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TW201718561A - 苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW201718561A TW105137422A TW105137422A TW201718561A TW 201718561 A TW201718561 A TW 201718561A TW 105137422 A TW105137422 A TW 105137422A TW 105137422 A TW105137422 A TW 105137422A TW 201718561 A TW201718561 A TW 201718561A
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Abstract

本發明涉及苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的苯並呋喃類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為EZH2抑制劑以及其預防和/或治療腫瘤和癌症等疾病的用途，特別是預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。□

Description

苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥研究上的應用，本發明公開了其作為EZH2抑制劑，用於預防和/或治療腫瘤和癌症等疾病，特別是預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤等的用途。
腫瘤的發生是一個多因素多階段的演進過程，涉及癌基因、抑癌基因、DNA損傷修復基因等多種基因的突變及其表觀遺傳改變。嚴格來說，表觀遺傳學被定義為除了DNA序列直接改變以外的其他可以改變基因組功能的遺傳機制的組合。這裏，“表觀遺傳學”更泛指控制基因組功能(不管這種控制是否可遺傳)的染色質結構的元件，表觀遺傳或染色質相關的調節對正常生理功能或癌演化過程中的基因表達起著重要的作用。
多梳蛋白複合體(Polycomb group protein，PcG)是參與染色質基因表觀遺傳負調控的重要蛋白因數，在哺乳動物 中，PcG主要分為結構和功能不同的兩類，即多梳蛋白抑制性複合體2(Polycomb repressive complex 2，PRC2)和多梳蛋白抑制性複合體1(Polycomb repressive complex 1，PRC1)。EZH2基因編碼的組蛋白甲基轉移酶是多梳蛋白抑制性複合體2(PRC2)的催化組分，藉由EZH2亞基的SET結構域對組蛋白H3的賴胺酸27(H3K27)發揮三甲基轉移酶活性，產生H3K27me3，藉由不同機制包括DNA加急招募轉移酶(DNMT)和泛素化H2AK119的PRC1促進轉錄抑制。EZH2的641位元密碼子突變(最常見的突變位點)是一個功能獲得(gain-of-function)的突變點，其突變導致組蛋白H3K27的三甲基化增強，在GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(FL)的腫瘤發生中起著重要作用。在瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者身上常見EZH2的SET結構域的反復性體細胞突變。另外，EZH2過表達常見於預後不良的多種腫瘤類型，包括癌，淋巴瘤，軟組織肉瘤等。滑膜肉瘤中的EZH2表達與高H3K27三甲基化有關。與正常組織相比，EZH2水準在癌組織異常升高，而在癌症晚期或不良預後中，EZH2的表達水準最高。在一些癌症類型中，EZH2表達過剩與EZH2基因的擴增同時發生。大量si/shRNA實驗研究發現在腫瘤細胞系中減少EZH2表達，可抑制腫瘤細胞的增殖，遷移和侵襲或血管生成，並導致細胞凋亡。
已公開的EZH2的選擇性抑制劑的專利申請包括WO2012005805、WO2012050532、WO2012118812、 WO2012142513、WO2012142504、WO2013049770、WO2013039988、WO2013067300、WO2015141616和WO2011140325等。
EZH2抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，為了達到更好的腫瘤和癌症治療效果的目的，更好的滿足市場需求，仍有必要開發新的EZH2抑制劑。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
其中：環A選自雜環基和環烷基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-(CH2)xRa，其中該烷基、鹵代烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷 氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra選自鹵素、環烷基、雜環基和-NR7R8，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2為氫原子或烷基，其中該烷基視需要被選自鹵素、羥基、氰基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、鹵素、氰基、烷氧基和鹵代烷基；R4相同或不同，且各自獨立的選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；R5相同或不同，且各自獨立的選自氫原子、烷基、側氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；R6選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為0、1、2、3、4或5；q為0、1或2；且x為0、1、2或3。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中n為2。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中q為0和1。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中p為0和1。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、環烷基、雜環基和-(CH2)xRa，其中該烷基和雜環基各自獨立地視需要被一個或多個烷基、羥烷基或鹵素所取代；Ra選自鹵素、環烷基、雜環基和-NR7R8，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自羥烷基、烷基和鹵素中的一個或多個取代基所取代；R7、R8和x如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、氰基和-(CH2)xRa，其中x為0，Ra為鹵素或環烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R2為烷基，該烷基視需要被環烷基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R3選自烷基、鹵素和鹵代烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R4 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和烷氧基。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、側氧基、鹵代烷基、-C(O)R6、-S(O)mR6和-NR7R8，R6~R8和m如通式(I)中所定義；較佳為氫原子。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽：
其中：G選自CRbRc、C=O、S(O)m、NRd和氧原子；Rb和Rc各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和-NR7R8； Rd選自氫原子、烷基、環烷基、鹵代烷基、羥烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；R1~R4、R6~R8、n、m和q如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽：
其中：E為CH或N原子；F選自CRbRc、C=O、NRd和氧原子；Rb和Rc各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和-NR7R8；Rd選自氫原子、烷基、環烷基、鹵代烷基、羥烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；Re相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代 烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；t為0、1、2、3、4或5；x為0、1、2或3；y為0、1、2或3；R2~R4、R6~R8、m和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽：
其中：Re相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和鹵素；t為0、1、2、3、4或5；R2~R4和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其為通式 (V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽：
其中：Re選自氫原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R2~R4和n如通式(I)中所定義。
典型的通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，包括但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明另外提供一種製備根據通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的中間體，即通式(VI)所示化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環A、R1~R3、R5、p和q如通式(I)中所定義。
本發明另外提供一種製備根據通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(VI)化合物在室溫條件下，與通式(VII)化合物發生縮合反應，得到通式(I)化合物；其中：R1~R5、環A、p、q和n如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療 有效劑量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備上述組合物的方法，其包括將通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療腫瘤和癌症的藥物中的用途。其中該癌症選自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、宮頸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、腎癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸部腫瘤和骨髓瘤；較佳為淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤和間皮瘤；該肺癌選自小細胞肺癌和非小細胞肺癌；該白血病選自慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合細胞系白血病；該淋巴瘤選自非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於預防和/或治療腫瘤和癌症。其中該腫瘤和癌症如上所定義。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預防腫瘤和癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。其中該腫瘤和癌症如上所定義。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物作為EZH2抑制劑在製備用於預防和/或治療腫瘤和癌症的藥物中的用途。其中該腫瘤和癌症如上所定義。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備抑制EZH2的藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於抑制EZH2。
本發明還涉及一種抑制EZH2的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。
藉由加入水可使適用于製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可 說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可哥脂、甘油明 膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞乙基”指-(CH2)2-、“亞丙基”指-(CH2)3-、“亞丁基”指-(CH2)4-等。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳- 碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可 以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3是雜原子；最佳包含3至6個環原子，其中1~2是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌基、吡喃基等，較佳為哌啶基、吡咯烷基、吡喃基、嗎啉基或。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環 具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳為例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡基等，較佳為咪唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例 包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“異氰酸基”指-NCO。
術語“肟基”指=N-OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定 (藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
將通式(I-1)化合物加入硫酸中，在冰浴條件下，分批加入硝酸鈉和N-溴代丁二醯亞胺，加熱條件下反應，得到通式(I-2)化合物；通式(I-2)化合物在鹼性條件下(提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鉀)與氯代物發生酯化反應，得到通式(I-3)化合物；將通式(I-3)化合物發生還原反應，得到通 式(I-4)化合物；通式(I-4)化合物在硫酸和亞硝酸鈉存在的條件下，得到通式(I-5)化合物；通式(I-5)化合物在鹼性存在的條件下，與2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反應，得到通式(I-6)化合物；通式(I-6)化合物在酸性加熱條件下，與3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯發生成環反應，得到通式(I-7)化合物；通式(I-7)化合物在加熱，鹼性，催化劑存在的條件下，與通式(I-a)化合物反應，得到通式(I-8)化合物，該條件下提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鉀，催化劑較佳為三(二亞苄基丙酮)二鈀和(鈀和基丙酮，催化雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘；通式(I-8)化合物在鹼性條件下，與鹵代烷反應，得到通式(I-9)化合物；通式(I-9)化合物在鹼性條件下，與N,N-二甲基甲醯胺反應，得到通式(I-10)化合物，該條件下提供鹼性條件的試劑較佳為二異丙基胺基鋰；通式(I-10)化合物在還原劑存在的條件下，被還原為通式(I-11)化合物，該條件下提供還原劑的試劑較佳為硼氫化鈉；通式(I-11)化合物與三溴化磷反應，得到通式(I-12)化合物；通式(I-12)化合物與R1H反應，得到通式(I-13)化合物；通式(I-13)化合物在鹼性條件下，水解得到通式(VI)化合物，該條件下提供鹼性試劑較佳為氫氧化鈉；通式(VI)化合物與通式(VII)發生醯化反應，得到通式(I)化合物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀 或碳酸銫。
其中涉及到的催化劑包括但不限於2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯、(±)-2,2’-雙-(二苯基膦)-1,1’-聯萘、三(二亞苄基丙酮)二鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、三苯基膦、四(三苯基膦)鈀。
其中：Rx選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；X為鹵素；R1~R5、環A、p、q和n如通式(I)中所定義。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產物採用的規格是0.4mm~0.5mm矽膠板。
管柱層析一般使用煙臺黃海200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，溫度範圍是20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷體系，D：石油醚和乙酸乙酯體系，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和酸性或鹼性試劑等進行調節。
實施例1
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸
將2-乙基苯甲酸1a(20.0g，133mmol，採用“Journal of the American Chemical Society,1991,113(13),4931-6”公開的方法製備而得)加入150mL硫酸中，冰浴下，分批加入硝酸鈉(11.3g，133mmol)，攪拌反應3小時，分批加入N-溴代丁二醯亞胺(2.6g，14.5mmol)，反應體系於60℃攪拌反應1小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，攪拌均勻，過濾，濾液用水洗滌，減壓濃縮，得到粗品標題產 物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步
3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯
將粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，128mmol)溶於200mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘甲烷(21.8g，153mmol)，碳酸鉀(35.3g，255mmol)，反應體系於室溫下攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入過量水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(36g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
5-胺基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯
將粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(35.0g，121mmol)加入250mL乙醇和150mL水中，加熱至70℃，加入氯化銨(52.8g，969mmol)，分批加入鐵粉(34g，606mmol)，反應體系於70℃攪拌反應2小時。反應結束後，加矽藻土趁熱過濾，用熱乙醇洗滌濾餅，合併濾液，將濾液減壓濃縮，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物5-胺基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(22.0g，黃色固體)，產率70%。
第四步
3-溴-2-乙基-5-羥基苯甲酸甲酯
將5-胺基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(15.0g，58mmol)溶於10mL乙腈中，加入200mL 10%的硫酸，攪拌均勻，冰鹽浴冷卻至3℃，滴加10mL預製的亞硝酸鈉(4.4g，64mmol)溶液，保溫攪拌4小時，加入200mL50%的硫酸，於90℃反應1小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物3-溴-2-乙基-5-羥基苯甲酸甲酯1e(5.5g，棕色固體)，產率37%。
第五步
3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯
將3-溴-2-乙基-5-羥基苯甲酸甲酯1e(35g，135mmol)溶於200mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(40g，202mmol)，碳酸鉀(37g，269mmol)，反應體系於120℃下攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去N,N-二甲基甲醯胺，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得標題產物3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，淡黃色油狀物)，產率80%。
