CN102712647B

CN102712647B - 抗微生物化合物和其制备和使用方法

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Publication number: CN102712647B
Application number: CN201080057335.7A
Authority: CN
Inventors: E.M.杜菲; A.巴塔查吉; H.奥多德; M.德维托; Z.F.肯尤; J.G.马蒂诺; I-H.佩克; M.H.谢德曼; S.西尼什塔; B.T.温伯利; Y.吴
Original assignee: Rib X Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Melinta Subsidiary Corp
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2010-10-15
Publication date: 2018-04-24
Anticipated expiration: 2030-10-15
Also published as: US9193731B2; IL219133A0; JP6267863B2; AU2010306646B2; ES2675798T3; EP2488525B1; IL219133A; AU2016266048A1; EA201270566A1; WO2011047319A2; PH12016502092A1; JP2013508297A; CN102712647A; CA2777734A1; AU2010306646A1; KR101972992B1; DK2488525T3; EP2488525A4; WO2011047319A8; AU2016266048B2

Abstract

本发明概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和降低其危险。

Description

抗微生物化合物和其制备和使用方法

相关申请

本专利申请要求美国临时专利申请61/252,478(2009年10月16日申请)、美国临时专利申请61/314,287(2010年3月16日申请)和美国临时专利申请61/358,201(2010年6月24日申请)的优先权。将上述申请的内容以引证的方式全部结合到本文中。

本发明的领域

背景

由于在二十世纪二十年代发现了青霉素和在二十世纪四十年代发现了链霉素，所以，已经有许多新化合物被发现、或被具体设计用作抗生素药剂。人们曾经认为，借助于这种治疗剂可以完全控制或消灭感染性疾病。然而，由于对目前有效的治疗剂有抗性的细胞或微生物的菌株继续进化，所以，这种观点已受到挑战。临床上使用的几乎每种研制的抗生素药剂最终遇到了出现抗药性细菌的问题。例如，已经形成了革兰氏阳性细菌的抗性株，例如抗甲氧西林的葡萄球菌，抗青霉素的链球菌和抗万古霉素的肠道球菌。抗药性细菌可以对感染患者导致严重结果，甚至是致命的结果。参见，例如，Lowry, F.D. “AntimicrobialResistance: The Example of Staphylococcus aureus”, J. Clin. Invest., vol.111, no. 9, pp. 1265-1273(2003); 和Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr.,“Antimicrobial-Drug Resistance”, N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53(1996)。

几十年来，发现和研发新的抗菌剂已经成为许多制药公司的主要焦点。尽管如此，最近几年，已有许多制药公司从该研究领域和药物研发领域退出。由于这种退出的原因，只有很少量新的抗生素进入市场。缺乏新的抗生素尤其令人不安，特别是在细菌对现行疗法的抗性在医院和社区环境中都不断提高的时候。

在寻找新的抗生素药剂的过程中，研究人员已经试验了抗生素分子的各个部分的组合或连接，以便形成多功能的或混杂型化合物。其它研究人员已经试制了已知抗生素种类的衍生物，例如，泰利霉素(telithromycin)，其以商标名Ketek®销售，是红霉素的衍生物。然而，这些方法的成功受到限制。

形成新的抗微生物化合物的途径是设计调节剂，例如，细菌核糖体功能的抑制剂。通过调节或抑制细菌核糖体功能，这种抗菌化合物可以妨碍主要的过程，例如RNA转译和蛋白质合成，由此提供抗微生物作用。事实上，已知一些抗生素化合物，例如红霉素、克林霉素和利奈唑胺(linezolid)，与核糖体结合。

为了发现和开发新的抗微生物剂，本发明使用基于结构的药物设计途径。为了设计新的种类的具有特异性化学结构、核糖体结合特性和抗微生物活性的抗微生物化合物，这种途径起始于核糖体的高分辨X射线晶体。在下面出版物中描述了基于这种结构的药物发现途径∶Franceschi, F. and Duffy, E.M., “Structure-based drug design meetsthe ribosome”, Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。

以基于这种结构的药物设计途径为基础，本发明描述了可用于治疗人和动物的细菌感染的新的化学种类的抗微生物化合物。在不受理论限制的情况下，人们认为这些化合物通过与核糖体结合来抑制细菌核糖体功能。通过利用这些核糖体结合位点，本发明的抗微生物化合物可以提供比现行抗菌化合物的活性更好的活性，特别是针对细菌的抗性株。

为了发现和开发新的抗微生物剂，本发明使用基于结构的药物设计途径。为了设计新种类的具有特异性化学结构、核糖体结合特性和目标抗微生物活性的抗微生物化合物，这种途径起始于核糖体的高分辨X射线晶体。在下面出版物中描述了这种基于结构的药物发现途径∶Franceschi, F. and Duffy, E.M., “Structure-based drug design meetsthe ribosome”, Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。

因此，本发明满足了提供针对抗药性致病细菌有机体具有活性的新抗微生物剂，尤其是抗菌剂的重要的发展需要。

本发明概述

本发明概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和降低其危险。本发明还提供了这些化合物的可药用盐、酯、N-氧化物和前体药物。

本发明提供了具有下列结构的化合物∶

其中是选自下列的化学部分∶

,,

,或,

其中表示稠合的5至7元饱和、不饱和或芳香碳环或杂环系统，

其中T¹是碳原子或N，当T¹是N时，-D-E-F不存在，

其中T²是碳原子或N，当T²是N时，-G-H-J不存在，

其中T¹和T²两个不同时是N，

其中V独立地选自-CR^4a-或-N-，

W是O，NR¹，NOR¹或S，或者W=选自两者都与相同碳原子连接的HO-和H-的组合，或两者都与相同碳原子连接的(C_1-8烷基)O-和H-的组合；

X---Y表示单键或双键，当X---Y是单键时，X选自O，NR²和S(O)_n，Y是C-R³，当X---Y是双键时，X是N，Y是碳原子，

Z选自O，NR⁴，S(O)_n或NH，

R¹选自H和C_1-8烷基，

R²选自H和C_1-8烷基，

R³选自H和C_1-8烷基，

R⁴选自H和C_1-8烷基，

R^4a选自H和C_1-8烷基，

n是0、1或2，

做为替代,-G-H-J选自

,

其中每个H和J是独立地选择的，

C-B-A-、-D-E-F和-G-H-J是化学部分，其中

A、D和G独立地选自∶

(a)单键，(b) -(C_1-8烷基) -，(c) -(C_2-8烯基) -，(d) -(C_2-8炔基) -，其中

i)上面刚提到的(b) -(d)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的基团替代：-O-，-S(O)_p-，-NR⁶-，-(C=O)-，-S(O)_pNR⁶-，-NR⁶S(O)_p-和-NR⁶S(O)_pNR⁶-，

ii) 上面刚提到的(b) -(d)的任一项任选被一个或多个R⁵基团取代，和

iii) 上面刚提到的(b) -(d)的任一项任选被-(C_1-8烷基) -R⁵基团取代；

(e) -O-，(f) -NR⁶-，(g) -S(O)_p-，(h) -C(O)-，(i) -C(O)O-，(j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-，(l) -C(O)NR⁶-，(m) -NR⁶CO-, (n) -NR⁶C(O)NR⁶-，(o)-C(=NR⁶) -，(p) -C(=NR⁶)O-, (q) -OC(=NR⁶) -，(r) -C(=NR⁶)NR⁶-，(S)-NR⁶C(=NR⁶) -，(t) -C(=S)-，(u) -C(=S)NR⁶-，(v) -NR⁶C(=S)-，(w) -C(O)S-，(x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-，(z) -C(=S)O-，(aa) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶-，(bb) -CR⁶R⁶C(O)-，(cc) -C(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_t-，(dd)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，

