CN102731605B - 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种醋酸阿比特龙的纯化方法，该方法采用磷酸作为成盐试剂与醋酸阿比特龙粗品反应，能得到淡黄色晶体，即醋酸阿比特龙磷酸盐，极易过滤，纯度达98%以上，无需纯化即可用于下一步反应制备醋酸阿比特龙，游离得到的醋酸阿比特龙纯度达到98%以上，该方法简化了纯化工艺，降低了生产成本，更适宜工业化生产。

Description

一种醋酸阿比特龙的纯化方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，进一步涉及原料药醋酸阿比特龙的纯化方法。

背景技术

阿比特龙(Abirateroneacetate)，是由位于伦敦西南部的英国皇家马斯登医院(世界著名的癌症研究治疗中心)的研究人员发明的。该药为细胞色素氧化酶CYP450c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。目前已经在前列腺癌患者中证明用醋酸阿比特龙可以抑制雄性激素，一项II期试验表明，该药不仅能够使前列腺特异性抗原降低50％以上，而且还能使41％患者的肿瘤缩小。另有III期临床实验结果显示，本品能明显延长晚期前列腺癌患者包括采用一种或两种含有多烯紫衫醇化疗药但病情仍恶化的患者生命，且药物的副作用很小，安全性良好。2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗前列腺癌(mCRPC)，其化学结构如下：

醋酸阿比特龙最初由BritishTechnologyGroupLtd.合成，随后该公司在WO93/20097首次公开了该化合物的结构及制备方法，其中的制备方法是将脱氢表雄酮乙酸酯与三氟甲磺酸酐反应形成类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐，然后在三苯膦基二氯化钯的催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得醋酸阿比特龙，反应式如下：

世界专利WO9509178和JMedChem1995，38(18)：2463-2471和OrgProcedInt，1997，29(1)：123-134也报道了该化合物的合成方法，虽然上述合成方法不尽相同，使用的物料各异，但由于反应生成杂质较多的原因，对于最终产物的纯化方法均采用了柱层析的方法，操作繁琐，不适宜工业化生产。

WO2006021777采用WO9320097所报道的合成路线，即醋酸脱氢表雄酮与三氟甲烷磺酸酐反应得到醋酸脱氢表雄酮的三氟甲烷磺酰衍生物。由于该反应不能反应完全，未反应的醋酸脱氢表雄酮也存在于反应液中。该法不经纯化直接进行下一步反应，在双三苯膦基二氯化钯的催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应得到目标产物。优点是节约时间，效率提高，缺点是产物颜色很深，杂质产生的比较多，除了起始原料醋酸脱氢表雄酮之外还引入了二乙基(3-吡啶基)硼烷。为了提高后处理过程中的纯化效率，WO2006021777通过对醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐，使其甲磺酸盐在溶液中沉淀下来，而其他大部分杂质包括醋酸脱氢表雄酮和二乙基(3-吡啶基)硼烷都存留在溶剂中。过滤得到醋酸阿比特龙甲磺酸盐，然后将该醋酸阿比特龙甲磺酸盐用碱中和后得到醋酸阿比特龙。工艺路线如下：

但是该工艺的纯化方法存在一定的缺点：甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐时形成稠厚的悬浮液很难过滤，且滤得滤饼粘稠，极易残留包裹杂质。过滤得到的醋酸阿比特龙甲磺酸盐纯度较低，必须重结晶纯化后才能用碱中和得到醋酸阿比特龙，增加了操作的时间和难度，同样不利于工业大生产。

CN201010597372.9对上述纯化方法进行了改进，以三氟甲烷磺酸和醋酸阿比特龙成盐，然后从合适的溶剂中析出，所得醋酸阿比特龙三氟甲烷磺酸盐干爽易过滤，纯度达97％以上，但是，由于三氟甲烷磺酸价格昂贵，使工艺的生产成本较高，现亟待发现一种酸，既要价格低廉，又能与醋酸阿比特龙形成干爽易过滤的盐，且纯度较高，无需重结晶纯化，以碱中和，即得到目标产物醋酸阿比特龙。

