合物
其中
A表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，后七个基团任选被一个或多个氟原子所取代，
或环丙基、环丁基、环戊基、环己基，后四个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
其中后七个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
在后十一个基团中，芳基和杂芳基部分任选被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3的取代基所取代；
和
M、R1、R2、R6、R7具有任意前述实施方式所限定的相同含义。
本发明的其它实施方式包括式Ib化合物
其中
M是叔丁基；
且
A、R1、R2、R6、R7具有任意前述实施方式所限定的相同含义。
本发明的其它实施方式包括式Ia或Ib化合物
其中
R1和R2独立地表示氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3；
R6表示-H、-CH3、环丙基；
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、四氢呋喃-3-基-O-、-O-CH2-环丙基；
A表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，后七个基团任选被一个或多个氟原子所取代，
或环丙基、环丁基、环戊基、环己基，后四个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
后七个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
在后十一个基团中，芳基和杂芳基部分任选被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3的取代基所取代；
M表示
甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
后九个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
后十一个基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或其盐，尤其是生理学上可接受的盐。
使用的术语和定义
一般定义：
此处没有特别定义的术语，应具有本领域技术人员根据公开内容和上下文得到的定义。然而如说明书中所用，如果没有相反说明，则下述术语具有指明的含义且遵守下述习惯。
在下述定义的基团、原子团或部分中，碳原子数经常定义前述基团，如C1-6-烷基指的是具有1到6个碳原子的烷基或原子团。通常，包括两个或多个子基的基团，最后命名的子基是原子团连接点，如取代基“芳基-C1-3-烷基-”指的是连接到C1-3-烷基基团上的芳基，该C1-3-烷基连接到取代基连接的中心 或基团。
若本发明的化合物以化学名和分子式表示，当存在任何不一致时以分子式为准。
星号用于子分子式中表示连接到所定义的中心分子的键，如环丙基甲基-以下结构式表示：
立体化学/溶剂合物/水合物
如果没有特别指明，则整个说明书和所附权利要求中，给出的化学式或命名包括互变异构体(如认为1H-苯并咪唑与含3H-苯并咪唑的相应化合物相同)和所有立体、光学和几何异构体(如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的单独对映异构体的混合物，非对映异构体混合物，或任意前述存在的异构体和对映异构体形式的混合物，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物，如水合物，包括游离化合物的溶剂合物或化合物盐的溶剂合物。
盐：
此处应用的短语“药学上可接受的”指的是在有资格的医生的判断下，适用于接触人或动物的组织，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并匹配合理的益处/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
此处用到的“药学上可接受的盐”指的是公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸或碱盐进行修饰。药学上可接受盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐；等。如这些盐包括来自下述的盐：铵、L-精氨酸、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺(2,2’-亚氨基双(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、2-氨基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡萄糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2’,2”-次氨基三(乙醇))、氨基丁三醇、氢氧化锌、乙酸、2.2-二氯-乙酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-乙酰胺基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、 柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、谷氨酸、glutantic acid、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、甘氨酸、羟乙酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、赖氨酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、DL-扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(双羟萘酸)、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸。其它药学上可接受的盐可与金属阳离子形成，如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等(还参见Pharmaceutical salts,Berge,S.M.et al.,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，通过将这些化合物的游离酸或碱形式与足量的合适的碱或酸在水或有机稀释液(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应制备这些盐。
用于纯化或分离本发明的化合物的上述未提及的其它酸的盐(如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
卤素：
术语卤素一般表示氟、氯、溴和碘。
烷基：
术语“C1-n-烷基”，其中n是从2到n的整数，既可以单独也可以与其它原子团组合表示具有1到n个C原子的非环、饱和、支链或直链烃原子团。如术语C1-5-烷基包括原子团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
环烷基：
术语“C3-n-环烷基”，其中n是>3的整数，既可以单独也可以与其它原子团组合表示具有3到n个C原子的非环、饱和烃原子团。如术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烷基”也包括仅由碳组成的双环、三环或四环体系，其包含可以以悬挂(pendent)方式连接在一起或可稠合的1到4个环。术语“环烷基”还包括螺环体系和桥环体系。环烃原子团也可稠合到苯环。
因此术语“环烷基”包括下述没有描述为原子团的示例性结构，每种形式可通过共价键连接到环烷基环部分的任意原子，只要保持合适的化合价：
杂环烷基：
术语“C3-n-杂环烷基”，其中n是>3的整数，既可以单独也可以与其它原子团组合表示具有3到n个环原子的环状非芳香单环、双环、三环或螺环原子团，其中至少一个环原子选自N、O或S，其中n是环原子的上限。环烃原子团也可以稠合到苯环。
杂环烷基上的取代基可恰当地处于包括杂原子的环系中的任意原子上。
杂环烷基原子团的连接点可通过非芳香环体系中的任意原子，所述环系包括(恰当地)杂原子(如氮原子)，且也包括作为环系部分的任何稠合的非芳香碳环部分上的原子。
术语“杂环烷基”包括下述没有描述为原子团的示例性结构，每种形式可通过共价键连接到环烷基环部分的任意原子，只要保持合适的化合价：
制备方法
根据本领域技术人员熟知的技术制备本发明的化合物，如下文和实验部分中公开，或类似于WO2010/034796和WO2010/034797中公开的方法。本发明的另一方面提供了制备式I化合物的方法，所述方法可根据下述方案A-C进行。
方案A(所有可变基团如权利要求1所定义)：
苯二胺X与硫代异氰酸酯XI之间的反应(步骤a)可在本领域技术人员已 知的标准条件下进行，如类似于WO2010/034796中公开的方法，在合适的溶剂(如乙醚(Et2O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)和/或四氢呋喃(THF))存在下进行。反应优选在增强环化步骤的合适的试剂的存在下进行，所述试剂如CH3-I或基于碳二亚胺的化合物，如N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或其盐，如盐酸盐)或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)。反应可在0℃到200℃之间的任何适合温度进行，优选在室温和100℃之间进行。步骤a可在分离硫脲中间体XIIa和/或XIIb的逐步反应中进行或以一锅法进行。
或者，可根据方案B合成式I化合物。
方案B(所有可变基团如权利要求1所定义，且PG酸是羧酸官能团的保护基)：
保护基PG酸是本领域技术人员所熟知的已知的羧酸保护基，如公开于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中,如C1-5-烷基-、烯丙基-或苄基-。
步骤a)如方案A中所述进行，但当未保护的羧酸部分存在于XIII中时也可以在添加剂(如2,2,2-三氟-N,O-双-(三甲基硅烷基)-乙酰胺)的存在下进 行。
步骤b)可在已知的皂化条件下进行，如与在乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、DMF、MeCN、THF或二烷中的LiOH、NaOH或KOH水溶液反应，或与MeOH中的Pd/C反应。
步骤c)中的酰胺形成可与额外的原位活化试剂进行，所述活化试剂如1-丙基膦酸环酐(PPA)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、DCC、EDCI、羰基二咪唑(CDI)、羰基二三唑(CDT)、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺、草酰氯或现有技术中的其它活化试剂。
偶联反应优选在碱(如NaOH、KOH、NaHCO3、三乙胺(TEA)、N-乙基二异丙胺(DIPEA)、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或现有技术中其它合适的碱)的存在下进行，并如公开于Houben-Weyl,“Methods in Organic Synthesis”,Vol.E22a,p 425ff中。偶联反应在合适的溶剂(如DCM、二烷、THF、MeCN、DMF、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或上述溶剂的混合物)中，在0℃到100℃之间任意合适的温度进行。
当PG酸是甲基或乙基时，XIV到I的转化也可在一锅法中进行，如在20-80℃与己烷、二烷、THF中的三甲基铝或三乙基铝反应。
或者，可根据方案C合成式I化合物。
方案C(所有可变基团如权利要求1所定义和PG氨基是苄氨基的保护基)：
XV中的保护基PG氨基是本领域技术人员所熟知的已知的氨基保护基，如公开于“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中，如叔丁氧羰基-、苄氧羰基-、乙氧羰基-、甲氧羰基-、烯丙氧羰基-或三氟甲基羰基。
步骤a)按方案A所述进行。
步骤d)根据本领域技术人员熟知的技术除去XVI中的PG氨基，并例示于下。例如，利用合适的试剂(如三氟乙酸、HCl或H2SO4溶液，KOH；Ba(OH)2、钯碳(Pd/C)、三甲基碘硅烷)或公开于“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中的其它条件脱保护XVI。该步骤中合适的共溶剂例如0℃到100℃之间的任意适合温度的DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP或上述溶剂的混合物。
步骤e)中的酰胺形成可与酸HO-W-M和额外的原位活化试剂(如PPA、TBTU、HBTU、HATU、DCC、EDCI、CDI、CTI、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺、草酰氯或现有技术中的其它活化试剂)，类似于方案B，步骤c进行；或直接与相应的酰氯Cl-W-M，在类似的条件下，但没有额外的原位活化试剂时反应。
偶联反应优选在碱(如NaOH、KOH、NaHCO3、TEA、DIPEA、吡啶、 DMAP或现有技术中的其它恰当碱)的存在下进行，并如公开于Houben-Weyl,“Methods in Organic Synthesis”,Vol.E22a,p 425ff中。偶联反应在合适的溶剂(如DCM、二烷、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP或在上述溶剂的混合物)中进行。
结构单元X和XIII(其中A、R6-R8具有权利要求1限定的定义，且PG 酸是上述已知文献中的羧酸保护基)的合成以类似于本领域技术人员熟知的文献方法进行，如类似于WO2010/034796和WO2010/034797中公开的方法。
结构单元XI和XV(其中所有可变基团如权利要求1所定义且PG氨基是苄氨基的保护基)的合成采用本领域技术人员已知的在实验部分详细示出的方案D的标准反应条件。
方案D(所有可变基团如权利要求1所定义且PG氨基是苄氨基的保护基)：
步骤f)可根据标准文献方法进行，如与试剂(如1,1’-硫代羰基二-2-吡啶 酮、O,O’-二-2-吡啶基硫代碳酸酯、1,1’-硫代羰基二咪唑或与硫光气)在溶剂(如DCM、二烷或DMF)中，在0-150℃之间的温度，并在任选加入碱(如DMAP或TEA)的条件下反应。
可根据方案E制备结构单元XVII和XVIII：
方案E(所有可变基团如权利要求1所定义且PG氨基是苄氨基的保护基)：