(ee)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，和

(ff) -(CR⁶R⁶)_t-,

其中(dd)或(ee)任选被一个或多个R⁵基团取代；

B、E和H独立地选自∶

(a)单键，

(b)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，

(c)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，

其中(b)或(c)任选被一个或多个R⁵基团取代；

(d) -(C_1-8烷基) -，

(e) -(C_2-8烯基) -，

(f) -(C_2-8炔基) -，其中

i) 上面刚提到的(d) -(f)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的部分替代：-O-，-S(O)_p-，-NR⁶-，-(C=O)-，-C(=NR⁶) -，-S(O)_pNR⁶-，-NR⁶S(O)_p-和-NR⁶S(O)_pNR⁶-，

ii) 刚好上面的(d) -(f)的任一项任选被一个或多个R⁵基团取代，和

iii) 上面刚提到的(d) -(f)的任一项任选被-(C_1-8烷基) -R⁵基团取代；

和(g) -(CR⁶R⁶)_t-，

C、F和J独立地选自∶

(a)氢，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g) -CF₃，(h) -CN，(i) -N₃(j) -NO₂，(k) -NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(l) -OR⁸，(m) -S(O)_p(CR⁶R⁶)_tR⁸，(n) -C(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(o)-OC(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(p) -SC(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(q) -C(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁸，(r) -NR⁶C(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(s)-C(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(t) -C(=NR⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(u) -C(=NNR⁶R⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(v) -C(=NNR⁶C(O)R⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(w) -C(=NOR⁸)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(x) -NR⁶C(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁸，(y) -OC(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(z) -NR⁶C(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(aa) -NR⁶S(O)_p(CR⁶R⁶)_tR⁸，(bb) -S(O)_pNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(cc) -NR⁶S(O)_pNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(dd) -NR⁶R⁸，(ee) -NR⁶(CR⁶R⁶)R⁸，(ff) -OH，(gg) -NR⁸R⁸，(hh) -OCH₃，(ii) -S(O)_pR⁸，(jj) -NC(O)R⁸，(kk) -NR⁶C(NR⁶)NR⁶R⁸，(ll)C_1-8烷基，(mm)C_2-8烯基，(nn)C_2-8炔基，(oo)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，(pp)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(qq) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(rr) -N[(CR⁶R⁶)_tR⁸][C=O(CR⁶R⁶)_tR⁸]，(ss)-(CR⁶R⁶)_tN[(CR⁶R⁶)_tR⁸][(CR⁶R⁶)_tR⁸]，(tt) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶(C=O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(uu) -卤代烷基，(vv) -C(O)(CR⁶)[(CR⁶R⁶)_tR⁸]R⁸，(ww) -(CR⁶R⁶)_tC(O)NR⁸R⁸，(xx) -(CR⁶R⁶)_tC(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁸，(yy) -NR⁶C(O)CR⁸R⁸R⁸，(zz) -N[(CR⁶R⁶)_tR⁸]C(O)R⁸，和(aaa) -S(O)_pNR⁸R⁸；

其中(ll)至(pp)任选被一个或多个R⁷基团取代；

R⁵选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁶，(k) -OR⁸，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C_1-8烷基，(n) -C_1-8烯基，(o)-C_1-8炔基，(p) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(q) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r) -卤代烷基，(S)-SR⁶，(t)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，和(u) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环；或者，两个R⁵基团结合在一起，形成碳环；

其中(m)至(r)和(t)至(u)任选被一个或多个R⁸取代；

R⁶选自(a)氢，(b) -C_1-8烷基，或者两个R⁶基团结合在一起形成碳环，(c) -卤代烷基，(d)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，和(e)-3-14元饱和、不饱和或芳香碳环；

其中(b)至(e)任选被一个至多个R⁸取代；

R⁷选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁶，(k) -OR⁶，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C_1-8烷基，(n) -C_1-8烯基，(o)-C_1-8炔基，(p) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(q) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r) -卤代烷基，(S)-NR⁶R⁸，(t)-OR⁸，(u) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁸，(v) -CR⁶R⁸R⁸，(w) -SR⁶，(x)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(y) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(z) -(CR⁶R⁶)_tC(O)NR⁸R⁸，(aa) -S(O)_pR⁸，(bb) -NR⁶C(O)NR⁶R⁶，(cc) -NR⁶C(O)R⁶, 和(dd) -C(=NR⁶)NR⁶R⁶；

其中(m)至(q)和(x)至(y)任选被一个或多个R⁹取代；

R⁸选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁹，(k) -OR⁹，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C_1-8烷基，(n) -C_1-8烯基，(o)-C_1-8炔基，(p) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(q) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(S)-3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(t) -卤代烷基，(u) -C(O)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(v) -SR⁶，(w) -OC(O)(CR⁶R⁶)_tR⁹，(x) -NR⁶C(O)NR⁶R⁹，(y) -NR⁶C(O)R⁹，(z) -NR⁶(CNR⁹)(NR⁶R⁶)，(aa) -ONR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(bb) -C(=NR⁹)NR⁶R⁶，(cc) -S(O)_pR⁹，(dd) -(CR⁶R⁶)_tC(O)NR⁶R⁹，(ee) -(CR⁶R⁶)_tOR⁹, 和(ff) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁹；

其中(m)至(s)任选被一个至多个R⁹取代；

R⁹选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R¹⁰，(k) -OR⁶，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C(O)(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶，(n) -C_1-8烷基，(o)-C_1-8烯基，(p) -C_1-8炔基，(q)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(r) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(S)-卤代烷基，(t) -(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(u) -O(CR⁶R⁶)_tNR⁶R¹⁰，(v) -C(O)R⁶，(w) -SR⁶，(x) -C(O)OR¹⁰，(y) -S(O)_pR⁶，(z) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(aa) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(bb) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(cc) -C(=NR⁶)NR⁶R⁶，(dd) -ONR⁶R⁶，(ee) -NR⁶C(O)NR⁶R⁶，(ff) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(gg) -NR⁶C(O)R⁶, 和(hh) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶R¹⁰；

其中(n)至(r)和(z)至(aa)任选被一个或多个R¹⁰取代；

R¹⁰选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁶，(k) -OR⁶，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C(O)(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶，(n) -C_1-8烷基，(o)-C_1-8烯基，(p) -C_1-8炔基，(q)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(r) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(S)-卤代烷基，(t) -(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(u) -O(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶，(v) -C(O)R⁶，(w) -SR⁶，(x) -C(O)OR⁶，(y) -S(O)_pR⁶，(z) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(aa) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(bb) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(cc) -C(=NR⁶)NR⁶R⁶，(dd) -ONR⁶R⁶，(ee) -NR⁶C(O)NR⁶R⁶，(ff) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(gg) -NR⁶C(O)R⁶, 和(hh) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶；

任选，其中基团-D-E-F或基团-G-H-J不存在，但-D-E-F和-G-H-J两者不能同时不存在；

p是0、1或2，和

t是0、1、2或3，

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

另外，本发明提供了合成上述化合物的方法。合成之后，可以将治疗有效量的一或多种该化合物与可药用载体配成制剂,用作抗微生物剂尤其是抗菌剂,用于给予人或动物。在某些实施方案中，本发明的化合物可有效用于治疗、预防微生物感染或降低其危险，或用于制备能够治疗、预防微生物感染或降低其危险的药物。相应地，为了给人或动物提供有效量的该化合物，该化合物或制剂可以通过下列途径给予：口服，肠胃外，静脉内，耳部，眼睛，鼻或局部途径。

参考下列详细说明和权利要求，可以更完全地理解本发明的上述及其它方面和实施方案。

本发明的详细说明

本发明提供了可以用作抗微生物剂的化合物家族，更尤其用作抗菌剂。

本发明包括其可药用盐、酯、互变异构体、N-氧化物和前体药物。

本文所描述的化合物可以具有不对称中心。可以以旋光活性或外消旋形式分离含有不对称取代的原子的本发明化合物。在该领域中，如何制备旋光活性形式是众所周知的，例如，将外消旋形式拆分，或用旋光活性的起始原料来合成。烯烃、C=N双键等等的许多几何异构体也可以存在于本文所描述的化合物中，并且所有这种稳定的异构体包括在本发明中。本文描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以以异构体的混合物形式或单独的异构形式来分离。结构的所有手性、非对映、外消旋和几何异构形式是目标形式，除非具体表明特定的立体化学或异构形式。认为用于制备本发明化合物的所有方法和其中制备的中间体是本发明的一部分。还认为所表明或描述的化合物的所有互变异构体是本发明的一部分。此外，本发明还包括本文所描述化合物的代谢物。

本发明还包括存在于本发明化合物之中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为常规实例(但不限于)，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

