CN102863431A

CN102863431A - 一种泊沙康唑的制备方法

Info

Publication number: CN102863431A
Application number: CN 201110185639
Authority: CN
Inventors: 陈义朗; 王伟; 尹建新; 徐辉
Original assignee: CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY Co Ltd NANJING; Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Current assignee: CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY Co Ltd NANJING; Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd; Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2011-07-05
Filing date: 2011-07-05
Publication date: 2013-01-09

Abstract

本发明属药物制药领域，涉及泊沙康唑的制备方法，包括：式(II)化合物加入到非质子性溶剂中搅拌溶解，加入碱性水溶液，再加入式(III)化合物，反应得中间体式(IV)化合物；式(IV)化合物和盐酸进行反应制得式(I)化合物粗品；用丙酮/甲醇的混合溶剂进行重结晶。本发明所涉及的操作安全，反应简单，后处理方便，适合工业化生产。

Description

一种泊沙康唑的制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种泊沙康唑的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4一二氟苯基)-5-(1，2，4一三唑-1一基甲基)氧杂戊环-3-基」甲氧基〕苯基〕哌嗪-1-基〕苯基〕-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基〕-1，2，4-三唑-3-酮，由Schering-Plough研发，2005年首次在德国上市，商品名为Noxafil。随后在澳大利亚，英国，美国，欧盟等多个国家上市，用于预防和治疗侵袭性真菌感染、耐药或其他药物无效的侵袭性真菌感染。泊沙康唑为二代新型三唑类药物，其结构式如(I)所示：

泊沙康唑是从伊曲康唑衍生而来的难溶于水的新型三唑类抗真菌药物，其抗真菌活性优于其他所有三唑类药物，该类药物具有代谢稳定、低毒、生物利用度高、低蛋白结合率、分布广泛、较长的半衰期以及较好的耐受性和疗效。在酸性胃液环境下的口服生物利用度高，特别是在与脂肪食物共用时，相对小的剂量下，其生物利用度就会饱和。与伊曲康唑不同，泊沙康唑能较好透过脑脊液屏障，在脑中具有较高的生物利用度。

关于泊沙康唑的合成国外已经进行了大量的研究，世界专利W09517407、美国专利US5710154，US5714490、欧洲专利EP0736030及中国专利ZL94195025.5中介绍了通过1-氯代-2，4-二氟苯乙酮经wining反应得到2-(2，4-二氟苯基)丙烯醇，再经过Sharpless环氧化、亲核取代、缩合、还原等多步反应得到产物。专利中提到多步都采用柱层析的方式对中间体进行分离纯化，不利于工业化生产。

世界专利W09633178中介绍了S-乳酸乙酯经吡咯烷酮保护，苄基保护，然后再与哌嗪中间体反应，得到泊沙康唑。

专利WO2009141837公开了合成泊沙康唑及其中间体的制备方法，采用(II)化合物和式(III)化合物反应，生成产物进行Pd/C加氢反应得到泊沙康唑。Pd/C加氢的催化氢化反应需要特殊设备，操作危险。

鉴于上述合成方法的缺陷，我们重点寻找一个操作简单，方便的方法来进行本品的制备。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是现有的技术操作危险，不适合工业化生产，且生产成本高的问题。

本发明所涉及的制备方法是通过以下技术方案实现：

本发明包括采用式(II)化合物和式(III)化合物来合成式(IV)化合物、用式(IV)化合物进一步合成粗品泊沙康唑并对其进行精致三个过程。CHONF

a)式(II)化合物加入到非质子性溶剂中搅拌溶解，加入无机碱水溶液，搅拌，再加入式(III)化合物，所得反应液倒入水中，过滤制得式(IV)化合物。

b)式(IV)化合物和盐酸进行反应，反应液用水稀释，碱性水水溶液调节pH值，萃取，有机相用NaOH水溶液洗涤。制得式(I)化合物粗品。

c)式(I)化合物粗品用丙酮/甲醇的混合溶剂进行重结晶。

本发明所述的步骤a)中，式(III)化合物与式(II)化合物的物质的量之比的为0.8∶1-1.4∶1，优选比例为1.0∶1-1.2∶1，更优比例为1.1∶1。

本发明步骤a中，所述的无机碱水溶液包括但不限于NaOH水溶液、KOH水溶液、Na₂CO₃水溶液、K₂CO₃水溶液，优选为NaOH水溶液。

本发明步骤b中，所述的碱性水溶液包括无机碱和有机碱水溶液，包括但不限于为NaOH水溶液、KOH水溶液、Na₂CO₃水溶液、K₂CO₃水溶液、氨水，优选为NaOH水溶液。