步骤g)中的酰胺形成可以以类似于步骤c)或步骤e)进行，以合成化合物XVII，或通过使用一般试剂进行氨基保护，如焦碳酸二-叔丁酯、甲基-、乙基-、苄基或氯甲酸烯丙酯，在“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中公开的标准反应条件下合成化合物XVIII。
前体XVIIa或XVIIIa中的硝基可还原为步骤h)中的氨基，在文献中已知的还原条件下(如通过氢化(优选在1-5巴)，在MeOH、EtOH或THF中的Pd/C或RaNi存在下，任选在HCl存在的酸性条件下，或通过利用SnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉/NH4Cl水溶液)或根据文献中公开的方法(如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHVerlagsgemeinschaft,Weinheim(1989))进行。
该步骤的合适的溶剂例如在0℃至100℃之间的任意适合温度的DCM、 THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH或上述溶剂的混合物。
可根据方案F-G制备结构单元XIX和XX：
方案F(所有可变基团如权利要求1所定义)：
步骤i)可与催化剂(如Pd/C、PtO2或RaNi)在合适的溶剂(如MeOH或EtOH)中，任选利用HCl或NH3作为添加剂，在0-60℃之间的温度通过氢化(1-5巴)进行，或利用LiAlH4或含BH3-的试剂在文献已知的条件下通过还原进行。
步骤j)可在步骤e)公开的酰胺偶联条件下，并利用NH3作为偶联配体进行，如THF中的1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺用作活化试剂。
步骤k)可在文献已知的条件下(如公开于R.C.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH,1989,p.432-433中)，利用LiAlH4或含BH3-的试剂进行，优选在0-80℃利用THF中的LiAlH4。
或者，可根据方案G制备化合物XIX和XX。
方案G(所有可变基团如权利要求1所定义)：
步骤k)可在浓H2SO4或F3C-SO3H中，在0-150℃之间，优选20-80℃之间的温度混合XXIV与XXV而进行。
步骤l)可利用文献中已知的脱保护方法对相应的氮保护基进行，如用肼处理邻苯二甲酰亚胺，或在20-80℃之间的温度利用碱(如在MeOH或EtOH中的NaOH)或在酸性条件下在20-80℃之间的温度利用HCl水溶液或HCl二烷溶液裂解酰胺键。
或者，可根据方案H制备化合物XIX和XX。
方案H(所有可变基团如权利要求1所定义)：
步骤m)可在合适的溶剂(如MeCN、DCM、THF)中，任选在0-60℃之间的温度利用HCl作为添加剂，混合XXX与HO-NH2而进行。
步骤n)可在催化剂(如MeOH、EtOH或THF中的Pd/C或RaNi)的存在 下，任选利用HCl或HOAc作为催化剂，或通过利用SnCl2/HCl、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉/NH4Cl水溶液通过氢化(优选在1-5巴的H2压力)进行，或根据文献(如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)中)公开的方法进行。
因此，本发明的另一方面是制备式I化合物的方法，包括下述步骤：
(1)将式XIX化合物
其中
R1和R2独立地表示卤素、-C1-3烷基，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
与式Cl-W-M的酰氯反应
其中
W表示-C(O)-、-C(O)O-，所述基团通过碳原子连接到-NH-部分的氮原子；
M表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-OC1-3烷基、-C1-5烷基、-C3-4环烷基的取代基所取代，其中在后三个基团中，烷基或环烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-、哌啶基-，所有这些基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-、唑基-或异唑基-，所有这些基团任选被一个或多个选自卤素、-CN或-C1-3烷 基的取代基所取代，其中后者的烷基任选进一步被一个或多个氟原子取代；
或者
与式HO-W-M的酸反应，其在选自1-丙基膦酸环酐(PPA)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、DCC、EDCI、羰基二咪唑(CDI)、羰基二三唑(CDT)、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺和草酰氯的原位活化试剂的存在下；
和
在选自NaOH、KOH、NaHCO3、三乙胺(TEA)、N-乙基二异丙胺(DIPEA)、吡啶、N,N,-二甲基氨基吡啶(DMAP)的碱的存在下；在选自二氯甲烷、二烷、THF、MeCN、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物的溶剂的存在下；在0℃到100℃之间的温度进行，
得到式XVII化合物
(2)将式XVII化合物
与选自1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮、O,O’-二-2-吡啶基硫代碳酸酯、1,1’-硫代羰基二咪唑和硫光气的试剂，在选自二氯甲烷、二烷和DMF的溶剂的存在下，在0-150℃之间的温度且任选在碱(优选DMAP或TEA)的存在下反应，
得到式XI化合物
(3)将式XI化合物
与式XIII化合物
在选自CH3-I、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，或其盐酸盐)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)的试剂的存在下；在选自乙醚(Et2O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)的溶剂的存在下；优选在0℃和100℃之间的温度反应。
式I化合物的可选制备方法包括下述步骤：
(1)将式XX化合物
其中
R1和R2独立地表示卤素、-C1-3烷基，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
与式Cl-W-M的酰氯反应
其中
W表示-C(O)-、-C(O)O-，所述基团通过碳原子连接到-NH-部分的氮原子；
M表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-OC1-3烷基、-C1-5烷基、-C3-4环烷基的取代基所取代，其中在后三个基团中，烷基或环烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-、哌啶基-，所有这些基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-、唑基-或异唑基-，所有这些基团任选被一个或多个选自卤素、-CN或-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代。
或者
与式HO-W-M的酸反应，其在选自1-丙基膦酸环酐(PPA)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、DCC、EDCI、羰基二咪唑(CDI)、羰基二三唑(CDT)、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺和草酰氯的原位活化试剂存在下；
和
在选自NaOH、KOH、NaHCO3、三乙胺(TEA)、N-乙基二异丙胺(DIPEA)、吡啶、N,N,-二甲基氨基吡啶(DMAP)的碱的存在下；在选自二氯甲烷、二烷、THF、MeCN、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物的溶剂的存在下；在0℃至100℃之间的温度进行，
得到式XVIIa化合物
(2)将XVIIa化合物转化为式XVII化合物
其通过在MeOH、EtOH或THF中的Pd/C或RaNi存在下，任选通过HCl存在下的酸性条件下的催化氢化(优选1-5巴)进行，
或
通过利用选自SnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉末/NH4Cl水溶液的试剂进行还原反应，在选自DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH或其混合物的溶剂中，在0℃至100℃之间的温度进行。
(3)将式XVII化合物
与选自1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮、O,O’-二-2-吡啶基硫代碳酸酯、1,1’-硫代羰基二咪唑和硫光气的试剂，在选自二氯甲烷、二烷和DMF的溶剂中，在0-150℃之间的温度且任选在碱(优选DMAP或TEA)的存在下反应，
得到式XI化合物
(4)将式XI化合物
与式XIII化合物
在选自CH3-I、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，或其盐酸盐)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)的试剂的存在下；在选自乙醚(Et2O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)的溶剂中；优选在0℃和100℃之间的温度反应。
本发明的另一方面是式XI、XVII、XIX和XX的中间体
其中
R1和R2独立地表示卤素、-C1-3烷基，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
W表示-C(O)-、-C(O)O-，所述基团通过碳原子连接到-NH-部分的氮原子；
M表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-OC1-3烷基、-C1-5烷基、-C3-4环烷基的取代基所取代，其中在后三个基团中，烷基或环烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-、哌啶基-，所有这些基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-C1-3烷基的 取代基所取代，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-、唑基-或异唑基-，所有这些基团任选被一个或多个选自卤素、-CN或-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代。
第二实施方式包括式XIb、XIc、XVIIb、XVIIc、XIX和XX的化合物作为优选中间体
其中
R1和R2独立地表示-氯、氟或-CH3；
M表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
所有这些基团任选被一个或多个选自-F,-CH3或-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3或-CF3的取代基所取代。
另一实施方式包括式XIb、XIc、XVIIb、XVIIc、XIX和XX化合物作为更优选的中间体，即
生物测定
mPGES蛋白制备
表达重组人mPGES-1的来自Rosetta E.coli细菌的微粒体按如下方式衍生：
对来自冷冻培养物的细菌接种含有氨苄西林(50μg/ml)和氯霉素(34μg/ml)的5mlLB。以200rpm，在37℃培养8小时。然后，在5ml培养物中接种含有氨苄西林和氯霉素的500-1000ml LB，并生长至OD640为0.8-1.0。冷却培养物至+4℃，然后诱导。在400μM的最终浓度，利用IPTG诱导培养物。在200rpm的摇动下，在18-23℃的室温表达蛋白过夜。
在接下来几天进行下述步骤：
1、以7000rpm在250ml离心瓶中旋转沉降细胞15分钟(Beckmann Coulte AvantiJ-E centrifuge)。
2、将来自250ml培养物的片状沉淀物溶于12.5ml均化缓冲液中。
3、(每50ml缓冲液含15mM Tris-HCL pH8,1mM EDTA pH8,0.25mM蔗糖,2.5mM GSH,1片蛋白酶抑制剂)。
4、以48％振幅的750W超声波仪，超声处理分解细胞5X10秒。
5、加入2.5ml MgCl2(100mM)和DNA酶12.5μl(0.8mg/ml)，并在冰上培养30分钟。
6、以7000rpm旋转沉降细菌残渣并收集上清液。
7、通过以120000x g在4℃超速离心(Sorvall T880转子)2小时，在上 清液中分离含膜的蛋白。
8、弃去上清液，并通过超声处理(5x10s,30％振幅的50W超声波仪)将片状沉淀物溶于pH7.4的20mM磷酸钾缓冲液(KH2PO4和K2HPO4)中，并将酶等分且在-80℃储存。
在进行每次实验之前，将等份的酶解冻，接着将其溶于含2.5mM GSH的pH7.4的0.1M磷酸钾缓冲液(KH2PO4和K2HPO4)中。
mPGES-1酶测定
该测定的目的在于确定测试化合物对mPGES-1酶的亲和力。
将含有微粒体的重组人mPGES-1在含GSH缓冲液(2.5mmol/L还原型L-谷胱甘肽，溶于pH 7.4的0.1mol/L磷酸盐缓冲液中)中的悬浮液47μl分配于384-孔板中(约0.5μg蛋白/孔)，然后加入1μl的测试化合物，并在室温培养25分钟。通过加入溶于无水二甘醇二甲醚中的2μl PGH2(最终浓度2μM)开始酶反应。60秒之后，通过添加含FeCl2(10μL 0.074mol/lFeCl2)的停止溶液将反应终止。样品在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中稀释为1:25。将10μl的稀释样品转移到384-孔低容量板中。为了定量已经形成的PGE2的量，利用商购自Cisbio的试剂盒，根据产品说明，进行PGE2的均相时间分辨荧光(HTRF)检测。这种基于HTRF的测试已经详细公开(参见：Goedken et al.,J Biomol Screen,2008,13(7),619-625)。简而言之，将稀释的样品与5μl PGE2-d2共轭物和5μl抗-PGE2穴状共轭物混合。在板培养过夜之后，利用合适的微板读数器(microplate reader)测量荧光。
测量铕穴状化合物(maxex＝307nm,maxem＝620nm)和d2-PGE2(maxex＝620nm,maxem＝665nm)的荧光。
在320nm的激发脉冲，以在665nm的发射强度与在620nm的发射强度的比例测得HTRF比值的范围。定量板也包含具有不同浓度的PGE2的孔，其作为从HTRF比值计算PGE2浓度的校准曲线。
