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CN102892759A - 具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物 - Google Patents

具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物 Download PDF

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CN102892759A CN2011800234831A CN201180023483A CN102892759A CN 102892759 A CN102892759 A CN 102892759A CN 2011800234831 A CN2011800234831 A CN 2011800234831A CN 201180023483 A CN201180023483 A CN 201180023483A CN 102892759 A CN102892759 A CN 102892759A
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Abstract

本发明提供一种具有犬尿氨酸产生抑制作用的、式(I)(式中，R6及R7相同或不同，表示氢原子等，R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子等，R1表示可被环烷基取代的低级烷基等，R3表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基)表示的含氮杂环化合物、或其药理学上许可的盐。

Description

具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，以及含有它们中的一种以上作为有效成分的犬尿氨酸产生抑制剂等。
背景技术
癌细胞过量表达肿瘤相关抗原。人们认为，宿主免疫系统应答于这种肿瘤相关抗原，通过细胞免疫来进行肿瘤的排除。但是，在肿瘤的微小环境或者全身存在各种各样的免疫回避机构，当宿主肿瘤排除失败的情况下，肿瘤增大。
最近，有报道称作为色氨酸代谢酶的吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制T细胞和NK细胞的增殖，另外，通过使调节性T细胞活化以使宿主免疫下降。IDO在肿瘤组织中表达亢进，通过IFN-γ刺激，其被诱导在癌细胞和树突细胞中的表达(例如，The Journal of ClinicalInvestigation(J.Clin.Invest.)，第117卷，第5号，第1147～1154页(2007年))。作为人必需氨基酸的色氨酸的90％在犬尿氨酸途径(在该途径的开始阶段含有IDO)中被代谢，变为犬尿氨酸，进一步变为3OH-犬尿氨酸、喹啉酸等。IDO的活化使得局部或全身的色氨酸浓度下降，使得犬尿氨酸浓度上升，含有犬尿氨酸的色氨酸代谢物诱导T细胞和NK细胞死亡(例如，The Journal of Experimental Medicine(J.Exp.Med.)，第196卷，第4号，第447～457页(2002年))。另外，色氨酸代谢使CD4阳性CD25阴性T细胞变为调节性T细胞(例如，Blood，第109卷，第7号，第2871-2877页(2007年))。通过INF-γ诱导了IDO的表达的树突细胞的培养上清液中，色氨酸浓度下降，犬尿氨酸浓度上升，将其与T细胞共培养的话，较之未刺激的树突细胞共存的情况而言T细胞的增殖被抑制(例如，The Journal of Experimental Medicine(J.Exp.Med.)，第196卷，第4号，第447～457页(2002年))。
由上文所述，认为在IDO的表达亢进的肿瘤环境中，由于色氨酸代谢引起的犬尿氨酸的上升，导致抗肿瘤的效应细胞被抑制，这是肿瘤的免疫回避机制之一(例如，The Journal of Clinical Investigation(J.Clin.Invest.)第117卷，第5号，第1147～1154页(2007年))。
报道称在结肠直肠癌和前列腺癌中，肿瘤组织中IDO的表达亢进(例如，Clinical Cancer Research(Clin.Cancer.Res.)，第12卷，第4号，第1144～1151(2006年)，European Journal of Cancer(Eur.J.Cancer)，第44卷，第15号，2266～2275页(2008年))。急性骨髓性白血病细胞中，IDO恒常性表达(例如，Leukemia，第21卷，第353-355页(2007年))。报道称子宫内膜癌、黑素瘤和卵巢癌中IDO的表达亢进的患者预后不良(例如，British Journal of Cancer(Br.J.Cancer.)，第95卷，第11号，第1555～1561页(2006年)；Journalof Clinical Investigation(J.Clin.Invest.)，第114卷，第2号，第280～290页(2004年)；Clinical Cancer Research(Clin.Cancer Res.)，第11卷，第16号，第6030～6039页(2005年))。成人T细胞白血病淋巴瘤和急性骨髓性白血病中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升(例如，Leukemia Research，第33卷，第1号，第39～45页(2009年)，Leukemia Research，第33卷，第3号，第490～494页(2009年))。报道称，黑素瘤中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升的患者预后较差(例如，Dermatology，第214卷，第1号，第8～14页(2007年))。如上文所述，认为多种实体癌和血液癌中IDO和/或犬尿氨酸参与。
作为色氨酸衍生物的1-甲基色氨酸(1-MT)与色氨酸拮抗，抑制犬尿氨酸产生(例如，Cancer Research(Cancer Res.)，第67卷，第2号，第792～800页(2007年))。1-MT在与表达IDO的癌细胞共存时或在与表达IDO的树突细胞共存时，解除对T细胞增殖的抑制(例如，Cancer Research(Cancer Res.)，第67卷，第2号，第792～800页(2007年))。另外，在同种怀孕小鼠中，1-MT诱导主要组织相容性复合体(MHC)限制性的排斥(例如，Nature Immunology(Nat.Immunol.)，第2卷，第1号，64～68页(2001年))。这些结果暗示，通过IDO阻碍，抑制了犬尿氨酸的产生，诱导了免疫。
1-MT在使用了小鼠黑素瘤细胞的患癌小鼠中显示抗肿瘤效果。该效果在免疫不全小鼠中消失(例如，Cancer Research(Cancer Res.)，第67卷，第2号，792～800页(2007年))。这些结果暗示，由1-MT产生的抗肿瘤效果基于由借助IDO阻碍的犬尿氨酸产生抑制作用引起的免疫激活。
另外，还已知，显示犬尿氨酸产生抑制作用和/或IDO阻碍作用的化合物显示免疫激活作用(例如，Nature Immunology(Nat.Immunol.)，第2卷，第64～68页(2001年))。
另一方面，有报道称HIV阳性患者PBMC的IDO表达和病毒量有关(例如，Blood，第109卷，第3351-3359页(2007年))。另外，还有下述报道：丙型慢性肝炎患者的肝脏中IDO mRNA上升，血清中的犬尿氨酸/色氨酸比例上升(例如，the Journal of Virology(J Virol.)，第81卷，第7号，第3662-3666页(2007年))。
进而，显示犬尿氨酸产生抑制作用和/或IDO阻碍作用的化合物作为抗肿瘤剂、抗AIDS剂、抗AIDS痴呆症剂、抗阿尔茨海默病剂、抗抑郁剂等有用(例如Journal of Clinical Investigation(J Clin Invest.)，第117卷，第1147～1154页(2007年)；Journal of Virology(J Virol.)，第81卷，第11593～11603页(2007年)，Neurophathology and AppliedNeuro Biology(Neuropathol Appl Neurobiol.)，第31卷，第395～404页(2005年)，Neuroscience Letters(Neurosci Lett.)，第187卷，第9～12页(1995年)，Neuropsychopharmacology，第33卷，第2341～2351页(2008年))。
如上所述，认为IDO阻碍剂和/或犬尿氨酸产生抑制剂有希望作为癌、AIDS、AIDS痴呆症、阿尔茨海默病、抑郁、感染症和免疫疾病等与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂。
另一方面，已知具有内皮素拮抗作用的吡嗪衍生物(参照专利文献1和非专利文献1)。
作为趋化因子参与的疾病的治疗剂，已知N-吡嗪基-2-噻吩磺酰胺衍生物(参照专利文献2)、N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物(参照专利文献3)、N-(2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献4)等。作为趋化因子受体拮抗剂，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献5和6)、吡啶并吡嗪-2-酮-3-基甲磺酰胺衍生物(参照专利文献7)等。作为胸腺和活化调节趋化因子(TARC；CC趋化因子配体17(CCL17))和/或巨噬细胞源的趋化因子(MDC；CC趋化因子配体22(CCL22))的功能调节剂，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-吡啶并吡嗪基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献8)等。
已知具有磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)阻碍活性的N-(2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(参照专利文献9和10)等。
另外，已知具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物(参照专利文献11)。
专利文献1：日本特表平9-510987号公报
专利文献2：国际公开第03/051870号说明书
专利文献3：国际公开第03/059893号说明书
专利文献4：国际公开第05/021513号说明书
专利文献5：国际公开第04/007472号说明书
专利文献6：国际公开第05/023771号说明书
专利文献7：国际公开第97/032858号说明书
专利文献8：日本特开2006-137723号公报
专利文献9：国际公开第07/044729号说明书
专利文献10：国际公开第07/023186号说明书
专利文献11：国际公开第2010/053182号说明书
非专利文献1：“Journal of Medicinal Chemistry”，1997年，第40卷，p.996
发明内容
本发明的目的是提供具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，以及含有它们中的一种以上作为有效成分的犬尿氨酸产生抑制剂等。
本发明涉及以下的(1)～(20)。
(1)式(I)表示的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，
Figure BPA00001641189000051
[式中，
R6及R7相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基、或者可具有取代基的芳基，
R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子、卤素、氰基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级链烯基或者可具有取代基的低级炔基，
R1表示可被环烷基取代的低级烷基、或者可被低级烷氧基取代的低级烷基，
R3表示可具有取代基的芳基、或者可具有取代基的杂环基，
但是，不包括下述情况：
(a)R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、2-甲氧基乙基、或者3-甲氧基丙基，R3表示吡啶-3-基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示三氟甲基；
(b)R1表示丙基，R3表示1-甲基-1H-吲哚-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-氯噻唑-5-基、4-{(二甲基氨基)甲基}苯基、4-氰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基、吡啶-1-氧代-3-基、1-甲基-2(1H)吡啶酮-5-基、四氢-2H-噻喃-1，1-二氧代-4-基、噻唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、6-氯吡啶-3-基、2-甲基吡啶-1-氧代-5-基、3-氰基苯基、4-氯苯基、2-甲基噻唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、1-甲基-2(1H)吡啶酮-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-甲氧基羰基哌啶-4-基、1-丙酰基哌啶-4-基、1-环丙基羰基哌啶-4-基、2-甲基噻唑-4-基、4-氟四氢-2H-吡喃-4-基、4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基、4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基、1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基、4-氟-1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基、或者1-甲磺酰基-4-甲基哌啶-4-基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示三氟甲基；
(c)R1表示丙基，R3表示吡啶-3-基、或者吡啶-1-氧代-3-基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示异丙基；
(d)R1表示丙基，R3表示2-甲基噻唑-5-基，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R6及R7表示氢原子；及
(e)R1表示环丙基甲基，R3表示吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-5-基、6-氯吡啶-3-基、或者3-氰基苯基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示三氟甲基。
(2)如(1)所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R6是氢原子。
(3)如(1)或(2)所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R7是氟取代的低级烷基。
(4)如(1)或(2)所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R7是三氟甲基。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的杂环基。
(6)如(1)～(4)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的吡啶基或者可具有取代基的二环芳香族杂环基。
(7)如(1)～(4)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的吡啶-3-基。
(8)如(7)所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中，该可具有取代基的吡啶-3-基中的取代基是可被低级烷基取代的杂环基。
(9)如(1)～(8)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R8、R9、R10及R11相同或不同，为氢原子、卤素、氰基、或者低级炔基。
(10)如(1)～(8)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R8、R10及R11是氢原子，R9是卤素、氰基、或者低级炔基。
(11)(1)～(8)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R1是可被环烷基取代的低级烷基，R8、R9、R10及R11是氢原子。
(12)一种药品，其含有(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
(13)一种犬尿氨酸产生抑制剂，其含有(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
(14)一种犬尿氨酸产生抑制方法，其包括给予有效量的(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐的步骤。
(15)(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐在制造犬尿氨酸产生抑制剂中的应用。
(16)(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，用于抑制犬尿氨酸产生。
(17)一种与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂，其含有(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
(18)一种与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防或治疗方法，其包括给予有效量的(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐的步骤。
(19)(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐在制造与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂中的应用。
(20)(1)～(11)中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其用于与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防或治疗。
通过本发明，提供一种具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，以及含有它们中的一种以上作为有效成分的犬尿氨酸产生抑制剂等。
具体实施方式
以下，将上述式(I)表示的化合物称为化合物(I)。关于其它式子编号的化合物也同样。
式(I)的各基团的定义中，
(i)作为低级烷基以及氟取代的低级烷基和低级烷氧基中的低级烷基部分，可以举出例如碳原子数1～10的直链状或支链状的烷基，较具体可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
(i-1)作为低级链烯基，可以举出例如碳原子数2～10的直链状或支链状的链烯基，较具体可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
(i-2)作为低级炔基，可以举出例如碳原子数2～10的直链状或支链状的炔基，较具体可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
(ii)作为环烷基，可以举出例如碳原子数3～10的环烷基，较具体可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、正金刚烷基、金刚烷基、二环[2，2，1]庚基、二环[2，2，2]辛基、二环[3，3，0]辛基、二环[3，3，1]壬基等。
(iii)作为芳基，可以举出例如单环或者2个以上的环缩合而成的稠环芳基等，较具体可以举出构成环的碳原子数为6至14的芳基，例如可以举出苯基、萘基、茚基、蒽基等。