当任何变量(例如，R⁶)在化合物的任何组成部分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在任何其它出现时的定义无关。由此，例如，如果表明基团被一个或多个R⁶基团取代，则R⁶在每次出现时独立地选自R⁶的定义。同样，取代基和/或变量可以组合，但条件是：这种组合在指明的原子正常价范围内可以产生稳定化合物。

显示表示化学键的虚线的化学结构表明该键任选地存在。例如，紧挨着实线单键画出的虚线表明该键可以是单键，也可以是双键。

当取代基的键表示为与连接环中两个原子的键交叉时，则这种取代基可以与环上任何原子键合。当列出取代基、而没有表明这种取代基与给定化学式的化合物的其余部分键合所通过的原子的情况下，这种取代基可以通过这种取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量可以组合，但条件是：这种组合可以产生稳定化合物。

在本发明化合物中具有氮原子的情况下，如果合适的话，通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理，这些氮原子可以转变为N-氧化物。由此，认为所显示和要求的氮原子包括所显示的氮和它的N-氧化物(N→O)衍生物(视情况而定)。

研制改进的抗增殖和抗感染药的一个方法是提供核糖体功能的调节剂(例如抑制剂)。

核糖体是核糖核蛋白，其存在于原核生物和真核生物中。核糖体是负责蛋白质合成的细胞器。在基因表达期间，核糖体将在信使RNA中编码的遗传信息转译到蛋白中(Garrett等人(2000)“The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions,” American Society for Microbiology, Washington, D.C.)。

核糖体包括两个非等效的核糖核蛋白亚单位。较大的亚单位(亦称“大核糖体亚单位”)的大小约为较小亚单位(亦称“小核糖体亚单位”)的两倍。小核糖体亚单位结合信使RNA(mRNA)，并且介导mRNA和转移RNA(tRNA)反密码子(其决定转译的保真度)之间的相互作用。大核糖体亚单位催化肽键形成，即，蛋白质合成的肽酰-转移酶反应，并且包括至少三个不同的tRNA结合位点(称为氨酰基、肽酰和退出部位)。氨酰基部位或A部位接纳引入的氨酰-tRNA，其可以将它的氨基酸提供给生长的肽链。此外，A部位的A间隔是重要的。肽基部位或 P位接纳肽酰-tRNA复合物，即，具有它的氨基酸的tRNA，其是增长肽链的一部分。在脱酰tRNA给增长的多肽链提供它的氨基酸之后，退出部位或E-部位接纳脱酰tRNA。

1.定义

“异构现象”是指具有相同分子式但在性质或它们的原子的键合顺序或它们的原子空间排列方面不同的化合物。在它们的原子空间排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜象的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此是非重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”，或有时称为旋光异构体。与四个不同的取代基键合的碳原子称为“手性中心”。

“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。它具有两个相反手性的对映体形式，并且可以以独立对映体或对映体的混合物形式存在。含有等量相反手性的独立对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2^n-1个对映体对，其中n是手性中心数目。具有一个以上手性中心的化合物可以以独立非对映体或非对映体的混合物(称为“非对映混合物”)形式存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列方式。与考虑中的手性中心连接的取代基是按照Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排序的(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn等人，Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612;Cahn等人，Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)。

“几何异构体”是指其存在是由于围绕双键存在着受阻碍旋转的非对映体。在这些构型的名称中通过前缀顺式和反式或Z和E来区分这些构型，顺式和反式或Z和E表示基团在分子中的双键的同侧或对侧(按照Cahn-Ingold-Prelog规则)。

进一步的，本申请所讨论的结构及其它化合物包括其所有的反转(atropic)异构体。“反转异构体”是两个异构体的原子的空间排列不同的立体异构体类型。反转异构体的存在是由于通过阻碍中心键周围大基团的旋转而导致阻旋作用。这种反转异构体典型地以混合物形态存在，然而，由于近来色谱技术的发展，已经可以在选定的情况下分离两个反转异构体的混合物。

“互变异构体”是指结构在原子排列方面显著不同的化合物，但其以容易的和快速的平衡形式存在。应该理解，可以将本发明的化合物描述为不同的互变异构体。还应该理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式在本发明范围之内，并且该化合物的命名不排除任何互变异构形式。

本发明的一些本发明可以存在互变异构形式，这些互变异构形式也包括在本发明范围内。

本发明的化合物、盐和前体药物可以一些互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，和酮和烯胺形式和其几何异构体和混合物。所有这种互变异构形式包括在本发明范围内。在溶液中，互变异构体以一组互变异构体的混合物形态存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可能只描述一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。

互变异构体是两种或多种结构异构体中的一种，它们平衡地存在，并且容易从一种异构形式转变成另一种异构形式。这种反应导致氢原子的形式迁移，同时伴有相邻共轭双键的转换。在可能发生互变异构化的溶液中，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于一些因素，包括温度、溶剂和pH值。通过互变异构化而相互转化的互变异构体的概念被称作互变异构现象。

可能的互变异构现象的各种型式当中，通常可观测到两种型式。在酮-烯醇互变异构中，同时出现电子和氢原子的移动。葡萄糖显示出环-链互变异构现象。它是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与相同分子中的一个羟基(-OH)反应，得到环(环状)形式的结果。

互变异构化可被下列物质催化∶碱∶1.去质子化；2.形成离域阴离子(例如烯醇化物)；3.阴离子的不同位置的质子化；酸∶1.质子化；2.形成离域阳离子；3.靠近阳离子的不同位置的去质子化。

常见的互变异构对是∶酮-烯醇，酰胺-腈，内酰胺-内酰亚胺，杂环中的酰胺-亚胺酸互变异构(例如，在核碱基鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)，胺-烯胺和烯胺-烯胺。下面一个实施例用于说明性的目的，本发明不局限于该实施例∶

。

术语“晶体多晶型物”或“多晶型物”或“晶体形式”是指晶体结构，在这种结构中，化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列形式结晶，所有的晶体都具有相同的元素组成。不同晶体形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶形、旋光性和电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度及其它因素可以导致一种结晶形态占优势。可以通过在不同条件下结晶来制备化合物的晶体多晶型物。

本文使用的术语“取代”是指：指定原子(通常是碳、氧或氮原子)上的任何一个或多个氢被选自指定的基团取代，条件是，不超过指定原子的正常化合价，而且该取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，=O)时，则该原子上的2个氢被取代。本文使用的环双键是在两个相邻环原子(例如，C=C、C=N、N=N等等)之间形成的双键。

本文使用的术语“异头碳”是指糖苷的缩醛碳。

本文使用的术语“糖苷”是环状缩醛。

本文使用的术语“烷基”包括具有具体碳原子数目的支链和直链饱和脂肪烃基团。例如，C_1-6烷基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基。烷基的一些例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，正己基，正庚基和正辛基。

本文使用的“烯基”包括直链或支链构型和一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，不饱和碳-碳键可以存在于沿着链的任何稳定点，例如乙烯基和丙烯基。例如，C_2-6烯基包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烯基。

本文使用的“炔基”包括直链或支链构型和一个或多个的碳-碳三键的烃链，碳-碳三键可以存在于沿着链的任何稳定点，例如乙炔基和丙炔基。例如，C_2-6炔基包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆炔基。

此外，“烷基”、“烯基”和“炔基”包括双基部分，即，具有两个连接点，其在本发明中的一个例子是当D选自这些化学基团的时候。这种烷基部分(双基)的非限制性例子是-CH₂CH₂-，即，通过每个末端碳原子与分子的其余部分共价键合的C₂烷基。烷基双基亦称“亚烷基”原子团。烯基双基亦称“亚烯基”原子团。炔基双基亦称“亚炔基”原子团。

本文使用的术语“环烷基”包括饱和环基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。C_3-8环烷基包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈环烷基。

本文使用的“反离子”是指与相反电荷的离子结合存在的带正电荷或带负电荷的种类。反离子的非限制性例子是给有机化合物上的电荷提供平衡的离子。反离子的非限制性例子包括：氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根和铵。

本文使用的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘取代基。

本文使用的“卤代烷基”包括具有具体数目碳原子的、被1个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基团(例如，-CvFw，其中v=1至3，w=1至(2v+1))。卤代烷基的例子包括但不局限于：三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基和五氯乙基。