在所有mPGES酶测定中，扣除背景，利用常规软件通过非线性回归计算IC50。
表A.酶测定中化合物的mPGES-1抑制效果(以nM表示的IC50值)
基于A549细胞的测定
虽然酶的测定是高通量测定，但缺点是其使用的重组蛋白没有处于自然环境中。因此建立了细胞测定，其中使用了表达mPGES-1蛋白的人来源细胞系(A549)。另外，为了模拟在人中的情况(其中化合物可以结合至血浆蛋白)，在测定中加入50％人血清。通过在细胞环境中测试mPGES-1与存在50％人血清的组合，相对于纯酶测定，该测定对判断mPGES抑制剂的治疗能力具有更高的相关性。
在37℃和5％CO2下，在湿化培养器中，在含10％FBS的F-12K营养培养基(Kaighn’sMod.Gibco)中将A549细胞(ATCC:CCL-185)生长至90％融合。利用胰蛋白酶-EDTA分离细胞。A549细胞以7000细胞/孔的密度接种(50μl)于384孔胶原板的含1％青霉素-链霉素和50％人血清的F-12介质中。 使细胞吸附3-4小时。然后在补充50％人血清、1％青霉素-链霉素，并含最终浓度5ng/ml的IL-1β以及10nM花生四烯酸的F-12介质中，在媒质或测试化合物存在下将细胞培养20-24小时。总体积是100μl。
利用商购自Cisbio(如上所述)的HTRF试剂盒测量无细胞的介质(10μl)中PGE2的浓度。没有测试化合物的情况下，PGE2的形成作为100％。
利用常规软件在6-8个点效价推算IC50值。
列于表B中的化合物对于阻断PGE2的生成是有效的。因此预期式I化合物对治疗炎性疾病和相关病症(如炎性/伤害性疼痛)具有疗效。
表B.细胞测定中化合物的mPGES-1抑制效果(以nM表示的IC50值)
表C.所选苯并咪唑的酶和细胞IC50(nM)的比较
表A、B和C说明在酶测定中所测量的对mPGES-1酶具有相似亲和力的化合物在基于细胞的测定中具有不同的效力。
当与来自酶测试的数据对比时，认为来自基于细胞的药理学测试的数据获得了对治疗有效浓度/剂量更佳的预测和评价。在两种测定中本发明的化合物显示出高效力。因此，其可能更适于体内使用。
治疗方法
本发明涉及式I化合物，其用于预防和/或治疗疾病和/或病症，其中对前列腺素E合酶，尤其是微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)的抑制具有治疗效果，包括但并不限于治疗和/或预防炎性疾病和/或相关病症。
术语“炎症”理解为包括任何炎性疾病、障碍或病症本身，具有与其相关的炎性部分的任何病症，和/或特征为炎症作为症状的任何病症，尤其包括急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性和坏死性炎症，以及本领域技术人员已知的其它炎症形式。作为本发明的目的，该术语因此也包括炎性疼痛、普通疼痛和/或发热。
对于具有与其相关的炎性部分的病症，或特征为炎症作为症状的病症，本领域技术人员理解本发明的化合物可用于治疗炎性症状和/或与病症相关的炎症。
本发明的化合物也具有与炎性机理无关的效果，如受试者中骨丢失的减少。这些病症包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病和/或牙周病。
本发明的另一目的涉及式I化合物，其用作药物。
本发明的另一目的是式I化合在治疗和/或预防疾病和/或病症(其中mPGES-1的抑制具有治疗益处)的用途。
本发明的另一目的是式I化合在治疗和/或预防炎性疾病和/或相关病症的用途。
本发明也涉及式I化合在治疗和/或预防下述疾病和病症的用途：
1、风湿性疾病或自身免疫性疾病或肌骨疾病：所有形式的风湿性疾病包括如软组织风湿病、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、反应性关节炎、腱鞘炎、痛风或代谢性关节炎、滑囊炎、肌腱炎、少年关节炎、脊椎关节病如脊椎炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节病；肉瘤样病、纤维肌痛、肌炎、多肌炎、骨关节炎、创伤性关节炎，任何起源的胶原性疾病如系统性红斑狼疮、 硬皮病、皮肌炎、斯蒂尔病、干燥综合症、费尔蒂综合症；风湿热和风湿性心脏病，血管疾病如脉管炎、多关节炎、贝赫切特综合症、巨细胞关节炎、韦氏肉芽肿病、亨诺克-许兰紫癫；牛皮癣关节炎、霉菌性关节炎，尤其是包括涉及任何前述症状的疼痛；
2、头痛如伴有和不伴有先兆的偏头痛、紧张型头痛、集束性头痛和具有不同起源的头痛；
3、持续交感痛如I和II型复杂性区域疼痛综合征；
4、神经性疼痛如腰背痛、髋痛、下肢痛、非疱疹性神经痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病、神经损伤诱导的疼痛、涉及神经性疼痛的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、头外伤、毒素和化疗引起的神经创伤、幻肢痛、多发性硬化、神经根撕脱、疼痛外伤性单神经病变、疼痛性多神经病变、丘脑痛综合症、脑卒中后疼痛、中枢神经系统损伤、术后疼痛、腕管综合症、三叉神经痛、乳房切除后综合症、开胸术后综合症、残肢痛、反复运动性疼痛、涉及痛觉过敏和异常性疼痛的神经性疼痛、酒精中毒及其它药物诱导性疼痛；
5、肿瘤诱导或相关的癌痛如骨肿瘤、淋巴性白血病；霍奇金病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；实体恶性瘤；广泛转移；
6、内脏障碍如慢性骨盆痛、胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎、膀胱炎、肾绞痛、心绞痛、痛经、月经、妇科疼痛、肠易激综合症(IBS)、炎性肠病、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、肾炎、前列腺炎、外阴痛、非溃疡消化不良、非心源胸痛、心肌缺血；
7、耳、鼻、口和喉的炎性相关疾病如流感和病毒/细菌感染如普通感冒、过敏性鼻炎(季节性和常年性)、咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、喉炎、窦炎和血管舒缩性鼻炎、发热、花粉热、甲状腺炎、耳炎，牙科症状如牙痛、手术期间和术后症状、三叉神经痛、葡萄膜炎；虹膜炎、过敏性角膜炎、结膜炎、眼睑炎、视神经神经炎、脉络膜炎、青光眼和交感性眼炎及其疼痛；
8、神经疾病如脑水肿和血管性水肿，大脑痴呆如帕金森病和阿尔茨海默病、老年性痴呆；多发性硬化、癫痫、耐药性癫痫、中风、重症肌无力、脑和脑膜感染如脑脊髓炎、脑膜炎，包括HIV以及精神分裂症、妄想症、自闭症、情感障碍和抽搐性障碍；
9、工作相关疾病如尘肺，包括矾土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草中毒和棉尘肺；
10、肺病如哮喘包括过敏性哮喘(过敏性或非过敏性)以及运动性支气管痉挛、职业性哮喘、病毒或细菌加重性哮喘、其它非过敏性哮喘和“婴儿喘鸣综合症”，慢性阻塞性肺病(COPD)包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、养鸽者病(pigeon fancier's disease)、农民肺；
11、皮肤病如银屑病和湿疹、皮炎、晒斑、烧伤以及扭伤、张力和组织损伤；
12、与炎症相关的血管和心脏疾病如动脉粥样硬化，包括心脏移植动脉粥样硬化、结节性全身动脉炎、结节性动脉周围炎、动脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞关节炎、再灌注损伤和结节性红斑、血栓症(如深静脉血栓形成、肾脏、肝脏、门静脉血栓形成)；冠状动脉病、动脉瘤、血管排异、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓症包括静脉血栓形成、心绞痛包括不稳定型心绞痛、冠状动脉斑块炎症、细菌诱导炎症包括衣原体诱导的炎症、病毒诱导的炎症，和外科手术相关炎症，所述手术如血管移植包括冠状动脉搭桥手术，血管再形成术包括血管成形术、支架放置、动脉内膜切除术或涉及动脉、静脉、毛细血管、动脉再狭窄的其它介入性方法；
13、糖尿病相关综合症如糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病、糖尿病视网膜病、后血管阻力或涉及胰岛炎的糖尿病症状(如高血糖症、多尿、蛋白尿和亚硝酸盐和血管舒缓素排泄增加)；
14、良性和恶性肿瘤以及瘤形成包括癌，如结直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的瘤(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌如扁平细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌，以及其它影响整个身体上皮细胞的已知癌症；瘤形成如胃肠癌、巴雷特食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌；腺瘤性息肉，包括家族性腺瘤性息肉(FAP)以及预防有FAP风险的患者形成息肉。
15、不同的其它疾病状态和症状如癫痫，感染性休克如抗血容量减少和/或抗低血压药物、败血病、骨质疏松症、良性前列腺增生和膀胱过度活动症、肾炎、瘙痒、白癜风、呼吸时内脏运动紊乱、泌尿生殖器、胃肠或脉管区域、伤口、过敏性皮肤反应、混合型脉管和非脉管综合症、涉及细菌感染或创伤 的感染性休克、中枢神经损伤、组织损伤和术后发烧、涉及瘙痒的综合症。
根据本发明优选的是式I化合物在治疗和/或预防疼痛；尤其是涉及上述任意一种疾病或病症的疼痛的用途。
本发明的另一方面是治疗和/或预防上述疾病和病症的方法，所述方法包括对人给药治疗有效量的式I化合物。
剂量
每天应用的式I化合物的剂量范围通常从0.01到5000mg，优选从1到2000mg，更优选从5到500mg，最优选从10到250mg。每个计量单位可方便地包含从2到500mg，优选从5到250mg。
当然实际的药物有效量或治疗剂量取决于本领域技术人员已知的因素如患者的年龄和体重、给药途径和疾病严重程度。在任何情况下，以允许根据患者特有的病症递送药学有效量的剂量和方式给药组合。
药物制剂
用于给药通式化合物的适合制备对本领域技术人员而言是清楚的，并包括如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭、溶液、糖浆、酏剂、囊剂、注射剂、吸入剂和粉剂等。药物活性化合物的含量基于组合物整体应在1到99wt.-％的范围之内，优选10至90wt.-％，更优选20到70wt.-％。
合适的片剂可例如将式I的一种或多种化合物与已知的辅料混合得到，所述辅料如惰性稀释剂、载体、崩解剂、助剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂。片剂也可由数层组成。本发明的另一方面是包括式I化合物并混合以药学上可接受的助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
组合治疗
本发明的化合物可与治疗任意适应症的有关领域使用的已知治疗选择组合，所述治疗是本发明所关注的。
在这些治疗选择中，认为适于与本发明治疗组合的是：
-包括COX-2抑制剂的非甾体抗炎药(NSAID)；
-阿片受体拮抗剂；
-内源性大麻素途径的大麻素拮抗剂或抑制剂；
-钠通道阻断剂；
-N型钙离子通道阻断剂；
-血清素能和去甲肾上腺素能调节剂；
-皮质类固醇；
-组胺H1受体拮抗剂；
-组胺H2受体拮抗剂；
-质子泵抑制剂；
-白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂；
-局部麻醉药；
-VR1激动剂和拮抗剂；
-烟碱乙酰胆碱受体激动剂；
-P2X3受体拮抗剂；
-NGF激动剂和拮抗剂或抗-NGF抗体；
-NK1和NK2拮抗剂；
-缓激肽B1拮抗剂；
-CCR2拮抗剂；
-iNOS或nNOS或eNOS抑制剂；
-NMDA拮抗剂；
-钾通道调节剂；
-GABA调节剂；
-血清素能和去甲肾上腺素能调节剂；
-抗偏头痛药；
-神经性疼痛药物如普瑞巴林或度洛西汀。
所述列表不具限制性特征。
下述代表性实例给出了治疗选择。
●包括COX-2抑制剂的非甾体抗炎药(NSAID)：丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬护芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、欧比纳克、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)，芬那酸衍生物(甲氯芬那酸、甲芬那酸和托芬那酸)，联苯-甲酸衍生物，昔康类(伊索昔康、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、贝比派瑞、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)和昔布类(塞来考昔、伐地昔布、罗非昔布和艾托考昔)等；
●抗病毒药物如阿昔洛韦、特洛韦、普来可那立、帕拉米韦、泊库萨诺等。
●抗生素如庆大霉素、链霉素、格尔德霉素、多利培南、头孢氨苄、头孢克洛、ceftazichine、头孢吡肟、红霉素、万古霉素、氨曲南、阿莫西林、杆菌肽、依诺沙星、磺胺米隆、多西环素、氯霉素等；
●阿片受体激动剂：吗啡、丙氧芬(Darvon)、曲马朵、丁丙诺啡等；
●糖皮质激素如倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和地夫可特；免疫抑制、免疫调节或细胞抑制药物包括但不限于羟基氯喹、D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶(sulfasalizine)、金诺芬、金巯嘌呤、他罗利姆、西罗莫司、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺和醋酸格拉替雷和诺消灵、芬戈莫德(FTY720)、米诺环素和沙立度胺等；
●抗-TNF抗体或TNF-受体拮抗剂如但不限于依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗(D2E7)、CDP 571和Ro 45-2081(来那西普)，或直接抑制靶点的生物制剂如但不限于CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5和那他珠单抗等；
●IL-1受体拮抗剂如但不限于阿那白滞素(Kineret)；
●钠通道阻断剂：卡马西平、美西律、拉莫三嗪、特丁质、拉科酰胺等。
●N型钙离子通道阻断剂：齐考诺肽等。
●血清素能和去甲肾上腺素能调节剂：帕罗西汀、度洛西汀、可乐定、阿米替林、西酞普兰；
●组胺H1受体拮抗剂：溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地拉嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪等；