(iv)作为杂环基，可以举出例如芳香族杂环基、脂肪族杂环基等。
作为该芳香族杂环基，可以举出例如含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个杂原子的5元或6元的单环芳香族杂环基，3～8元环缩合而成的二环的、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个杂原子的二环芳香族杂环基，3～8元环缩合而成的三环的、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个杂原子的三环芳香族杂环基等，较具体可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。其中，作为二环芳香族杂环基，优选可以举出苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
作为该脂肪族杂环基，可以举出例如含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个杂原子的5元或6元的单环脂肪族杂环基，3～8元环缩合而成的二环或三环的、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个杂原子的稠环脂肪族杂环基等，较具体可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、奎宁环基、氮杂环庚烷基、1，2，5，6-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基(oxyranyl)、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、1，4-二氧杂环己基、1，3-二氧杂环己基、四氢-2H-噻喃基、1，1-二氧代四氢-2H-噻喃基、1-氧代四氢-2H-噻喃基、噁唑烷基、吗啉代、吗啉基、硫代噁唑烷基(thioxazolidinyl)、硫代吗啉基、2H-噁唑基、2H-硫代噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并硫代噁唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基等。
(v)卤素指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子的各原子。
(x)作为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级链烯基、可具有取代基的低级炔基以及可具有取代基的环烷基中的取代基相同或不同，可以举出例如取代数为1～可取代的数的、优选1～3个的选自下述基团的取代基：
(x-a)卤素；
(x-b)羟基；
(x-c)氰基；
(x-d)羧基；
(x-e)可具有取代基的低级烷氧基羰基(作为该可具有取代基的低级烷氧基羰基中的取代基，例如，可以举出取代数1～3的选自卤素、羟基、硫烷基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、环烷基、芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、低级烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、低级烷酰基氧基、芳酰基氧基、低级烷基硫烷基、-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、芳香族杂环基、芳烷基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基等)、低级烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基等的取代基)；
(x-f)可具有取代基的环烷基[作为该可具有取代基的环烷基中的取代基，例如，可以举出取代数1～3的选自氧代、卤素、羟基、硫烷基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、低级烷基、三氟甲基、环烷基、芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、低级烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、低级烷酰基氧基、芳酰基氧基、低级烷基硫烷基、-NRX1RY1(式中，RX1及RY1相同或不同，表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、芳香族杂环基、芳烷基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基等)、低级烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基等的取代基]；
(x-g)可具有取代基的低级烷氧基[作为该可具有取代基的低级烷氧基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷氧基羰基(x-e)中的取代基的例示中举出的基团等]；
(x-h)可具有取代基的芳基(作为该可具有取代基的芳基中的取代基，可以举出例如取代数1～3的选自卤素、羟基、硫烷基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、低级烷基、三氟甲基、环烷基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、低级烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、低级烷酰基氧基、芳酰基氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、-NRX2RY2(式中，RX2及RY2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、芳香族杂环基、芳烷基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基等)、低级烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基等的取代基)；
(x-i)可具有取代基的杂环基{作为该可具有取代基的杂环基中的取代基，例如，除了作为前述可具有取代基的芳基(x-h)中的取代基的例示而举出的基团之外，在该可具有取代基的杂环基的杂环基是脂肪族杂环基时，还可举出例如氧代等}；
(x-j)-NR31R32{式中，R31及R32相同或不同，表示氢原子、低级烷氧基羰基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、可具有取代基的低级烷基(作为该可具有取代基的低级烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷氧基羰基(x-e)中的取代基的例示而举出的基团等)、可具有取代基的环烷基(作为该可具有取代基的环烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的环烷基(x-f)中的取代基的例示中举出的基团等)、可具有取代基的芳基(作为该可具有取代基的芳基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的芳基(x-h)中的取代基的例示中举出的基团等)、可具有取代基的杂环基(作为该可具有取代基的杂环基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的杂环基中的取代基(x-i)中的取代基的例示中举出的基团等)}；
(x-k)-CONR33R34{式中，R33及R34相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基(作为该取代低级烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷氧基羰基(x-e)中的取代基的例示中举出的基团等)、可具有取代基的环烷基(作为该可具有取代基的环烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的环烷基(x-f)中的取代基的例示中举出的基团等)、低级烷酰基等、或者R33及R34与相邻的氮原子连接在一起形成含氮杂环基}；
(x-l)可具有取代基的低级烷基磺酰基(作为该可具有取代基的低级烷基磺酰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷氧基羰基(x-e)中的取代基的例示中举出的基团等)、
(x-m)三低级烷基甲硅氧基等。
需要说明的是，作为可具有取代基的环烷基中的取代基，除上文所述之外，还可以举出例如低级烷基等。
(xi)作为可具有取代基的芳基、可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡啶-3-基、可具有取代基的二环芳香族杂环基及可具有取代基的杂环基中的取代基，相同或不同，可以举出例如取代数为1～3的、选自下述基团的取代基等：
(xi-a)卤素；
(xi-b)羟基；
(xi-c)氰基；
(xi-d)甲酰基；
(xi-e)羧基；
(xi-f)可具有取代基的低级烷氧基羰基(该可具有取代基的低级烷氧基羰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)；
(xi-g)可具有取代基的低级烷基(该可具有取代基的低级烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)；
(xi-h)可具有取代基的低级烷氧基(该可具有取代基的低级烷氧基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)、
(xi-i)可具有取代基的低级烷酰基(该可具有取代基的低级烷酰基中的取代基，例如，可以举出作为前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示而举出的基团等)、
(xi-j)可具有取代基的低级烷基硫烷基(该可具有取代基的低级烷基硫烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)；
(xi-k)可具有取代基的低级烷基亚磺酰基(该可具有取代基的低级烷基亚磺酰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)；
(xi-l)可具有取代基的低级烷基磺酰基(该可具有取代基的低级烷基磺酰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)；
(xi-m)可具有取代基的芳基(该可具有取代基的芳基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的芳基(x-h)中的取代基的例示中举出的基团等)；
(xi-n)可具有取代基的杂环基(该可具有取代基的杂环基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的杂环基中的取代基(x-i)的例示中举出的基团等)；
(xi-o)-NR35R36{式中，R35及R36相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基(该可具有取代基的低级烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)、可具有取代基的低级烷酰基(该可具有取代基的低级烷酰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)、可具有取代基的低级烷氧基羰基(该可具有取代基的低级烷氧基羰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)、氨基甲酰基、可具有取代基的低级烷基氨基甲酰基(该可具有取代基的低级烷基氨基甲酰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)、可具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基(该可具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)、可具有取代基的芳基(该可具有取代基的芳基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的芳基(x-h)中的取代基的例示中举出的基团等)等}；
(xi-p)-CONR37R38{式中，R37及R38相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基(该可具有取代基的低级烷基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的低级烷基等中的取代基(x)的例示中举出的基团等)、可具有取代基的芳基(该可具有取代基的芳基中的取代基，例如，可以举出前述可具有取代基的芳基(x-h)中的取代基的例示中举出的基团等)等，或者R37及R38与相邻的氮原子连接在一起形成可具有取代基的含氮杂环基(该与相邻的氮原子连接在一起形成的可具有取代基的含氮杂环基中的取代基，可以举出例如前述可具有取代基的杂环基(x-i)中的取代基的例示中举出的基团等)}；
(xi-q)可具有取代基的环烷基(该可具有取代基的环烷基中的取代基，可以举出例如前述可具有取代基的环烷基等中的取代基(x-f)的例示中举出的基团等)等。
需要说明的是，对于可具有取代基的杂环基中的取代基而言，例如，除了取代数1～3的除了前述(xi-a)～(xi-q)中例示的基团之外，还可举出下述的(xi-r)、(xi-s)、(xi-t)等。
(xi-r)氧代；
(xi-s)-O(CR39R40)nO-(式中，R39及R40相同或不同，表示氢原子、低级烷基等，n表示1～3的整数，末端的两个氧原子在该杂环基上的同一碳原子上键合)；
(xi-t)可具有取代基的环烷基羰基(作为该可具有取代基的环烷基羰基中的取代基，可以举出例如取代数1～3的卤素、氨基、羟基等)。
(xii)作为氟取代的低级烷基，例如，可以举出取代数为1～可取代的数的氟取代的低级烷基等，较具体可以举出三氟甲基、(1-氟-1-甲基)乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基等。
前述(x)～(xii)中列举的基团中，
低级烷基以及低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基及三低级烷基甲硅氧基的低级烷基部分与前述低级烷基(i)同义，二低级烷基氨基甲酰基中的2个低级烷基部分及三低级烷基甲硅氧基的3个低级烷基部分可以分别相同或不同。
低级链烯基与前述(i-1)低级链烯基同义，
低级炔基与前述(i-2)低级炔基同义，
环烷基以及环烷氧基及环烷基羰基中的环烷基部分与前述环烷基(ii)同义，
芳基以及芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳氧基羰基、芳酰基及芳酰基氧基的芳基部分与前述芳基(iii)同义，
芳烷基、芳烷基氧基及芳烷基氧基羰基中的亚烷基部分，可以举出前述低级烷基(i)的例示中举出的基团中去掉一个氢原子得到的亚烷基。
卤素与前述卤素(v)同义，
杂环基与前述杂环基(iv)同义，脂肪族杂环基是指前述杂环基(iv)的例示中举出的脂肪族杂环基，芳香族杂环基是指前述杂环基(iv)的例示中举出的芳香族杂环基。
与相邻的氮原子连接在一起形成的含氮杂环基，可以举出例如含有至少一个氮原子的5元或6元的单环杂环基(该单环杂环基还可含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)、3～8元环缩合而成的二环或三环的含有至少一个氮原子的稠环杂环基(该稠环杂环基还可以含有其它的氮原子、氧原子或者硫原子)等、较具体可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、硫代噁唑烷基、2H-硫代噁唑基、吗啉代、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并硫代噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
作为化合物(I)的药理学上许可的盐，可以举出药理学上许可的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为酸加成盐，例如，可以举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐等有机酸盐；作为金属盐，例如，可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铝盐、锌盐等；作为铵盐，例如，可以举出铵、四甲基铵等盐；作为有机胺加成盐，例如，可以举出吗啉、哌啶等加成盐；作为氨基酸加成盐，例如，可以举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酸等的加成盐。
将1种以上的本发明中使用的化合物(I)或其药理学上许可的盐(1)在体外系统中添加至细胞等的情况下、或者(2)给予至哺乳类等的生物体时，与不给予该化合物或其药理学上许可的盐的情况比较，在体外系统或生物体中犬尿氨酸产生被抑制。即，化合物(I)或其药理学上许可的盐具有抑制犬尿氨酸的产生的作用，由此具有抑制犬尿氨酸上升的作用。化合物(I)或其药理学上许可的盐具有优秀的犬尿氨酸产生抑制作用，因此，例如，在IDO和/或犬尿氨酸参与的疾病的预防或治疗中有用。化合物(I)或其药理学上许可的盐特别适合作为与犬尿氨酸相关的疾病例如局部或全身的犬尿氨酸量上升的、与犬尿氨酸相关的疾病的预防或治疗剂、及犬尿氨酸产生抑制剂的有效成分。具体地，适合作为例如癌(肿瘤)、免疫性疾病、神经退行性疾病、感染症等疾病的预防或治疗剂的有效成分。
所谓“治疗”，意味着缓和或者治愈、及缓和症状或疾病和/或其伴有的症候。另外，所谓“预防”意味着延迟或防止症状或疾病和其伴有的症候的发病、或者降低对象的症状或疾病发病的风险。
作为IDO和/或犬尿氨酸产生相关疾病，可以举出例如癌(肿瘤)、免疫性疾病、神经退行性疾病、感染症等。
作为癌(肿瘤)，可以举出例如造血器官肿瘤、多发性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌、骨肉瘤、黑素瘤、脑肿瘤等。其中，化合物(I)或其药理学上许可的盐适合于对胃癌、乳癌等癌的预防或治疗。
作为免疫性疾病，例如，可以举出获得性免疫不全综合征(AIDS)、支气管哮喘、花粉症、过敏性鼻炎、特应性皮肤炎、风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、移植物抗宿主病等。
作为神经退行性疾病，可以举出例如AIDS痴呆症、阿尔茨海默病、抑郁症等。
作为感染症，可以举出例如病毒感染症、细菌感染症、真菌感染症、衣原体感染症、立克次氏体感染症等。
其中，上述化合物(I)或其药理学上许可的盐特别适合于作为癌(肿瘤)等的预防或治疗剂的有效成分。
下面对于化合物(I)的制造法进行说明。
另外，以下所示的制造法中，定义过的基团在该制造法的条件下改变或者不适合实施该制造法时，可以通过使用有机合成化学中常用的保护基团的导入及除去方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesisthird edition，T.W.Greene著，John Wiley&Sons Inc.(1999年))等，制造目标化合物。另外，根据需要还可以改变取代基导入等反应步骤的顺序。
化合物(I)可以按照例如下文的制造法1～5来制造。
制造法1
Figure BPA00001641189000181
(式中、R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10及R11分别与前述同义，Z1及Z2分别表示相同或不同，表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等离去基团)
步骤1
化合物(Va-1)可以如下制造：使化合物(IIIa-1)与1～10当量、优选1当量的化合物(IV)在无溶剂下或者在对反应呈惰性的溶剂中，在1～100当量、优选1～5当量的适当的碱的存在下，在-10℃～200℃之间的温度下、优选30℃～180℃之间的温度下反应5分钟～72小时。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出例如四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，它们可单独使用或混合使用，其中优选DMSO或DMF。