本文使用的“烷氧基”是指通过氧桥连接的、具有指定数目碳原子的上述烷基。C_1-6烷氧基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷氧基。C_1-8烷氧基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈烷氧基。烷氧基的例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异-丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，仲戊氧基，正庚氧基和正辛氧基。

本文使用的“烷硫基”是指通过硫桥连接的、具有指定数目碳原子的上述烷基。C_1-6烷硫基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷硫基。C_1-8烷硫基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈烷硫基。

除非另作说明，否则，本文使用的“碳环”或“碳环类环”是指任何稳定的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环或三环，其中任何一个可以是饱和、不饱和(包括部分和完全不饱和)或芳香碳环。这种碳环的例子包括但不局限于：环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]双环癸烷，[2.2.2]二环辛烷，芴基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基和四氢萘基。如上所述，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥是一或两个碳原子。应该注意到，桥总是使单环转化为三环。当环是桥环时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。还包括稠合的环(例如萘基和四氢萘基)和螺环。

除非另作说明，否则，本文使用的术语“杂环”是指稳定的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环或三环，其是饱和、不饱和(包括部分和完全不饱和)或芳香杂环，由碳原子和一个或多个环杂原子组成，例如，1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂原子，杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且包括任何双环或三环基团，在这种双环或三环基团中，任何上面所定义的杂环与第二个环(例如，苯环)稠合或连接。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)_p，其中p=1或2)。当氮原子包括在环中时，根据它是否与环中的双键相连接，其既可以是N、也可以是NH(即，如果需要保持氮原子的三化合价，则存在氢)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或所定义的其它取代基)。杂环可以在能够产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上与它的侧基相连接。如果得到的化合物是稳定的化合物，则本文描述的杂环可以在碳或氮上被取代。杂环中的氮可以任选被季铵化。桥环还包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥环。优选的桥包括但不局限于：一个碳原子，两个碳原子，一个氮原子，两个氮原子和碳-氮基团。当环是桥环时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。还包括螺环和稠合环。

本文使用的术语“芳香杂环”或“杂芳基”是指稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环芳香环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如，1或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂原子，杂原子独立地选自氮、氧和硫。在双环杂环芳香环的情况下，两个环中只要求一个环是芳香环(例如，2,3-二氢吲哚)，但两个环也可以都是芳香环(例如，喹啉)。第二个环还可以是上面杂环所定义的稠合或桥接环。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或所定义的另一个取代基)。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)_p，其中p=1或2)。在某些化合物中，芳香杂环中的S和O原子的总数不超过1。。

杂环的例子包括但不局限于：吖啶基，氮杂双环辛酰基(azabicycleoctanonyl)，氮杂环庚烷基，氮杂环丁烷基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxoly)，苯并噁二唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，环庚基，十氢喹啉基，二氢苯并二噁英基，2H,6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并【2，3-b】四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑烷基亚胺（imidazolidinylimine）,咪唑啉基，咪唑基，咪唑酮基，1H-吲唑基，indolenyl,吲哚啉基(indolinyl)，茚嗪基（indilizinyl），吲哚基，3H-吲哚基，吲哚满二酮基(isatinoyl)，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢氮茚基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，亚甲基二氧基苯基，甲基苯并三唑基，甲基呋喃基，甲基咪唑基，甲基噻唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑烷酮基，噁唑基，羟吲哚基，菲啶基，菲啰啉基(phenanthrolinyl)，吩嗪基，吩噻嗪基(phenothiazinyl)，酚黄素基（phenoxathinyl），吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌嗪酮基(piperazinonyl)，哌啶基，四氢吡啶基(piperidenyl)，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基，吡啶酮基(pyridinonyl)，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷酮基（pyrroldionyl），吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基(thiophenyl)，硫吗啉基二氧化物（thiomorpholinyldioxidyl），三嗪基，三唑并嘧啶基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基和占吨基。

本文使用的术语“可药用”是指：在可靠的医学判断范围内，适合与患者的组织接触但没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症那些化合物、原料、组合物和/或剂型，其与合理的益处/危险比例相称。

本文使用的“可药用盐”指的是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过生产其酸式或碱式盐而得到改变。可药用盐的例子包括但不局限于：碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属或有机盐；等等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，由无毒的无机或有机酸形成的盐。例如，这种常规无毒盐包括但不局限于衍生自选自下列的无机和有机酸的那些盐：2-乙酰氧基苯甲酸，2-羟基乙烷磺酸，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，二碳酸，碳酸，柠檬酸，依地酸，乙二磺酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷胺酸，乙二醇酸，乙醇酰氨苯胂酸（glycollyarsanilic），己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)，hydrabamic，氢溴酸，盐酸，氢碘酸盐，羟基马来酸，羟萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，月桂基磺酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，萘磺酸（napsylic），硝酸，草酸，双羟萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，次醋酸（subacetic），琥珀酸，氨基磺酸，磺胺酸，硫酸，鞣酸，酒石酸和甲苯磺酸。

可以利用常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的可药用盐。通常，这种盐可以如下制备：在水或有机溶剂中，或在两者的混合物中，这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量数量的合适的碱或酸反应；通常，优选非水介质，例如，醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。合适盐的明细表可在下列中得到：Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA,p. 1445(1990)。

由于已知前体药物可提高药物的许多合乎需要的质量(例如，溶解度，生物利用率，制备，等等)，所以，可以以前体药物形式递送本发明的化合物。由此，本发明包括所主张化合物的前体药物、递送其的方法和含有其的组合物。“前体药物”包括任何共价结合的载体，当将这种前体药物给予哺乳动物患者时，其在体内释放本发明的活性母体药物。通过修饰存在于化合物中的官能团来制备本发明的前体药物，所用的方法可以使该修饰在常规操作中或体内断裂得到母体化合物。前体药物包括本发明化合物的羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，当给予哺乳动物患者本发明的前体药物时，这种基团断裂，分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的例子包括但不局限于：本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯或盐、甲酸酯或盐和苯甲酸或盐酯衍生物。

本文使用的“稳定化合物”和“稳定结构”是指充分稳固的化合物，能够经得住从反应混合物中分离至有效纯度，并且可以配制为有效的治疗剂。

本文使用的术语“患者”是指可能进行手术或侵入性医学方法的人或动物(在动物的情况下，更典型地是哺乳动物)患者。可以认为这种患者或受试者需要降低手术过程或侵入性方法的危险的方法，或防止由于手术过程或侵入性方法所造成的感染的方法。还可以认为这种患者或受试者需要在围手术期的预防。

本文使用的术语“治疗”是指为了治愈或改善感染而提供的治疗性干预。

本文使用的术语“预防”是指完全或几乎完全终止感染出现，例如，当患者或受试者倾向于感染或处于感染危险之中时。预防还可以包括抑制感染，即阻止感染的发展。

本文使用的术语“降低危险”是指降低感染出现的可能性或概率，例如，当患者或受试者倾向于感染或处于感染危险之中时。

本文使用的“不饱和”是指具有至少一个不饱和度的化合物(例如，至少一个多重键)，并且包括部分和完全不饱和化合物。

本文使用的术语“有效量”是指当作为抗微生物剂单独或联合给药有效时本发明化合物或本发明化合物的组合物的数量。例如，有效量是指存在于给予接受患者或受试者的组合物、制剂或医学装置中的化合物数量，其足以引起生物活性，例如，抗感染活性，例如，抗微生物活性，抗细菌活性，抗霉菌活性，抗病毒活性或抗寄生虫活性。

术语“预防有效量”是指所给予的本发明化合物的有效量，这种有效量用于预防由于手术过程或侵入性医学方法所造成的感染或降低其危险。

进一步理解，表述“氢键受体-氢键受体-氢键给体”和“氢键受体-氢键受体-氢键受体”是指氢键受体和给体的相对取向，并不是指限制这种基团直接连接在一起，因为在这种基团之间可以包括其它原子或原子团。

在该说明书中，单数形式还包括复数，除非上下文中清楚地另外规定。除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学名词具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。在矛盾的情况下，以本说明书为准。本文使用的“哺乳动物”是指人和非人患者。