发明内容

本发明提供了一种醋酸阿比特龙的纯化方法。该方法采用对磷酸与醋酸阿比特龙的粗品反应，形成醋酸阿比特龙磷酸盐，选用合适的溶剂，如四氢呋喃(THF)，所形成的醋酸阿比特龙磷酸盐可以在溶液中缓慢析晶，得到淡黄色晶体，极易抽滤、经HPLC测定醋酸阿比特龙磷酸盐的纯度达98％以上的，然后将该醋酸阿比特龙磷酸盐用碳酸氢钠中和得到醋酸阿比特龙，纯度同样能够达到98％以上，然后以甲醇精制醋酸阿比特龙，可以得到纯度大于99.8％的目标产物，该方法简化了纯化工艺，操作简单，且成本较低，有利于工业化生产。

本发明的技术方案包括以下步骤：

(1)用磷酸与醋酸阿比特龙粗品进行成盐反应；

(2)养晶，过滤，得到醋酸阿比特龙磷酸盐；

(3)将醋酸阿比特龙磷酸盐用碳酸氢钠中和得到醋酸阿比特龙；

(4)以甲醇精制醋酸阿比特龙。

进一步优化，所述步骤(1)的溶剂选用四氢呋喃，所形成的醋酸阿比特龙磷酸盐析晶缓慢，晶体颗粒较大，易于过滤。四氢呋喃的用量对晶体颗粒的大小，产品的纯度和收率影响都非常大，如四氢呋喃用量过多，产品收率较低，而四氢呋喃用量过少，导致醋酸阿比特龙磷酸盐析晶过快，颗粒较小，难于过滤，所以四氢呋喃和反应原料的质量比优选4∶1；磷酸的用量为原料摩尔量的1～3倍，优选1.7倍；反应温度保持0～40℃，温度过低，醋酸阿比特龙磷酸盐析晶过快，颗粒较小，难于过滤，温度过高，容易产生不期许的杂质；养晶时间要大于12小时来保证醋酸阿比特龙磷酸盐最大程度的析出；中和醋酸阿比特龙磷酸盐所用的碱为碳酸钠或碳酸氢钠，碱性太强，容易导致产物的部分水解，所以，优选碳酸氢钠；中和醋酸阿比特龙磷酸盐得到的醋酸阿比特龙，用5～8倍(质量比)的甲醇在50～60℃下溶解，热过滤，室温搅拌析晶，可以将目标产物纯度提高至99.7％以上。

本发明所述醋酸阿比特龙粗品的合成方法为以醋酸脱氢表雄酮为起始原料，以N，N一二异丙基乙胺为碱(DIEA)与三氟甲烷磺酸酐反应，其余操作参考专利WO2006021777来制备。得到的醋酸阿比特龙粗品为棕色油状物，高效液相色谱(HPLC)显示该粗品中醋酸阿比特龙的纯度低于90％，含量最多的杂质为起始原料醋酸脱氢表雄酮。

本发明提供的一种醋酸阿比特龙纯化的方法，采用磷酸替代WO2006021777中的甲磺酸作为成盐试剂，与醋酸阿比特龙成盐得到醋酸阿比特龙磷酸盐，在四氢呋喃溶液中，醋酸阿比特龙磷酸盐缓慢析晶，得到淡黄色晶体，极易抽滤，经HPLC测定纯度达到98％以上，不需要纯化，直接用碳酸氢钠中和醋酸阿比特龙磷酸盐得到醋酸阿比特龙，其纯度也达到了98％以上，产物再以甲醇精制，目标产物醋酸阿比特龙的纯度可达99.7％以上。

下面将用磷酸和甲磺酸纯化醋酸阿比特龙的情况列于下表：

由上表可以看出，采用磷酸作为成盐试剂与采用甲磺酸作为成盐试剂相比较，省去了醋酸阿比特龙盐的精制过程，并且收率略有提高，而成盐产品的纯度均较高，杂质较少，特别是成盐反应得到的产品较易过滤，节约时间，操作简单，生产成本较低，有利于工业化生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1醋酸阿比特龙粗品的制备