作为合适的碱，可以举出例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机金属碱；二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二甲硅基胺基锂(LiHMDS)等金属氨基化合物；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属盐；吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉等有机碱；Amberlyst A-21(Rohm and Haas公司制)、AG1-X8(Biorad公司制)、聚乙烯吡啶、吗啉代甲基聚苯乙烯等固体碱等，其中优选碱金属氢化物、碱金属盐等，较优选氢化钠、碳酸钾等。
化合物(IIIa-1)例如可以市售品的形式、或按照公知的方法(例如WO2003/059893，Journal of Medicinal Chemistry)，第24卷，93-101页(1981年)等记载的方法等)获得。
化合物(IV)例如可以市售品的形式获得。
步骤2
化合物(I)可如下制造：使化合物(Va-1)与1～20当量的、优选1～4当量的化合物(VI)在无溶剂下或者在对反应呈惰性的溶剂中，在1～100当量、优选1～10当量的适当的碱的存在下、在-20℃～200℃之间的温度下、优选室温～80℃之间的温度下反应5分钟～72小时。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出例如THF、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，它们可单独使用或混合后使用，其中优选THF或DMF。
作为合适的碱，可以举出例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机金属碱；LDA、LiHMDS等金属氨基化合物；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属盐；吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、N-甲基吗啉等有机碱；Amberlyst A-21(Rohm and Haas公司制)、AG1-X8(Biorad公司制)、聚乙烯吡啶、吗啉代甲基聚苯乙烯等固体碱等，其中优选碱金属氢化物、金属醇盐等，较优选氢化钠、叔丁醇钾等。
化合物(VI)可通过公知的方法(例如Journal of the AmericanChemical Society，第111卷，393页(1989年)等)或者以市售品的形式获得。
制造法2
Figure BPA00001641189000191
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z1及Z2分别与前述同义)
步骤1
化合物(VIIa-1)可通过使用化合物(IIIa-1)进行与制造法1的步骤2相同的操作来制造。
步骤2
化合物(I)可通过使用化合物(VIIa-1)进行与制造法1的步骤1相同的操作来制造。
制造法3
Figure BPA00001641189000201
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11及Z2分别与前述同义，Z3表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等离去基团)
步骤1
化合物(Va-2)可如下制造：使化合物(IIIa-2)与1～10当量、优选1当量的化合物(VIII)在无溶剂下或者在对反应呈惰性的溶剂中，在1～100当量、优选1～5当量的适当的碱的存在下、在-10℃～200℃之间的温度下、优选30℃～180℃之间的温度下反应5分钟～72小时。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出例如THF、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO、NMP、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，它们可单独使用或混合使用，其中优选DMSO、DMF等。
作为合适的碱，可以举出例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机金属碱；LDA、LiHMDS等金属氨基化合物；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属盐；吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、N-甲基吗啉等有机碱；Amberlyst A-21(Rohm and Haas公司制)、AG1-X8(Biorad公司制)、聚乙烯吡啶、吗啉代甲基聚苯乙烯等固体碱等，其中优选碱金属氢化物，较优选氢化钠等。
化合物(IIIa-2)例如可以市售品的形式或者按照公知的方法(例如US3898216、WO2010124826等记载的方法等)获得。
化合物(VIII)例如可以市售品的形式获得。
步骤2
化合物(I)可如下制造：使化合物(Va-2)与1～20当量、优选1～4当量的化合物(VI)在无溶剂下或者在对反应呈惰性的溶剂中，在1～100当量、优选1～10当量的适当的碱的存在下、在-20℃～200℃之间的温度下、优选室温～80℃之间的温度下反应5分钟～72小时。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出例如THF、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，它们可单独使用或混合使用，其中优选THF、DMF等。
作为合适的碱，可以举出例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等金属醇盐；LDA、LiHMDS等金属氨基化合物；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属盐；吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、N-甲基吗啉等有机碱；Amberlyst A-21(Rohmand Haas公司制)、AG1-X8(Biorad公司制)、聚乙烯吡啶、吗啉代甲基聚苯乙烯等固体碱等，其中优选碱金属氢化物、金属醇盐等，较优选氢化钠、叔丁醇钾等。
制造法4
Figure BPA00001641189000211
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z2及Z3分别与前述同义)
步骤1
化合物(IXa-1)可通过使用化合物(IIIa-2)进行与制造法3的步骤2相同的操作来制造。
步骤2
化合物(I)可通过使用化合物(IXa-1)进行与制造法3的步骤1相同的操作来制造。
制造法5
Figure BPA00001641189000221
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z2及Z3分别与前述同义)
步骤1
化合物(XIIa-1)可通过使用化合物(IIIa-3)进行与制造法3的步骤2相同的操作来制造。
步骤2
化合物(XIa-1)可如下制造：使用化合物(XIIa-1)，在无溶剂下或者在对反应呈惰性的溶剂中，在-20℃～200℃之间的温度下、优选室温～80℃之间的温度下，用相对于化合物(XIIa-1)为10～100重量％的还原剂处理5分钟～72小时。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出例如水、乙酸、盐酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲醇、乙醇、丙醇、THF、二氧杂环己烷、醚、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、吡啶等，它们可单独使用或混合使用，其中优选水、乙酸或它们的组合。
作为还原剂，可以举出例如铁(0)、锡(0)、二氯化锡(II)、二氯化锡(II)·二水合物、锌、连二亚硫酸钠等，其中优选铁(0)等。
步骤3
化合物(I)可通过使用化合物(XIa-1)进行与制造法3的步骤1相同的操作来制造。
制造法6
化合物(I)中，-C(R3)(R6)(R7)中具有手性的化合物(I)的对映异构体可通过将以制造法1～5得到的化合物(I)应用到使用光学活性柱的色谱上来获得。另外，还可以通过将以制造法2得到的化合物(VIIa-1)、以制造法4得到的化合物(IXa-1)、或以制造法5得到的化合物(XIIa-1)应用到使用光学活性柱的色谱上、得到对应的对映异构体后，再应用到各制造法的后续步骤来获得。
此外，还可通过在制造法1～5中使用化合物(VI)的对映异构体来获得。化合物(VI)的对映异构体可以市售品的形式获得，或者可通过公知的方法(例如WO98/42643等)中记载的方法获得。
上述制造法中的产物的分离、精制可以通过适当组合有机合成化学中常用的方法，例如过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、结晶化、各种色谱法等来进行。另外，在中间体中也可以不特别进行精制而供给至下一个反应。
化合物(I)中，还可以存在立体异构体、位置异构体、几何异构体、光学异构体(对映异构体)等异构体，可能的异构体及所述异构体的任意比例的混合物也是本发明中所包含、所使用的。
想要获得化合物(I)的盐的情况下，当以盐的形式得到化合物(I)时，直接精制即可，或者当以游离形式得到化合物(I)时，将化合物(I)溶解或悬浮于适当的溶剂中，加酸或碱等而形成盐即可。
此外，化合物(I)或其药理学上许可的盐有时也以与水或者各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也是本发明中所包含、所使用的。
以下，表1中示出了本发明中使用的化合物的具体例，但本发明的范围不限于这些化合物。以下的表1中的化合物是在下文各实施例中制造的化合物。
需要说明的是，以下的表中，Me表示甲基，Pr表示丙基。
[表1]
表1
Figure BPA00001641189000241
[表2]
续表1
Figure BPA00001641189000251
[表3]
续表1
Figure BPA00001641189000261
[表4]
续表1
Figure BPA00001641189000271
[表5]
续表1
[表6]
续表1
[表7]
续表1
Figure BPA00001641189000301
[表8]
续表1
Figure BPA00001641189000311
[表9]
续表1
Figure BPA00001641189000321
[表10]
续表1
Figure BPA00001641189000322
下面用试验例对化合物(I)的药理作用进行说明。
试验例1：犬尿氨酸产生抑制活性
对Journal of Biological Chemistry(J.Biol.Chem.)、第263卷、第2041～2048页(1988年)的方法加以变更来进行。在来自人胃癌的细胞株KATO-III的培养中，使用添加了10体积％FBS(GIBCO，10091-148，lot.665285)的RPMI 1640(GIBCO，11875)。以199μL的培养基稀释1μL试验药物的DMSO溶液，并向384孔板的每个孔中加入10μL。接着，向培养基中添加IFN-γ(Sigma，I-3265)使其为31.25ng/mL，向各孔加入40μL以50000个/mL悬浮于该培养基中的KATO-III(2000个/孔)，在37℃、5％CO2存在下培养96小时。需要说明的是，为了使单独时不影响该检验中测定的犬尿氨酸量，DMSO的最终浓度为0.1体积％以下。该培养后，向各孔中加入10μL 30w/v％三氯乙酸水溶液，于65℃孵育30分钟。在2500×g下对该板进行5分钟离心操作后，将15μL上清液回收至另外的384孔板。向回收的上清液加入15μL的2w/v％对二甲基氨基苯甲醛乙酸溶液，于65℃孵育20分钟后，测定480nm处的吸光度。
样品(Sample)：添加含有试验药物的DMSO溶液、用IFN-γ处理了细胞的孔的吸光度值。
空白(Blank)：仅添加不含试验药物的DMSO溶液、用IFN-γ处理了细胞的孔的吸光度值。
对照(Control)：仅添加不含试验药物的DMSO溶液、未用IFN-γ处理细胞的孔的吸光度值。
其结果，例如化合物编号3～4、6～8、11～17、19、21～33、40～55、64～79、64A、64B及68A的化合物在10μmol/L的浓度下显示了80％以上的阻碍率。
即，可知本发明的化合物(I)具有犬尿氨酸产生抑制活性。
本检验中，用IFN-γ处理KATO-III细胞，诱导IDO的表达，对培养基中的犬尿氨酸定量。已知培养基中的犬尿氨酸浓度与细胞内的IDO酶活性成比例增加(例如，Journal of Biological Chemistry(J.Biol.Chem.)，263卷，2041～2048页(1988年))。本发明的化合物显示了犬尿氨酸产生抑制作用。已知通过IDO阻碍剂抑制犬尿氨酸产生(例如，Journal of Clinical Investigation(J Clin Invest.)，117卷，5号，1147～1154页(1988年))。由此推测化合物(I)也具有阻碍IDO的作用。
另外，已知显示犬尿氨酸产生抑制作用和/或IDO阻碍作用的化合物作为抗肿瘤剂、抗AIDS剂、抗AIDS痴呆症剂、抗阿尔茨海默病剂、抗抑郁剂等有用(例如，Journal of Clinincal Investigation(J Clin Invest.)，第117卷，第1147～1154页(2007年)；Journal of Virology(J Virol.)，第81卷，第11593～11603页(2007年)，Neuropathlogy And AppliedNeurobiology(Neuropathol Appl Neurobiol.)，第31卷，第395～404页(2005年)，Neuroscience Letters(Neurosci Lett.)，第187卷，第9～12页(1995年)；Neuropsychopharmacology，第33卷，第2341～2351页(2008年))。还已知其进一步显示出免疫激活作用(例如，NatureImmunology(Nat.Immunol.)，第2卷，第64～68页(2001年))。由此，本发明的化合物(I)作为抗肿瘤剂、抗AIDS剂、抗AIDS痴呆症剂、抗阿尔茨海默病剂、抗抑郁剂、免疫激活剂等有用。
化合物(I)或其药理学上许可的盐可以根据其药理作用、给予目的等，直接或者以各种制药形式来使用。本发明的制药组合物通常可通过将作为活性成分的有效量的化合物(I)或其药理学上许可的盐与药理学上许可的载体均匀混合而制造。该载体根据对于给予而言优选的制剂形式，可以采取范围广泛的形式。这些制药组合物优选为适用于口服或注射等非口服给予的单位服用形式。
片剂的制备中，可以按通常的方法使用例如乳糖、甘露醇等赋形剂；淀粉等崩解剂；硬脂酸镁等润滑剂；聚乙烯醇、羟丙基纤维素等粘合剂；蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯等表面活性剂等。优选为每1个片剂含有1～200mg活性成分的片剂。
注射剂的制备中，可以按通常的方法使用水、生理盐水；橄榄油、花生油等植物油；油酸乙酯、丙二醇等溶剂；苯甲酸钠、水杨酸钠、尿烷等增溶剂；食盐、葡萄糖等等渗剂；苯酚、甲酚、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇等保存剂；抗坏血酸、焦亚硫酸钠等抗氧化剂等来进行。
化合物(I)或其药理学上许可的盐可口服或非口服(例如注射剂等)给予，其有效用量及给予次数根据给予形式、患者年龄、体重、症状等而有所不同，通常优选每天给予0.01～100mg/kg。
作为给予化合物(I)或其药理学上许可的盐的对象，优选为上述那样的与犬尿氨酸产生相关的疾病的患者。其中，癌(肿瘤)、神经退行性疾病、感染症、免疫性疾患等的患者是合适的，癌(肿瘤)等的患者更合适。这些疾病的患者可通过公知的诊断方法来选择。另外，为了预防该疾病的发病，还可向有该疾病发病可能性的哺乳类给予上述化合物。化合物(I)或其药理学上许可的盐、或者含有它们的组合物可以以口服或非口服方式对人、除人以外的哺乳动物(例：小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴等)给予。
以下，通过实施例和参考例更详细地说明本发明，但本发明不限定于此。
质子核磁共振谱(1H-NMR)中，由于化合物及测定条件有时不能明确地观测到交换性氢。需要说明的是，作为信号的多重度的符号，使用通常使用的符号，所谓br表示表观上宽信号。
下述参考例及实施例中的各化合物的仪器数据是通过以下的仪器测定的。
1H-NMR：JEOL JNM-EX270(270MHz)或JEOL JNM-AL300(300MHz)
MS：JEOL SX-102AQQ(FAB法)、JEOL JMS-DX303(FAB法)、Micromass Quattro(APCI法)或Micromass LCT(ESI、APCI法)
除非另作说明，表示浓度的％指质量％，溶剂比指容量比。
需要说明的是，各化合物的命名是使用Chem.Bio.Draw Ver.11.0(Cambridge Soft公司)来进行的。
参考例1
N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物A1)
使2，3-二氯喹喔啉(5.00g，25.1mmol)及丙-1-磺酰胺(3.09g，25.1mmol)溶解于DMSO，加入碳酸钾(3.47g，25.1mmol)，在150℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1％乙酸水溶液，室温下搅拌3小时，过滤产生的固体，用水洗涤后，加入二异丙基醚，进行浆料精制，得到了化合物A1(6.01g，收率84％)。
参考例2
N-(3-氯喹喔啉-2-基)丁烷-1-磺酰胺(化合物A2)
按照参考例1，由2，3-二氯喹喔啉及丁烷-1-磺酰胺得到了化合物A2。
参考例3
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-甲基丙-1-磺酰胺(化合物A3)
按照参考例1，由2，3-二氯喹喔啉及2-甲基丙-1-磺酰胺得到了化合物A3。
参考例4
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-环丙基甲磺酰胺(化合物A4)
按照参考例1，由2，3-二氯喹喔啉及1-环丙基甲基磺酰胺得到了化合物A4。
参考例5
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物A5)
将参考例1中得到的化合物A1(1.22g，4.28mmol)溶解于二氯甲烷(12.0mL)中，加入二异丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.10mL，6.40mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)对残渣进行精制，得到了化合物A5(1.68g，收率94％)。
参考例6
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丁烷-1-磺酰胺(化合物A6)
按照参考例5，由参考例2中得到的化合物A2(1.00g，3.34mmol)得到了化合物A6(1.08g，收率75％)。
参考例7
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-甲基丙-1-磺酰胺(化合物A7)
按照参考例5，由参考例3中得到的化合物A3(500mg，1.67mmol)得到了化合物A7(434mg，60％)。
参考例8
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-环丙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)甲磺酰胺(化合物A8)
按照参考例5，由参考例4中得到的化合物A4(300mg，1.01mmol)得到了化合物A8(425mg，98％)。
参考例9
2-氯-3-((1-甲基环丙基)(吡啶-3-基)甲氧基)喹喔啉(化合物A9)
步骤1