本文使用的术语“治疗有效量”是指提供给接受者的本发明化合物或本发明化合物的组合物数量，该数量足以引起生物活性，例如，抗微生物活性，抗霉菌活性，抗病毒活性，抗寄生虫活性，抗腹泻活性和/或抗增殖活性。优选，化合物的组合是协同作用的组合。当组合给予的化合物的效果大于以单一药剂形式单独给予的化合物的加合效应时，例如，Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22，pp. 27-55(1984)所描述的协同作用出现。通常，在化合物的次最佳浓度下，将会最明显地表现协同作用。协同作用可以降低细胞毒性，提高抗增殖和/或抗感染效果，或组合的其它一些有益效果(与单一组分相比较)。

本文使用的术语“RNA微螺旋(microhelix)结合部位”是指式III的RNA微螺旋所占据的大核糖体亚单位的核功能性(ribofunctional)位置。RNA微螺旋结合部位限定至少一部分E-位点或与E-部位重叠。

本文使用的术语“A部位”是指刚好在氨酰tRNA分子参与肽结合形成反应之前其所占据的核功能性位置。

本文使用的术语“E-部位”是指在脱酰tRNA参与肽结合形成反应之后其所占据的核功能性位置。

本文使用的术语“P-部位”是指在肽酰tRNA参与肽键构成反应时、由肽酰-tRNA所占据的核功能性位置。

本文使用的术语“A-间隔”是指在肽基转移酶核心内氨酰化t-RNA的氨基酸部分结合于其中的A部位部分，或者是指利奈唑胺(linezolid)的噁唑烷酮环结合于其中的A部位部分。

本文使用和提及核糖体或核糖体亚单位时，术语“部分”或“三维结构的一部分”可理解为是指核糖体或核糖体亚单位三维结构的一部分，包括电荷分布和亲水性/疏水性特性，由至少三个、更优选至少三个至十个，和最优选至少十个氨基酸残基和/或核糖体或核糖体亚单位的核苷酸残基构成。构成这种部分的残基可以是，例如，(i)基于例如核糖体RNA或核糖体蛋白的一级序列的连续残基，(ii)构成核糖体或核糖体亚单位三维结构的连续部分的残基，或(c)其组合。本文使用和提及RNA微螺旋时，术语“部分”或“三维结构的一部分”可理解为是指RNA微螺旋三维结构的一部分，包括电荷分布和亲水性/疏水性特性，由式III的一个或多个母核残基的至少三个、更优选至少三个至十个原子构成。构成这种部分的原子可以是，例如，(i)RNA微螺旋母核内嵌入的溶剂难以接近的原子，(ii)RNA微螺旋的溶剂易接近的原子，或(iii)其组合。

本文使用的所有百分比和比例，除非另有陈述，是按重量计算的。

贯穿该说明书，当组合物以具有、包括或包含特定的组分描述时，或当方法以具有、包括或包含特定的方法步骤描述时，是指本发明的组合物也包括基本上由列举的组分组成,或由列举组分组成，和本发明的方法也基本上由列举的工艺步骤组成,或由工艺步骤组成。进一步，应该理解步骤的顺序或进行某些操作的顺序是非实质性的，只要本发明仍然是可操作的即可。此外，两种或多种步骤或操作可以同时进行。

2.本发明的化合物

本发明提供了具有下列结构的化合物∶

其中是选自下列的化学部分∶

,,

, 或,

其中T¹是碳原子或N，于是当T¹是N时，-D-E-F不存在，

其中T²是碳原子或N，于是当T²是N时，-G-H-J不存在，

其中T¹和T²两个不同时是N，

其中V独立地选自-CR^4a-或-N-，

W是O，NR¹，NOR¹或S，或者W=选自都与相同碳原子连接的HO-和H-两者的组合，或两者都与相同碳原子连接的(C1-8烷基)O-和H-的组合；

X---Y表示单键或双键，于是当X---Y是单键时，X选自O，NR²和S(O)_n，Y是C-R³，当X---Y是双键时，X是N，Y是碳原子，

Z选自O，NR⁴，S(O)_n或NH，

R¹选自H和C_1-8烷基，

R²选自H和C_1-8烷基，

R³选自H和C_1-8烷基，

R⁴选自H和C_1-8烷基，

R^4a选自H和C_1-8烷基，

n是0、1或2，

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中进一步包含氢键给体部分或其它的氢键受体部分。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中是包含至少两个氢键受体部分和至少一个氢键给体部分的化学部分。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中氢键受体部分和氢键给体部分处于如下的方向：

氢键受体-氢键受体-氢键给体。

上面使用的术语“处于...的方向”不是指氢键给体或受体部分必须直接连接在一起，因为在氢键给体或受体部分中间可以存在其它原子或原子团。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中氢键受体部分彼此在5Å范围之内，和氢键给体部分在氢键受体部分的5Å范围之内。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中氢键受体部分彼此在3Å范围之内，和氢键给体部分在氢键受体部分的3Å范围之内。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中氢键受体部分包括在环状结构内，其中所述环状结构是单环结构或稠合的多环结构。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中是包含至少三个氢键受体部分的化学部分。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中氢键受体部分处于如下的方向：

氢键受体-氢键受体-氢键受体。

上面使用的术语“处于...的方向”不是指氢键给体或受体部分必须直接连接在一起，因为在氢键受体之间可以存在其它原子或原子团。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中每个氢键受体部分在至少一个其它氢键受体部分的约5 Å范围之内。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中每个氢键受体部分在至少一个其它氢键受体部分的约3 Å范围之内。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中至少两个氢键受体部分包括在环状结构内，其中所述环状结构是单环结构或稠合的多环结构。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中所述氢键受体部分独立地选自羰基，硫代羰基，亚胺基团，烷基取代的亚胺基团，亚砜基团，砜基团，肟基团，烷基取代的肟基团，腙基团，单烷基或二烷基取代的腙基团，氧醚(-O-)基团，硫化物(亦称硫醚基团(-S-))，羟基，烷氧基，氨基，单烷基或二烷基取代的氨基和硝基。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物、其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中所述氢键给体部分选自羟基，硫醇基，氨基和单取代的氨基。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中

包含下列结构部分

其中W是O，NR¹，NOR¹或S，或者W=选自两者都与相同碳原子连接的HO-和H-的组合，或两者都与相同碳原子连接的(C1-8烷基)O-和H-的组合；

Z选自O，NR⁴或S(O)_n，

R¹选自H和C_1-8烷基，

R²选自H和C_1-8烷基，

R³选自H和C_1-8烷基，

R⁴选自H和C_1-8烷基，

n是0、1或2。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中W是O，NR¹，NOR¹或S；其中R⁴选自氢和C_1-6烷基。

包含下列结构部分

其中Z选自O，NR⁴或S(O)_n；

R⁴选自氢和C_1-6烷基，

和

n是0、1和2。

包含下列结构部分

其中R⁴选自氢和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中R⁴是氢。

包含吡咯并胞嘧啶部分或其衍生物。

包含下列结构部分

, ,

,

,或

其中V独立地选自-CR^4a-或-N-，

W是O，NR¹，NOR¹或S，或者W=选自两者都与相同碳原子连接的HO-和H-的组合，或两者都与相同碳原子连接的(C1-8烷基)O-和H-的组合；

Z选自O，NR⁴，S(O)_n或NH，

R¹选自H和C_1-8烷基，

R²选自H和C_1-8烷基，

R³选自H和C_1-8烷基，

R⁴选自H和C_1-8烷基，

R^4a选自H和C_1-8烷基，

n是0、1或2。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(I),(II),

(III),或(IV),

其中T¹是碳原子或N，于是当T¹是N时，-D-E-F不存在，

其中T²是碳原子或N，于是当T²是N时，-G-H-J不存在，

其中T¹和T²两个不同时是N，

其中V独立地选自-CR^4a-或-N-，

Z选自O，NR⁴，S(O)_n或NH，

R¹选自H和C_1-8烷基，

R²选自H和C_1-8烷基，

R³选自H和C_1-8烷基，

R⁴选自H和C_1-8烷基，

R^4a选自H和C_1-8烷基，

n是0、1或2，

或者,-G-H-J选自

,

其中每个H和J是独立地选择的，

C-B-A-、-D-E-F和-G-H-J是化学部分，其中

A、D和G独立地选自∶

i)上面刚提到的(b) -(d)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的部分替代：-O-，-S(O)_p-，-NR⁶-，-(C=O)-，-S(O)_pNR⁶-，-NR⁶S(O)_p-和-NR⁶S(O)_pNR⁶-，