第六步
6-溴-5-乙基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將30g多聚磷酸加入400mL甲苯中，加熱至100℃，攪拌下加入50mL預製的3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，107mmol)的甲苯溶液，於100℃反應16小時。反應結束後，倒出上層清液，殘留物中加入水和乙酸乙酯分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物6-溴-5-乙基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.8g，黃色固體)，產率39%。
第七步
5-乙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將6-溴-5-乙基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.0g，39mmol)，四氫-2H-吡喃-4-胺(5.89g，58mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.6g，3.9mmol)，(.9mmol)雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(4.86g，7.8mmol)，碳酸銫(38g，117mmol)溶於100mL甲苯中，於100℃攪拌反應12小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫機體系B純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，黃色固體)，產率85%。
第八步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸 甲酯
將5-乙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，0.033mmol)溶於150mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(7.2g，0.165mmol)，乙酸(9.9g，0.165mmol)，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(20.8g，0.1mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1i(7.8g，白色固體)，產率71%。
MS m/z(LC-MS)：332.4[M+1]
第九步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1i(1.6g，4.8mmol)溶於25mL四氫呋喃中，氬氣氛下，降溫至-70℃，滴加2.0M的二異丙基胺基鋰(3.6mL，7.3mmol)，攪拌90分鐘，加入N,N-二甲基甲醯胺(536mg，7.3mmol)，攪拌2小時，緩慢升至室溫後，加入過量的氯化銨，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留 物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.3g，黃色油狀物)，產率75%。
MS m/z(ESI)：360.2[M+1]
第十步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.4g，3.9mmol)溶於5mL四氫呋喃和10mL甲醇中，加入硼氫化鈉(222mg，5.8mmol)，室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入水，飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑系統B純化所得殘留物，得標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.4g，黃色油狀物)，產率99%。
第十一步
2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.0g，2.8mmol)溶於30mL四氫呋喃中，滴加三溴化磷(1.12g，4.2mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，用飽和碳酸氫鈉溶液中和， 乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第十二步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將粗品2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，2.7mmol)溶於15mL乙腈中，滴入預製的10mL的哌啶(362mg，4.3mmol)的乙腈溶液中，室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，黃色油狀物)，產率99%。
MS m/z(LC-MS)：429.2[M+1]
第十三步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，2.7mmol)溶於5 mL四氫呋喃和20mL甲醇中，加入5mL 4M的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用濃鹽酸調節反應液pH至4，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)溶解殘留物，過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)洗滌，合併濾洗液，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸1n(1.1g，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(LC-MS)：415.2[M+1]
第十四步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸1n(150mg，0.36mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(104mg，0.54mmol)，1-羥基苯並三唑(73mg，0.54mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(232mg，1.8mmol)，攪拌反應1小時，加入3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽1o(96mg，0.47mmol，採用專利申請“WO2014177982”公開的方法製備而得)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺1(155mg，白色固體)，產率：76%。
MS m/z(ESI)：565.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.44(s,1H),8.00(s,1H),7.40(s,1H),6.53(brs,1H),6.10(s,1H),4.29(d,2H),3.85(brs,2H),3.83(s,3H),3.56(brs,2H),3.22(t,2H),3.03-3.08(m,2H),2.93-2.98(m,1H),2.78-2.84(m,2H),2.42(brs,4H),2.18(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.47-1.56(m,6H),1.38(brs,2H),1.06(t,3H),0.83(t,3H).
實施例2
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸1n(1.0g，2.4mmol)溶於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(696mg，3.6mmol)，1-羥基苯並三唑(490mg，3.6mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(1.56g，12.1mmol)，攪拌反應1小時，加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽2a(593mg，3.0mmol，採用專利申請“WO2014097041”公開的方法製備而得)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺2(750mg，白色固體)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：549.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.48(s,1H),8.15(t,1H),7.39(s,1H),6.46(s,1H),5.86(s,1H),4.32(d,2H),3.83(d,2H),3.54(s,2H),3.21(t,2H),3.01-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.77-2.82(m,2H),2.39(brs,4H),2.23(s,3H),2.11(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.47-1.55(m,6H),1.36-1.37(brd,2H),1.02(t,3H),0.82(t,3H).
實施例3
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-乙基-6-甲 基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸1n(50mg，0.12mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(35mg，0.18mmol)，1-羥基苯並三唑(24mg，0.18mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(78mg，0.60mmol)，攪拌1小時，加入3-(胺基甲基)-4-乙基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽3a(36mg，0.18mmol，採用專利申請“WO2013173441”公開的方法製備而得)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-乙基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4- 甲醯胺3(58mg，白色固體)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：563.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.51(s,1H),8.12(t,1H),7.39(s,1H),6.47(s,1H),5.91(s,1H),4.33(d,2H),3.81-3.83(brd,2H),3.54(brs,2H),3.20(t,2H),3.01-3.06(m,2H),2.91-2.97(m,1H),2.76-2.82(m,2H),2.59(q,2H),2.39(brs,4H),2.13(s,3H),1.63-1.66(brd,2H),1.48-1.50(m,6H),1.36(brs,2H),1.37(t,3H),1.01(t,3H),0.81(t,3H).
實施例4
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
5-胺基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
將3-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯4a(13g，47.3mmol，採用專利申請“WO2012061602”公開的方法製備而得)加入200mL乙醇和50mL水中，加熱至70℃，加入氯化銨(20.6g，378mmol)，分批加入鐵粉(13.3g，236mmol)，反應體系於70℃攪拌反應2小時。反應結束後，墊矽藻土趁熱過濾，用熱乙醇洗滌濾餅，合併濾洗液，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物5-胺基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯4b(11.0g，黃色固體)，產率95%。
第二步
3-溴-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯
將5-胺基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯4b(3.0g，0.012mmol)懸浮於20mL 10%的硫酸中，冷卻至0℃，滴加5mL預製的亞硝酸鈉(1.0g，14.7mmol)的溶液，保溫攪拌3小時，將反應液倒入30mL預製的80℃的10%的硫酸中，於80℃攪拌反應1小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物3-溴-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯4c(1.1g，黃色固體)，產率32%。
第三步
3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
將3-溴-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯4c(800mg，3.3mmol)溶於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(965mg，4.9mmol)，碳酸鉀(900mg，6.5mmol)，反應體系於120℃下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑系統B純化所得殘留物，得標題產物3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯4d(820 mg，淡黃色油狀物)，產率69%。
第四步
6-溴-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯4d(650mg，1.8mmol)溶於10mL甲苯中，滴入10mL預製的100℃的1.0g多聚磷酸的甲苯溶液中，於100℃反應5小時。反應結束後，倒出上層有機相，殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物6-溴-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4e(220mg，黃色油狀物)，產率45%。
第五步
5-甲基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將6-溴-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4e(250mg，0.93mmol)，四氫-2H-吡喃-4-胺(141mg，1.4mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(85mg，0.09mmol)，(.09mmol雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(116mg，0.19mmol)，碳酸銫(909mg，2.79mmol)溶於10mL甲苯中，於100℃攪拌反應12小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物5-甲基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯4f(250mg，黃色固體)，產率90%。
第六步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將5-甲基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯4f(250mg，0.87mmol)溶於10mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(190mg，4.3mmol)，乙酸(260mg，4.3mmol)，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(545mg，2.6mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4g(180mg，黃色油狀物)，產率56%。
MS m/z(LC-MS)：318.2[M+1]
第七步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4g(180mg，0.57mmol)溶於5mL四氫呋喃中，氬氣氛下，降溫至-70℃，滴加2.0M的二異丙基胺基鋰(0.57mL，1.14mmol)，攪拌1小時，加入4-甲醯嗎啉(98mg，0.85mmol)，攪拌1小時，緩慢升至室溫，加入飽和氯化銨溶液，攪拌20分鐘，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相， 用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4h(130mg，黃色油狀物)，產率66%。
第八步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4h(130mg，0.38mmol)溶於1mL四氫呋喃和5mL甲醇中，分批加入硼氫化鈉(22mg，0.57mmol)，室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4i(120mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(LC-MS)：348.0[M+1]
第九步
2-(溴甲基)-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將粗品6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4i(130mg，0.36mmol)溶於5mL四氫呋喃中，滴加三溴化磷(146mg，0.54mmol)， 室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(溴甲基)-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4j(152mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第十步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將粗品2-(溴甲基)-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-羧酸甲酯4j(140mg，0.33mmol)溶於5mL乙腈中，滴入預製的5mL的哌啶(56mg，0.66mmol)的乙腈溶液中，室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯4k(120mg，無色油狀物)，產率：86%。
第十一步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸
將6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯4k(120mg，0.29mmol)溶 於10mL甲醇中，加入3mL 4M的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用濃鹽酸調節反應液pH至4，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)溶解殘留物，過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)洗滌，合併濾洗液，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸4i(120mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(LC-MS)：399.0[M+1]
第十二步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸4i(40mg，0.1mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(29mg，0.15mmol)，1-羥基苯並三唑(20mg，0.15mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(63mg，0.48mmol)，攪拌反應16小時，加入3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽1o(26mg，0.13mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到 標題產物6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺4(35mg，白色固體)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：551.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),8.01(s,1H),7.40(s,1H),6.91(brs,1H),6.12(s,1H),4.30(d,2H),3.84(brs,5H),3.23(t,2H),3.04-3.09(m,2H),2.95-3.01(m,1H),2.62(s,3H),2.19(s,3H),1.64-1.81(brd,6H),1.50-1.55(m,4H),1.38(brs,2H),0.81(t,3H).
