CN105061414B - 一锅法制备Brexpiprazole - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用一锅法来制备Brexpiprazole的方法。7‑羟基‑2‑喹诺酮在醇和碱的存在下与加入的1‑溴‑4‑氯丁烷反应，然后加入1‑(苯并[B]噻吩‑4‑基)哌嗪盐酸盐和水进一步反应，最后过滤分离干燥，得到Brexpiprazole。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1、解决了现有技术中反应不充分，提纯困难的问题；2、简化了操作过程，大大提高了生产效率；3、所用溶剂安全，对环境污染较小。
Description
技术领域
本发明涉及一种Brexpiprazole的制备方法，尤其是一种用一锅法来制备Brexpiprazole的方法。
技术背景
Brexpiprazole，结构式为 ，化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
2014年7月14日，丹麦灵北制药宣布和日本大冢制药向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了brexpiprazole的新药申请（NDA），2015年7月10日获FDA批准上市。该药物可用于重度抑郁症的辅助治疗和精神分裂症。
Brexpiprazole是一款血清素-多巴胺活性调节剂（SDAM），可作用于多巴胺D2和5-HT2A受体，其在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺 D2受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受体（如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7）的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有良好的应用前景。被认为是继大冢制药公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种。
WO2006112464（CN101155804B）提供了其中两种合成Brexpiprazole的方法。
路线一：
此路线以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪或其盐为起始原料，通过与化合物（II）1-溴-4-氯丁烷发生取代反应，柱层析分离得到1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基)哌嗪，所得的1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基)哌嗪再与化合物（I）7-羟基-2-喹诺酮反应，并通过柱层析分离，初步得到目标产物Brexpiprazole。该路线中，步骤一与步骤二需通过柱层析分离的方式提取得到目标产物，操作繁琐，不适合工业放大。
路线二：
该路线在单一溶剂甲醇中，化合物（I）7-羟基-2-喹诺酮在碱的作用下与化合物（II）1-溴-4-氯丁烷反应，柱层析分离得到化合物（III）7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮；化合物（III）与化合物（IV）1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪反应，通过柱层析初步得到Brexpiprazole（参考专利CN101155804B中第0170-0172段、0355-0357段）。该路线中的两个步骤都需通过柱层析分离提取所需目标产物，操作繁琐，不适合工业放大。且化合物（III）的合成中，原料7-羟基-2-喹诺酮无法完全反应。
此外，专利CN103717587A中[0324]段参考例9公开了一种以化合物（I）和化合物（II）为原料，用碳酸钾作碱在DMF中合成中间体化合物（III）的方法。但DMF是一种高沸点含氮溶剂，一般后处理需用水洗去除，从而带来污水处理的压力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简便，适合于工业化生产的Brexpiprazole的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明具体采用如下技术方案：
一种一锅法制备如式（V）
所示的化合物Brexpiprazole的方法，其特征在于：将式（I）
所示的化合物与式（II）
所示的化合物在醇溶剂中，在碱的作用下反应，得到式（III）
所示的化合物，不经分离，在以上反应液中直接加入水和式（IV）
所示的化合物或其盐，进一步反应，过滤分离干燥，得到化合物Brexpiprazole。以上制备方法中，中间体无需经分离提纯，直接“一锅法”制备Brexpiprazole，解决了反应过程中提纯困难的问题，且摩尔收率未受到影响。本发明简化了工艺操作，避免了多次物料转移，避免了物料转移和分离提纯过程中杂质的带入和操作误差，大大提高了生产效率，有利于进行连续的工业化生产。
化合物（I）与化合物（II）反应中，所用的醇溶剂为乙醇、正丙醇或异丙醇，碱为碳酸钾或碳酸钠。既能保证较快的反应速度，又可以控制杂质的量在较低的水平。本发明通过选择合适的溶剂和碱，改善了化合物(III)合成过程中反应不充分的问题。