(ee)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，和

(ff) -(CR⁶R⁶)_t-，

其中(dd)或(ee)任选被一个或多个R⁵基团取代；

B、E和H独立地选自∶

(a)单键，

(c)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，

其中(b)或(c)任选被一个或多个R⁵基团取代；

(d)-(C_1-8烷基)-，(e)-(C_2-8烯基)-，(f)-(C_2-8炔基)-，其中

i)上面刚提到的(d) -(f)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的部分替代：-O-，-S(O)_p-，-NR⁶-，-(C=O)-，-C(=NR⁶) -,-S(O)_pNR⁶-，-NR⁶S(O)_p-和-NR⁶S(O)_pNR⁶-，

ii) 上面刚提到的(d) -(f)的任一项任选被一个或多个R⁵基团取代，和

和(g) -(CR⁶R⁶)_t-，

C、F和J独立地选自∶

(a)氢，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g) -CF₃，(h) -CN，(i) -N₃(j) -NO₂，(k) -NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(l) -OR⁸，(m) -S(O)_p(CR⁶R⁶)_tR⁸，(n) -C(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(o)-OC(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(p) -SC(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(q) -C(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁸，(r) -NR⁶C(O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(s)-C(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(t) -C(=NR⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(u) -C(=NNR⁶R⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(v) -C(=NNR⁶C(O)R⁶)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(w) -C(=NOR⁸)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(x) -NR⁶C(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁸，(y) -OC(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(z) -NR⁶C(O)NR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(aa) -NR⁶S(O)_p(CR⁶R⁶)_tR⁸，(bb) -S(O)_pNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(cc) -NR⁶S(O)_pNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(dd) -NR⁶R⁸，(ee) -NR⁶(CR⁶R⁶)R⁸，(ff) -OH，(gg) -NR⁸R⁸，(hh) -OCH₃，(ii) -S(O)_pR⁸，(jj) -NC(O)R⁸，(kk) -NR⁶C(NR⁶)NR⁶R⁸，(ll)C_1-8烷基，(mm)C_2-8烯基，(nn)C_2-8炔基，(oo)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，(pp)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(qq) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶(CR⁶R⁶)_tR⁸，(rr) -N[(CR⁶R⁶)_tR⁸][C=O(CR⁶R⁶)_tR⁸]，(ss)-(CR⁶R⁶)_tN[(CR⁶R⁶)_tR⁸][(CR⁶R⁶)_tR⁸]，(tt) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶(C=O)(CR⁶R⁶)_tR⁸，(uu) -卤代烷基，(vv) -C(O)(CR⁶)[(CR⁶R⁶)_tR⁸]R⁸，(ww) -(CR⁶R⁶)_tC(O)NR⁸R⁸，(xx) -(CR⁶R⁶)_tC(O)O(CR⁶R⁶)_tR⁸，(yy) -NR⁶C(O)CR⁸R⁸R⁸，(zz) -N[(CR⁶R⁶)_tR⁸]C(O)R⁸,和(aaa) -S(O)_pNR⁸R⁸；

其中(ll)至(pp)任选被一个或多个R⁷基团取代；

其中(m)至(r)和(t)至(u)任选被一个或多个R⁸取代；

其中(b)至(e)任选被一个至多个R⁸取代；

R⁷选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁶，(k) -OR⁶，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C_1-8烷基，(n) -C_1-8烯基，(o)-C_1-8炔基，(p) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(q) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r) -卤代烷基，(s)-NR⁶R⁸，(t)-OR⁸，(u) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁸，(v) -CR⁶R⁸R⁸，(w) -SR⁶，(x)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(y) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(z) -(CR⁶R⁶)_tC(O)NR⁸R⁸，(aa) -S(O)_pR⁸，(bb) -NR⁶C(O)NR⁶R⁶，(cc) -NR⁶C(O)R⁶, 和(dd) -C(=NR⁶)NR⁶R⁶;

其中(m)至(q)和(x)至(y)任选被一个或多个R⁹取代；

其中(m)至(s)任选被一个至多个R⁹取代；

R⁹选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R¹⁰，(k) -OR⁶，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C(O)(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶，(n) -C_1-8烷基，(o)-C_1-8烯基，(p) -C_1-8炔基，(q)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(r) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(s)-卤代烷基，(t) -(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(u) -O(CR⁶R⁶)_tNR⁶R¹⁰，(v) -C(O)R⁶，(w) -SR⁶，(x) -C(O)OR¹⁰，(y) -S(O)_pR⁶，(z) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(aa) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(bb) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(cc) -C(=NR⁶)NR⁶R⁶，(dd) -ONR⁶R⁶，(ee) -NR⁶C(O)NR⁶R⁶，(ff) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(gg) -NR⁶C(O)R⁶和(hh) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶R¹⁰；

其中(n)至(r)和(z)至(aa)任选被一个或多个R¹⁰取代；

R¹⁰选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁶，(k) -OR⁶，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C(O)(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶，(n) -C_1-8烷基，(o)-C_1-8烯基，(p) -C_1-8炔基，(q)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，(r) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，(s)-卤代烷基，(t) -(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(u) -O(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶，(v) -C(O)R⁶，(w) -SR⁶，(x) -C(O)OR⁶，(y) -S(O)_pR⁶，(z) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(aa) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(bb) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(cc) -C(=NR⁶)NR⁶R⁶，(dd) -ONR⁶R⁶，(ee) -NR⁶C(O)NR⁶R⁶，(ff) -O(CR⁶R⁶)_tOR⁶，(gg) -NR⁶C(O)R⁶和(hh) -(CR⁶R⁶)_tNR⁶R⁶；

p是0、1或2，和

t是0、1、2或3，

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中A是∶

(a)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，

(b)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，或

(c)单键，

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中B是∶(a) -(C_1-8烷基) -，(b) -(C_2-8烯基)-，(c) -(C_2-8炔基) -，或(d)单键，其中

i)上面刚提到的(a) -(c)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的部分替代：-O-，-S(O)_p-，-NR⁶-，-(C=O)-，-C(=NR⁶) -，-S(O)_pNR⁶-和-NR⁶S(O)_pNR⁶，

ii) 上面刚提到的(a) -(c)的任一项任选被一个或多个R⁵基团取代，和/或

iii) 上面刚提到的(a) -(c)的任一项任选被-(C_1-8烷基) -R⁵基团取代。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中C是∶(a)NH₂，(b) -NHC(=NH)NH₂，或(c)氢。

本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物的可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中

A是

(a)含有一个或多个杂原子的4-7元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，

(b)4-7元饱和、不饱和或芳香碳环，或

(c)单键，

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中A是氮杂环庚烷基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基，环己烯基，环己二烯基，二氢吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或四氢吡啶基(piperidenyl)；

其中A任选被一个或多个R⁵基团取代。

或者，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中A是单键。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中B是-(C_1-8烷基) -，其中

i)0-4个碳原子任选被选自下列的部分替代：-O-，-S(O)_p-，-NR⁶-，-(C=O)-，-S(O)pNR⁶-或-NR⁶S(O)_pNR⁶-，

ii) (a)B任选被一个或多个R⁵基团取代，和/或

iii) B任选被-(C_1-8烷基) -R⁵基团取代。

或者，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中B是单键。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中C是-NHC(=NH)NH₂。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中基团D-E-F表示氢。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中G是

(b)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，或

(c)单键；

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中G是∶

(b)4-7元饱和、不饱和或芳香碳环，或

(c)单键；

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中G是氮杂环庚烷基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基，环己烯基，环己二烯基，二氢吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡啶基(piperidenyl)或单键。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(I)

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z、V、T¹和T²如上面定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z和V如上所述，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(Ia),

其中C-B-A-、-D-E-F和-G-H-J如上面定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-G-H-J、W、X、Y和Z如上所述，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-G-H-J、W、X、Y、Z和V如式I所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-D-E-F、W、X、Y、Z和V如式I所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z和V如式I所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(II),

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z、V、T¹和T²如上面式II所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z和V如式II所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(IIa)