實施例5
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫哌啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
4-((5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧基羰基)苯並呋喃-2-基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1j(30mg，0.083mmol)，1-第三丁氧羰基哌(24mg，0.13mmom)，乙酸(25mg，0.42mmol)加入5mL甲醇中，攪拌1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg，0.25mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得標題產物4-((5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧基羰基)苯並呋喃-2-基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯5a(40mg，黃色油狀物)，產率90%。
MS m/z(LC-MS)：530.3[M+1]
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將4-((5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧基羰基)苯並呋喃-2-基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯5a(40mg，0.075mmol)加入10mL三氟乙酸中，室溫下攪拌1小時。減壓濃縮，殘餘物中加入5mL N,N-二甲基甲醯胺，碳酸鉀(21mg，0.15mmol)，攪拌反應30分鐘，再加入碘丙烷(20mg，0.11mmol)，反應體系於70℃反應1小時。反應結束後，將反應液倒入過量水中，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取三次，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯5b(25mg，無色油狀物)，產率70%。
MS m/z(LC-MS)：472.3[M+1]
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-羧酸
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯5b(10mg，0.021mmol)溶於3mL甲醇和1mL四氫呋喃中，加入13mL 2M的氫氧化鈉溶液，反應體系於60℃反應12小時。反應結束後，加入濃硫酸中和，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的 混合溶劑(V：V=5：1)溶解殘留物，過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)洗滌，合併濾洗液，減壓濃縮，得到粗品標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-羧酸5c(9mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(LC-MS)：458.4[M+1]
第四步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫哌啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(4-異丙基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-羧酸5c(10mg，0.022mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(7mg，0.033mmol)，1-羥基苯並三唑(5mg，0.033mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(6mg，0.044mmol)，攪拌30分鐘，加入3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽1o(5.8mg，0.028mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫機體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-異丙基哌-1-基)甲基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫哌啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺5(9mg，白色固 體)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：608.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),8.01(s,1H),7.39(s,1H),6.56(brs,1H),6.11(s,1H),4.29(d,2H),3.85(brs,2H),3.83(s,3H),3.63(brs,3H),3.22(t,2H),3.03-3.07(m,2H),2.93-2.99(m,2H),2.79-2.82(m,2H),2.34-2.68(brs,8H),2.19(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.50-1.52(m,2H),1.24-1.26(brd,2H),1.06(t,3H),0.98(brs,6H),0.83(t,3H).
實施例6
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
6-溴-5-乙基-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將6-溴-5-乙基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1g(260mg，0.92mmol)溶於8mL四氫呋喃中，氬氣氛下，降溫至-70℃，滴加2.0M的二異丙基胺基鋰(0.92mL，1.84mmol)，攪拌1小時，加入4-甲醯基嗎啉(158mg，1.38mmol)，緩慢升至室溫，加入過量的氯化銨，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物6-溴-5-乙基-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯6a(80mg，黃白色固體)，產率48%。
第二步
6-溴5-乙基-2-(羥基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將6-溴-5-乙基-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯6a(80 mg，0.26mmol)溶於4mL甲醇和0.5mL四氫呋喃中，室溫下，分批加入硼氫化鈉(20mg，0.51mmom)，攪拌3分鐘。反應結束後，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分層，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物6-溴-5-乙基-2-(羥基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6b(80mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下步反應。
第三步
6-溴-5-乙基-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將粗品6-溴-5-乙基-2-(羥基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6b(80mg，0.26mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入甲基磺醯氯(45mg，0.38mmol)，三氟乙酸(130mg，1.29mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮，加入5mL N,N-二甲基甲醯胺，碳酸鉀(71mg，0.51mmol)，嗎啉(40mg，0.51mmol)，反應體系於80℃攪拌1小時。反應結束後，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6-溴-5-乙基-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6c(65mg，白色固體)，產率64%。
MS m/z(ESI)：382.0[M+1]
第四步
5-乙基-2-(嗎啉基甲基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將6-溴-5-乙基-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6c(90mg，0.24mmol)，四氫-2H-吡喃-4-胺(36mg，0.35mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(22mg，0.02mmol)，(.02mmol雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(30mg，0.05mmol)，碳酸銫(230mg，0.71mmol)溶於5mL甲苯中，於100℃攪拌反應12小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-2-(嗎啉基甲基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6d(85mg，白色固體)，產率89%。
MS m/z(LC-MS)：401.2[M+1]
第五步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(嗎啉甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將5-乙基-2-(嗎啉基甲基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6d(85mg，0.21mmol)溶於5mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(93mg，2.1mmol)，乙酸(63mg，1.06mmol)，攪拌反應2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(133mg，0.63mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(嗎啉甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6e(75mg，白色固體)，產率82%。
MS m/z(LC-MS)：344.1[M-86]
第六步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-羧酸
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(嗎啉甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯6e(75mg，0.17mmol)溶於1mL四氫呋喃和3mL甲醇中，加入3mL 4M的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用濃鹽酸調節反應液pH至4，減壓濃縮，用甲醇洗滌，過濾除去白色固體，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-羧酸6f(71mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第七步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-羧酸6f(45mg，0.11mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(31mg，0.16mmol)，1-羥基苯並三唑(22mg，0.16mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(70mg，0.54mmol)，攪拌反應1小時，加入3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽1o(33mg，0.16mmol)，室溫下攪拌反應36小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的 混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(嗎啉基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺6(35mg，白色固體)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：567.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(s,1H),7.99(t,1H),7.39(s,1H),6.54(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.59(s,2H),3.55-3.57(m,4H),3.21(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.43(brs,4H),2.18(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.45-1.55(m,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
實施例7
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1j(50mg，0.14mmol)，4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(33mg，0.21mmol)，乙酸(42mg，0.49mmol)加入5mL甲醇中，攪拌反應1小時，加入分子篩，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(88mg，0.42mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得標題產物2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯7a(25mg，無色油狀物)，產率45%。
MS m/z(ESI)：465.1[M+1]
第二步
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸
將2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯7a(20mg，0.043mmol)溶於1mL四氫呋喃和3mL甲醇中，加入3mL 4M的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用濃鹽酸中和，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)溶解殘留物，過濾。用用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)洗滌濾餅，合併濾洗液，減壓濃縮，得到粗品標題產物2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸7b(20mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-羧酸7b(20mg，0.044mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(13mg，0.066mmol)，1-羥基苯並三唑(9mg，0.066mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(29mg，0.22mmol)，攪拌反應1小時，加入3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽1o(12mg，0.058mmol)， 室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺7(21mg，白色固體)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：601.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(s,1H),8.00(t,1H),7.39(s,1H),6.55(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.69(s,2H),3.21(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.92-2.98(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.57(brs,4H),2.17(s,3H),1.95-1.98(m,4H),1.64-1.66(brd,2H),1.46-1.55(m,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
實施例8
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-甲醯基苯並呋喃-4-羧酸甲酯1j(40mg，0.11mmol)，吡咯烷(15mg，0.22mmol)，乙酸(30mg，0.55mmol)溶於5mL甲醇中，攪拌1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(70mg，0.33mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯8a(44mg，無色油狀物)，產率95%。
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸甲酯8a(56mg，0.13mmol)溶於1mL四氫呋喃和5mL甲醇中，加入2mL 4M的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用濃鹽酸調節pH至4，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)溶解殘留物，過濾。用用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)洗滌濾餅，合併濾洗液，減壓濃縮，得到粗品標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸8b(50mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：399.0[M-1]
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-羧酸8b(25mg，0.60mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(15mg，0.09mmol)，1-羥基苯並三唑(12mg，0.09mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(387mg，3.0mmol)，攪拌反應1小時，加入3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽1o(16mg，0.078mmol)，室溫下攪拌反 應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺8(12mg，白色固體)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：551.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(s,1H),7.99(t,1H),7.37(s,1H),6.50(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.71(brs,2H),3.18-3.26(m,4H),3.03-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.78-2.81(m,2H),2.17(s,3H),1.70(brs,4H),1.64(brs,2H),1.46-1.54(m,2H),1.23(brs,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
實施例9
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
2-溴-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯1i(1g，3.0mmol)溶於15mL四氫呋喃中，-70℃下滴加1.8mL 2M的二異丙基胺基鋰，攪拌90分鐘，加入1,2-二溴四氯乙烷(978mg，3mmol)，攪拌反應1小時。反應液升至室溫，加入氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-溴-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯9a(320mg，黃色油狀物)，產率40%。
第二步
4-(5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧羰基)苯並呋喃-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將2-溴-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯9a(1.4g，3.4mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.6g，5.1mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(312mg，0.34mmol)，2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯(325mg，0.68mmol)，碳酸銫(3.4g，10.2mmol)混合於50mL二氧六環和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，升溫至80℃攪拌反應16小時。反應液墊矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，向濾液中加入水，分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧羰基)苯並呋喃-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯9b(1.67g，紫紅色油狀物)，產率95%。
第三步
4-(5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧羰基)苯並呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧羰基)苯並呋喃-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯9b(1.7g，3.3mmol)溶解於23mL甲醇和四氫呋喃(V：V=20：3)混合溶劑中，加入鈀/碳(200mg，10%)，氫氣置換三 次，攪拌反應1小時。反應液墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧羰基)苯並呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯9c(1.6g，淡黃色油狀物)，產率94%。
MS m/z(ESI)：515.0[M+1]
第四步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽
將4-(5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧羰基)苯並呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯9c(1.6g，3.3mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。反應減壓濃縮，得到粗品標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽9d(1.3g，淡黃色油狀物)，反應不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：415.3[M+1]
第五步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將粗品5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽9d(1.3g，3.1mmol)溶解於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(1.3g，8.4mmol)，攪拌10分鐘，加入異丙基 溴(575mg，4.7mmol)和碘化鉀(261mg，1.5mmol)，70℃攪拌反應2小時。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)混合溶劑萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯9e(1.4g，無色油狀物)，產率90%。
MS m/z(ESI)：457.0[M+1]
第六步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸
將5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯9e(1.1g，2.4mmol)溶解於30mL甲醇中，加入5mL 4M的氫氧化鈉溶液，60℃攪拌反應16小時。加入濃鹽酸至反應液pH=4.0，減壓濃縮，反應結束後，用濃鹽酸調節反應液pH至4，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)溶解殘留物，過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=5：1)洗滌，合併濾洗液，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸9f(1.4g，白色固體)，產品不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：443.3[M+1]
第七步
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸9f(1.1g，2.5mmol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(715mg，3.7mmol)，1-羥基苯並三唑(510mg，3.7mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(1.6g，12.5mmol)，攪拌1小時，加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽2a(470mg，2.5mmol)，攪拌反應16小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲醯胺9(850mg，白色固體)，產率：59%。
MS m/z(ESI)：577.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.50(s,1H),8.16(t,1H),7.38(s,1H),6.37(brs,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.82(d,2H),3.21(t,2H),3.01-3.07(m,4H),2.91-2.96(m,1H),2.79-2.81(m,2H),2.24(s,3H),2.17(brs,2H),2.12(s,3H),2.02(brs,2H),1.63-1.66(brd,2H),1.45-1.54(m,2H),1.25(brs,6H),1.01(t,3H),0.81(t,3H).