●组胺H2受体拮抗剂：西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁等；
●质子泵抑制剂：奥美拉唑、泮托拉唑和艾美拉唑等；
●白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂：扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通等；
●局部麻醉药如氨溴索、利多卡因等；
●钾通道调节剂：如瑞替加滨；
●GABA调节剂：拉科酰胺、普瑞巴林、加巴喷丁等；
●抗偏头痛药物：舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、依来曲普坦、特卡格特等；
●NGF抗体如RI-724等。
具有新原理的对于疼痛的组合治疗也是可能的，如P2X3拮抗剂、VR1拮抗剂、NK1和NK2拮抗剂、NMDA拮抗剂、mGluR拮抗剂等。
优选化合物的组合是协同组合。如Chou and Talalay,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984)所述，当组合给药化合物的效果大于作为单一试剂单独给药化合物的累加效果时，视为协同。一般地，在化合物的亚最佳浓度时，可最清楚地说明协同效果。相对于单独组分，协同具有较低的细胞毒性、增强的药物效果或其它组合的有益效果。
实验部分
通式I化合物的实施例的制备
如没有另外说明，一种或多种下述实施例化合物的互变异构体形式可原位制备和/或分离。认为公开了下述实施例化合物的所有互变异构体形式。
通过下述实施例的方式例示本发明，其中采用下述缩写。
缩写：
AcOH 乙酸
aq 水性
BSTFA N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺
Boc 叔丁氧基羰基
Boc2O 焦碳酸二-叔丁酯
CDT 羰基二三唑
CE 色谱设备
CH 环己烷
conc 浓的
DCM 二氯甲烷
DIC N,N-二异丙基碳二亚胺
DIPEA N-乙基二异丙胺
DMAP N,N-二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
i-PrOH 异丙醇
KHMDS 六甲基二硅基氨基钾
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
MTBE 甲基-叔丁基醚
PE 石油醚
PPA 1-丙基膦酸环酐
Pd/C 10％钯碳
RP 反相
rt 室温
Rf 保留因子
Rt 保留时间
sat 饱和的
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐
TCDI 硫代羰基二咪唑
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层层析
分析方法
下述实施例说明的所有化合物给出了匹配理论同位素图式的质谱。由于实际原因，仅仅给出一个主要的同位素峰作为质谱的代表性数据。
利用下述tlc板得到TLC数据。
a)硅胶板60 F254 Merck No 1.05714.0001在实验部分中缩写为“硅胶”
b)反相板：RP-8 F 254s Merck No:1.15684.0001在实验部分中缩写为“RP-8”
c)氧化铝板60 F254 Merck 1.05713.0001在实验部分中缩写为“Alox”
给出的Rf值在没有槽饱和时测定。
利用来自Millipore(MATREXTM,35 bis 70μm)或Alox(E.Merck,Darmstadt,Aluminiumoxid 90 standardisiert,63 bis 200μm,Artikel-Nr:1.01097.9050)的硅胶进行快速色谱纯化。
在下述条件下得到指定的HPLC/MS数据：
CE 1：
具有二元泵的Agilent HP 1200，Agilent MS 6140,HiPALS1367C
在190-400nm波长范围内测量二极管阵列检测。
质谱检测范围：m/z 100至m/z 1000。
CE 2：
Waters SQD MS,Acquity UPLC。
在210-500nm波长范围内测量二极管阵列检测。
质谱检测范围：m/z 120至m/z 820
CE 3：
Agilent LC/MSD SL 61956B；Agilent 1100；四元泵；
在190-400nm波长范围内测量二极管阵列检测。
质谱检测范围：m/z 100至m/z 1000
CE 4：
具有二元泵的Agilent HP 100，Waters ZQ2000,
在210-500nm波长范围内测量二极管阵列检测。
质谱检测范围：m/z 120至m/z 820。
CE 5：
Acquity UPLC,Waters SQD MS,
在210-500nm波长范围内测量二极管阵列检测。
质谱检测范围：m/z 120至m/z 820。
使用下述方法(如果没有另外说明，则柱温是25℃)：
方法A(CE 2)：
固定相(柱温：恒定在60℃)：Sunfire C18,2.5μm,2.1x50mm
流动相：E1：含有0.1％HCOOH的水，E2：含有0.1％HCOOH的MeCN
洗脱梯度：
方法B(CE 1)：
固定相:Zorbax Stable Bond C18,1.8μm,3.0x30mm
流动相：E1：含有0.15％HCOOH的水，E2:MeCN
洗脱梯度：
方法C(CE 1)：
固定相：如方法B所示。
洗脱梯度：
方法D(CE 4)：
固定相(柱温：恒定在40℃):XBridge C18,3.5μm,4.6x50mm
流动相：E1：含有0.032％NH4OH的水，E2:MeOH
洗脱梯度:
方法E(CE 1):
固定相(柱温：恒定在40℃):Waters XBridge C18,2.5μm,3.0x30mm
流动相：E1：含有0.15％HCOOH的水，E2:MeCN
洗脱梯度：
方法F(CE 3)：
固定相(柱温：恒定在40℃):Zorbax Stable bond C18,5μm,30x100mm；
流动相：E1：含有0.15％HCOOH的水，E2:MeCN
洗脱梯度：
方法G(CE 3):
固定相：Zorbax Stable Bond C18,3.5μm,4.6x75mm
流动相：E1：含有0.15％HCOOH的水，E2:MeCN
洗脱梯度：
方法H(CE 5)
固定相(柱温：恒定在60℃):XBridge C18,1.7μm,2.1x50mm
流动相：E1：含有0.1％NH4OH的水，E2:MeCN
洗脱梯度：
方法I(CE 4):
固定相(柱温：恒定在60℃):Sunfire C18,3.5μm,4.6x50mm
流动相：E1：含有0.1％TFA的水，E2：含有0.1％TFA的MeCN
洗脱梯度：
2,3,4-三取代苄胺型结构单元的合成：
结构单元A：
N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)3-乙酰基氨基-2,4-二氯-苯甲酸
将水(110mL)加入到在吡啶(30mL)中的N-(2,6-二氯-3-甲基-苯基)-乙酰 胺(13g,59mmol)中。混合物加热至70℃并小心地分多次加入KMnO4(47g,298mmol)。回流6小时之后，反应混合物通过硅藻土(Celite)垫过滤并用热水洗涤。滤液冷却至室温，浓缩并用6MHCl水溶液慢慢酸化。冰浴中冷却混合物，过滤，滤饼用冷水洗涤并干燥得到子标题化合物。
产率：11.6g(78％)。Rf＝0.1(硅胶,DCM:EtOH 9:1)。MS m/z:248[M+H]+。
(b)3-氨基-2,4-二氯-苯甲酸
将3-乙酰基氨基-2,4-二氯-苯甲酸(21.0g,84.6mmol)在6M HCl水溶液(120mL)和乙酸(250mL)中回流搅拌24小时。冷却反应混合物，浓缩，用水稀释并再次浓缩。用水稀释残余物，在冷却下搅拌并过滤。洗涤滤饼并干燥得到子标题化合物。
产率：16.8g(96％)。MS m/z:204[M-H]-。HPLC-方法C:Rt＝1.46分钟。
(c)3-氨基-2,4-二氯-苯甲酰胺
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(16.1mL,116mmol)加入到THF(320mL)中的3-氨基-2,4-二氯-苯甲酸(20.0g,97.1mmol)中。室温4小时之后，将混合物滴加到浓NH3(320mL)中并在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，冷却并过滤。干燥滤饼得到子标题化合物。
产率：17.4g(87％)。MS m/z:205[M+H]+。HPLC-方法C:Rt＝1.19分钟。
(d)3-氨基-2,4-二氯-苄胺
将THF(45mL)中的3-氨基-2,4-二氯-苯甲酰胺(2.00g,9.8mmol)滴加到THF(45mL)中的LiAlH4(1M，在THF中，24.4mL)中。室温搅拌反应混合物1小时并回流10小时。如L.F.Fieser&M.Fieser Vol 1,p 584 Wiley 1967所公开，在冷却下破坏过量的LiAlH4。30分钟之后，过滤混合物，浓缩滤液得到子标题化合物。
产率：1.85g(99％)。Rf＝0.12(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。MS m/z:191[M+H]+。
(e)N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将3-氨基-2,4-二氯-苄胺(2.28g,11.9mmol)加入到THF(90mL)中的2,2-二甲基-丙酰氯(1.47mL,11.9mmol)和TEA(4.14mL,29.8mmol)的混合物中，并搅拌3小时。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用5％NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到子标题化合物。
产率：3.1g(94％)。Rf＝0.61(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。
(f)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮(4.87g,21mmol)加入到N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(5.50g,20mmol)和二烷(200mL)的混合物中，并在室温搅拌2小时，回流8小时。浓缩混合物，用DCM稀释，通过硅胶过滤。浓缩滤液得到子标题化合物。
产率：6.00g(95％)。HPLC-方法B:Rt＝1.58分钟。MS m/z:318[M+H]+。
或者，结构单元A也可通过下述方案制备：
(g)N-(3-硝基-2,4-二氯-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在75℃，将N-(羟基甲基)三氟乙酰胺(6.6mmol；0.946g)加入到2,6-二氯-硝基苯(0.899mL；6.6mmol)和浓H2SO4(15mL)的混合物中。在75℃搅拌混合物过夜，倾入冰水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀并干燥。产率0.32g(15％)。MS[M-H]-＝315,HPLC-方法B:Rt＝1.43分钟。
(h)3-硝基-2,4-二氯-苄胺
将N-(3-硝基-2,4-二氯-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.66g,不纯,含量约50％)、4MNaOH溶液(1.3mL,5.2mmol)和MeOH(15mL)的混合物回流4小 时。然后浓缩混合物，用水稀释，用4M HCl酸化，过滤，加入4M NaOH溶液，和用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。产率0.17g。
MS m/z:221[M+H]+。HPLC-方法B:Rt＝1.02分钟。
(i)N-(3-硝基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将2,2-二甲基-丙酰氯(0.124mL,1.01mmol)加入到3-硝基-2,4-二氯-苄胺(0.28g,1.01mmol)和TEA(0.35mL,2.52mmol)在THF(10mL)中的混合物中，搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，连续用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4过滤并浓缩。
产率：0.29g。MS m/z:306[M+H]+。HPLC-方法B:Rt＝1.42分钟。
(g)N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将3-硝基-2,4-二氯-苄胺(290mg,0.95mmol)、Ra-Ni(50mg)和THF(15mL)的混合物在氢气气氛(50psi)中搅拌7小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液。
产率：0.26g。MS m/z:276[M+H]+。HPLC-方法B:Rt＝1.32分钟。
(h)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(0.95g,3.4mmol)在4.0mL二烷中的混合物加入到在2.5mL水的硫光气(0.45mL,5.8mmol)中。搅拌混合物过夜，用DCM萃取，有机相用5％NaHCO3水溶液和水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩之后，粗产物用DCM稀释，通过硅胶过滤并浓缩。
结构单元B：
(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
(a)(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，将在3.3mL DCM中的Boc2O(1.48g,6.68mmol)加入到3-氨基-2,4-二氯-苄胺(1.16g,6.07mmol)、6.7mL DCM和12.1mL 1N NaOH溶液的混合物中。剧烈搅拌混合物2天并用5％NH3水溶液稀释。分离有机相，水相用DCM洗涤两次。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到子标题化合物。
产率：1.71g(97％)。Rf＝0.65(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。MS m/z:291[M+H]+。