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-G-H-J、W、X、Y和Z如式II所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-G-H-J、W、X、Y、Z和V如式II所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-、-D-E-F、W、X、Y、Z和V如式II所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(III),

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z、V和K如式III所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

其中C-B-A-、-G-H-J、W、X、Y、Z、V和K如式III所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中表示稠合的六元饱和、不饱和或芳香碳环或杂环系统。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z、V和K如式III所定义；Q¹、Q²、Q³和Q⁴独立地选自氮原子，碳原子或CH，其中当-D-E-F和-G-H-J存在时，它们各自与碳原子连接；

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(IIIa),

其中C-B-A-、D-E-F和-G-H-J如式III所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(IV)

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z、V和K如式IV所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

其中C-B-A-、-G-H-J、W、X、Y、Z、V和K如式IV所定义，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式IV的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中表示稠合的六元饱和、不饱和或芳香碳环或杂环系统。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

其中C-B-A-、-D-E-F、-G-H-J、W、X、Y、Z、V和K如式IV所定义；Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自氮原子，碳原子或CH，其中-D-E-F和-G-H-J，当存在时，它们各自与碳原子连接；

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(IVa)

其中C-B-A-、D-E-F和-G-H-J如式IV所定义；或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中A是

(b)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，或

(c)单键，

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代；

B是(a) -(C_1-8烷基) -，(b) -(C_2-8烯基) -，(c) -(C_2-8炔基) -，或(d)单键，其中

iii) 上面刚提到的(a) -(c)的任一项任选被-(C_1-8烷基) -R⁵基团取代，和

C选自(a)NH₂，(b) -NHC(=NH)NH₂，和(c)氢，

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

(Ia), (IIa),

(IIIa), 或(IVa),

其中C-B-A-、D-E-F和-G-H-J如式I、II、III和IV所定义；或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中A是氮杂环庚烷基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基，环己烯基，环己二烯基，二氢吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或四氢吡啶基(piperidenyl)，其中A任选被一个或多个R⁵基团取代；

或，A是单键；

B是：(a) -(C_1-8烷基) -，其中

i)上面刚提到的(a)中的0-4个碳原子任选被选自下列的部分替代：-O-，-S(O)_p-，-NR⁶-，-(C=O)-，-S(O)pNR⁶-和-NR⁶S(O)_pNR⁶-，

ii) 上面刚提到的(a)任选被一个或多个R⁵基团取代，和/或

iii) 上面刚提到的(a)任选被-(C_1-8烷基) -R⁵基团取代；

或，B是单键；

C选自(a)NH₂，(b) -NHC(=NH)NH₂或(c)氢。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中C-B-A-选自∶

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

其中G是

(b)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环，或

(c)单键；

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

其中G是氮杂环庚烷基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基，环己烯基，环己二烯基，二氢吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡啶基(piperidenyl)或单键；或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

其中-G-H-J选自∶

氢，

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

氢，

，其中n是0、1或2，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及下式的化合物∶

,

其中-G-H-J选自∶

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，按照发明涉及按照下式的化合物∶

,

其中B是C_1-8烷基，其中0-4个碳原子任选被NH取代，

其中每个-H-J独立地选自CF₃、OCF₃和-(C_1-8)烷基-NH₂，

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，按照发明涉及按照下式的化合物∶

,

其中每个-H-J独立地选自CF₃、OCF₃和-(C_1-8)烷基-NH₂，

或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及含有R⁵的化合物，其中R⁵选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(h) -N₃(i) -NO₂，(j) -NH₂，(k) -OR⁶，(l) -NHC(=NH)NH₂，(m) -C_1-8烷基，(n) -C_1-8烯基，(o)-C_1-8炔基，(p) -(C_1-8烷基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环)，(q) -(C_1-8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r) -卤代烷基，(s)-SR⁶，(t)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，和(u) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环；或者，两个R⁵基团结合在一起，形成碳环；或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及含有R⁶的化合物，其中R⁶选自：(a)氢，(b) -C_1-8烷基，或者两个R⁶基团结合在一起形成碳环，(c) -卤代烷基，(d)含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的-3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，和(e) -3-14元饱和、不饱和或芳香碳环；或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中当W存在时，其是O，NR¹，NOR¹或S。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中X---Y，当存在时，是双键，X是N，Y是碳原子。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中R⁵是OR⁶，R⁶是CF₃。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中R⁵是CF₃。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中-G-H-J选自

,

其中每个-H-J独立地选自-O-CF₃和-(C_1-8)烷基-NH₂。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中当R^4a存在时，其是氢。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中当Z存在时，其是NR⁴。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其中R⁴是氢。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其与核糖体结合。

在一些实施方案中，本发明涉及按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，其与核糖体结合，其中核糖体是细菌核糖体。

在一些实施方案中，本发明涉及按照表1中任一个化合物的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及包含本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物和可药用载体的药物组合物。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗人或动物的疾病状态或降低疾病状态的危险的方法，该方法包括：给予需要其的人或动物有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗人或动物的微生物感染的方法，该方法包括：给予所述人或动物有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。

在一些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗人或动物的微生物感染。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的微生物感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的微生物感染或降低其危险，

其中微生物感染选自∶

皮肤感染，革兰氏阳性感染，格兰氏阴性感染，医院肺炎，社区获得性肺炎，病毒感染后的肺炎，医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎，呼吸道感染，例如慢性呼吸道感染(CRTI)，急性盆腔感染，并发的皮肤和皮肤结构感染，皮肤和软组织感染(SSTI)，包括未并发的皮肤和软组织感染(uSSTI)和并发的皮肤和软组织感染，腹部感染，并发的腹内感染，尿路感染，菌血症，败血症，心内膜炎，房室性分流感染，血管接触性感染，脑膜炎，手术预防，腹膜感染，骨感染，关节感染，抗甲氧西林的金黄葡萄球菌感染，抗万古霉素的肠道球菌感染，抗利奈唑胺(linezolid)的有机体感染，炭疽杆菌感染，土拉热弗朗西丝氏菌感染，鼠疫耶尔森氏菌感染和肺结核。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的并发的腹内感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的并发的腹内感染或降低其危险，

其中并发的腹内感染选自多微生物感染，例如，由于下列造成的脓肿：大肠杆菌(Escherichia coli)，梭形杆菌(Clostridium clostridioforme)，迟钝真杆菌(Eubacterium lentum)，消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)，卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)，多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)，单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)，咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)，星座链球菌(Streptococcus constellatus)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)或产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的并发的皮肤和皮肤结构感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的并发的皮肤和皮肤结构感染或降低其危险，

其中并发的皮肤和皮肤结构感染选自由于下列造成的糖尿病性脚感染(没有骨髓炎)：金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西林敏感性和抗药性分离物)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)，大肠杆菌(Escherichia coli)，克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，消化链球菌属(Peptostreptococcus species)，不解糖红棕色单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)或二路拟杆菌(Prevotella bivia)。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的社区获得性肺炎或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的社区获得性肺炎或降低其危险，

其中社区获得性肺炎(包括β-内酰胺酶阳性分离物)是由于肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(青霉素敏感性和抗药性分离物)(包括带有并发性菌血症的情况)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)或非典型性的细菌例如霉浆菌(Mycoplasma spp.)造成的。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的并发的尿路感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的并发的尿路感染或降低其危险，

其中并发的尿路感染选自由于大肠杆菌(Escherichia coli)、并发的菌血症或克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)造成的肾盂肾炎。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的急性盆腔感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的急性盆腔感染或降低其危险，

其中急性盆腔感染(包括，例如，产后子宫肌内膜炎、脓毒性流产和手术后的妇科感染)是由于无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、不解糖红棕色单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)或二路拟杆菌(Prevotella bivia)造成的。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎或降低其危险，

其中医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎是由于肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(青霉素敏感性和抗药性分离物)、金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西林敏感性和抗药性分离物)、克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(包括β-内酰胺酶阳性分离物)或嗜肺性军团病菌(Legionella pneumophilia)造成的。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的由于需氧或兼性格兰氏阳性微生物造成的微生物感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的由于需氧或兼性格兰氏阳性微生物造成的微生物感染或降低其危险，