實施例10
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸9f(30mg，0.07mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(20mg，0.1mmol)，1-羥基苯並三唑(15mg，0.1mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(45mg，0.34mmol)，攪拌1小時，加入3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮鹽酸鹽1o(21mg，0.1mmol)，攪拌反應16小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(1-異丙基哌啶-4- 基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺10(31mg，白色固體)，產率：77%。
MS m/z(ESI)：593.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(s,1H),7.95(brs,1H),7.36(s,1H),6.37(brs,1H),6.11(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.21(t,3H),3.01-3.06(m,3H),2.90-2.96(m,2H),2.77-2.83(m,3H),2.19(s,3H),2.01(brs,4H),1.63-1.67(brd,2H),1.45-1.53(m,2H),1.22(brs,6H),1.04(t,3H),0.81(t,3H).
實施例11
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺11
第一步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-(哌-1-基甲基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯11a
將5a(60mg，0.12mmol)加入5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，反應2小時。減壓濃縮，用飽和碳酸鈉溶液中和，二氯甲烷和甲醇的混合溶劑萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物11a(45mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-甲酸11b
將粗品11a(25mg，0.06mmol)溶於5mL乙醇中，加入2,2-二甲基環氧乙烷(6.5mg，0.09mmol)，碳酸鉀(17mg，0.12mmol)，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，過濾， 用12M鹽酸調節pH=4，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得標題產物11b(15mg，白色固體)，產率：52%。
第三步
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺11
將11b(15mg，0.031mmol)溶於4mL N,N-二甲基甲醯胺中，向上述反應液中加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(9mg，0.046mmol)、1-羥基苯並三唑(7mg，0.046mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(20mg，0.155mmol)，攪拌1小時，再向上述反應液中加入2a(9mg，0.046mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)的混合溶劑萃取(10mL)，合併有機相，用水洗滌(20mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物11(13mg，白色固體)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：622.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(brs,1H),8.17(t,1H),7.39(s,1H),6.48(s,1H),5.86(s,1H),4.32(d,2H),4.04(brs,1H),3.83(brd,2H),3.58(s,2H),3.21(t,2H),3.04(q,2H),2.91-2.97(m,1H),2.79(q,2H),2.56(brs,4H),2.45(brs,4H),2.23(s,3H),2.16(brs,2H),2.11(s,3H),1.63-1.66(m,2H), 1.48-1.52(m,2H),1.00-1.06(m,9H),0.82(t,3H).
實施例12
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺12
第一步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯12a
將5a(74mg，0.14mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入1.0mL三氟乙酸，攪拌反應1小時，減壓濃縮，殘留物中依次加入5mL甲醇，甲醛(61mg，1,4mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(88mg，0.42mmol)，攪拌反應3小時。反應結束後，減壓濃縮，用20mL飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二 氯甲烷和甲醇(V：V=8：1)的混合溶劑萃取(10mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得標題產物12a(60mg，黃色油狀物)，產率：97%。
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-甲酸12b
將12a(60mg，0.13mmol)溶於4mL甲醇中，加入4mL 20%的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用12M鹽酸調節至pH為4，減壓濃縮，殘留物用10mL甲醇溶解，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物12b(55mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺12
將粗品12b(25mg，0.058mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(17mg，0.087mmol)、1-羥基苯並三唑(12mg，0.087mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(38mg，0.29mmol)，攪拌反應2小時，再向反應液中加入1o(18mg，0.087mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V： V=8：1)的混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，用水洗滌10mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物12(22mg，白色固體)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：580.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(brs,1H),7.99(s,1H),7.38(s,1H),6.56(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.85(brs,2H),3.82(s,3H),3.63(s,2H),3.21(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.79-2.81(m,2H),2.58(brs,4H),2.40(brs,4H),2.18(s,3H),1.64-1.66(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
實施例13
2-((二甲基胺基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺13
第一步
2-((二甲基胺基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯13a
將1j(30mg，0.084mmol)溶於5mL甲醇中，加入鹽酸二甲胺(14mg，0.17mmol)，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg，0.25mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得標題產物13a(30mg，黃色油狀物)，產率90%。
第二步
2-((二甲基胺基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸
將13a(30mg，0.077mmol)溶於3mL乙醇和1mL四氫呋喃中，加入5mL 2N的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用濃鹽酸調節至弱酸性，減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=1：1)溶解，過濾除去無機鹽，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物13b(25mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
2-((二甲基胺基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺13
將粗品13b(15mg，0.040mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(7.7mg，0.04mmol)、1-羥基苯並三唑(8mg，0.060mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(26mg，0.20mmol)，攪拌反應0.5小時，加入1o(11mg，0.052mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入過量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取(10mL)，合併有機相，用水洗滌(10mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物13(7mg，白色固體)，產率：30%。
MS m/z(ESI)：525.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(brs,1H),8.00(brs,1H),7.37(s,1H),6.51(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.85(brs,2H),3.82(s,3H),3.52(s,2H),3.21(t,2H),3.02-3.06(m,2H),2.92-2.96(m,1H),2.77-2.83(m,2H),2.19(s,6H),2.17(s,3H),1.63-1.67(m,2H),1.46-1.53(m,2H),1.06(t,3H),0.82(t,3H).
實施例14
2-環戊基-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲醯胺14
第一步
2-(環戊-1-烯-1-基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯14b
將9a(70mg，0.17mmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷14a(40mg，0.20mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(16mg，0.017mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(16mg，0.034mmol)和碳酸鈉(52mg，0.51mmol)溶於5mL甲苯中，氬氣氛下，於100℃攪拌反應12小時。反應結束後，加矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得標題產物14b(50mg，黃色油狀物)，產率75%。
第二步
2-環戊基-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯14c
將14b(75mg，0.19mmol)溶於5mL乙醇中，加入20mg 10%的鈀碳，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。反應結束後，加入矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以 展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物14c(55mg，無色油狀物)，產率：73%。
第三步
2-環戊基-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸14d
將14c(55mg，0.14mmol)溶於5mL甲醇和四氫呋喃(V：V=3：2)的混合溶劑中，加入2mL 2N的氫氧化鈉溶液中，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，減壓濃縮除去有機溶劑，用12M鹽酸中和至pH為3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物14d(45mg，無色油狀物)，產率：85%。
第四步
2-環戊基-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲醯胺14
將14d(15mg，0.065mmol)溶於4mL N,N-二甲基甲醯胺中，再向反應液中加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(20mg，0.097mmol)、1-羥基苯並三唑(15mg，0.097mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(50mg，0.33mmol)，攪拌1小時，加入2a(18mg，0.097mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=8：1)的混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用 薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物14(18mg，白色固體)，產率：53%。
MS m/z(ESI)：520.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.49(brs,1H),8.09(s,1H),7.35(s,1H),6.30(s,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.82(brd,2H),3.16-3.23(m,3H),3.03(q,2H),2.90-2.96(m,1H),2.79(q,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),2.00(brd,2H),1.67(brs,8H),1.43-1.53(m,2H),1.01(t,3H),0.81(t,3H).
實施例15
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
2-溴-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸甲酯15a
將4g(330mg，1.04mmol)溶於6mL四氫呋喃中，氬氣氛下，-70℃下滴加0.63mL 2M的二異丙基胺基鋰，攪拌1小時，加入預製20mL的1,2-二溴四氯乙烷(170mg，0.53mmol)的四氫呋喃溶液，緩慢升溫反應1小時。反應結束後，加入5mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物15a(145mg，黃色油狀物)，產率：35%。
第二步
4-(6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯並呋喃-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯15b
將15a(90mg，0.23mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(105mg，0.34mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(21mg，0.023mmol)、2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯(22mg，0.045mmol)和碳酸鈉(72mg，0.68mmol)加入5mL二氧六環和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，氬氣氛下，於90℃攪拌反應12小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，分液，有機相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物15b(100mg，黃色固體)，產率：88%。
第三步
4-(6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲 基苯並呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯15c
將15b(100mg，0.2mmol)溶解於6mL乙醇中，加入30mg 10%的鈀碳，氫氣置換三次，攪拌反應0.5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物15c(80mg，黃色油狀物)，產率：80%。
第四步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯15d
將15c(80mg，0.16mmol)溶於10mL二氯甲烷中，再加入1mL三氟乙酸，攪拌反應1小時，減壓濃縮，加入5mL甲醇，5mL甲醛，攪拌反應1小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg，0.48mmol)，攪拌反應3小時。反應減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物15d(60mg，黃色油狀物)，產率90%。
第五步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲酸
將15e(30mg，0.072mmol)溶解於5mL甲醇和2mL四氫呋喃中，加入2mL 4M的氫氧化鈉溶液，60℃攪拌反應12小時。加入12M鹽酸調反應液至pH為4，減壓濃縮， 用10mL甲醇溶解殘留物，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物15e(30mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下步反應。
第六步
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲醯胺15
將粗品15e(25mg，0.06mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(18mg，0.094mmol)、1-羥基苯並三唑(15mg，0.094mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(40mg，0.31mmol)，攪拌1小時，加入2a(18mg，0.094mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑萃取，合併有機相，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物15(24mg，白色固體)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：535.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.50(brs,1H),8.10(s,1H),7.34(s,1H),6.29(s,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.81(brd,2H),3.22(t,2H),3.03(q,2H),2.91-2.94(m,1H),2.80(brd,2H),2.67(brs,1H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.92-2.02(m,4H),1.61-1.64(m,4H),1.45-1.48(m,2H),0.78(t,3H).