(b)(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮(0.42g,1.8mmol)加入到(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.7mmol)和二烷(25mL)的混合物中，并在室温搅拌2小时，回流2天。浓缩混合物，用DCM稀释，硅胶过滤。浓缩滤液得到标题化合物。
产率：0.49g(86％)。Rf＝0.83(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。
结构单元C：
N-(2,4-二氟-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)3-氨基甲基-2,6-二氟-苯胺
在室温，将3-硝基-2,4-二氟-苄腈(500mg,2.72mmol)、Pd/C(200mg)、浓HCl(1.50mL,18.0mmol)和MeOH(25mL)在氢气气氛(3.2巴)中搅拌过夜。过滤除去催化剂，浓缩滤液，由EtOH蒸发两次得到为HCl盐的子标题化合物。
产率：580mg。MS m/z:159[M+H]+。
(b)N-(3-氨基-2,4-二氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将TEA(400μL,2.86mmol)，然后新戊酰氯(60μL,0.52mmol)加入到THF(10mL)中的3-氨基甲基-2,6-二氟-苯胺(120mg盐酸盐形式)中，并在室 温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3-溶液稀释，有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到子标题化合物。
产率：110mg。HPLC-方法B:Rt＝1.19分钟。MS m/z:243[M+H]+。Rf＝0.45(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。
(c)N-(2,4-二氟-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(3-氨基-2,4-二氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(570mg,2.35mmol)、1,1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(550mg,2.35mmol)和二烷(20mL)的混合物回流搅拌过夜。浓缩反应混合物，用DCM稀释，硅胶垫过滤和浓缩滤液得到标题化合物。
产率：440mg(65％)。Rf＝0.80(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。
结构单元D：
N-(4-氯-2-氟-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)N-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙酰胺
将乙酰氯(2.56mL,36.0mmol)加入到6-氯-2-氟-3-甲基-苯胺(5.00g,31.3mmol)和甲苯(200mL)的混合物中，另外再加入甲苯(50mL)，混合物加热至回流保持3小时。然后其用冰浴冷却，并过滤形成的沉淀，用冷甲苯洗涤并干燥。
产率：4.75g(75％)。HPLC-方法B:Rt＝1.12分钟。MS m/z:202[M+H]+。
(b)3-乙酰基氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸
类似于步骤Aa，由N-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙酰胺和KMnO4在吡啶中制备子标题化合物。
产率：49％。Rf＝0.2(硅胶,DCM/EtOH 4:1)。HPLC Rt＝0.93分钟(方法B)。MS m/z:232[M+H]+。
(c)3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸
类似于步骤Ab，由3-乙酰基氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸和6M HCl溶液制备子标题化合物。
产率：96％。HPLC Rt＝1.10分钟(方法B)。MS m/z:190[M+H]+。
(d)3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酰胺
类似于步骤Ac，由3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺和浓NH3制备子标题化合物。
产率：69％。Rf＝0.3(硅胶,PE:EtOAc 4:6)。HPLC-方法B:Rt＝0.97分钟。MS m/z:189[M+H]+。
(e)3-氨基-4-氯-2-氟-苄胺
类似于步骤Ad，由3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酰胺和LiAlH4制备子标题化合物。
HPLC-方法B:Rt＝0.37分钟。MS m/z:175[M+H]+。
(f)N-(3-氨基-4-氯-2-氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于实施例Ae，由粗3-氨基-4-氯-2-氟-苄胺、2,2-二甲基-丙酰氯和TEA制备子标题化合物。
产率：36％(29％的副产物：N-(3-氨基-4-氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰基氨基)。Rf＝0.6(硅胶,PE:EtOAc 6:4)。HPLC-方法B:Rt＝1.27分钟。MS m/z:259[M+H]+。
(g)N-(4-氯-2-氟-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于步骤Af，由N-(3-氨基-4-氯-2-氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺、1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮制备标题化合物。
产率：65％。Rf＝0.9(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。
结构单元E：
N-(2,4-二甲基-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将N-(羟基甲基)三氟乙酰胺(6.6mmol；0.946g)加入到2,6-二甲基-硝基苯(0.899mL；6.6mmol)和浓H2SO4(15mL)的混合物中。在室温搅拌混合物过夜，倾入冰水中，搅拌2小时。过滤收集沉淀并干燥。产率1.5g(84％)。MS[M-H]-＝275,TLC:Rf＝0.67(硅胶,DCM:EtOH 95:5))。
(b)3-硝基-2,4-二甲基-苄胺
将N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.53g,5.54mmol)、4M NaOH溶液(6.9mL,28mmol)和MeOH(30mL)的混合物回流2小时。然后，浓缩混合物，用水稀释并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。
MS m/z:181[M+H]+。HPLC-方法C:Rt＝1.13分钟。
(c)N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将3-硝基-2,4-二甲基-苄胺(1.40g,粗品)加入到2,2-二甲基-丙酰氯(0.682mL,5.5mmol)和TEA(1.92mL,13.8mmol)在THF(30mL)的混合物中，搅拌 过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，连续用2M HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产率：1.41g。MS m/z:265[M+H]+。HPLC-方法B:Rt＝1.37分钟。
(d)N-(3-氨基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(500mg,1.89mmol)、Pd/C(50mg)和MeOH(20mL)的混合物在氢气气氛(50psi)中搅拌9小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液。
产率：0.42g。MS m/z:235[M+H]+。HPLC-方法B:Rt＝1.32分钟。
(e)N-(2,4-二甲基-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于步骤Af，由N-(3-氨基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺、1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮制备标题化合物。
产率：65％。Rf＝0.81(硅胶,DCM:EtOH 95:5)。
结构单元F：
N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)N-(2,4-二氯-3-氨基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于步骤1d，由3-氨基-2,4-二氯-苄胺(0.310g,1.01mmol)、1-三氟甲基-环丙烷甲酸(0.17g,1.1mmol)、TBTU(0.39g,1.2mmol)和TEA(0.71mL)在DMF中制备子标题化合物。
产率：289mg(83％)。MS m/z:327[M+H]+。
(b)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于步骤Af，由N-(2,4-二氯-3-氨基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(150mg,0.45mmol)和1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮(89mg,0.38mmol)制备标题化合物。
产率：92mg(粗品)。
实施例1
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)反式-4-三氟甲基-环己基-甲酸酰胺
将反式-4-三氟甲基-环己烷甲酸(10.4g,53.1mmol)、SOCl2(10mL,137mmol)、DCM(100mL)和DMF(200μl)的混合物加热至回流保持1.5小时并 浓缩。所述粗酰氯用100mL THF稀释，慢慢加入浓NH3(350mL)。搅拌5分钟，浓缩混合物并在40°干燥。
产率：9.7g。
(b)反式-4-三氟甲基-环己基-胺
将溴(2.85mL,55mmol)在1N NaOH水溶液(200mL)中搅拌10分钟，然后加入反式-4-三氟甲基-环己基-甲酸酰胺，并在室温搅拌45分钟，回流3小时。冷却至室温后，用Et2O萃取混合物，用MgSO4干燥有机相，过滤，用在Et2O中的2N HCl处理并浓缩得到为HCl盐的子标题化合物。
产率：8.5g。MS m/z:168[M+H]+。
(c)2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸
将甲胺(13.5mL,40％水溶液)加入到2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(10.0g,49mmol)在水(100mL)中的冰冷却混合物中，在室温搅拌30分钟。6N HCl水溶液酸化混合物并过滤沉淀，用水洗涤并在60℃干燥。由MeOH重结晶粗材料。最终产品含有少量其区域异构体4-氟-2-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸。
(d)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺
将粗2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸(4.88g含痕量区域异构体)、DIPEA(11.7mL,68.3mmol)、TBTU(8.05g,25.1mmol)和THF(100mL)的混合物搅拌15分钟，然后加入反式-4-三氟甲基-环己胺(4.64g,HCl盐)，搅拌过夜。浓缩混合物，加入NaHCO3水溶液，过滤所得沉淀，洗涤并干燥。
产率：8.14g。Rf＝0.3(硅胶,DCM:EtOH 98:2)。HPLC Rt＝1.44分钟(方法B)。MS m/z:364[M+H]+。
(e)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺
将2,2-二氟乙醇(2.12mL,33,6mmol)、KOtBu(3.84g,32.4mmol)和THF(100mL)的混合物搅拌15分钟，然后加入N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺(8.14g,22.4mmol)并搅拌1.5小时。在混合物中加入水，蒸除THF。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥。
产率：8.60g。Rf＝0.35(硅胶,PE:Et2O 1:1)。HPLC Rt＝1.47分钟(方法B)。MS m/z:426[M+H]+。
(f)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺
将N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺(6.38g,15.0mmol)、Pd/C(0.50g)和MeOH(100mL)在50psi H2气氛中搅拌4小时。过滤混合物，用THF洗涤催化剂，浓缩合并的滤液。通过快速色谱纯化粗混合物(硅胶；DCM/EtOH 97/3)。
产率：5.38g(91％)。Rf＝0.3(DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.25分钟(方法B)。MS m/z:396[M+H]+。
(g)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺(200mg,0.506mmol)、N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(160mg,0.505mmol)和DMF(2.0mL)的混合物搅拌3小时，然后加入DIC(102μl,0,658mmol)并在80℃搅拌2小时。浓缩粗混合物并通过快速色谱纯化(硅胶；DCM/EtOH 98:2->97:3)。