将300g(0.91mol)醋酸脱氢表雄酮加入到2.5L二氯甲烷中，搅拌溶解后降温至0-10℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐183mL(1.08mol)，滴加完毕后搅拌10min，然后滴加158.6mL(0.91mol)二异丙基乙胺(DIEA)。保温搅拌反应4h，加入2L充分搅拌，分液，水层用200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用600mL×2水洗涤，减压浓缩至干，加入2.5L四氢呋喃溶解后备用。

向上述四氢呋喃溶液中依次加入4.5g(6.4mmol)双三苯磷基二氯化钯、120g(0.82mol)二乙基(3-吡啶基)硼烷、356g(3.36mol)碳酸钠和1600mL水，搅拌回流反应2小时。然后加入水1.5L、乙酸乙酯1.8L，充分搅拌、分液，水层乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水600mL和饱和食盐水600mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到496.5g棕褐色油状物。HPLC显示纯度为82.15％，大于1％的杂质有6个。

实施例2醋酸阿比特龙粗品的纯化(磷酸为成盐试剂)

将496.5g醋酸阿比特龙粗品油状物加入2.5L四氢呋喃，搅拌溶解，缓慢滴加滴加磷酸90mL(1.55mol)，滴加完毕，搅拌10min，室温静置析晶12h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，干燥得淡黄色晶体226.3g，即为醋酸阿比特龙磷酸盐，收率50.9％，HPLC显示纯度为98.24％，没有大于1％的杂质。

实施例3醋酸阿比特龙的制备(以醋酸阿比特龙磷酸盐为原料)

将226.3g(0.46mol)醋酸阿比特龙磷酸盐加入2.5L二氯甲烷中，搅拌均匀，然后加入285g(3.4mol)碳酸氢钠和水2L，搅拌2h后，静置分液，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥、活性炭脱色，过滤，浓缩，得白色固体146.2g，即为醋酸阿比特龙，收率79.2％，HPLC显示纯度为98.71％，没有大于1％的杂质。

实施例4醋酸阿比特龙的精制

将146.2g的醋酸阿比特龙加入到1L甲醇中，搅拌升温至60℃至固体全部溶解，趁热过滤，滤液自然降至室温，搅拌析晶，过滤，干燥得白色晶体124.7g，

收率85％，HPLC显示纯度为99.89％，没有大于0.1％的杂质。

实施例5醋酸阿比特龙粗品的纯化(甲磺酸为成盐试剂)

将496.5g醋酸阿比特龙粗品油状物加入1.5L乙酸乙酯中，搅拌至完全溶解，再加入1.5L甲基叔丁基醚，充分搅拌。将混合液搅拌冷却至-5～5℃后，缓慢滴加55.3mL甲磺酸，滴加完毕，溶液析出大量固体，保温搅拌1小时，然后自然升至室温，搅拌2小时，溶液粘稠度较大，抽滤，滤饼粘稠，干燥得棕黑色块状醋酸阿比特龙甲磺酸盐228.2g(HPLC显示纯度为95.52％，大于1％的杂质有3个)，收率51.5％。

实施例6醋酸阿比特龙的制备(以醋酸阿比特龙甲磺酸盐为原料)

将228.2g(0.47mol)醋酸阿比特龙甲磺酸盐加入2.5L二氯甲烷中，搅拌均匀，然后加入285g(3.4mol)碳酸氢钠和水2L，搅拌2h后，静置分液，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥、活性炭脱色，过滤，浓缩，得类白色固体138.2g，(HPLC显示纯度为96.13％，大于1％的杂质有3个)，收率75.2％。

Claims (6)

1.一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于包含以下步骤：

（1）用磷酸与醋酸阿比特龙粗品进行成盐反应，溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与反应原料醋酸阿比特龙粗品的质量比为4:1，成盐所需温度为0-40℃，磷酸与醋酸阿比特龙粗品的摩尔量比为1~3:1；

（2）养晶，过滤，得到醋酸阿比特龙磷酸盐；

（3）将醋酸阿比特龙磷酸盐用碱中和得到醋酸阿比特龙；

（4）以甲醇精制醋酸阿比特龙。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中养晶时间大于12h。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（3）中中和醋酸阿比特龙磷酸盐所用的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）中所用甲醇与醋酸阿比特龙的质量比为5~8:1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）中溶解醋酸阿比特龙的温度为50~60℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）中析晶的条件是室温搅拌析晶。