本发明步骤a中，所述的非质子性溶剂为DMSO、DMF、苯、甲苯、醚类。优选为DMSO。

本发明步骤a中，式(III)化合物与式(II)化合物的反应温度范围为10-35℃，优选温度范围为25-30℃，让反应继续进行直至完成，优选12-14h。

本发明步骤b中，直接用盐酸进行脱苯甲醚反应。

本发明步骤b中，所得反应液用水稀释，碱性水水溶液调节pH值为8-11，优选为pH值为10。

本发明步骤c中，粗品加入丙酮/甲醇混合溶剂进行重结晶，二者体积之比为1∶1-1∶7，优选为1∶4。

本反应过程不需要特殊装置、安全可靠，操作简单，无危险操作，生产成本降低且利于工业化生产。

本申请技术方案，收率高，在60％以上，高于已有文献报道的52.63％。

具体实施方式

实施例1

4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4一二氟苯基)-5-(1，2，4一三唑-1一基甲基)氧杂戊环-3-基」甲氧基〕苯基〕哌嗪-1-基〕苯基〕-2-[(2S，3S〕-2-苄氧基戊-3-基〕-1，2，4-三唑-3-酮(IV)的制备：

100mL三口瓶中加入(1S)-(2S)-2-(2-苯甲氧基-1-乙基-丙基)-4-{4-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(II)(4.78g，9.31mmol)和DMSO(40mL)，搅拌溶解。然后加入25％的NaOH水溶液(1.6mL，9.4mmol)，混合物搅拌10分钟。加入(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-甲基)四氢呋喃-3-甲醇对甲苯磺酸酯(III)(4.40g，9.79m mol)，混合物30℃反应约12-14h。液相监测反应完毕，将反应液缓慢倒入剧烈搅拌的水(240mL)中，加毕，再剧烈搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，真空干燥(30℃)。得中间体(IV)为灰色粉末状固体(7.72g，略湿)。HLPC纯度为：98.9％。

泊沙康唑(I)的制备：

250mL三口瓶中加入(IV)(7.72g，略湿)和浓盐酸(36.5％，70mL)，搅拌至固体溶解。加热至50℃反应2-3h，液相监测反应完毕，反应液用水(100mL)稀释，NaOH水溶液(100mL，25％)调节至pH≈10，CH₂Cl₂(100mL×2)萃取，有机相10％NaOH水溶液(100mL×2)洗涤，水(100mL)洗涤，饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥(40℃)。得土黄色粗产物(5.92g)，HLPC纯度为：92.3％。粗品加入丙酮/甲醇＝1/4(31mL)进行重结晶得到泊沙康唑粗品，继续加入丙酮/甲醇＝1/4(24mL)进行重结晶得到(I)4.2g。收率：60.1％，HLPC纯度为：99.6％。

实施例2

4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4一二氟苯基)-5-(1，2，4一三唑-1一基甲基)氧杂戊环-3-基」甲氧基〕苯基〕哌嗪-1-基〕苯基〕-2-[(2S，3S)-2-苄氧基戊-3-基〕-1，2，4-三唑-3-酮(IV)的制备：

100mL三口瓶中加入(1S)-(2S)-2-(2-苯甲氧基-1-乙基-丙基)-4-{4-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基1-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(II)(5.02g，9.77mmol)和DMF(40mL)，搅拌溶解。然后加入25％的NaOH水溶液2.0ml，混合物搅拌10分钟。加入(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-甲基)四氢呋喃-3-甲醇对甲苯磺酸酯(III)(6.25g，13.91m mol)，混合物35℃反应12-14h。液相监测反应完毕，将反应液缓慢倒入剧烈搅拌的水(240mL)中，加毕，再剧烈搅拌10分钟，过滤，滤饼水(50mL)洗涤，真空干燥(30℃)。得中间体(IV)为灰色粉末状固体(7.96g，略湿)。HLPC纯度为：98.3％。

泊沙康唑(I)的制备：

250mL三口瓶中加入(IV)(7.86g，略湿)和浓盐酸(36.5％，70mL)，搅拌至固体溶解。加热至50℃反应2-3h，液相监测反应完毕，反应液用水(100mL)稀释，NaOH水溶液(100mL，25％)调节至pH≈8，CH₂Cl₂(100mL×2)萃取，有机相10％NaOH水溶液(100mL×2)洗涤，水(100mL)洗涤，饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥(40℃)。得土黄色粗产物(6.25g)，HLPC纯度为：91.4％。粗品加入丙酮/甲醇＝1/1(31mL)进行重结晶得到泊沙康唑粗品继续加入丙酮/甲醇＝1/1(24mL)进行重结晶得到(I)。收率：63.2％，HLPC纯度为：99.0％。