實施例16
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯並呋喃-4-甲醯胺16
採用實施例12的合成路線，將原料5a替換為15b，1o替換為2a，製得標題產物16(18mg，白色固體)，收率：62%。
MS m/z(ESI)：533.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(brs,1H),8.17(t,1H),7.35(s,1H),6.58(s,1H),6.35(s,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.81(brd,2H),3.19-3.25(m,3H),3.02-3.07(m,3H),2.90-2.97(m,1H),2.43(brs,2H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.11(s,3H),1.62-1.64(m,2H),1.44-1.51(m,2H),1.17(t,2H),0.79(t,3H).
實施例17
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯並呋喃-4-甲醯胺17
採用實施例12的合成路線，將原料5a替換為9c，製得標題產物17(17mg，白色固體)，收率50%。
MS m/z(ESI)：565.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(brs,1H),7.94(brs,1H),7.35(s,1H),6.39(brs,1H),6.10(s,1H),4.27(d,2H),3.83(brs,2H),3.81(s,3H),3.20(t,2H),3.02(q,2H),2.90-2.95(m,2H),2.79(q,2H),2.44(brs,4H),2.18(s,3H),2.07(brs,2H),1.81brs,2H),1.62-1.64(m,2H),1.43-1.52(m,2H),1.03(t,3H),0.80(t,3H).
實施例18
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺18
第一步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸18a
將4g(45mg，0.142mmol)溶於4mL甲醇和水(V：V=1：1)中，再加入氫氧化鈉(60mg，1.58mmol)，於70℃攪拌反應12小時。反應結束後，減壓濃縮除去甲醇，用10%鹽酸調節pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物18a(40mg，白色固體)，產率：93%。
第二步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺18
將18a(15mg，0.049mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺(18.9mg，0.147mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸鹽(27.9mg，0.0735mmol)，反應體系於0℃下，攪拌1小時，氮氣氛下，加入1o(12mg，0.0558mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應 結束後，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物18(4.4mg，白色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：454.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.90(s,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),6.76(s,1H),6.61(s,1H),5.85(s,1H),4.52(brs,2H),3.90-3.93(brd,2H),3.82(s,3H),3.28(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.91-2.95(m,1H),2.29(s,3H),1.83(s,3H),1.56-1.68(m,4H),0.83(t,3H).
實施例19
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基苯並呋喃-4-甲醯胺19
第一步
3-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸19b
將2-甲基-5-硝基苯甲酸(30g，0.166mol，畢得)加入70mL濃硫酸中，分批加入N-溴代丁二醯亞胺(35.4g，0.199mol)，反應體系於60℃攪拌反應3小時。反應結束後，得標題產物19b的反應液，不做處理直接進行下一步反應。
第二步
3-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸酯19c
在上述19b的反應液中加入100mL甲醇，繼續攪拌反應6小時。反應結束後，將反應液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL)、飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物19c(53g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
5-胺基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯19d
將粗品19c(52g，0.189mol)溶於200mL乙醇中，加入鐵粉(31.7g，0.569mol)，緩慢滴加16mL 4N的鹽酸，加熱至75℃反應4小時。反應結束後，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物19d(27g，黃色固體)，產率：59%。
第四步
3-溴-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯19e
將19d(5g，0.02mol)溶於50mL 10%的硫酸中，0℃下，加入10mL預製的亞硝酸鈉(1.55g，0.023mol)溶液，攪拌反應1小時，加入50mL 50%的硫酸，加熱至100℃攪拌反應1小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物19e(1.4g，黃色固體)，產率：29%。
第五步
3-溴-2-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯19f
將19e(0.5g，2.04mmol)溶於20mL丙酮中，加入3-溴丙炔(0.73g，6.12mmol)，碳酸鉀(0.85g，6.12mmol)，反應體系於80℃攪拌反應12小時。反應結束後，將反應 液減壓濃縮，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得標題產物19f(0.5g，黃色液體)，產率：86.7%。
第六步
6-溴-2,5-二甲基苯並呋喃-4-甲酸甲酯19g
將19f(0.5g，1.76mmol)，氟化銫(0.79g，5.28mmol)加入5mL N,N-二乙基苯胺中，微波200℃反應2小時。反應結束後，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物19g(0.2g，黃色液體)，產率40%。
第七步
2,5-二甲基6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯19h
將19h(0.2g，0.70mmol)，四氫-2H-吡喃-4-胺(14mg，0.14mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(64mg，0.07mmol)、(mmol)2，雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(87.15mg，0.14mmol)和碳酸銫(455mg，1.4mmol)溶於5mL甲苯中，氮氣氛下，於110℃攪拌反應12小時。反應結束後，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B 純化所得殘留物，得到標題產物19h(140g，黃色固體)，產率：67%。
第八步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2,5-二甲基苯並呋喃-4-甲酸甲酯19i
將19h(90.0g，0.297mmol)、乙醛(39.2mg，0.89mmol)、乙酸(89.1mg，1.48mmol)溶於8mL甲醇中，於0℃下攪拌反應1小時，氮氣氛下，室溫攪拌4小時，加入氰基硼氫化鈉(55.9mg，0.891mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物19i(60mg，無色液體)，產率：61%。
第九步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2,5-二甲基苯並呋喃-4-甲酸19j
將19i(60mg，0.18mmol)和氫氧化鉀(50.6mg，0.90mmol)加入4mL甲醇和水混合溶劑(V：V=1：1)中，於75℃攪拌反應16小時。反應結束後，冷卻，用2N鹽酸調節反應液pH為3-4，用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)的混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19j(30mg，黃色固體)，產品不經純化直接進 行下一步反應。
第十步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基苯並呋喃-4-甲醯胺19
將粗品19j(15mg，0.047mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺(18.3mg，0.14mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(47.7mg，0.125mmol)，於0℃攪拌反應1小時，加入1o(11.58mg，0.057mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=10：1)萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物19(20mg，白色固體)，產率：91%。
MS m/z(ESI)：468.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.57(s,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),5.93(s,1H),5.36(s,1H),4.64(d,2H),3.95(brs,2H),3.91(s,3H),3.28-3.33(m,2H),3.03-3.05(m,2H),2.92-2.96(m,1H),2.37(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.69(brs,2H),1.25(brs,2H),0.85(t,3H).
實施例20
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯並呋喃-4-甲 醯胺20
採用實施例19的合成路線，將原料第五步3-溴丙炔替換為1-溴丙烷-2-酮，製得標題產物20(17mg，白色固體)，收率：11%。
MS m/z(ESI)：468.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.22(s,1H),7.27(s,1H),7.21(s,1H),6.94(s,1H),5.94(s,1H),4.61-4.62(brd,2H),3.92-3.95brd,2H),3.89(s,3H),3.29(dt,2H),3.16-3.20(m,3H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),2.11(s,3H),1.65(brs,2H),1.31(brs,2H),0.86(t,3H).
實施例21
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯21b
將3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯21a(1.9g，8.23mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(8),3217-3227”製備而得)溶於60mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.23g，16.4mmol)和碳酸銫(5.35g，16.4mmol)，反應體系於95℃下，攪拌反應4小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物21b(3.5g，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步
6-溴苯並呋喃-4-甲酸甲酯21c
將多聚磷酸(5.46g，16.4mmol)加入20mL甲苯中，加熱至115℃，攪拌下加入40mL預製的21b(3.5g，10mmol)的甲苯溶液，攪拌反應5小時。反應結束後，將混合物倒入冰水中中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物21c(1.08g，黃色固體)，產率：52%。
第三步
6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯21d
將21c(1.08g，4.25mmol)、四氫-2H-吡喃-4-胺(0.644g，6.38mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(393mg，0.43mmol)、6-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(267mg，0.43mmol)和碳酸銫(2.6g，8.5mmol)溶於60mL甲苯中，氮氣氛下，攪拌反應36小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物21d(200mg，黃色固體)，產率：17%。
第四步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯21e
將21d(200mg，0.727mmol)、乙醛(160mg，3.64mmol)和0.2mL乙酸溶於4mL甲醇中，攪拌反應24小時。降溫至0℃以下，加入氰基硼氫化鈉(227mg，3.6mmol)，自然升至室溫，TLC監測反應至原料大部分消失。反應結束後，將反應液降溫至0℃，加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物21e(140mg，黃綠色固體)，產率：64%。
第五步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-碘苯並呋喃-4-甲酸甲酯21f
將21e(13mg，0.043mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入5滴三氟乙酸，0℃下，加入N-碘丁二醯亞胺(12mg，0.052mL)，自然升至室溫，TLC監測至大部分原料消失。反應結束後，反應液降溫至0℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物21f(16mg，黃色油狀物)，產率：86%。
第六步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯21g
將21f(16mg，0.0373mmol)、碘化亞銅(36mg，0.187mmol)和氟磺醯基二氟乙酸甲酯(140mg，0.75mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，氮氣氛下，於80℃攪拌反應12小時。反應結束後，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑系統B純化所得殘留物，得標題產物21g(10mg，黃綠色固體)，產率：72%。
第七步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲酸21h
將21g(10mg，0.027mmol)溶於4mL甲醇和四氫呋喃 混合溶液(V：V=1：1)中，加入0.27mL 2N的氫氧化鈉溶液，於60℃下攪拌反應4小時。反應結束後，減壓濃縮除去大部分溶劑，殘餘物於0℃下，加入2mL四氫呋喃，用1N鹽酸調節pH為3-4，減壓濃縮，得粗品標題產物21h(9mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第八步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺21
將粗品21h(9mg，0.025mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(14mg，0.041mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(17mg，0.135mmol)，攪拌反應20分鐘，向反應液中加入1o(8.3mg，0.041mmol)，攪拌反應5小時。反應結束後，加入20mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物21(10mg，白色固體)，產率：78%。
MS(ESI)m/z：508.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(brs,1H),7.53(m,1H),7.32(m,1H),6.92(s,1H),5.96(s,1H),4.65(d,2H),4.09-4.05(m,2H),3.92(s,3H),3.89-3.85(m,1H),3.55-3.50(m,2H),3.37(q,2H),2.27(s,3H),1.85-1.79(m,4H),1.20(t,3H).