产率：0.320g(93％)。Rf＝0.35(DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.42分钟(方法B)。MSm/z:678[M+H]+。
实施例2
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)2-氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酸乙酯
将2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙酯(5.0g,21mmol)、5.2mL浓NH3和THF(25mL)的混合物在冰浴中搅拌30分钟并在室温过夜。浓缩混合物并用水稀释。过滤沉淀，用水洗涤并在55℃干燥得到粗的子标题化合物。
产率：4.58g。Rf＝0.57(硅胶,PE/EtOAc 3:2)。MS m/z:227[M-H]-。
(b)2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-氨基-5-硝基-苯甲酸乙酯
将2,2-二氟乙醇(0.062mL,0.97mmol)、KOtBu(0.108g,0.964mmol)和THF(5mL)的混合物搅拌15分钟，然后加入2-氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酸乙酯(0.200g)并搅拌15小时。在混合物中加入水并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。
产率：0.24g。Rf＝0.7(硅胶,DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.34分钟(方法B)。MS m/z:291[M+H]+。
(c)2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-氨基-5-硝基-苯甲酸
将2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-氨基-5-硝基-苯甲酸乙酯(0.24g,0.827mmol)、4NNaOH水溶液(0.845mL)和MeOH(10mL)在70℃搅拌1.5小时。浓缩混 合物，残余物用水稀释，并用4N HCl水溶液酸化。过滤沉淀，用水洗涤并在50℃干燥。
产率：0.17g(78％)。Rf＝0.4(硅胶,DCM/EtOH 9:1)。HPLC Rt＝1.14分钟(方法B)。MS m/z:263[M+H]+。
(d)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-氨基-5-硝基-苯甲酰胺
类似于实施例1d，由2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-氨基-5-硝基-苯甲酸和反式-4-三氟甲基-环己胺与TBTU和DIPEA制备子标题化合物。
产率：100％。Rf＝0.7(硅胶,DCM:EtOH 9:1)。HPLC Rt＝1.43分钟(方法B)。MS m/z:412[M+H]+。
(e)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4,5-二氨基-苯甲酰胺
类似于实施例1f，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-氨基-5-硝基-苯甲酰胺与Pd/C和H2制备子标题化合物。
产率：定量。Rf＝0.4(DCM/EtOH 9:1)。HPLC Rt＝1.19分钟(方法B)。MS m/z:382[M+H]+。
(f)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例1g，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4,5-二氨基-苯甲酰胺和N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺与DIC制备标题化合物。
产率：43％。Rf＝0.2(DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.34分钟(方法B)。MS m/z:664[M+H]+。
实施例3
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺
类似于实施例1f，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺和Pd/C和H2制备子标题化合物。
产率：98％。Rf＝0.25(DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.32分钟(方法B)。MS m/z:334[M+H]+。
(b)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例1g，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺和N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺与DIC制备标题化合物。
产率：60％。Rf＝0.4(DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.36分钟(方法B)。MS m/z:616[M+H]+。
实施例4
N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)2-(2,2-二氟-乙氧基)-4,5-二氨基-苯甲酸
类似于实施例1f，由2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-氨基-5-硝基-苯甲酸(实施例2c)与Pd/C和H2制备子标题化合物。
产率：99％。Rf＝0.3(DCM/EtOH 9:1)。
(b)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
将2-(2,2-二氟-乙氧基)-4,5-二氨基-苯甲酸(732mg,3.15mmol)、N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(1.00g,3.15mmol)和MeCN(15mL)的混合物搅拌48小时，然后加入BSTFA(1.03mL,3.15mmol)，回流下搅拌10分钟。接着加入DIC(0.494mL,3.15mmol)并再搅拌4小时。混合物冷却至室温，用HOAc稀释并浓缩。残余物与1N NaOH搅拌，过滤，用4N HCl酸化滤液，用EtOAc萃取，色谱纯化[DCM->DCM+10％EtOH/HOAc(95:5)]得到子标题化合物。
产率：0.720g(44％)。Rf＝0.13(DCM/EtOH 95:5+几滴HOAc)。MS m/z:515[M+H]+。
(c)N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将PPA(0.223mL,50％，在EtOAc中，约0.38mmol)慢慢加入到2-{2,6- 二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(0.150g,0.291mmol)、4-溴苯胺(50mg,0.291mmol)、TEA(0.101mL,0.728mmol)和THF(10mL)中。混合物回流3天，浓缩并通过制备型HPLC(柱:Zorbax stable bond C18,5μm,30x100mm,梯度:水+0.15％HCOOH/MeOH 95:5->10:90)纯化得到标题化合物。
产率：0.043g(22％)。HPLC Rt＝1.67分钟(方法B)。MS m/z:668[M+H]+。
实施例5
N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)2-氟-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸乙酯
在-5℃，将2M MeNH2的THF溶液(21.6mL；43.3mmol)滴加到2,4-二氟-5-硝基苯甲酸乙酯(5.0g；21.6mmol)的THF溶液(70mL)中。混合物在室温过夜，然后在0℃，额外加入2MMeNH2的THF溶液(10.0mL；2M；21.6mmol)。室温3小时之后，加入水并浓缩混合物。过滤所得沉淀物并干燥得到子标题化合物。产率：5.0g(96％)。
(b)2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸乙酯
将2,2-二氟乙醇(1.7g；20.6mmol)在THF(50mL)中的溶液加入到2-氟 -4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸乙酯(5.0g；20.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。分批加入氢化钠(0.824g；60％；20.6mmol)，室温搅拌混合物过夜。加入TFA(30mL；0.45M水溶液)并浓缩混合物。过滤所得沉淀，用水洗涤，干燥并用EtOH/水重结晶得到子标题化合物。产率：4.8g(76％)。
(c)5-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯
在室温，将2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸乙酯(2.0g；6.57mmol)、Ra-Ni(1.0g)和THF(100mL)的混合物在H2气氛(8大气压)下，搅拌过夜。加入Na2SO4，混合物在H2气氛下再搅拌30分钟。通过硅藻土过滤混合物并浓缩，子标题化合物不经纯化用于下一步。
(d)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
在室温，将5-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(0.942g；3.44mmol)、N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(1.09g,3.44mmol)和DMF(5mL)混合物搅拌过夜。然后加入DIC(0.695mL,4.44mmol)，混合物经6小时加热至80℃。浓缩混合物，用EtOAc稀释，用水洗涤，所得有机相用Na2SO4干燥。在浓缩和通过柱色谱纯化(硅胶,DCM->DCM/EtOH 97:3)之后，得到子标题化合物。
产率：1.35g(71％)。Rf＝0.42(DCM/EtOH 95:5)。MS m/z:557[M+H]+。
(e)N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将庚烷中的Me3Al(1.08mL；1M；1.08mmol)加入到4-溴苯胺(0.139g；0.807mmol)在1,4-二烷(5mL)的溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。然后慢慢加入在5mL 1,4-二烷中的2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，混合物在60℃搅拌10小时，冷却，小心加入MeOH。用HOAc酸化粗混合物，浓缩并通过色谱纯化(硅胶,DCM->DCM/EtOH 95:5)。
产率：85mg(46％)。HPLC Rt＝2.80分钟(方法G)。MS m/z:682[M+H]+。
实施例6
N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氟-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(4-溴苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺
将2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸(0.500g,2.34mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(0.371mL,2.80mmol)和DCM(50mL)的混合物搅拌30分钟，然后加入4-溴苯胺(0.402mg,2.34mmol)和DIPEA(0.549mL,3.15mmol)，并搅拌2小时。浓缩混合物，加入水并过滤沉淀，用水洗涤并干燥得到子标题化合物。
产率：0.820g(95％)。HPLC Rt＝1.47分钟(方法B)。MS m/z:368[M+H]+。
(b)N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺
类似于实施例1e，由N-(4-溴苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺、2,2-二氟乙醇和KOtBu制备子标题化合物。
产率：0.94g(98％)。HPLC Rt＝1.54分钟(方法B)。MS m/z:430[M+H]+。
(c)N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺
类似于实施例5c，由N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺、Ra-Ni和H2制备子标题化合物。
产率：0.86g(98％)。Rf＝0.40(DCM/EtOH 95:5)。MS m/z:400[M+H]+。
(d)N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氟-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例1g，由N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺和N-(2,4-二氟-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺与DIC制备标题化合物。
产率：0.12g(52％)。Rf＝0.35(DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.52分钟(方法B)。MSm/z:650[M+H]+。
实施例7
N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(4-溴苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺
类似于实施例5c，由N-(4-溴苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺、Ra-Ni和H2制备子标题化合物。
产率：定量。HPLC Rt＝1.34分钟(方法B)。MS m/z:339[M+H]+。