化合物（III）和化合物（IV）的反应中，化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅳ）的反应中，所添加水的量与上述醇溶剂的加入量的体积比为0.5-2.0。
化合物（I）与化合物（II）的摩尔配比为1 : 1.0~2.0，优选为1 : 1.1~1.5。
化合物（I）与碱性化合物的投料摩尔比为1 : 1.0~5.0，优选为1 : 1.5~3.5。
化合物（I）与化合物（IV）的投料摩尔比为1 : 0.6~2.0，优选为1 : 0.9~1.5。
合成化合物（III）时的反应温度为50℃至回流温度，反应时间为1~4小时。
合成化合物（V）时的反应温度为50℃至回流温度，反应时间为6~12小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、解决了现有技术中反应不充分，提纯困难的问题；
2、简化了操作过程，大大提高了生产效率；
3、所用溶剂安全，对环境污染较小。
具体实施方式
以下通过实施例来更详细地描述本发明，但这不应看作是对本发明的限制。
参考实施例1
7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮合成中碱和溶剂的确定
本发明人对路线二中提及的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮（化合物（III））的合成条件进行了研究，该专利中化合物（III）的合成用到了单一溶剂甲醇和碱氢氧化钠，但通过HPLC监测反应进展发现依据路线二中的方法，在回流14小时的情况下，化合物（I）依然剩余22%没有反应完全，且产生了两个其他杂质，其他杂质总和为13%。本发明人采用碳酸钾和乙醇分别作为碱和溶剂，只需反应2小时就使化合物（I）得到完全反应，杂质的总量仅为9%。
具体结果如下表所示：
此外，本发明对反应1中在22h时未反应的化合物（I）也进行了测定，为12.6%，可见反应1的方法很难使原料化合物（I）得到完全反应。本发明人也进行了将反应2中的碳酸钾替换为氢氧化钾的试验，虽然能完全反应，但产生的杂质总和为32%。因此，选择碳酸钾作为碱、乙醇作为溶剂，既能加快反应速度，也可以减少杂质含量。
实施例1
Brexpiprazole的制备
在500ml反应瓶中加入化合物（I）7-羟基-2-喹诺酮（10.0g，62mmol）、120ml乙醇和碳酸钾（19.0g，138mmol）。搅拌下加入化合物（II）1-溴-4-氯丁烷（12.0g，70mmol），升温至回流搅拌2小时。加入100ml水和化合物（IV）1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐（15.0g，59mmol），继续回流搅拌9小时。蒸出部分溶剂，降温至50℃，加入40ml乙酸乙酯搅拌0.5小时后继续降温至20℃以下，减压过滤，滤饼用20ml乙醇洗涤三次后，放入鼓风干燥箱70℃干燥3小时。得Brexpiprazole（化合物V）14.5g，摩尔收率为54%，与路线二中所述方法的摩尔收率55%相比，基本没有差异。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.58 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H),7.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.60 (s,4H), 2.42 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.62 (s, 2H).。
Claims (7)
1.一种一锅法制备Brexpiprazole的方法，其特征在于：将式（Ⅰ）
所示的化合物与式（Ⅱ）
所示的化合物在醇溶剂中，在碱的作用下反应，得到式（Ⅲ）
所示的化合物，化合物（Ⅲ）不经分离，向其中添加水与式（Ⅳ）
所示的化合物或其盐，进一步反应，过滤分离干燥，得到式（Ⅴ）
所示的化合物Brexpiprazole；其中化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）的反应中，所用的醇溶剂为乙醇、正丙醇或异丙醇，碱为碳酸钾或碳酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅳ）的反应中，所添加水的量与上述醇溶剂的加入量的体积比为0.5-2.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）的摩尔配比为1 : 1.1-1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物（Ⅰ）与碱性化合物的投料摩尔比为1 : 1.5-3.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅳ）或盐的投料摩尔比为1 : 0.9-1.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：合成化合物（Ⅲ）的反应温度为50℃至回流温度，反应时间为1-4小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：合成化合物（Ⅴ）的反应温度为50℃至回流温度，反应时间为6-12小时。
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