實施例22
5-氯-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
3-溴-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯22b
將2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(6.0g，27.8mmol)溶於30mL濃硫酸中，再向上述反應液中加入N-溴代丁二醯亞胺(5.2g，29.2mmol)，反應體系於60℃攪拌反應1小時。反應結束後，將反應體系倒入300mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物22b(7.58g，淡 綠色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步
5-胺基-3-溴2-氯苯甲酸甲酯22c
將粗品22b(7.5g，25mmol)溶於55mL乙醇和水混合液(V：V=8：3)中，加入氯化銨(11.2g，203mmol)，反應體系于70℃時加入鐵粉(7.1g，127mmol)，攪拌反應2小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶中和，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物22c(5.0g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
3-溴-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯22d
將粗品22c(7.0g，26.5mmol)溶於50mL 40%的硫酸和10mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃，滴加預製的5mL亞硝酸鈉(2.0g，29.1mmol)溶液，攪拌反應1小時，將上述反應液加入預製的50mL碘化鉀(22g，132mmol)溶液中，加熱至70℃，攪拌反應30分鐘。反應結束後，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用水洗滌(100mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物22d(8.0g，淡黃色固體)，產率：80%。
第四步
3-溴-2-氯-5-羥基苯甲酸22e
將22d(7.0g，18.7mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加至70mL 4N的氫氧化鈉溶液中，於60℃攪拌反應2小時，減壓濃縮除去有機溶劑，再加入氧化亞銅(7.7g，53.5mmol)，微波120℃反應1小時。反應結束後，過濾，濾液用12M鹽酸中和，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物22e(6.0g，棕色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第五步
3-溴-2-氯-5-羥基苯甲酸甲酯22f
將粗品22e(6.0g，24mmol)溶於30mL甲醇中，向反應液中滴加2mL濃硫酸，反應體系於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，減壓濃縮，用50mL乙酸乙酯溶解，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得標題產物22f(3.3g，白色固體)，產率52%。
第六步
3-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯22g
將22f(3.3g，12.5mmol)溶於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.96g，15mmol)和碳酸鉀(3.4g，25mmol)，於120℃攪拌反應3小時。反應結 束後，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物22g(3.5g，無色油狀物)，產率：74%。
第七步
6-溴-5-氯苯並呋喃-4-甲酸甲酯22h
將1.0g多聚磷酸加入15mL甲苯中，加熱至100℃，攪拌下加入10mL預製的22g(780mg，2.1mmol)的甲苯溶液，攪拌反應4小時。反應結束後，分去上層清液，殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併乙酸乙酯和上層清液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物22h(150mg，淡黃色固體)，產率25%。
第八步
5-氯-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯22i
將22h(120mg，0.41mmol)、四氫-2H-吡喃-4-胺(60mg，0.6mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(38g，0.04mmol)、5-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(26mg，0.04mmol)和碳酸銫(405mg，1.24mmol)溶於2mL甲苯中，氬氣氛下，反應體系於80℃攪拌反應16小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留 物，得到標題產物22i(125mg，黃色固體)，產率：87%。
第九步
5-氯-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯22j
將22i(50mg，0.l6mmol)、乙醛(36mg，0.81mmol)和乙酸(49mg，0.81mmol)加入5mL 1,2-二氯乙烷中，攪拌反應2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg，0.48mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物22j(26mg，黃色固體)，產率：50%。
第十步
5-氯-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸22k
將22j(51mg，0.16mmol)溶於3mL四氫呋喃和甲醇(V：V=1：2)的混合溶劑中，加入3mL 2N的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應1小時。反應結束後，減壓濃縮除去有機溶劑，用12M鹽酸調節反應液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物22k(42mg，紅棕色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第十一步
5-氯-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺22
將粗品22k(8mg，0.025mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，向上述溶液中加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(14mg，0.037mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(16mg，0.12mmol)和1o(7mg，0.032mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入10mL水，用二氯甲烷和甲醇(V；V=8：1)的混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，用水洗滌(50mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物22(8mg，白色固體)，產率：70%。
MS(ESI)m/z：474.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(brs,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),6.78(s,1H),6.10(s,1H),4.27(d,2H),3.85(brs,2H),3.82(s,3H),3.23(t,2H),3.11-3.15(m,3H),2.18(s,3H),1.66-1.69(m,2H),1.50-1.57(m,2H),0.83(t,3H).
實施例23
N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-6-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
5-甲基-6-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯23a
將4f(60mg，0.208mmol)溶於5mL甲醇中，加入甲醛(18.7mg，0.623mmol)和乙酸(62.4mg，1.04mmol)，於0℃攪拌反應1小時，再升至室溫，攪拌反應12小時，再向上述溶液中加入氰基硼氫化鈉(39.2mg，0.624mmol)，攪拌反應6小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物， 得到標題產物23a(50mg，無色液體)，產率：75%。
第二步
5-甲基-6-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸23b
將23a(50mg，0.165mmol)溶於2mL甲醇和水(V：V=1：1)混合溶劑中，加入氫氧化鈉(33mg，0.825mmol)，反應體系於75℃攪拌反應16小時。反應結束後，冷卻至室溫，用2N鹽酸調節反應液pH為3-4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物23b(20mg，無色液體)，產率：48%。
第三步
N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-6-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲醯胺23
將23b(15mg，0.052mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(47.7mg，0.125mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(18.3mg，0.14mmol)，在0℃下攪拌1小時，加入1o(11.58mg，0.057mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V：V=10：1)萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色 譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物23(21mg，白色固體)，產率：91%。
MS(ESI)m/z：440.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.30(brs,1H),7.48(d,1H),7.18(brs,1H),6.74(s,1H),5.94(s,1H),4.64(d,2H),3.95-3.98(m,2H),3.91(s,3H),3.30-3.36(m,2H),2.96-3.01(m,1H),2.65(s,3H),2.39(s,3H),2.19(s,3H),1.69-1.73(m,2H),1.45(brs,2H).
實施例24
6-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
6-(((1R,4R)-4-(二甲基胺基)環己基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸甲酯24b
將4e(200mg，0.75mmol)、(1r,4r)-N1,N1-二甲基環己烷-1,4-二胺24a(260mg，1.49mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2013,21(15),4622-4628”製備而得)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(137mg，0.15mmol)、(mmol)21雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(140mg，0.22mmol)和碳酸銫(731.25mg，2.25mmol)溶於20mL甲苯中，氮氣氛下，反應體系回流反應12小時。反應結束後，反應體系中加入100mL水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)的混合溶劑萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物24b(15mg，黃色固體)，產率：6.1%。
第二步
6-(((1R,4R)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸甲酯24c
將24b(15mg，0.045mmol)、乙醛(6.3mg，0.136mmol)和乙酸(13.3mg，0.22mmol)加入3mL乙醇中，於0℃攪拌反應1小時，緩慢升至室溫攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(8.5mg，0.135mmol)，攪拌反應10小時。反應結束後，反應體系中加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)的混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物24c(20mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
6-(((1R,4R)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸24d
將粗品24c(20mg，0.056mmol)溶於4mL甲醇和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鉀(18.7mg，0.335mmol)，於80℃攪拌反應12小時。反應結束後，用2N鹽酸調節反應液pH為3-4，減壓濃縮，粗品用8mL二氯甲烷和四氫呋喃(V：V=1：1)的混合溶劑溶解，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物24d(25mg，棕色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步
6-(((1R,4R)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4-甲氧 基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺24
將粗品24d(25mg，0.073mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(41.8mg，0.110mmol)，N,N-二異丙基乙基胺(28mg，0.219mmol)，於0℃攪拌反應1小時，加入1o(17.8mg，0.087mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入2mL水淬滅反應，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物24(4.9mg，白色固體)，產率：14%。
MS(ESI)m/z：495.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.62(brs,1H),7.49(s,1H),7.20(brs,1H),6.77(s,1H),5.93(s,1H),5.35(brs,1H),4.66(d,2H),3.91(s,3H),3.07(q,2H),2.65-2.71(m,1H),2.39(s,3H),2.21(s,6H),2.15(s,3H),2.02(brs,1H),1.85-1.93(m,4H),1.32-1.43(m,4H),0.86(t,3H).
實施例25
6-(乙基(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
4-((4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯並呋喃-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯25b
將4e(810mg，3.02mmol)和4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯25a(1200mg，6.04mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2011,21(3),983-988”製備而得)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(553mg，0.604mmol)、1,雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(564mg，6.04mmol)和碳酸銫(1.96g，6.04mmol)溶於10mL甲苯中，於110℃攪拌反應72小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，加入60mL乙酸乙酯， 用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物25b(1g，黃色液體)，產率：83%。
第二步
4-(乙基(4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯並呋喃-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯25c
將25b(1g，2.58mmol)溶於10mL甲醇中，加入乙醛(360mg，7.73mmol)，乙酸(774mg，12.9mmol)，於0℃攪拌反應1小時，升至室溫反應12小時，加入氰基硼氫化鈉(486mg，7.74mmol)，攪拌反應10小時。反應結束後，反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物25c(573.8mg，黃色液體)，產率：62.8%。
第三步
6-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸甲酯25d
將25c(184mg，0.58mmol)加入12mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物25d(156mg，棕色液體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步
6-(乙基(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸甲酯25e
將粗品25d(52mg，0.16mmol)加入10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(64.6mg，0.64mmol)，在0℃下加入甲磺醯氯(37.8mg，0.33mmol)，緩慢升至室溫攪拌反應12小時。反應結束後，往反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得標題產物25e(20mg，無色液體)，產率：33%。
第五步
6-(乙基(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸25f
將25e(20mg，0.05mmol)溶於1mL甲醇和1mL水中，加入氫氧化鉀(14.2mg，0.25mmol)，於70℃攪拌反應12小時。反應結束後，用2N鹽酸調節反應液pH為3-4，用二氯甲烷和四氫呋喃(V：V=1：1)混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物25f(16mg，無色液體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步
6-(乙基(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲 醯胺25
將粗品25f(8mg，0.21mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，再向上述溶液中加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(12mg，0.0315mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(8mg，0.063mmol)，於0℃攪拌反應1小時，加入1o(5.2mg，0.025mmol)，室溫下攪拌反應48小時。反應結束後，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)的混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物25(12.5mg，白色固體)，產率：11%。
MS(ESI)m/z：531.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.5(brs,1H),7.51(d,1H),7.29(s,1H),7.22(brs,1H),6.77(s,1H),5.96(s,1H),4.65(d,2H),3.92(s,3H),3.72-3.69(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.07(q,2H),2.96-2.89(m,2H),2.74(s,3H),2.67(t,2H),2.39(s,3H),2.19(s,3H),1.90-1.71(m,4H),0.88(t,3H).