于-78℃向甲苯(12mL)中滴加正丁基锂(2.76mol/L，正己烷溶液，4.14mL，11.4mmol)及3-溴吡啶(1.00mL，10.4mmol)的甲苯(4.0mL)溶液，然后在相同温度下搅拌30分钟。向得到的悬浮液中加入THF(4.0mL)，于-78℃搅拌15分钟后，加入异丁烯醛(1.03mL，12.5mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/7)对残渣进行精制，得到了2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(1.08g，收率70％)。
步骤2
将步骤1中得到的2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(1.04g，6.95mmol)溶解于二氯甲烷(40.0mL)，于-10℃滴加二乙基锌(1.09mol/L，正己烷溶液，31.9mL，34.7mmol)及二碘甲烷(2.80mL，34.7mmol)后，于0℃搅拌2.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/7)对残渣进行精制，得到了(1-甲基环丙基)(吡啶-3-基)甲醇(888mg，收率78％)。
步骤3
将步骤2中得到的(1-甲基环丙基)(吡啶-3-基)甲醇(130mg，0.796mmol)及2，3-二氯喹喔啉(190mg，0.956mmol)溶解于THF(5.0mL)中，加入60％氢化钠(油性，38.2mg，0.956mmol)，于50℃搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝17/3)对残渣进行精制，得到了化合物A9(147mg，收率57％)。
参考例10
2-氯-3-(2，2，2-三氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙氧基)喹喔啉(化合物A10)
步骤1
将4-(甲基磺酰基)苯甲醛(500mg，2.71mmol)溶解于THF(10.0mL)中，加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.602mL，4.07mmol)及四丁基氟化铵(1.0mol/L THF溶液，0.136mL，0.136mmol)，于室温搅拌1小时后，加入1mol/L盐酸，于室温搅拌5分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了2，2，2-三氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇(454mg，收率66％)。
步骤2
按照参考例9的步骤3，由步骤1中得到的2，2，2-三氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇(454mg，1.78mmol)得到了化合物A10(244mg，收率32％)。
参考例11
5-(1-(3-氯喹喔啉-2-基氧基)-2，2，2-三氟乙基)2-吡啶甲腈(化合物A11)
步骤1
将6-溴-3-吡啶甲醛(1.03g，5.54mmol)、乙二醇(370μL，6.65mmol)、及Amberlyst 15(200mg)混悬于甲苯(100mL)中，在氮气氛下，一边用Dean-Stark分水器除去产生的水，一边加热回流12小时。过滤反应混合物后，浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)精制残渣，得到了2-溴-5-(1，3-二氧戊烷-2-基)吡啶(895mg，收率70％)。
步骤2
步骤1中得到的2-溴-5-(1，3-二氧戊烷-2-基)吡啶(895mg，3.89mmol)、氰化锌(1.14g，5.83mmol)及四(三苯基膦)钯(899mg，0.778mmol)溶解于DMF(30ml)中，在氮气氛下，于80℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)精制残渣，得到了5-(1，3-二氧戊烷-2-基)2-吡啶甲腈(506mg，收率74％)。
步骤3
将步骤2中得到的5-(1，3-二氧戊烷-2-基)2-吡啶甲腈(478mg，2.71mmol)溶解于THF(5.0mL)中，在氮气氛下，于室温下加入1mol/L盐酸(5.0mL)。在相同温度下搅拌16小时后，于50℃搅拌13小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，得到了5-甲酰基2-吡啶甲腈(364mg，收率100％)。
步骤4
按照参考例10的步骤1，由步骤3中得到的5-甲酰基2-吡啶甲腈(364mg，2.76mmol)，得到了5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)2-吡啶甲腈(455mg，收率82％)。
步骤5
按照参考例9的步骤3，由步骤3中得到的5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)2-吡啶甲腈(424mg，2.10mmol)，得到了化合物A11(292mg，收率38％)。
参考例12
2-(5-(1-(3-氯喹喔啉-2-基氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(化合物A12)
步骤1
按照参考例10的步骤1，由6-溴烟醛(3.00g，16.1mmol)得到了1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(3.69g，收率90％)。
步骤2
将步骤1中得到的1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(300mg，1.17mmol)溶解于正丙醇(3.0mL)及DMF(3.0mL)中，加入氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)·二氯甲烷复合物(85.6mg，0.117mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(130mg，0.234mmol)及三乙基胺(1.63mL，11.7mL)，在一氧化碳气氛下，于80℃搅拌18小时。减压下蒸馏除去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)及制备性薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲酸丙酯(284mg，收率92％)。
步骤3
将步骤2中得到的5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶甲酸丙酯(284mg，1.08mmol)溶解于THF(5.0mL)中，于-78℃下滴加溴甲基镁(0.93mol/LTHF溶液，5.80mL，5.39mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了2-(5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(222mg，收率87％)。
步骤4
按照参考例9的步骤3，由步骤3中得到的2-(5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(162mg，0.615mmol)，得到了化合物A12(179mg，收率73％)。
参考例13
2-氯-3-(2，2，2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉(化合物A13)
步骤1
将3，5-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)溶解于乙醚(42.0mL)中，于-78℃下滴加正丁基锂(2.76mol/L，正己烷溶液，1.61mL，4.43mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。再加入DMF(0.98mL，12.7mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)对残渣进行精制，得到了5-溴烟醛(314mg，40％)。
步骤2
按照参考例10的步骤1，由步骤1中得到的5-溴烟醛(314mg，1.69mmol)，得到了1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(390mg，收率90％)。
步骤3
将步骤2中得到的1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(390mg，1.52mmol)溶解于吡啶(2.0mL)中，加入乙酸酐(2.0mL)，于室温下搅拌18小时。减压下蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)及制备性薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基乙酸酯(429mg，收率95％)。
步骤4
将步骤3中得到的1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基乙酸酯(429mg，1.44mmol)溶解于DMSO(3.0mL)中，加入甲烷亚磺酸钠(176mg，1.73mmol)、碘化亚铜(I)(41.1mg，0.216mmol)、L-脯氨酸(49.7mg，0.432mmol)及碳酸氢钠(36.3mg，0.432mg)，于95℃下搅拌72小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，将残渣溶解于甲醇(10.0mL)中，加入碳酸钾(597mg，4.32mmol)，于室温下搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/7)对残渣进行精制，得到了2，2，2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙醇(61.4mg，收率17％)。
步骤5
按照参考例9的步骤3，由步骤4中得到的2，2，2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙醇(61.4mg，0.241mmol)，得到了化合物A13(69.1mg，收率69％)。
参考例14
2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1，2-二醇(化合物A14)
步骤1
将烟醛(1.00mL，9.66mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三甲基氰硅烷(0.129mL，9.66mmol)及碘化三苯基甲基鏻(437mg，0.966mmol)，于室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)对残渣进行精制，得到了2-(吡啶-3-基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(650mg，33％)。
步骤2
向步骤1中得到的2-(吡啶-3-基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(650mg，3.15mmol)中加入10％氯化氢/甲醇溶液(6.5mL)，于室温下搅拌4小时。减压下蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯100％)对残渣进行精制，得到了2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯(415mg，收率79％)。
步骤3
将步骤2中得到的2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯(415mg，2.48mmol)溶解于THF(3.0mL)中，于0℃滴加溴甲基镁(0.87mol/L THF溶液，14.3mL，12.4mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)对残渣进行精制，得到了化合物A14(206mg，收率50％)。
参考例15
2，2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(化合物A15)
按照参考例9的步骤1，由3-溴吡啶(1.00mL，10.4mmol)及新戊醛(1.36mL，12.5mmol)，得到了化合物A15(1.58mg，收率92％)。
参考例16
1-环丙基-1-(吡啶-3-基)甲醇(化合物A16)
按照参考例9的步骤1，由3-溴吡啶(1.00mL，10.4mmol)及环丙基甲醛(0.934mL，12.5mmol)，得到了化合物A16(1.25mg，收率81％)。
参考例17
2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(化合物A17)
步骤1
按照参考例9的步骤1，由3-溴吡啶(3.00mL，31.1mmol)及异丁基醛(3.41mL，37.3mmol)，得到了2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(2.43g，收率52％)。
步骤2
将步骤1中得到的2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(2.16g，14.3mmol)溶解于二氯甲烷(60.0mL)中，加入二氧化锰(107g)，于室温下搅拌7小时。用硅藻土过滤反应混合物，过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(1.72g，收率81％)。
步骤3
于-78℃下，向双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0mol/L THF溶液，13.8mL，13.8mmol)中缓慢滴加步骤2中得到的2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(1.72g，11.5mmol)的THF溶液(20mL)，于相同温度下搅拌30分钟。再加入N-氟苯磺酰亚胺(4.36g，13.8mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(1.73g，收率89％)。
步骤4
将步骤3中得到的2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(1.73g，10.3mmol)溶解于甲醇(30.0mL)中，加入硼氢化钠(584mg，15.4mmol)，于0℃搅拌30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)及制备性薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/7)对残渣进行精制，得到了化合物A17(1.54g，收率89％)。
参考例18
1-(吡啶-3-基)戊-1-醇(化合物A18)
将烟醛(0.500mL，4.83mmol)溶解于THF(7.0mL)中，于-78℃下加入正丁基锂(2.76mol/L，正己烷溶液，2.63mL，7.25mmol)，于相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了化合物A18(597mg，收率75％)。
参考例19
1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(化合物A19)
于0℃下向溴乙基镁(1.0mol/L，THF溶液，3.18mL，3.18mmol)中缓慢加入烟醛(0.200mL，0.12mmol)的THF溶液(2.0mL)。于相同温度下搅拌1小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)精制残渣，得到了化合物A19(194mg，收率67％)。
参考例20
2，2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙醇(化合物A20)
步骤1
于-78℃下，向甲苯(7.0mL)中滴加正丁基锂(2.76mol/L正己烷溶液，2.60mL，7.19mmol)及3-溴吡啶(1.00mL，10.4mmol)的甲苯(2.5mL)溶液后，于相同温度下搅拌30分钟。向得到的混悬液中加入THF(4.0mL)，于-78℃下搅拌15分钟后，加入2，2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.00g，7.19mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/7)对残渣进行精制，得到了2，2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酮(868mg，收率91％)。
步骤2
按照参考例17的步骤4，由步骤1中得到的2，2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酮(864mg，5.50mmol)，得到了化合物A20(724mg，收率83％)。
参考例21
1-(吡啶-3-基)乙醇(化合物A21)
按照参考例17的步骤4，由1-(吡啶-3-基)乙酮(0.500mL，4.56mmol)，得到了化合物A21(724mg，收率83％)。
参考例22
1-(吡啶-3-基)丁-1-醇(化合物A22)
按照参考例9的步骤1，由3-溴吡啶(1.00mL，10.4mmol)及正丁基醛(1.13mL，12.5mmol)，得到了化合物A22(403mg，收率27％)。
参考例23
苯基(吡啶-3-基)甲醇(化合物A23)
按照参考例17的步骤4，由苯基(吡啶-3-基)甲酮(0.500mL，2.73mmol)，得到了化合物A23(425mg，收率84％)。
参考例24
2，2，2-三氟-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙醇(化合物A24)
按照参考例10的步骤1，由咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛(258mg，1.77mmol)，得到了化合物A24(224mg，收率59％)。
参考例25
2，2，2-三氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇(化合物A25)
按照参考例10的步骤1，由6-甲基烟醛(1.72g，14.2mmol)，得到了化合物A25(2.25g，收率83％)。
参考例26
2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A26)
将1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(98.6mg，0.385mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)中，加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(120mg，0.578mmol)、碳酸铯(188mg，0.578mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(5.3mg，0.0058mmol)、三环己基膦(3.9mg，0.0139mmol)及水(0.2mL)，于80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝19/1)对残渣进行精制，得到了化合物A26(94.5mg，收率95％)。
参考例27
2，2，2-三氟-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A27)
步骤1
将6-氯烟醛(300mg，2.12mmol)溶解于DMF(5.0mL)中，加入甲基硫醇钠(178mg，2.54mmol)，于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了6-(甲硫基)烟醛(239mg，74％)。
步骤2
按照参考例10的步骤1，由步骤1中得到的6-(甲硫基)烟醛(238mg，1.55mmol)，得到了化合物A27(326mg，收率94％)。
参考例28
2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙醇(化合物A28)
按照参考例10的步骤1，由异烟醛(1.22g，4.28mmol)，得到了化合物A28(1.68g，94％)。
ESIMS m/z：178(M+H)+.