实施例3

100mL三口瓶中加入(1S)-(2S)-2-(2-苯甲氧基-1-乙基-丙基)-4-{4-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(II)(5.37g，10.46mmol)和DMF(40mL)，搅拌溶解。然后加入25％的NaOH水溶液(2.1mL)，混合物搅拌10分钟。加入(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-甲基)四氢呋喃-3-甲醇对甲苯磺酸酯(III)(3.76g，0.84m mol)，混合物20℃反应12-14h。液相监测反应完毕，将反应液缓慢倒入剧烈搅拌的水(240mL)中，加毕，再剧烈搅拌10分钟，过滤，滤饼水(50mL)洗涤，真空干燥(30℃)。得中间体(IV)为灰色粉末状固体(8.80g，略湿)。HLPC纯度为：98.0％。

泊沙康唑(I)的制备：

250mL三口瓶中加入(IV)(8.65g，略湿)和氢溴酸(70mL)，搅拌至固体溶解。加热至50℃反应2-3h，液相监测反应完毕，反应液用水(100mL)稀释，NaOH水溶液(100mL，25％)调节至pH≈11，CH₂Cl₂(100mL×2)萃取，有机相10％NaOH水溶液(100mL×2)洗涤，水(100mL)洗涤，饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥(40℃)。得土黄色粗产物(6.78g)，HLPC纯度为：91.1％。粗品加入丙酮/甲醇＝1/7(31mL)进行重结晶得到泊沙康唑粗品继续加入丙酮/甲醇＝1/7(24mL)进行重结晶得到(I)。收率：60.1％，HLPC纯度为：99.2％。

实施例4

100mL三口瓶中加入(1S)-(2S)-2-(2-苯甲氧基-1-乙基-丙基)-4-{4-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(II)(4.91g，9.56mmol)和DMSO(40mL)，搅拌溶解。然后加入25％的NaOH水溶液1.8mL，混合物搅拌10分钟。加入(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-甲基)四氢呋喃-3-甲醇对甲苯磺酸酯(III)(4.73g，10.52m mol)，混合物28℃反应12-14h。液相监测反应完毕，将反应液缓慢倒入剧烈搅拌的水(240mL)中，加毕，再剧烈搅拌10分钟，过滤，滤饼水(50mL)洗涤，真空干燥(30℃)。得中间体(IV)为灰色粉末状固体(8.52g，略湿)。HLPC纯度为：98.8％。

泊沙康唑(I)的制备：

250mL三口瓶中加入(IV)(8.12g，略湿)和氢溴酸(70mL)，搅拌至固体溶解。加热至50℃反应2-3h，液相监测反应完毕，反应液用水(100mL)稀释，NaOH水溶液(100mL，25％)调节至pH≈9，CH₂Cl₂(100mL×2)萃取，有机相10％NaOH水溶液(100mL×2)洗涤，水(100mL)洗涤，饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥(40℃)。得土黄色粗产物(6.03g)，HLPC纯度为：93.9％。粗品加入丙酮/甲醇＝1/4(31mL)进行重结晶得到泊沙康唑粗品继续加入丙酮/甲醇＝1/4(24mL)进行重结晶得到(I)。收率：65.2％，HLPC纯度为：99.5％。

Claims

1.一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：

a、式(II)化合物加入到非质子性溶剂中，搅拌溶解，加入无机碱水溶液，再加入式(III)化合物，反应得式(IV)化合物。

b、式(IV)化合物直接和盐酸进行反应，反应液用水稀释，碱性水溶液调节pH值至碱性，萃取，有机相用碱性水溶液洗涤。制得式(I)化合物粗品。

c、式(I)化合物粗品加用丙酮/甲醇的混合溶剂进行重结晶。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，其中的式(III)化合物与式(II)化合物的物质的量之比为0.8∶1-1.4∶1，优选比例为1.0∶1-1.2∶1，更优比例为1.1∶1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述的无机碱水溶液包括但不限于NaOH水溶液、KOH水溶液、Na₂CO₃水溶液、K₂CO₃水溶液，优选为NaOH水溶液，所述的非质子性溶剂为DMSO、DMF、苯、甲苯、醚类。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述的无机碱用量与式(II)化合物的摩尔比为0.8∶1-1.5∶1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，其中的式(III)化合物与式(II)化合物的反应温度范围为20-35℃，优选温度范围为25-30℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，碱性水溶液包括无机碱和有机碱水溶液，包括但不限于为NaOH水溶液、KOH水溶液、Na₂CO₃水溶液、K₂CO₃水溶液、氨水，优选为NaOH水溶液。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，碱性水溶液的用量为调节pH值范围为8-11，优选为pH值范围为10。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，丙酮/甲醇混合溶剂中丙酮、甲醇体积之比为：1∶1-1∶7，优选为1∶4。