實施例26
6-((1-乙醯基哌啶-4-基)(乙基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺26
採用實施例25的合成路線，將第四步原料甲磺醯氯替換為乙酸酐，製得標題產物26(10.1mg，白色固體)，收率：50%。
MS(ESI)m/z：495.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.76(brs,1H),7.45(brs,1H),6.80(brs,1H),6.30(s,1H),4.53(s,2H),3.96(s,3H),3.91(brs,2H),3.36-3.30(m,2H),3.23(q,2H),3.11-3.05(m,3H),2.41brs,3H),2.33(s,3H),2.07(s,3H),1.85(brs,2H),1.60(brs,2H),0.90(t,3H).
實施例27
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-氟-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸27a
將1i(260mg，0.79mmol)溶於15mL甲醇和四氫呋喃(V：V=2：1)的混合溶劑中，加入5mL 4N的氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，用12M鹽酸調節反應液pH為4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物27a(220mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)苯並呋喃-4-甲酸4-甲氧基苄基酯27b
將粗品27a(170mg，0.54mmol)溶於15mL丙酮中，向上述溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(168mg，1.07mol，韶遠)和碳酸鉀(148mg，1.07mmol)，攪拌反應48小時。反應結束後，減壓濃縮，依次加入30mL水和20mL 乙酸乙酯，分液，水層用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物27b(230mg，無色油狀物)，產率：99%。
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-氟苯並呋喃-4-甲酸4-甲氧基苄基酯27c
將27b(230mg，0.53mmol)加入8mL四氫呋喃中，降溫至-70℃，加入0.79mL 2.0M的二異丙基胺基鋰，於-70℃攪拌反應1小時，加入N-氟代雙苯磺醯胺(182mg，0.58mmol，Bepharm)，於-70℃攪拌反應1小時，攪拌反應1小時。反應結束後，緩升至室溫，加入20mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得標題產物27c(17mg，黃色油狀物)，產率：7%。
第四步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-氟苯並呋喃-4-甲酸27d
將27c(17mg，0.037mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，室溫攪拌反應1小時。反應結束後，減壓濃縮，得到粗品標題產物27d(20mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第五步
5-乙基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-氟-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺27
將粗品27d(20mg，0.06mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，再向上液中加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(32.6mg，0.85mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(39mg，0.30mmol)，攪拌反應1小時，再加入1o(18mg，0.00mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物27(12mg，白色固體)，產率：41%。
MS(ESI)m/z：486.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(brs,1H),8.06(t,1H),7.43(s,1H),1.55(d,1H),6.10(s,1H),4.25(d,2H),3.83(brd,2H),3.81(s,3H),3.21(t,2H),3.03(q,2H),3.90-3.96(m,1H),2.82(q,2H),2.18(s,3H),1.63-1.67(brd,2H),1.45-1.53(m,2H),1.05(t,3H),0.81(t,3H).
實施例28
2-環丙基-6-((環丙基甲基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
6-((環丙基甲基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-乙基苯並呋喃-4-甲酸甲酯28a
將1h(950mg，3.03mmol)溶於50mL 1,2-二氯乙烷中，再向上液加入環丙烷甲醛(1.1g，15.7mmol)和乙酸(940mg，15.7mmol)，攪拌反應12小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.97g，9.4mmol)，攪拌反應3小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物28a(850mg，淡黃色油狀物)，產率：76%。
第二步
2-溴-6-((環丙基甲基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-乙基苯並呋喃-4-甲酸甲酯28b
將28a(400mg，1.1mmol)溶於15mL四氫呋喃中，冷卻至-70℃，再向上液中加入1.65mL 2.0M的二異丙基胺基鋰，於-70℃攪拌反應1小時，向反應液滴加15mL預製的1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(429mg，1.3mmol)的四氫呋喃溶液，於-70℃攪拌反應1小時。反應結束後，加入50mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物28b(150mg，淺黃色油狀物)，產率：31%。
第三步
2-環丙基-6-((環丙基甲基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-乙基苯並呋喃-4-甲酸甲酯28c
將28b(50mg，0.11mmol)溶於5mL甲苯中，再向上液中加入環丙基硼酸(20mg，0.23mmol)、醋酸鈀(5mg，0.2mmol、三環己基膦(10mg，0.03mmol)和三水磷酸鉀(91mg，0.34mmol)，氬氣氛下，於100℃攪拌反應12小時。反應結束後，加入矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物28c(33mg，無色油狀物)，產率：73%。
第四步
2-環丙基-6-((環丙基甲基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-乙基苯並呋喃-4-甲酸28d
將28c(33mg，0.08mmol)加入5mL四氫呋喃和15mL甲醇中，加入5mL 4M的氫氧化鈉溶液，反應體系於60℃攪拌反應12小時。反應結束後，減壓濃縮除去有機溶劑，加入少量水，用12M鹽酸調節pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物28d(25mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步
2-環丙基-6-((環丙基甲基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺28
將粗品28d(25mg，0.065mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，再向上液加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(47mg，0.098mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(42mg，0.33mmol)，攪拌反應1小時，加入1o(20mg，0.098mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，反應液中加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇混合溶劑(V：V=8：1)萃取，合併有機相，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物28(12mg，淡黃色固體)，產率：34%。
MS(ESI)m/z：534.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(brs,1H),7.91(s,1H),7.38(s,1H),6.36(s,1H),6.12(s,1H),4.27(brs,2H),3.83(s,3H),3.79(brs,2H),3.28(brs,2H),3.17-3.23(m,2H),2.96-3.00(m,1H),2.83-2.86(m,2H),2.19(s,3H),2.06(brs,1H),1.38-1.46(m,2H),1.24(brs,2H),1.06(t,3H),0.98(brs,2H),0.83(brs,2H),0.64(brs,1H),0.28(brs,2H),0.03(brs,2H).
實施例29
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲酸甲酯29a
將15a(50mg，0.126mmol)溶於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，在向上液中加入氟磺醯基二氟乙酸甲酯(500mg，2.52mmol)和碘化亞銅(120mg，0.63mmol)，氮氣氛下，於120℃攪拌反應24小時。反應結束後，反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘留物，得到標題產物29a(10mg，黃色液體)，產率：20.8%。
第二步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲酸29b
將29a(10mg，0.026mmol)加入2mL水和甲醇混合液(V：V=1：1)中，加入氫氧化鈉(5.16mg，0.129mmol)，反 應體系於70℃攪拌反應16小時。反應結束後，將反應液冷卻至5℃，用2N鹽酸調節pH為3-4，減壓濃縮，得粗品標題產物29b(10mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺29
將粗品29b(10mg，0.027mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(15.4mg，0.041mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(10.5mg，0.081mmol)，反應體系降溫至0℃，攪拌反應1小時，加入1o(6.6mg，0.032mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，加入40mL水，用二氯甲烷和甲醇混合溶劑(V：V=8：1)萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物29(1.6mg，白色固體)，產率：11.4%。
MS(ESI)m/z：522.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(s,1H),7.33(s,1H),7.19(brs,1H),5.98(s,1H),4.66(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.95(s,3H),3.36-3.30(m,2H),3.12(q,2H),3.04-2.99(m,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.72(brs,4H),0.89(t,3H).
實施例30
2-氰基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
2-溴-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲酸30a
將15a(30mg，0.076mmol)加入2mL水和甲醇混合液(V：V=1：1)中，加入氫氧化鈉(15.1mg，0.378mmol)，反應體系於70℃攪拌反應12小時。反應結束後，將反應液冷卻至5℃，用2N鹽酸調節pH為3-4，減壓濃縮，得粗品標題產物30a(30mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步
2-溴-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲 醯胺30b
將粗品30a(30mg，0.078mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，再向上液中加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(44.5mg，0.117mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(30.2mg，0.234mmol)，反應體系降溫至0℃，攪拌反應1小時，加入1o(19.2mg，0.094mmol)，攪拌反應12小時。反應結束後，加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=8：1)的混合溶劑萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物30b(50mg，黃色液體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
2-氰基-6-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯並呋喃-4-甲醯胺30
將粗品30b(40mg，0.075mmol)溶於5mL N,N-二甲基乙醯胺中，向上液中加入氰化亞銅(13.6mg，0.15mmol)和碘化亞銅(14.3mg，0.075mmol)，反應體系於170℃攪拌反應1小時。反應結束後，過濾，濾液用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)混合溶劑洗滌(10mL)，合併濾洗液，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物30(4.7mg，白色固體)，產率12.5%。
MS(ESI)m/z：479.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.5(brs,1H),7.55(s,1H), 7.26(s,1H),7.16(brs,1H),5.97(s,1H),4.66(s,2H),3.98-3.96(m,2H),3.93(s,3H),3.35-3.30(m,2H),3.11(q,2H),3.04-2.99(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.75-1.66(m,4H),0.89(t,3H).
實施例31
6-((4,4-二氟環己烷)(乙基)胺基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺31
採用實施例24的合成路線，將原料4e替換為1g，24a替換為4,4-二氟環己胺，製得標題產物31(10mg，白色固體)，收率：77%。
MS(ESI)m/z：502.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.47(brs,1H),8.02(t,1H),7.88(d,1H),7.46(s,1H),6.75(d,1H),6.11(s,1H),4.29(d,2H),3.82(s,3H),3.05(brs,2H),2.97(m,1H),2.82(q,2H),2.18(s,3H),1.98(brs,2H),1.81(brs,2H),1.73(m,2H),1.58(q,2H),1.08(t,3H),0.83(t,3H).
實施例32
6-((3,3-二氟環丁基)(乙基)胺基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺32
採用實施例24的合成路線，將原料4e替換為1g，24a替換為3,3-二氟環丁胺，製得標題產物32(15mg，白色固體)，收率：83%。
MS(ESI)m/z：474.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.45(brs,1H),8.04(t,1H),7.88(d,1H),7.41(s,1H),6.75(d,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.81(s,3H),3.79(brs,1H),2.93(q,2H),2.81(q,2H),2.70(brs,2H),2.25(brs,2H),2.18(s,3H),1.07(t,3H),0.86(t,3H).