(b)N-(4-溴苯基)-5-(3-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基}-硫脲基)-2-氟-4-甲基氨基-苯甲酰胺
将N-(4-溴苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺(220mg,0.543mmol)、N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(0.172mg,0.543mmol)和DMF(5mL)的混合物搅拌3天，用水稀释，用EtOAc萃取。用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物。
HPLC Rt＝1.48分钟(方法B)。MS m/z:656[M+H]+。
(c)N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将粗N-(4-溴苯基)-5-(3-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基}-硫脲基)-2-氟-4-甲基氨基-苯甲酰胺(400mg)、DIC(111μl,0.700mmol)和DMF(5mL)的混合物在80℃搅拌8小时。浓缩粗混合物并通过快速色谱纯化(硅胶；DCM->DCM/EtOH 97:3)得到标题化合物。
产率：0.230g(68％)。Rf＝0.34(DCM/EtOH 95:5)。MS m/z:620[M+H]+。
实施例11
N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氟-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基-1-环丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-环丙基氨基-5-氨基-苯甲酰胺
类似于实施例5c，由N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-环丙基氨基-5-硝基-苯甲酰胺(类似于实施例1c、6a、1e，由2,4-二氟-5-硝基苯甲酸、环丙胺、4-溴苯胺和2,2-二氟乙醇制备)和Ra-Ni/H2制备子标题化合物。
HPLC Rt＝1.4分钟(方法B)。MS m/z:427[M+H]+。
(b)N-(4-溴-苯基)-2-{2,6-二氟-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基-1-环丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例7b/7c，由N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-环丙基氨基-5-氨基-苯甲酰胺和N-(2,4-二氟-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺与DIC制备标题化合物。
Rf＝0.36(DCM/EtOH 95:5)。MS m/z:676[M+H]+。
实施例12
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4,5-二氨基-苯甲酰胺
类似于实施例1f，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酰胺(类似于实施例2d，由2-氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酸、反式-4-三氟甲基-环己胺制备)与Pd/C和H2制备子标题化合物。
HPLC Rt＝1.58分钟(方法B)。MS m/z:320[M+H]+。
(b)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例7b/7c，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-氟-4,5-二氨基-苯甲酰胺和N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺与DIC制备标题化合物。
HPLC Rt＝2.52分钟(方法G)。MS m/z:602[M+H]+。
实施例13
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(叔丁氧基-羰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例7b/7c，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺和(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯与DIC制备标题化合物。
Rf＝0.25(DCM/EtOH 95:5)。MS m/z:694[M+H]+。
实施例14
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二甲基-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例7b/7c，由N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺和N-(2,4-二甲基-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺与DIC制备标题化合物。
Rf＝0.15(DCM/EtOH 95:5)。MS m/z:638[M+H]+。
实施例17
N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺
类似于实施例5c，由N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺(类似于步骤6a，由2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酸、4-氟-3-氯-苯胺制备)与Ra-Ni和H2制备子标题化合物。
MS m/z:312[M+H]+。
(b)N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
类似于实施例7b/7c，由N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺和N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺与DIC制备标题化合物。
HPLC Rt＝2.52分钟(方法G)。MS m/z:594[M+H]+。
实施例28
N-(3-氰基-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
将2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(1.170g；2.10mmol)、4N NaOH水溶液(2.10mL,8.4mmol)和EtOH(30mL)的混合物搅拌4天。然后，浓缩混合物，用水稀释，用4N HCl水溶液酸化。过滤沉淀，用水洗涤，干燥得到0.60g产品。用EtOAc萃取滤液，用Na2SO4干燥有机相并浓缩得到额外的0.23g子标题化合物。
产率：0.83g(75％)。HPLC Rt＝1.16分钟(方法C)。MS m/z:529[M+H]+。
(b)N-(3-氰基-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(20μl)加入到2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(53mg,0.10mmol)在2.0mL乙腈的混合物中，在室温搅拌10分钟。额外加入(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(20μl)，混合物在室温再搅拌20分钟。粗酰氯溶液加入到3-氨基苄腈(12mg,0.10mmol)、吡啶(24μL,0.30mmol)和乙腈(1.0mL)的混合物中，在室温搅拌15分钟，在55℃再搅拌5小时。真空除去溶剂，残余物溶于2mL的19:1DMF/水溶液中并通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。
产率：26mg(42％)。HPLC Rt＝1.65分钟(方法A)。MS m/z:629[M+H]+。
实施例60
N-(2,4-二氯-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(20μl)加入到2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(53mg,0.10mmol)在1.0mL乙腈的混合物中，在室温搅拌15分钟。粗酰氯溶液加入到2,4-二氯苯胺(16mg,0.10mmol)、吡啶(24μL,0.30mmol)和乙腈(1.0mL)的混合物中，在60℃搅拌过周末。真空除去溶剂，残余物溶于2mL的9:1DMF/水溶液中，并通过制备型HPLC纯化。
产率：53mg(79％)。HPLC Rt＝2.83分钟(方法D)。MS m/z:672[M+H]+。
实施例75
N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{6-氯-2-氟-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺(60mg,0.161mmol,根据步骤1d-1f，由3-氯-4-氟-苯胺、2,2-二氟乙醇和2- 氟-4-甲基氨基-5-硝基苯甲酸制备)、N-(4-氯-2-氟-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(0.48mg,0.161mmol)和DMF(2mL)的混合物搅拌3小时。然后加入DIC(25μl,0.16mmol)，在80℃搅拌过夜。浓缩粗混合物并通过快速色谱纯化(硅胶；DCM->DCM/EtOH 98:2)。
产率：80mg(78％)。Rf＝0.45(DCM/EtOH 95:5)。HPLC Rt＝1.48分钟(方法B)。MS m/z:640[M+H]+。
实施例78
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
a)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(二氟甲氧基)-5-氨基-4-硝基-苯甲酰胺
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(102μl)加入到2-(二氟-甲氧基)-5-氨基-4-硝基-苯甲酸(175mg,0.705mmol,类似于WO2010/034797制备)、5mL THF和10mL DCM的混合物中，并搅拌5小时。然后加入反式-4-三氟甲基-环己胺(158mg,0.776mmol)和吡啶(139μL,1.77mmol)并搅拌过夜。真空除去溶剂，加入半饱和NaHCO3溶液，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化(方法F)。
产率：70mg(25％)。HPLC Rt＝2.06分钟(方法E)。MS m/z:398[M+H]+。
b)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(二氟甲氧基)-5-氨基-4-硝基-苯甲酰胺(70mg,0.176mmol)、Pd/C(15mg)和10mL THF的混合物在H2气氛(3巴)下搅拌2小时。粗产物过滤至装有N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(59mg,0.185mmol)的烧瓶中，滤饼用40mL THF洗涤。混合物在室温搅拌4小时，在60℃过夜。浓缩反应混合物至约10mL，在60℃再搅拌8小时。然后真空浓缩，MeCN(2.0mL)稀释，加入DIC(29μl,0.186mmol)并搅拌4天。然后浓缩混合物，用DMF和THF稀释，并通过HPLC纯化。
产率：34mg(30％)。HPLC Rt＝2.00分钟(方法E)。MS m/z:650[M+H]+。
实施例79
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)2-(2,2,3-三氟-乙氧基)-3-氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯
将2,2,2-三氟乙醇(0.377mL,5.2mmol)、KOtBu(0.580g,0.5.2mmol)和THF(20mL)的混合物在0℃搅拌15分钟，然后加入THF(20mL)中的2,3- 二氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.00g)并在室温搅拌15小时。向混合物中加入水，并浓缩混合物。过滤所得沉淀，用水洗涤并在50℃干燥。
产率:1.15g(86％)。HPLC Rt＝1.95分钟(方法E)。MS m/z:313[M+H]+。
(b)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
类似于78b，由2-(2,2,3-三氟-乙氧基)-3-氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯，使用i)Pd/C和H2；ii)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺和iii)DIC制备子标题化合物。
产率：90mg(45％)。HPLC Rt＝2.01分钟(方法E)。MS m/z:565[M+H]+。
(c)2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
类似于实施例28a，由2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯和NaOH制备子标题化合物。
产率：60mg(62％)。HPLC Rt＝1.81分钟(方法E)。MS m/z:551[M+H]+。
(d)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸(60mg,0.109mmol)、TBTU(36.7mg,0.114mmol)、DIPEA(66μl,0.38mmol)和DMF(1mL)的混合物搅拌30分钟，然后加入反式-4-三氟甲基-环己胺(24mg,HCl盐)并搅拌1小时。EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物。
产率：76mg(100％)。HPLC Rt＝2.24分钟(方法E)。MS m/z:700[M+H]+。
实施例80