参考例29
1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，2，2-三氟乙醇(化合物A29)
按照参考例10的步骤1，由2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(503mg，3.06mmol)，得到了化合物A29(639mg，收率89％)。
参考例30
2，2，2-三氟-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)乙醇(化合物A30)
步骤1
将参考例28中得到的化合物A28(1.00g，5.65mmol)溶解于乙酸酐(5.0mL)及吡啶(5mL)中，于室温下搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷(10.0mL)中，于0℃下加入65％间氯过氧苯甲酸(650mg，2.82mmol)。室温下搅拌3小时后，向反应混合物中加入20％硫代硫酸钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)对残渣进行精制，得到了1-氧代-4-(1-乙酰氧基-2，2，2-三氟乙基)吡啶(1.09g，收率82％)。
步骤2
按照实施例43，由步骤1中得到的1-氧代-4-(1-乙酰氧基-2，2，2-三氟乙基)吡啶(197mg，0.838mmol)，得到了1-(2-氨基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙基乙酸酯(53.2mg，收率27％)。
步骤3
将步骤2中得到的1-(2-氨基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙基乙酸酯(53.2mg，0.227mmol)溶解于正丁醇(2mL)中，加入溴丙酮(0.042mL，0.45mmol)，于130℃下搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，将残渣溶解于甲醇(2.0mL)中。加入碳酸钾(31.4mg，0.227mmol)，于室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝5/1)对残渣进行精制，得到了化合物A30(20.7mg，收率40％)。
ESIMS m/z：218(M+H)+.
参考例31
2，2，2-三氟-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙醇(化合物A31)
按照参考例10的步骤1，由2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(200mg，1.30mmol)，得到了化合物A31(245mg，收率84％)。
ESIMS m/z：225(M+H)+.
参考例32
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2，2，2-三氟乙醇(化合物A32)
按照参考例10的步骤1，由苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛(510mg，3.40mmol)，得到了化合物A32(614mg，收率82％)。
参考例33
6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(化合物A33)
步骤1
将1H-吲唑-6-甲醛(231mg，1.75mmol)混悬于二氯甲烷(3.0mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(0.45mL，1.9mmol)及4-二甲基氨基吡啶(18.4mg，0.151mmol)，于室温下搅拌30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了6-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(389mg，收率90％)。
步骤2
按照参考例10的步骤1，由步骤1中得到的6-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(389mg，1.58mmol)，得到了化合物A33(278mg，收率56％)。
ESIMS m/z：317(M+H)+.
参考例34
5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(化合物A34)
按照参考例33，由5-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(193mg，1.32mmol)，得到了化合物A34(235mg，收率2步骤56％)。
ESIMS m/z：317(M+H)+.
参考例35
2，2，2-三氟-1-(嘧啶-5-基)乙醇(化合物A35)
按照参考例10的步骤1，由嘧啶-5-甲醛(300mg，2.46mmol)，得到了化合物A35(342mg，收率69％)。
ESIMS m/z：179(M+H)+.
参考例36
2，2，2-三氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙醇(化合物A36)
按照参考例10的步骤1，由2-甲基嘧啶-5-甲醛(500mg，4.09mmol)，得到了化合物A36(672mg，收率85％)。
ESIMS m/z：193(M+H)+.
参考例37
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-甲氧基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙烷磺酰胺(化合物A37)
步骤1
将1-溴-2-甲氧基乙烷(2.00mL，21.3mmol)混悬于水(16mL)中，加入亚硫酸钠(2.95g，23.4mmol)，加热回流24小时。减压下蒸馏除去反应混合物的溶剂，用氯仿对残渣进行浆料精制，得到了白色固体(6.11g)。向白色固体中加入亚硫酰氯(15.5mL，213mmol)及DMF(0.082mL，1.06mmol)，于100℃下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加入氯仿，过滤不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。向得到的残渣中加入25％氨水溶液(10mL)，于室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加入氯仿，过滤分离不溶物，减压下蒸馏除去滤液的溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/7)对残渣进行精制，得到了2-甲氧基乙磺酰胺(1.36g，收率46％)。
步骤2
按照参考例1，由步骤1中得到的2-甲氧基乙磺酰胺(308mg，2.21mmol)，得到了N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-甲氧基乙磺酰胺(537mg，收率80％)。
步骤3
按照参考例5，由步骤2中得到的N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-甲氧基乙磺酰胺(1.00g，3.31mmol)，得到了化合物A37(1.38g，收率96％)。
参考例38
3-(5-(1-(3-氯喹喔啉-2-基氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(化合物A38)
步骤1
按照参考例11的步骤2，由参考例43的步骤1中得到的2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(1.89g，7.27mmol)，得到了5-(二乙氧基甲基)2-吡啶甲腈(884mg，收率59％)。
步骤2
将步骤1中得到的5-(二乙氧基甲基)2-吡啶甲腈(230mg，1.12mmol)溶解于乙醇(5mL)，加入50％羟胺水溶液(0.368g，5.58mmol)，于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，将得到的白色固体溶解于吡啶(5mL)，加入乙酰氯(0.396mL，5.58mmol)，于100℃下搅拌12小时。减压下蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/7)对残渣进行精制，得到了6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)烟醛(200mg，收率95％)。
步骤3
按照参考例10的步骤1，由步骤2中得到的6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)烟醛(200mg，1.05mmol)，得到了2，2，2-三氟-1-(6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)乙醇(189mg，收率69％)。
步骤4
按照参考例9的步骤3，由步骤3中得到的2，2，2-三氟-1-(6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)乙醇(189mg，0.729mg)，得到了化合物A38(146mg，收率48％)。
参考例39
2-氯-3-(2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉(化合物A39)
步骤1
按照参考例26，由1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(1.00g，3.91mmol)及1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.12mg，5.86mmol)，得到了2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙醇(777mg，收率77％)。
步骤2
按照参考例9的步骤3，由步骤1中得到的2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙醇(100mg，0.389mg)，得到了化合物A39(144mg，收率88％)。
参考例40
2-氯-3-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉(化合物A40)
按照参考例9的步骤3，由参考例43の化合物A43(406mg，1.57mmol)，得到了化合物A40(528mg，收率80％)。
参考例41
2-氯-3-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉(化合物A41)
步骤1
将2-甲基-1H-咪唑(575mg，7.00mmol)溶解于DMSO(5mL)中，于0℃下加入60％氢化钠(油性)(323mg，8.08mmol)，于室温下搅拌30分钟后，加入6-氯烟酸乙酯(1.00g，5.39mmol)，于室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝97/3)对残渣进行精制，得到了6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)烟酸乙酯(455mg，收率37％)。
步骤2
将氢化锂铝(164mg，4.33mmol)混悬于THF(5mL)中，于0℃下加入步骤1中得到的6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)烟酸乙酯(455mg，1.96mmol)的THF(5mL)溶液，于0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中依次加入水(0.146mL)、15％氢氧化钠水溶液(0,146mL)、及水(0.492mL)，于室温下搅拌1小时后，用硅藻土过滤反应混合物。减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝97/3)对残渣进行精制，得到了(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇(341mg，收率92％)。
步骤3
步骤2中得到的(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇(340mg，1.80mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(915mg，2.16mmol)，于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及饱和硫代硫酸钠水溶液，于室温下搅拌1小时搅拌后，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝19/1)对残渣进行精制，得到了6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)烟醛(292mg，收率87％)。
步骤4
按照参考例10的步骤1，由步骤2中得到的6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)烟醛(292mg，1.56mmol)，得到了2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇(272mg，收率68％)。
步骤5
按照参考例9的步骤3，由步骤4中得到的2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇(72.0mg，0.280mg)，得到了化合物A41(104mg，收率89％)。
参考例42
1-(4-(1-(3-氯喹喔啉-2-基氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙酮(化合物A42)
步骤1
按照参考例10的步骤1，由2-溴异烟醛(9.90g，53.2mmol)，得到了1-(2-溴吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙醇(7.96g，收率58％)。
步骤2
将步骤1中得到的1-(2-溴吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙醇(5.00g，19.5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在冰冷下加入三乙基胺(10.2mL，73.2mmol)、及三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(7.41mL，32.3mmol)，于室温下搅拌9.5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了2-溴-4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶(6.43g，收率89％)。
步骤3
于-78℃下向甲苯(9mL)中滴加正丁基锂(2.66mol/L正己烷溶液，1.12mL，2.97mmol)及步骤2中得到的2-溴-4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶(1.00g，2.70mmol)的甲苯溶液(3.0mL)后，于相同温度下搅拌30分钟。向得到的溶液中加入THF(3.0mL)，于-78℃下搅拌30分钟后，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.38mL，13.5mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了1-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙酮(645mg，收率72％)。
步骤4
将步骤3中得到的1-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙酮(645mg，1.93mmol)溶解于THF(6mL)中，加入四丁基氟化铵(1.0mol/L THF溶液，0.556mL，0.556mmol)，于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了1-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)乙酮(406mg，收率96％)。
步骤5
按照参考例9的步骤3，由步骤4中得到的1-(4-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)乙酮(350mg，1.60mmol)，得到了化合物A42(227mg，收率37％)。
参考例43
2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A43)
步骤1
将6-溴烟醛(2.00g，10.8mmol)溶解于乙醇(60mL)中，加入原甲酸三乙酯(5.37mL，32.3mmol)及对甲苯磺酸·一水合物(102mg，0.538mmol)，加热回流2小时。减压下蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)对残渣进行精制，得到了2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(2.59g，收率92％)。
步骤2
将步骤1中得到的2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(1.00g，3.84mmol)溶解于THF(10mL)中，加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.09mL，7.69mmol)、碘化亚铜(37.0mg，0.192mmol)、氯化(双三苯基膦)钯(II)(135mg，0.192mmol)及三乙基胺(1.07mL，7.69mmol)，于70℃下搅拌6小时。减压下蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加入水及乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)对残渣进行精制，得到了5-(二乙氧基甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.07g)。将得到的5-(二乙氧基甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶溶解于甲醇(10mL)中，加入碳酸钾(1.06g，7.69mmol)，于室温下搅拌1小时。减压下蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了5-(二乙氧基甲基)-2-乙炔基吡啶(703mg，收率89％)。
步骤3
将步骤2中得到的5-(二乙氧基甲基)-2-乙炔基吡啶(1.41g，6.87mmol)溶解于叔丁醇(10mL)中，加入新戊酸叠氮甲基酯(1.08g，6.87mmol)、水(10mL)、硫酸铜(II)·五水合物(86.0mg，0.343mmol)及抗坏血酸钠(408mg，0.343mmol)，于室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了新戊酸(4-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基酯(2.27g，收率91％)。
步骤4
将步骤3中得到的新戊酸(4-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基酯(1.96g，5.41mmol)溶解于甲醇(12mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(11.9mL，11.9mmol)，于室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入1mol/L盐酸(11.9mL)及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，得到了5-(二乙氧基甲基)-2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶(1.34g，收率100％)。
步骤5
将步骤4中得到的5-(二乙氧基甲基)-2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶(1.34g，5.40mmol)溶解于乙腈(25mL)中，加入碳酸钾(2.24g，5.40mmol)及碘甲烷(0.405mL，6.48mmol)，于室温下搅拌5小时。对反应混合物进行减压浓缩后，加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了5-(二乙氧基甲基)-2-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶(698mg，收率49％)。
步骤6
将步骤5中得到的5-(二乙氧基甲基)-2-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶(672mg，2.56mmol)溶解于THF(6.5mL)中，加入1mol/L盐酸(6.40mL，6.40mmol)，于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)对残渣进行精制，得到了6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)烟醛(473mg，收率98％)。
步骤7
按照参考例10的步骤1，由步骤6中得到的6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)烟醛(453mg，2.41mmol)，得到了化合物A43(672mg，收率85％)。
参考例44