實施例33
6-((1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)(乙基)胺基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺33
採用實施例24的合成路線，將原料4e替換為1g，24a替換為4-胺基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物，製得標題產物 33(9mg，白色固體)，收率：64%。
MS(ESI)m/z：516.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(brs,1H),8.02(t,1H),7.88(d,1H),7.47(s,1H),6.75(d,1H),6.10(s,1H),4.29(d,2H),3.81(s,3H),2.98-3.07(m,5H),3.01(q,2H),2.80(q,2H),2.18(s,3H),2.07(brs,4H),1.09(t,3H),0.83(t,3H).
實施例34
6-((環丙基甲基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯並呋喃-4-甲醯胺34
採用實施例25的合成路線，將原料4e替換為1g，第二步原料乙醛替換為環丙烷甲醛，第四步原料甲磺醯氯替換為三氯甲基(2,2,2-三氟乙基)硫酸酯，製得標題產物34(14mg，白色固體)，收率65%。
MS(ESI)m/z：575.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(brs,1H),7.87(s,1H),7.50(s,1H),6.75(s,1H),6.11(s,1H),4.29(d,2H),3.83(s,3H),3.10(q,2H),2.83-2.91(m,4H),2.76(brs,1H),2.26(t,2H), 2.19(3H),1.70(brs,2H),1.49(q,2H),1.24(brs,2H),1.10(t,3H),0.65(brs,1H),0.28(d,2H),0.003(d,2H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明實施例化合物對EZH2酶(A677G突變或Y641F突變)活性的測定
EZH2酶(帶有A677G突變，或Y641F突變)活性藉由以下的方法進行測試。
該方法用來測定本發明化合物對EZH2-A677G突變或EZH2-Y641F突變型活性的抑制作用。
一、材料及儀器
1、EZH2-A677G(BPS Bioscience)
2、EZH2-Y641F(BPS Bioscience)
3、組蛋白H3生物素標記(AnaSpec)
4、S-腺苷甲硫胺酸(簡稱SAM，Sigma)
5、組蛋白H3K27 Me3單株抗體(Cisbio)
6、鏈黴親和素-XL665(Cisbio)
7、HTRF檢測緩衝液(Cisbio)
8、多功能酶標儀(Tecan)
二、實驗步驟
將EZH2-A677G(或EZH2-Y641F)突變型在激酶緩衝液(5×緩衝液：5mg/ml BSA,150mM Tris-Cl,100mM MgCl2)稀釋到濃度15ng/μl，以2μl/孔加入384孔微量滴定孔板 中。用激酶緩衝液將組蛋白H3生物素標記和S-腺苷甲硫胺酸分別稀釋到50nM和50μM，以4μl/孔加入384孔板中。將待測化合物用激酶緩衝液稀釋(最高濃度30μM開始10倍稀釋7個濃度點)，以4μl/孔加入淺孔微孔板384孔板中。室溫孵育2小時。用HTRF檢測緩衝液稀釋組蛋白H3K27 Me3單株抗體和鏈黴親和素-XL665，濃度為30nM和500nM，以10μl/孔加入淺孔微孔板384孔板中，再孵育1小時。以未加EZH2酶和化合物的孔作為陰性對照，加入EZH2酶而未加化合物的孔作為陽性對照。用多功能酶標儀在發射光波長620nM和665nM處檢測螢光值。用GraphPad Prism以化合物對數濃度和相對於陽性對照孔的抑制百分比作圖，計算IC50值。
本發明化合物對酶EZH2-A677G活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
結論：本發明化合物對酶EZH2-A677G活性具有明顯的抑制作用。
本發明化合物對酶EZH2-Y641F活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
測試例2、本發明實施例化合物體外抗腫瘤細胞生長活性測定
該方法用來測定本發明化合物體外對腫瘤細胞(Pfeiffer或WSU-DLCL2)生長活性的抑制作用。Pfeiffer細胞帶有A677G突變，WSU-DLCL2細胞帶有Y641F突變.
一、材料及儀器
1、RPMI-1640，滅活胎牛血清，青黴素，鏈黴素(Life technology)
2、Pfeiffer和WSU-DLCL2細胞株(ATCC)
3、96孔細胞培養板(Fisher Scientific)
4、細胞培養箱(Fisher Scientific)
5、CellTiter-Glo®發光細胞活力檢測(Promega)
6、酶標儀(Tecan)
二、實驗步驟
將淋巴瘤懸浮細胞株(Pfeiffer，或WSU-DLCL2)培養於含有10%滅活胎牛血清，100U/mL青黴素，100μg/mL鏈黴素的RPMI-1640培養基中，放在37℃的5%CO2培養箱及飽和濕度條件下培養。細胞每3~4天繼代一次。
用新鮮細胞培養液製備細胞懸液，以8000個細胞/孔(Pfeiffer)，或2000個細胞/孔(WSU-DLCL2)，加入96孔細胞培養板中，5%二氧化碳37℃培養過夜。試驗當天在實驗孔中加入EZH2待測化合物(其終濃度為：20000，2000，200，20，2，0.2nM)，每組3個平行孔。準備只含培養基不含細胞的對照孔，以得到背景發光值。然後將細胞培養板放置於5%二氧化碳37℃培養箱孵育5天。
在化合物作用於細胞5天後，將細胞培養板放於室溫30分鐘，每孔加入與細胞培養液體積相等的CellTiter-Glo體積試劑。在振盪器上混合內容物10分鐘，記錄螢光光信號值。計算細胞生長抑制率，公式為：細胞生長抑制率=[(陰性對照組一實驗組)/(陰性對照組-背景發光值)]×100%。並由細胞生長抑制率與對應濃度，藉由軟體計算出IC50值(半數抑制率IC50，細胞生長抑制率為50%的藥物濃度)。
本發明化合物體外抗腫瘤細胞(Pfeiffer或WSU-DLCL2) 生長活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表3，表4。
結論：本發明化合物對體外淋巴瘤細胞(Pfeiffer)生長具有明顯的抑制作用。
結論：本發明化合物對體外淋巴瘤細胞(WSU-DLCL2)生長具有明顯的抑制作用。
藥物代謝動力學評價
測試例3、本發明實施例1、2、3和9化合物的藥物 代謝動力學測試
1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1、2、3和9化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1試驗藥品
實施例1、2、3和9化合物
2.2試驗動物
健康成年SD大鼠16隻，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3藥物配製
稱取適量藥物，加入0.5%CMC-Na(含1%吐溫80)，研磨製成1.0mg/ml混懸液。
2.4給藥
SD大鼠16隻，雌雄各半，平均分成4組；禁食一夜後分別灌胃給藥，灌胃給藥體積5mg/kg。
3、操作
灌胃給藥組於給藥前及給藥後0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h採血0.2ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心10min分離血漿，於-20℃保存。
用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明實施例1、2、3和9化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝吸收效果。

Claims (28)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：環A選自雜環基和環烷基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-(CH2)xRa，其中該烷基、鹵代烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra選自鹵素、環烷基、雜環基和-NR7R8，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代 烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2為氫原子或烷基，其中該烷基視需要被選自鹵素、羥基、氰基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、鹵素、氰基、烷氧基和鹵代烷基；R4相同或不同，且各自獨立的選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；R5相同或不同，且各自獨立的選自氫原子、烷基、側氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；R6選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為0、1、2、3、4或5；q為0、1或2；且x為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中n為2。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中p和q各自為0、1或2。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、環烷基、雜環基和-(CH2)xRa，其中該烷基和雜環基各自獨立地視需要被一個或多個烷基、羥烷基或鹵素所取代；Ra選自鹵素、環烷基、雜環基和-NR7R8，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自羥烷基、烷基和鹵素中的一個或多個取代基所取代；R7、R8和x如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、氰基和-(CH2)xRa，其中x為0，Ra為鹵素或環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2為烷基，所述的烷基視需要被環烷基進一步取代。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3選自烷基、鹵素和鹵代烷基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5相同或不同，且各自獨立地選自氫 原子、鹵素、側氧基、鹵代烷基、-C(O)R6、-S(O)mR6和-NR7R8，R6~R8和m如權利要求1中所定義；優選為氫原子。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：G選自CRbRc、C=O、NRd、S(O)m和氧原子；Rb和Rc各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和-NR7R8；Rd選自氫原子、烷基、環烷基、鹵代烷基、羥烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6； R1~R4、R6~R8、n、m和q如申請專利範圍第1項中所定義。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：E為CH或N原子；F選自CRbRc、C=O、NRd和氧原子；Rb和Rc各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和-NR7R8；Rd選自氫原子、烷基、環烷基、鹵代烷基、羥烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；Re相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、 鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；t為0、1、2、3、4或5；x為0、1、2或3；y為0、1、2或3；R2~R4、R6~R8、m和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：Re相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和鹵素；t為0、1、2、3、4或5；R2~R4和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：Re選自氫原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R2~R4和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：
  15. 一種通式(VI)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環A、R1~R3、R5、p和q如申請專利範圍第1項中所定義。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括： 通式(VI)化合物在室溫條件下，與通式(VII)化合物發生縮合反應，得到通式(I)化合物；其中：R1~R5、環A、p、q和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  17. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，係作為EZH2抑制劑，用在製備用於預防和/或治療腫瘤和癌症的藥物。
  19. 一種申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，係用在製備用於預防和/或治療腫瘤和癌症的藥物。
  20. 如申請專利範圍第18或19項所述的用途，其中該腫瘤和癌症選自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、宮頸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、腎癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸部腫瘤和骨髓瘤。
  21. 如申請專利範圍第18或19項所述的用途，其中該腫瘤和癌症為淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤和間皮瘤。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中該白血病為慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合細胞系白血病。
  23. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中該淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。
  24. 一種申請專利範圍第1至14項中中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第17所述的醫藥組成物的用途，係用在製備抑制EZH2的藥物。
  25. 一種治療預防和/或治療預防腫瘤和癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物；其中該腫瘤和癌症選自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、宮頸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、腎癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸部腫瘤和骨髓瘤。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中該腫瘤和癌症為淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤和間皮瘤。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中該白血病為慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合細胞系白血病。
  28. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中該淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。
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