N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,6-二氯-3-氨基甲基-苯基氨基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(叔丁氧基-羰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺(350mg,0.504mmol)、6M HCl水溶液(15mL)和THF(15mL)的混合物搅拌过夜，浓缩混合物并直接用于下一步中。
产率：320mg(定量)。HPLC Rt＝1.23分钟(方法B)。MS m/z:594[M+H]+。
(b)N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-{2,6-二氯-3-[(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将CDT(45mg,90％)加入到冰浴冷却的粗N-(反式-4-三氟甲基-环己-1-基)-2-(2,6-二氯-3-氨基甲基-苯基氨基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺(140mg)、DIPEA(0.12mL,0.68mmol)和THF(5.0mL)的混合物中，搅拌30分钟。然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷x HCl(30mg,0.22mmol)，混合物加热至60℃保持4天(每天再加入30mg氮杂环丁烷)。浓缩反应混合物并通过色谱纯化(硅胶,DCM->DCM/EtOH 95:5)。
产率：60mg(38％)。Rf(TLC):0.26(DCM/EtOH 95:5)。MS m/z:713[M+H]+。
实施例84
N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-2-甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
(a)N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,6-二氯-3-氨基甲基-苯基氨基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(叔丁氧基-羰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺(4.0g,5.9mmol,类似于实施例75，由具有结构单元B的N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基氨基-5-氨基-苯甲酰胺制备)、在二烷(50mL)中的4M HCl和二烷(200mL)的混合物搅拌2小时。过滤沉淀物，用水洗涤，并用10mL浓NH3水溶液稀释。用EtOAc萃取混合物，用Na2SO4干燥有机相并浓缩。
产率：2.62g(77％)。MS m/z:572[M+H]+。
(b)N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2-氟-2-甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将TBTU(1.0mL的0.11M DMF溶液)加入至N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2,6-二氯-3-氨基甲基-苯基氨基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺(1.0mL的0.10M DMF溶液)、DIPEA(52μl,0.3mmol)和2-氟-2-甲基丙酸(1.0mL 0.13M的DMF溶液)的混合物中，并搅拌3天，通过制备型HPLC纯化混合物。
产率：38mg(57％)。HPLC Rt＝1.69分钟(方法I)。MS m/z:661[M+H]+。
实施例177
N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2-氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
a)N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氟乙氧基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺
将KHMDS(0.320g,1.60mmol)加入至冰浴的N-(4-氟-3-氯-苯基)-2-氟-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺(500mg,1.46mmol)、2-氟乙醇(0.129ml,2.19mmol)和30ml THF混合物中。30分钟之后，温度升至60℃保持4.5小时，然后在室温搅拌过夜。额外加入2-氟乙醇(0.129ml,2.19mmol)和KHMDS(0.160g,0.80mmol)，并在60℃搅拌4.5小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，过滤沉淀，用水洗涤并干燥。
产率：360mg(64％)。HPLC Rt＝2.28分钟(方法E)。MS m/z:386[M+H]+。
b)N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-{2,6-二氯-3-[(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-6-(2-氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氟乙氧基)-4-甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺(67.9mg,0.176mmol)、Pd/C(15mg)和10mL THF混合物在H2气氛(3巴)下搅拌8小时。粗混合物过滤至装有N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸酯基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(59mg,0.185mmol)的烧瓶中，并浓缩至约5mL。在室温搅拌混合物 2小时并真空浓缩。用MeCN(2.0mL)稀释混合物，加入DIC(29μl,0.186mmol)，室温搅拌过夜，在60℃搅拌2小时。混合物冷却至室温，过滤所得沉淀，用MeCN洗涤，重新溶解于二烷/MeCN和几滴HCOOH中，并冻干。
产率：29mg(26％)。HPLC Rt＝2.09分钟(方法E)。MS m/z:638[M+H]+。
类似于上述方法制备表1中的下述实施例。
表1
类似于实施例84制备表2中的下述实施例(A和W定义于表中)。
表2

Claims (11)

1.式I化合物
其中
R1和R2独立地表示氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3；
W表示-C(O)-、-C(O)O-，该基团通过碳原子连接到-NH-部分的氮原子；
M表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-OC1-3烷基、-C1-5烷基、-C3-4环烷基的取代基所取代，其中在后三个基团中，烷基或环烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-、哌啶基-，所有这些基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选被一个或多个氟原子取代；
或
苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-、唑基-或异唑基-，所有这些基团任选被一个或多个选自卤素、-CN或-C1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选进一步被一个或多个氟原子取代；
R8表示-H或氟；
R6表示-H、-CH3、环丙基；
R7表示卤素、C1-5烷基-O-、C3-7环烷基-C0-2烷基-O-、4-7元杂环烷基-C0-2烷基-O-，其中在后三个基团中，烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被一个或多个选自-F和-OC1-3烷基的取代基所取代，其中后者的烷基任选进一步被一个或多个氟原子取代；
A表示C1-8烷基-、苯基-、茚满基-、萘基-、1,2,3,4-四氢萘基-、吡啶基-、噻吩基-、苯并噻吩基-、吡咯基-、吲哚基-、吡唑基-、吲唑基-、噻唑基-、苯并噻唑基-、唑基-、苯并唑基-、异唑基-、苯并异唑基-、苯基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-、C3-7环烷基-C0-3烷基-、氧杂环丁烷基-C0-3烷基-、四氢呋喃基-C0-3烷基、四氢吡喃基-C0-3烷基，其中上述基团中的烷基-、环烷基-和杂环烷基部分任选被一个或多个选自R9a的取代基所取代，和芳基和杂芳基部分任选被一个或多个选自R9b的取代基所取代；
每个R9a独立地表示-F、-Cl、任选被一个或多个选自-F、-OC1-3烷基的取代基取代的-C1-3烷基；
每个R9b独立地表示-卤素、-CN、任选被一个或多个氟原子取代的-C1-3烷基；
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-O-四氢呋喃-3-基、-O-CH2-环丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
A表示C1-4烷基-、C3-7环烷基-C0-2烷基-、四氢呋喃基-甲基-、苯基-C1-2烷基-、吡啶基-甲基-、苯基-、茚满基-、吡啶基-、噻吩基-、噻唑基-、苯并噻唑基-，其中烷基-、环烷基-和杂环烷基-部分任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基所取代，和芳基和杂芳基部分任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
M表示-C1-4烷基、-C3-5环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基的取代基所取代；
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、氮杂环丁烷基-或吡咯烷基-，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或
苯基-、茚满基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-或异唑基-，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia化合物
其中
M表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
后面九个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
其中后七个基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CF3的取代基所取代；
和
A、R1、R2、R6、R7具有权利要求1所述的相同定义。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
A表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，其中后七个基团任选被一个或多个氟原子取代，
或环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中后四个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
其中后七个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
其中后七个基团中，芳基和杂芳基部分任选被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3的取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia或Ib化合物
其中
R1和R2独立地表示-氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3；
R6表示-H、-CH3、环丙基；
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、四氢呋喃-3-基-O-、-O-CH2-环丙基；
A表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，其中后七个基团任选被一个或多个氟原子取代，
或环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中后四个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
其中后七个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团：
在其中后七个基团中，芳基和杂芳基部分任选被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3的取代基所取代；
M表示
甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基，所有这些基团任选被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
其中后九个基团任选被一个或多个选自-F、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或选自下述基团
其中后七个基团任选被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CF3的取代基所取代；
或其盐。
8.根据权利要求1的化合物，其选自包括下述化合物的组中
或其盐。
9.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并混合药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体。
10.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防炎性疾病和/或相关病症的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述相关病症为疼痛。
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