2，2，2-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A44)
步骤1
于-78℃下向甲苯(3mL)中滴加正丁基锂(2.6mol/L，正己烷溶液，0.94mL，2.43mmol)及参考例42的步骤1中得到的2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(575mg，2.21mmol)的甲苯(2mL)溶液后，于-78℃下搅拌30分钟。向得到的混悬液中加入THF(2mL)，于-78℃下搅拌30分钟后，加入DMF(0.51mL，6.63mmol)，一边缓慢升温至室温一边搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)对残渣进行精制，得到了5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-甲醛(149mg，收率32％)。
步骤2
将步骤1中得到的5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-甲醛(148mg，0.707mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入甲苯-4-磺酰基甲基胩(345mg，1.77mmol)及碳酸钾(244mg，1.77mmol)，于室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)对残渣进行精制，得到了5-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)噁唑(161mg，收率92％)。
步骤3
按照参考例43的步骤6，由步骤2中得到的5-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)噁唑(160mg，0.647mmol)，得到了6-(噁唑-5-基)烟醛(98.1mg，收率88％)。
步骤4
按照参考例10的步骤1，由步骤3中得到的6-(噁唑-5-基)烟醛(98.2mg，0.564mmol)，得到了化合物A44(124mg，收率90％)。
参考例45
1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，2，2-三氟乙醇(化合物A45)
步骤1
将2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.00g，9.08mmol)溶解于DMF(10mL)中，在冰冷下加入碳酸钾(2.51g，18.2mmol)及对甲苯磺酸甲基酯(2.06mL，13.6mmol)，于室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用1mol/L氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝19/1)对残渣进行精制，得到了1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(180mg，收率16％)。
步骤2
按照参考例10的步骤1，由步骤1中得到的1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(180mg，1.45mmol)，得到了化合物A45(232mg，85％)。
参考例46
1-(5-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)噻唑-2-基)乙酮(化合物A46)
步骤1
按照参考例10的步骤1，由2-溴噻唑-5-甲醛(1.20g，6.25mmol)，得到了1-(2-溴噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙醇(413mg，25％)。
步骤2
按照参考例42的步骤2，由步骤1中得到的1-(2-溴噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙醇(413mg，1.58mmol)，得到了2-溴-5-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)噻唑(524mg，88％)。
步骤3
将步骤2中得到的2-溴-5-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)噻唑(515mg，1.37mmol)溶解于THF(5mL)中，于-78℃下滴加正丁基锂(1.65mol/L，正己烷溶液，1.24mL，2.05mmol)后，于-78℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.38mL，13.7mmol)的THF溶液(1mL)，于-78℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到了1-(5-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基)乙酮(437mg，94％)。
步骤4
将步骤3中得到的1-(5-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基)乙酮(356mg，1.05mmol)溶解于THF(3mL)中，加入乙酸(0.072mL，1.26mmol)及四丁基氟化铵(1.0mol/L，THF溶液，1.26mL，1.26mmol)，于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物A46(214mg，91％)。
参考例47
3-氯-6-碘-2-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉(化合物A47)
步骤1
按照参考例10的步骤1，由烟醛(9.00mL，95.4mmol)，得到了2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇(16.6g，收率99％)。
步骤2
将2，3-二氯-6-硝基喹喔啉(4.00g，16.4mmol)溶解于THF(200mL)中，冷却至-78℃，加入步骤1中得到的2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇(3.05g，17.2mmol)及氢化钠(1.31g，32.8mmol)，于-78℃下搅拌，经1小时缓慢升温至-30℃。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/0～3/2)对残渣进行精制，得到了3-氯-6-硝基-2-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉(3.98g，收率63％)。
ESIMS m/z：385(M+H)+.
步骤3
将步骤2中得到的3-氯-6-硝基-2-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉(975mg，2.53mmol)溶解于乙醇(19.5mL)及水(9.75mL)的混合溶剂中，加入铁(0)(425mg，7.60mmol)及氯化铵(68.0mg，1.27mmol)，于80℃下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/0～0/1)对残渣进行精制，得到了3-氯-2-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-6-胺(555mg，收率62％)。
ESIMS m/z：355(M+H)+.
步骤4
将步骤3中得到的3-氯-2-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-6-胺(2.00g，5.64mmol)溶解于2.0mol/L盐酸(50.0mL)中，冷却至0℃，加入亚硝酸钠(506mg，7.33mmol)，于0℃下搅拌10分钟。向反应混合物中加入尿素(508mg，8.46mmol)，于0℃下搅拌10分钟，缓慢加入碘化钾(2.34g，14.1mmol)溶解于水(10.0mL)中后得到的溶液，于室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/0～3/2)对残渣进行精制，得到了化合物A47(868mg，收率33％)。
ESIMS m/z：466(M+H)+.
实施例1
N-(3-(2-羟基-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物1)
将参考例1中得到的化合物A1(235mg，0.821mmol)及参考例14中得到的化合物A14(206mg，1.23mmol)溶解于THF(5mL)中，加入60％氢化钠(油性，82.1mg，2.05mmol)，于50℃下搅拌9小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯100％)对残渣进行精制，得到了化合物1(279mg，收率82％)。
ESIMS m/z：417(M+H)+.
实施例2
1-氧代-3-(2-羟基-2-甲基-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)丙基)吡啶(化合物2)
将实施例1中得到的化合物1(89.6mg，0.215mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，加入65％间氯过氧苯甲酸(85.7mg，0.323mmol)，于室温下搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，用制备性薄层色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)对残渣进行精制，得到了化合物2(47.7mg，收率51％)。
ESIMS m/z：433(M+H)+.
实施例3
N-(3-(2，2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物3)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(200mg，0.700mmol)及参考例15中得到的化合物A15(173mg，1.05mmol)，得到了化合物3(189mg，收率65％)。
ESIMS m/z：415(M+H)+.
实施例4
1-氧代-3-(2，2-二甲基-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)丙基)吡啶(化合物4)
按照实施例2，由实施例3中得到的化合物3(134mg，0.323mmol)，得到了化合物4(135mg，收率97％)。
ESIMS m/z：431(M+H)+.
实施例5
N-(3-(环丙基(吡啶-3-基)甲氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物5)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(200mg，0.700mmol)及参考例16中得到的化合物A16(157mg，1.05mmol)，得到了化合物5(209mg，收率75％)。
ESIMS m/z：399(M+H)+.
实施例6
1-氧代-3-(环丙基(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)甲基)吡啶(化合物6)
按照实施例2，由实施例5中得到的化合物5(140mg，0.351mmol)，得到了化合物6(135mg，收率93％)。
ESIMS m/z：415(M+H)+.
实施例7
N-(3-(2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物7)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(200mg，0.700mmol)及参考例17中得到的化合物A17(178mg，1.05mmol)，得到了化合物7(274mg，收率93％)。
ESIMS m/z：419(M+H)+.
实施例8
1-氧代-3-(2-氟-2-甲基-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)丙基)吡啶(化合物8)
按照实施例2，由实施例7中得到的化合物7(194mg，0.464mmol)，得到了化合物8(197mg，收率98％)。
ESIMS m/z：435(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.12(t，J＝7.7Hz，3H)，1.39-1.64(m，6H)，1.93-2.05(m，2H)，3.77(s，2H)，6.26(d，J＝20.2Hz，1H)，7.28-7.89(m，6H)，8.57(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，8.77(d，J＝1.8Hz，1H).
实施例9
N-(3-(吡啶-3-基甲氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物9)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(100mg，0.350mmol)及3-吡啶甲醇(57.3mg，0.525mmol)，得到了化合物9(102mg，收率81％)。
ESIMS m/z：359(M+H)+.
实施例10
1-氧代-3-((3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)甲基)吡啶(化合物10)
按照实施例2，由实施例9中得到的化合物9(53.1mg，0.148mmol)，得到了化合物10(51.0mg，收率92％)。
ESIMS m/z：375(M+H)+.
实施例11
N-(3-(1-(吡啶-3-基)戊氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物11)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(150mg，0.525mmol及参考例18中得到的化合物A18(130mg，0.787mmol)，得到了化合物11(202mg，收率93％)。
ESIMS m/z：415(M+H)+.
实施例12
1-氧代-3-(1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)戊基)吡啶(化合物12)
按照实施例2，由实施例11中得到的化合物11(102mg，0.246mmol)，得到了化合物12(81.5mg，收率77％)。
ESIMS m/z：431(M+H)+.
实施例13
N-(3-((1-甲基环丙基)(吡啶-3-基)甲氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物13)
将参考例9中得到的化合物A9(147mg，0.451mmol)及丙-1-磺酰胺(61.1mg，0.496mol)溶解于DMSO(3.0mL)中，加入碳酸钾(68.6mg，0.496mmol)，于150℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)对残渣进行精制，得到了化合物13(136mg，收率73％)。
ESIMS m/z：413(M+H)+.
实施例14
1-氧代-3-((1-甲基环丙基)(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)甲基)吡啶(化合物14)
按照实施例2，由实施例13中得到的化合物13(100mg，0.242mmol)，得到了化合物14(84.5mg，收率81％)。
ESIMS m/z：429(M+H)+.
实施例15
N-(3-(1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物15)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(150mg，0.525mmol)及参考例19中得到的化合物A19(103mg，0.752mmol)，得到了化合物15(163mg，收率80％)。
ESIMS m/z：387(M+H)+.
实施例16
1-氧代-3-(1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)丙基)吡啶(化合物16)
按照实施例2，由实施例15中得到的化合物15(100mg，0.259mmol)，得到了化合物16(95.6mg，收率92％)。
ESIMS m/z：402(M+H)+.
实施例17
N-(3-(2，2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物17)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(150mg，0.525mmol)及参考例20中得到的化合物A20(121mg，0.760mmol)，得到了化合物17(159mg，收率74％)。
ESIMS m/z：409(M+H)+.
实施例18
1-氧代-3-(2，2-二氟-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶(化合物18)
按照实施例2，由实施例17中得到的化合物17(100mg，0.245mmol)，得到了化合物18(97.5mg，收率96％)。
ESIMS m/z：424(M+H)+.
实施例19
N-(3-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物19)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(150mg，0.525mmol)及参考例21中得到的化合物A21(96.7mg，0.787mmol)，得到了化合物19(128mg，收率65％)。
ESIMS m/z：373(M+H)+.
实施例20
1-氧代-3-(1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶(化合物20)
按照实施例2，由实施例19中得到的化合物19(73.3mg，0.197mmol)，得到了化合物20(87.3mg，收率100％)。
ESIMS m/z：389(M+H)+.
实施例21
N-(3-(1-(吡啶-3-基)丁氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物21)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(150mg，0.525mmol)及参考例22中得到的化合物A22(119mg，0.787mmol)，得到了化合物21(179mg，收率85％)。
ESIMS m/z：401(M+H)+.
实施例22
1-氧代-3-(1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)丁基)吡啶(化合物22)
按照实施例2，由实施例21中得到的化合物21(120mg，0.300mmol)，得到了化合物22(112mg，收率81％)。
ESIMS m/z：417(M+H)+.
实施例23
N-(3-(苯基(吡啶-3-基)甲氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物23)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(150mg，0.525mmol)及参考例23中得到的化合物A23(144mg，0.787mmol)，得到了化合物23(155mg，收率100％)。
ESIMS m/z：435(M+H)+.
实施例24
1-氧代-3-(苯基(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)甲基)吡啶(化合物24)
按照实施例2，由实施例23中得到的化合物23(97.7mg，0.225mmol)，得到了化合物24(89.8mg，收率89％)。
ESIMS m/z：451(M+H)+.
实施例25
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物25)
按照实施例13，由参考例10中得到的化合物A10(100mg，0.240mmol)，得到了化合物25(59.2mg，收率49％)。
ESIMS m/z：504(M+H)+.
实施例26
N-(3-(1-(6-氰基吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物26)
按照实施例13，由参考例11中得到的化合物A11(133mg，0.362mmol)，得到了化合物26(23.5mg，收率14％)。
ESIMS m/z：452(M+H)+.
实施例27
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物27)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(66.1mg，0.231mmol)及参考例24中得到的化合物A24(50.0mg，0.231mmol)，得到了化合物27(82.4mg，收率77％)。
ESIMS m/z：467(M+H)+.
实施例28
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物28)
按照实施例1，由参考例2中得到的化合物A2(69.2mg，0.231mmol)及参考例24中得到的化合物A24(50.0mg，0.231mmol)，得到了化合物28(69.6mg，收率63％)。
ESIMS m/z：480(M+H)+.
实施例29
2-甲基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物29)
按照实施例1，由参考例3中得到的化合物A3(69.2mg，0.231mmol)及参考例24中得到的化合物A24(50.0mg，0.231mmol)，得到了化合物29(60.4mg，收率55％)。
ESIMS m/z：480(M+H)+.
实施例30
1-环丙基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)甲磺酰胺(化合物30)
按照实施例1，由参考例4中得到的化合物A4(68.8mg，0.231mmol)及参考例24中得到的化合物A24(50.0mg，0.231mmol)，得到了化合物30(102mg，收率92％)。
ESIMS m/z：478(M+H)+.
实施例31
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物31)
步骤1
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物B1)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(703mg，2.46mmol)及参考例25中得到的化合物A25(470mg，2.46mmol)，得到了化合物B1(690mg，收率64％)。
步骤2
1-氧代-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶(化合物B2)
按照实施例2，由步骤1中得到的化合物B1(690mg，1.57mmol)，得到了化合物B2(707mg，收率99％)。
步骤3
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物31)
将步骤2中得到的化合物B2(103mg，0.226mmol)混悬于乙酸酐(1.0mL)中，于100℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于甲醇(2.0mL)中，加入碳酸钾(93.7mg，0.678mmol)，于室温下搅拌30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，加入饱和氯化铵水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)及制备性薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物31(30.8mg，收率30％)。
ESIMS m/z：457(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.12(t，J＝7.3Hz，3H)，1.93-2.06(m，2H)，3.49-3.78(m，3H)，4.79(s，2H)，6.79(brs，1H)，7.35-7.98(m，6H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H).
实施例32
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物32)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(59.1mg，0.207mmol)及参考例26中得到的化合物A26(53.2mg，0.207mmol)，得到了化合物32(48.9mg，收率47％)。
ESIMS m/z：507(M+H)+.
实施例33
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物33)
按照实施例1，通过参考例2中得到的化合物A2(62.1mg，0.207mmol)及参考例26中得到的化合物A26(53.2mg，0.207mmol)，得到了化合物33(52.8mg，收率49％)。
ESIMS m/z：521(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.46-1.59(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，3.81(s，2H)，3.95(s，3H)，6.78(brs，1H)，7.48-7.95(m，8H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H).
实施例34
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物34)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(218mg，0.763mmol)及参考例27中得到的化合物A27(170mg，0.763mmol)，得到了化合物34(278mg，收率77％)。
ESIMS m/z：473(M+H)+.
实施例35
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物35)
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物36)
将实施例34中得到的化合物34(222mg，0.470mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(67.8mg，1.17mmol)，于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液及水，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物35(114mg，收率48％)和化合物36(110mg，收率48％)。
化合物35：ESIMS m/z：505(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.94-2.04(m，2H)，3.25(s，3H)，4.12(brs，2H)，6.87(brs，1H)，7.56-7.30(m，6H)，9.00(s，1H).
化合物36：ESIMS m/z：489(M+H)+.
实施例36
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物37)
按照实施例13，由参考例12中得到的化合物A12(83.1mg，0.209mmol)，得到了化合物37(63.0mg，收率61％)。
ESIMS m/z：490(M+H)+.
实施例37
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物38)
按照实施例1，由参考例2中得到的化合物A2(195mg，0.650mmol)及参考例27中得到的化合物A27(145mg，0.650mmol)，得到了化合物38(179mg，收率57％)。
ESIMS m/z：487(M+H)+.
实施例38
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物39)
按照实施例13，由参考例12中得到的化合物A12(98.5mg，0.248mmol)，得到了化合物39(67.9mg，收率55％)。
ESIMS m/z：499(M+H)+.
实施例39
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物40)
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物41)
按照实施例35，由实施例37中得到的化合物38(149mg，0.306mmol)，得到了化合物40(70.6mg，收率44％)和化合物41(85.1mg，收率55％)。
化合物40：ESIMS m/z：519(M+H)+.
化合物41：ESIMS m/z：503(M+H)+.
实施例40
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物42)
步骤1
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物B3)
按照实施例1，由参考例5中得到的化合物A5(258mg，0.621mmol)及参考例28中得到的化合物A28(100mg，0.565mmol)，得到了化合物B3(251mg，收率80％)。
ESIMS m/z：557(M+H)+.
步骤2
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物42)
将步骤1中得到的化合物B3(48.9mg，0.0880mmol)溶解于三氟乙酸(1.0mL)中，于室温下搅拌20分钟。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物42(38.6mg，收率100％)。
ESIMS m/z：427(M+H)+.
实施例41
1-氧代-4-(2，2，2-三氟-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶(化合物43)
按照实施例2，由实施例40中得到的化合物42(58.5mg，0.137mmol)，得到了化合物43(41.0mg，收率68％)。
ESIMS m/z：443(M+H)+.
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)：1.14(t，J＝7.7Hz，3H)，1.93-2.07(m，2H)，3.72-3.86(m，2H)，6.55-6.76(m，1H)，7.42-7.96(m，6H)，8.24(d，J＝7.0Hz，2H).
实施例42
N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物44)
步骤1
1-氧代-4-(2，2，2-三氟-1-(3-(N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶(化合物B4)
按照实施例2，由实施例40的步骤1中得到的化合物B3(205mg，0.368mmol)，得到了化合物B4(185mg，收率88％)。
ESIMS m/z：573(M+H)+.
步骤2
N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物B5)
将步骤1中得到的化合物B4(210mg，0.367mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入三甲基氰硅烷(0.25mL，1.8mmol)及二甲基氨基甲酰基氯(0.17mL，1.8mmol)，加热回流24小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物B5(218mg，收率100％)。
步骤3
N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物44)
按照实施例40的步骤2的方法，由步骤2中得到的化合物B5(41.0mg，0.0700mmol)，得到了化合物44(27.7mg，收率87％)。
ESIMS m/z：452(M+H)+.
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)：1.15(t，J＝7.7Hz，3H)，1.95-2.08(m，2H)，3.81(t，J＝7.7Hz，2H)，6.64-6.79(m，1H)，7.32-7.96(m，6H)，8.83(d，J＝5.1Hz，1H).
实施例43
N-(3-(1-(2-氨基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物45)
将实施例42的步骤1中得到的化合物B4(200mg，0.349mmol)混悬于三氟甲苯(10mL)中，加入叔丁基胺(0.19mL，1.7mmol)、及对甲苯磺酸酐(228mg，0.698mmol)，于室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入叔丁基胺(0.19mL，1.7mmol)及对甲苯磺酸酐(228mg，0.698mmol)，于室温下再搅拌18小时。再向反应混合物中加入叔丁基胺(0.19mL，1.7mmol)及对甲苯磺酸酐(228mg，0.698mmol)，于室温下再搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，将残渣溶解于三氟甲苯(2.0mL)及三氟乙酸(2.0mL)中，于70℃下搅拌18小时。减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1/10)对残渣进行精制，得到了化合物45(83.2mg，收率54％)。
ESIMS m/z：442(M+H)+.
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)：1.13(t，J＝7.4Hz，3H)，1.96-2.06(m，2H)，4.55-4.59(m，2H)，6.69(s，1H)，6.58-6.70(m，1H)，6.83(d，J＝5.3Hz，1H)，7.42-7.73(m，4H)，8.13(d，J＝5.3Hz，1H).
实施例44
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物46)
步骤1
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丁-1-磺酰胺(化合物B6)
按照实施例1，由参考例6中得到的化合物A6(1.08g，2.52mmol)及参考例28中得到的化合物A28(405mg，2.29mmol)，得到了化合物B6(410mg，收率31％)。
步骤2
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物46)
按照实施例40的步骤2的方法，通过步骤1中得到的化合物B6(160mg，0.280mmol)，得到了化合物46(91.8mg，收率74％)。
ESIMS m/z：441(M+H)+.
实施例45
1-氧代-4-(1-(3-(丁基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶(化合物47)
按照实施例2，由实施例44中得到的化合物46(54.0mg，0.123mmol)，得到了化合物47(35.4mg，收率63％)。
ESIMS m/z：457(M+H)+.
实施例46
N-(3-(1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物48)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(67.1mg，0.235mmol)及参考例29中得到的化合物A29(50.0mg，0.214mmol)，得到了化合物48(77.6mg，收率75％)。
ESIMS m/z：484(M+H)+.
实施例47
N-甲基-N-(4-(2，2，2-三氟-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物49)
步骤1
N-甲基-N-(4-(2，2，2-三氟-1-(3-(N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物B7)
将N-甲基乙酰胺(0.097mL，1.30mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，于0℃下加入2，6-卢剔啶(0.30mL，2.5mmol)及草酰氯(0.11mL，1.30mmol)。于相同温度下搅拌15分钟后，加入实施例42的步骤1中得到的化合物B4(145mg，0.253mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)，于室温下再搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1/10)对残渣进行精制，得到了化合物B7(157mg，收率99％)。
ESIMS m/z：628(M+H)+.
步骤2
N-甲基-N-(4-(2，2，2-三氟-1-(3-(丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物49)
按照实施例40的步骤2的方法，由步骤1中得到的化合物B7(157mg，0.250mmol)，得到了化合物49(98.8mg，收率79％)。
ESIMS m/z：498(M+H)+.
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)：1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.95-2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，3.44(s，3H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，6.76(q，J＝6.6Hz，1H)，7.31-7.94(m，6H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H).
实施例48
1-环丙基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺(化合物50)
按照实施例40的方法，由参考例8中得到的化合物A8(55.8mg，0.130mmol)及参考例28中得到的化合物A28(21.0mg，0.119mmol)，得到了化合物50(33.5mg，收率2步骤64％)。
ESIMS m/z：439(M+H)+.
实施例49
2-甲基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物51)
按照实施例40的方法，由参考例7中得到的化合物A7(61.5mg，0.143mmol)及参考例28中得到的化合物A28(23.0mg，0.130mmol)，得到了化合物51(37.3mg，收率2步骤66％)。
ESIMS m/z：441(M+H)+.
实施例50
N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丁-1-磺酰胺(化合物52)
按照实施例42的方法，由实施例44的步骤1中得到的化合物B6(89.7mg，0.157mmol)，得到了化合物52(51.6mg，收率3步骤70％)。
ESIMS m/z：466(M+H)+.
实施例51
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物53)
按照实施例40，由参考例5中得到的化合物A5(35.8mg，0.0860mmol)及参考例30中得到的化合物A30(18.0mg，0.0780mmol)，得到了化合物53(7.2mg，收率2步骤40％)。
ESIMS m/z：480(M+H)+.
实施例52
N-(3-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物54)
步骤1
N-(3-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物B8)
将实施例42的步骤1中得到的化合物B4(137mg，0.240mmol)混悬于甲苯(2.4mL)中，加入1，1’-磺酰基二咪唑(190mg，0.960mmol)，加热回流6天。向反应混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯100％)对残渣进行精制，得到了化合物B8(19.3mg，收率13％)。
步骤2
N-(3-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物54)
按照实施例40的步骤2的方法，由步骤1中得到的化合物B8(17.0mg，0.0270mmol)，得到了化合物54(13.1mg，97％)。
ESIMS m/z：493(M+H)+.
实施例53
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物55)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(81.0mg，0.282mmol)及参考例31中得到的化合物A31(57.5mg，0.256mmol)，得到了化合物55(37.0mg，收率31％)。
ESIMS m/z：474(M+H)+.
实施例54
N-(3-(1-(2-(1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物56)
步骤1
N-(3-(1-(2-(1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物B9)
将实施例42的步骤2中得到的化合物B5(90.5mg，0.156mmol)溶解于50％羟胺水溶液(1.0mL)及乙醇(1.0mL)中，于室温下搅拌30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于原甲酸三乙酯(1.0mL)中，于100℃下搅拌23小时后，于130℃下再搅拌18小时。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物B9(67.7mg，收率70％)。
步骤2
N-(3-(1-(2-(1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物56)
按照实施例40的步骤2的方法，由步骤1中得到的化合物B9(67.7mg，0.108mmol)，得到了化合物56(34.0mg，收率64％)。
ESIMS m/z：495(M+H)+.
实施例55
N-(3-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物57)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(138mg，0.482mmol)及参考例32中得到的化合物A32(96.4mg，0.438mmol)，得到了化合物57(65.0mg，收率32％)。
ESIMS m/z：470(M+H)+.
实施例56
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物58)
步骤1
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物B10)
按照实施例1，由参考例5中得到的化合物A5(106mg，0.254mmol)及参考例31中得到的化合物A31(51.8mg，0.231mmol)，得到了化合物B10(132mg，95％)。
ESIMS m/z：604(M+H)+.
步骤2
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物B11)
将步骤1中得到的化合物B10(51.0mg，0.0840mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，于0℃下加入65％间氯过氧苯甲酸(38.9mg，0.169mmol)，于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，将残渣溶解于THF(1.0mL)中，加入甲基胺(2mol/L，THF溶液，1.0mL)，于室温下搅拌18小时。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物B11(44.3mg，收率89％)。
ESIMS m/z：587(M+H)+.
步骤3
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物58)
按照实施例40的步骤2的方法，由步骤2中得到的化合物B11(44.3mg，0.076mmol)，得到了化合物58(25.0mg，收率73％)。
ESIMS m/z：457(M+H)+.
实施例57
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-6-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物59)
步骤1
6-(2，2，2-三氟-1-(3-(N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙基磺酰胺)喹喔啉-2-基氧基)乙基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(化合物B12)
按照实施例40的步骤1的方法，由参考例5中得到的化合物A5(72.3mg，0.174mmol)及参考例33中得到的化合物A33(50.0mg，0.158mmol)，得到了化合物B12(74.9mg，收率68％)。
步骤2
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-6-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物59)
将步骤1中得到的化合物B12(74.9mg，0.108mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，于0℃下加入三乙基硅烷(0.52mL，3.2mmol)及三氟乙酸(0.25mL，3.2mmol)，于室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到了化合物59(40.3mg，收率80％)。
ESIMS m/z：466(M+H)+.
实施例58
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物60)
按照实施例57，由参考例5中得到的化合物A5(72.3mg，0.174mmol)及参考例34中得到的化合物A34(50.0mg，0.158mmol)，得到了化合物60(34.8mg，收率2步骤69％)。
ESIMS m/z：466(M+H)+.
实施例59
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(嘧啶-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物61)
按照实施例40，由参考例5中得到的化合物A5(84.5mg，0.203mmol)及参考例35中得到的化合物A35(32.8mg，0.184mmol)，得到了化合物61(63.6mg，收率2步骤81％)。
ESIMS m/z：428(M+H)+.
实施例60
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物62)
按照实施例40，由参考例5中得到的化合物A5(124mg，0.298mmol)及参考例36中得到的化合物A36(52.0mg，0.271mmol)，得到了化合物62(57.9mg，收率2步骤77％)。
ESIMS m/z：442(M+H)+.
实施例61
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物63)
按照实施例13，由从参考例13得到的化合物A13(69.0mg，0.165mmol)，得到了化合物63(42.9mg，收率52％)。
ESIMS m/z：505(M+H)+.
实施例62
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物64、64A及64B)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(656mg，2.30mmol)及参考例43中得到的化合物A43(593mg，2.30mmol)，得到了化合物64(451mg，收率39％)。
与实施例66同样地，通过用制备性高效液相色谱法分离化合物64，得到了作为对映异构体的化合物64A及化合物64B。需要说明的是，保留时间短的化合物作为化合物64B，保留时间长的化合物作为化合物64A。
化合物64：ESIMS m/z：508(M+H)+.
化合物64A：ESIMS m/z：508(M+H)+.
化合物64B：ESIMS m/z：508(M+H)+.
实施例63
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物65)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(72.0mg，0.251mmol)及参考例44中得到的化合物A44(61.4mg，0.251mmol)，得到了化合物65(23.0mg，收率18％)。
ESIMS m/z：494(M+H)+.
实施例64
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物66)
按照实施例13，由参考例38中得到的化合物A38(143mg，0.339mmol)，得到了化合物66(54.5mg，收率32％)。
ESIMS m/z：509(M+H)+.
实施例65
2-甲氧基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)乙磺酰胺(化合物67)
按照实施例13，由参考例39中得到的化合物A39(144mg，0.343mmol)，得到了化合物67(108mg，收率59％)。
ESIMS m/z：523(M+H)+.
实施例66
2-甲氧基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)乙磺酰胺(化合物68、68A及68B)
按照实施例13，由参考例40中得到的化合物A40(528mg，1.26mmol)，得到了化合物68(449mg，收率68％)。
通过用制备性高效液相色谱法[CHIRALPAK(注册商标)IC(Daicel化学工业)，粒径5μm，2cm(内径)×25cm(长度)，氯仿100％，流速5.7mL/min，柱温箱温度40℃，检测波长304nm]分离化合物68(980mg)，分别得到了作为对映异构体的化合物68A(440mg)及化合物68B(450mg)。需要说明的是，保留时间为16分钟的化合物作为化合物68A，保留时间为30分钟的化合物作为化合物68B。
化合物68：ESIMS m/z：524(M+H)+
化合物68A：ESIMS m/z：524(M+H)+.
化合物68B：ESIMS m/z：524(M+H)+.
实施例67
2-甲氧基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)乙磺酰胺(化合物69)
按照实施例13，由参考例41中得到的化合物A41(104mg，0.248mmol)，得到了化合物69(23.9mg，收率18％)。
ESIMS m/z：523(M+H)+.
实施例68
N-(3-(1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物70)
按照实施例1，由参考例1中得到的化合物A1(82.0mg，0.286mmol)及参考例45中得到的化合物A45(52.8mg，0.272mmol)，得到了化合物70(38.9mg，32％)。
ESIMS m/z：444(M+H)+.
实施例69
N-(3-(1-(2-乙酰基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物71)
步骤1
N-(3-(1-(2-乙酰基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙-1-磺酰胺(化合物B13)
按照实施例1，由参考例5中得到的化合物A5(105mg，0.253mmol)及参考例46中得到的化合物A46(51.7mg，0.230mmol)，得到了化合物B13(55.8mg，40％)。
步骤2
N-(3-(1-(2-乙酰基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物71)
按照实施例40的步骤2，由步骤1中得到的化合物B13(55.8mg，0.092mmol)，得到了化合物71(43.2mg，99％)。
ESIMS m/z：475(M+H)+.
实施例70
N-(3-(1-(2-乙酰基吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基乙磺酰胺(化合物72)
按照实施例13，由参考例42中得到的化合物A42(211mg，0.552mmol)及参考例37的步骤1中得到的2-甲氧基乙磺酰胺(115mg，0.828mmol)，得到了化合物72(78.1mg，29％)。
ESIMS m/z：485(M+H)+.
实施例71
2-甲氧基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)乙磺酰胺(化合物73)
步骤1
2-甲氧基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙磺酰胺(化合物B14)
按照实施例1，由参考例37中得到的化合物A37(156mg，0.360mmol)及参考例44中得到的化合物A44(80.0mg，0.328mmol)，得到了化合物B14(193mg，92％)。
步骤2
2-甲氧基-N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)乙磺酰胺(化合物73)
按照实施例40的步骤2，由步骤1中得到的化合物B14(193mg，0.302mmol)，得到了化合物73(146mg，95％)。
ESIMS m/z：510(M+H)+.
实施例72
N-(3-(1-(2-乙酰基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基乙磺酰胺(化合物74)
步骤1
N-(3-(1-(2-乙酰基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙磺酰胺(化合物B15)
按照实施例1，由参考例5中得到的化合物A5(109mg，0.253mmol)及参考例46中得到的化合物A46(51.7mg，0.230mmol)，得到了化合物B15(93.0mg，48％)。
步骤2
N-(3-(1-(2-乙酰基噻唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基乙磺酰胺(化合物74)
按照实施例40的步骤2，由步骤1中得到的化合物B15(143mg，0.230mmol)，得到了化合物74(55.4mg，49％)。
ESIMS m/z：491(M+H)+.
实施例73
N-(3-(2，2，2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物75及76)
与实施例66相同地，通过用制备性高效液相色谱法分离实施例32中得到的化合物32，得到了作为对映异构体的化合物75及76。需要说明的是，保留时间短的化合物作为化合物75，保留时间长的化合物作为化合物76。
化合物75：ESIMS m/z：507(M+H)+.
化合物76：ESIMS m/z：507(M+H)+.
实施例74
N-(7-碘-3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物77)
按照实施例13，由参考例47中得到的化合物A47(222mg，1.81mmol)，得到化合物77(725mg，收率73％)。
ESIMS m/z：553(M+H)+；1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)：1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.93-2.05(m，2H)，3.66-3.85(m，2H)，6.76(q，J＝6.5Hz，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.73-7.85(m，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22-8.34(m，1H)，8.69(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H).
实施例75
N-(7-氰基-3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物78)
将实施例74中得到的化合物77(41.0mg，0.074mmol)溶解于DMA(1.60mL)中，加入氰化锌(21.8mg，1.11mmol)、锌(1.17mg，0.018mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.72mg，0.003mmol)及1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(2.67mg，0.005mmol)，于120℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/0～2/3)精制残渣，得到了化合物78(14.0mg，收率42％)。
ESIMS m/z：452(M+H)+；1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)：1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，1.93-2.09(m，2H)，3.68-3.84(m，2H)，6.79(q，J＝6.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.69-7.85(m，2H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19-8.28(m，1H)，8.71(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.88(d，J＝1.8Hz，1H).
实施例76
N-(7-乙炔基-3-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹喔啉-2-基)丙-1-磺酰胺(化合物79)
将实施例74中得到的化合物77(70.0mg，0.127mmol)溶解于DMF(2.00mL)中，加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.089mL，0.634mmol)、三乙基胺(0.088mL，0.634mmol)、碘化亚铜(9.66mg，0.051mmol)及四(三苯基膦)钯(29.3mg，0.025mmol)，于120℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/0～2/3)精制得到的残渣。将得到的精制物溶解于THF(1.80mL)中，加入四丁基氟化铵(1.0mol/L，THF溶液0.107mL，0.107mmol)，于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/1)精制得到的残渣，得到了化合物79(25.7mg，收率46％)。
ESIMS m/z：451(M+H)+；1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)：1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，1.92-2.07(m，2H)，3.20(s，1H)，3.69-3.84(m，2H)，6.78(q，J＝6.0Hz，1H)，7.32-7.50(m，1H)，7.55-7.72(m，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00-8.08(m，1H)，8.45-9.10(m，2H).
实施例77
通过常规方法，制备了由下述组分构成的片剂。将40g化合物3、286.8g乳糖及60g马铃薯淀粉混合，向其中加入120g的羟丙基纤维素的10％水溶液。通过常规方法捏合得到的混合物，造粒并使其干燥后，整粒制成打片用的颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁并混合，用具有直径8mm的冲的打片机(菊水公司制，RT-15型)进行打片，得到了片剂(每片含有20mg的活性成分)。
处方
Figure BPA00001641189000851
实施例78
通过常规方法，制备由下述组分构成的注射剂。将1g化合物8添加至注射用蒸馏水中并混合，再添加盐酸及氢氧化钠水溶液，调节pH为7后，用注射用蒸馏水稀释使总量为1000mL。将得到的混合液无菌填充至玻璃安瓿中，每个2mL，得到了注射剂(每个安瓿含有2mg活性成分)。
处方
Figure BPA00001641189000861
产业上的可利用性
通过本发明，提供了具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，以及含有它们中的一种以上作为有效成分的犬尿氨酸产生抑制剂等。

Claims (20)

1.式(I)表示的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，
式中，
R6及R7相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基、或者可具有取代基的芳基，
R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氢原子、卤素、氰基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级链烯基或者可具有取代基的低级炔基，
R1表示可被环烷基取代的低级烷基、或者可被低级烷氧基取代的低级烷基，
R3表示可具有取代基的芳基、或者可具有取代基的杂环基，
但是，不包括下述情况：
(a)R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、2-甲氧基乙基、或者3-甲氧基丙基，R3表示吡啶-3-基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示三氟甲基；
(b)R1表示丙基，R3表示1-甲基-1H-吲哚-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-氯噻唑-5-基、4-{(二甲基氨基)甲基}苯基、4-氰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基、吡啶-1-氧代-3-基、1-甲基-2(1H)吡啶酮-5-基、四氢-2H-噻喃-1，1-二氧代-4-基、噻唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、6-氯吡啶-3-基、2-甲基吡啶-1-氧代-5-基、3-氰基苯基、4-氯苯基、2-甲基噻唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、1-甲基-2(1H)吡啶酮-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-甲氧基羰基哌啶-4-基、1-丙酰基哌啶-4-基、1-环丙基羰基哌啶-4-基、2-甲基噻唑-4-基、4-氟四氢-2H-吡喃-4-基、4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基、4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基、1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基、4-氟-1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基、或者1-甲磺酰基-4-甲基哌啶-4-基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示三氟甲基；
(c)R1表示丙基，R3表示吡啶-3-基、或者吡啶-1-氧代-3-基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示异丙基；
(d)R1表示丙基，R3表示2-甲基噻唑-5-基，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R6及R7表示氢原子；及
(e)R1表示环丙基甲基，R3表示吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-5-基、6-氯吡啶-3-基、或者3-氰基苯基，R6表示氢原子，R8、R9、R10及R11表示氢原子，并且R7表示三氟甲基。
2.如权利要求1所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R6是氢原子。
3.如权利要求1或2所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R7是氟取代的低级烷基。
4.如权利要求1或2所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R7是三氟甲基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的杂环基。
6.如权利要求1～4中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的吡啶基或者可具有取代基的二环芳香族杂环基。
7.如权利要求1～4中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R3是可具有取代基的吡啶-3-基。
8.如权利要求7所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中，所述可具有取代基的吡啶-3-基中的取代基是可被低级烷基取代的杂环基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R8、R9、R10及R11相同或不同，为氢原子、卤素、氰基、或者低级炔基。
10.如权利要求1～8中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R8、R10及R11是氢原子，R9是卤素、氰基、或者低级炔基。
11.如权利要求1～8中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其中R1是可被环烷基取代的低级烷基，R8、R9、R10及R11是氢原子。
12.一种药品，其含有权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
13.一种犬尿氨酸产生抑制剂，其含有权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
14.一种犬尿氨酸产生抑制方法，其包括给予有效量的权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐的步骤。
15.权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐在制造犬尿氨酸产生抑制剂中的应用。
16.权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，用于抑制犬尿氨酸产生。
17.一种与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐作为有效成分。
18.一种与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防或治疗方法，其包括给予有效量的权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐的步骤。
19.权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐在制造与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防剂或治疗剂中的应用。
20.权利要求1～11中任一项所述的含氮杂环化合物或其药理学上许可的盐，其用于与犬尿氨酸产生相关的疾病的预防或治疗。
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