其中需氧或兼性格兰氏阳性微生物选自∶

金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西林敏感性和抗药性分离物)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(青霉素敏感性和抗药性分离物)，肠球菌(Enterococcus spp.)(万古霉素敏感性和抗药性分离物)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)或表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(甲氧西林敏感性和抗药性分离物)。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人和动物的由于需氧和兼性革兰氏阴性微生物造成的微生物感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人和动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa和IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人和动物的由于需氧和兼性革兰氏阴性微生物造成的微生物感染或降低其危险，

其中需氧和兼性革兰氏阴性微生物选自∶

大肠杆菌((Escherichia coli)包括ESBL和KPC产生的分离物)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(包括β-内酰胺酶阳性分离物)，克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae(包括ESBL和KPC产生的分离物))，弗氏柠檬细菌(Citrobacter freundii)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，摩根(氏)菌(Morganella morganii)，粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)，绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)，鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanni)，粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)，柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)，副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)，奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)(包括ESBL和KPC产生的分离物)，普通变形杆菌(Proteus vulgaris)，雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人和动物的由于厌氧微生物造成的微生物感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人和动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa和IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体和前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人和动物的由于厌氧微生物造成的微生物感染或降低其危险，

其中该厌氧微生物是∶脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)，卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)，多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)，单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)，梭形杆菌(Clostridium clostridioforme)，迟钝真杆菌(Eubacterium lentum)，消化链球菌(Peptostreptococcus species)，不解糖红棕色单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)，二路拟杆菌(Prevotella bivia)，畸形菌(Bacteroides vulgates)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或梭杆菌属(Fusobacterium spp.)。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的微生物感染或降低其危险的方法，该方法包括：给予人或动物有效量的按照式I、II、III、IV、Ia、IIa、IIIa或IVa的化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物，或涉及本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防人或动物的微生物感染或降低其危险，

其中微生物是嗜肺性军团病菌(Legionella pneumophilia)。

在一些实施方案中，本发明涉及方法或用途，在该方法或用途中，本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物是通过耳部、眼、鼻、口服、肠胃外或局部给予的。

在一些实施方案中，本发明涉及合成本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物的方法。

在一些实施方案中，本发明涉及含有本发明化合物或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物的医疗装置。

在一些实施方案中，本发明涉及含有本发明化合物的医疗装置，其中该装置是支架。

3.本发明化合物的合成

本发明提供了制备本发明化合物的方法。下列反应路线1a-5a概括地描述了合成本发明化合物的示范性途径。更具体的化学详述提供于实施例中。

反应路线1a-吡咯并胞嘧啶

反应路线2a-吡咯并异胞嘧啶

反应路线3a-三唑异胞嘧啶

反应路线4a-[6,5,6]-吡咯并胞嘧啶

反应路线5a-[6,5,6]-吡咯并异胞嘧啶

4.本发明化合物的表征

通过上述方法设计、选择和/或最佳化的化合物，一旦制备，可以使用本领域技术人员已知的各种试验来表征，从而确定该化合物是否具有生物活性。例如，可以用常规试验表征分子，包括但不局限于如下所述的试验，从而确定它们是否具有预计的活性、结合活性和/或结合特异性。

此外，高通量筛选可用于加快使用这种试验的分析。因此，可以快速地筛选本文所描述分子的活性，例如，作为抗癌、抗细菌、抗真菌、抗寄生虫或抗病毒剂。同样，使用本领域已知的技术，可以试验化合物如何与核糖体或核糖体亚单位相互作用，和/或，如何有效作为蛋白合成的调节剂(例如，抑制剂)。进行高通量筛选的常规方法描述在例如Devlin(1998)High Throughput Screening，Marcel Dekker和美国专利5,763,263中。高通量试验可以使用一或多种不同试验技术，包括但不限于如下所述的那些技术。

(1)表面结合研究

各种结合试验可有效用于筛选新的具有结合活性的分子。一种方法包括表面等离子共振技术(SPR)，其可用于评价使人感兴趣的分子对于核糖体、核糖体亚单位或其片段的结合性能。

SPR方法通过产生量子力学(quntum-mechanical)的表面等离子体来实时测定两个或多个大分子之间的相互作用。一种装置(BIAcore Biosensor RTM，得自于PharmaciaBiosensor，Piscataway，N.J.)给金膜(以一次性生物感测器“嵌片”形式提供)和可以由使用者调节的缓冲室之间的界面提供多色光的聚焦束。将100 nm厚的“水凝胶”(由羧甲基化的葡聚糖组成，其提供共价固定使人感兴趣的分析物的基质)附贴在金膜上。当聚焦的光与金膜的自由电子云相互作用时，等离子体共振增强。得到的反射光在最佳发出该共振的波长中光谱性地耗尽(spectrally depleted)。通过将反射的多色光分离为它的组成性波长(借助于棱晶)并且测定所耗尽(depleted)的频率，BIAcore形成光界面，其精确地报告所形成的表面等离子共振的特性(behavior)。当按照上面进行设计时，等离子体共振(和由此耗尽的光谱(depletion spectrum))对渐逝场中的质量敏感(其大致对应于水凝胶的厚度)。如果相互作用对的一个组成部分固定于水凝胶中，并且通过缓冲室提供相互作用参与者(partner)，则可以以渐逝场中质量积累和通过耗尽的光谱(depletion spectrum)测定的它的等离子体共振的对应效果为基础来实时测定两个组成部分之间的相互作用。这种系统可快速和灵敏地实时测定分子间相互作用，不需要标记任何一个组分。

(2) 荧光偏振

荧光偏振(FP)是可以容易地用于蛋白-蛋白、蛋白-配体或RNA-配体相互作用的测定技术，从而获得两个分子之间的结合反应的IC₅₀值和Kds。在这种技术中，使人感兴趣的一个分子与荧光团共轭。这通常是该系统中的较小分子(在这种情况下，是感兴趣的化合物)。用垂直偏振光激发含有配体-探针共轭物和核糖体、核糖体亚单位或其片段的样品混合物。光为探针荧光团所吸收，并短时间后进行再发射。测定发射光的偏振度。发射光的偏振取决于一些因素，但最重要地取决于溶液的粘度和荧光团的表观分子量。在合适的控制下，发射光的偏振度变化只取决于荧光团的表观分子量变化，其接下来取决于探针-配体共轭物是否在溶液中保持游离状态或与受体结合。基于FP的结合试验具有许多重要的益处，包括：在正确的均相平衡条件下测定IC₅₀值和Kds，分析速度和适宜自动化，和在浑浊悬浮液和彩色溶液中屏蔽(screen)的能力。

(3) 蛋白合成

除了通过上述生物化学试验进行表征之外，还可以以核糖体或核糖体亚单位的功能活性的调节剂(例如，蛋白合成抑制剂)形式来表征感兴趣的化合物。

此外，可以如下进行更特异性的蛋白合成抑制试验：给予整个有机体、组织、器官、细胞器、细胞、细胞或亚细胞提取物或纯化的核糖体制品化合物，并通过测定例如它的抑制蛋白合成的抑制常数(IC₅₀值)来观测它的药理学和抑制性能。为了研究蛋白合成活性，可以进行³H亮氨酸或³⁵S甲硫氨酸的合并或类似的实验。在使人感兴趣的分子的存在下，细胞中的蛋白合成数量或速率发生变化，表明该分子是蛋白合成的调节剂. 如果蛋白合成的速率或数量降低，表明该分子是蛋白合成抑制剂。

(4) 抗微生物试验及其它评价

此外，可以在细胞水平下试验该化合物的抗增殖或抗感染性能。例如，如果靶向有机体是微生物，则可以通过在含有化合物或没有化合物的培养基中培养该微生物来试验感兴趣的化合物的活性。生长抑制可以表示该分子可以充当蛋白合成抑制剂。更具体地说，感兴趣的化合物抗细菌性病原体的活性可以通过该化合物抑制所确定的人病原体菌株的生长来证明。为了该目的，可以组装菌株群（panel），使其包括各种靶向致病物种，其中一些包括已经表征的耐药性机理。这种有机体群的使用可以测定结构-活性关系，不但考虑效能和谱系，而且着眼于回避耐药机理。

按照The Clinical and Laboratory Standards Institute[CLSI；原来的theNational Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)]列出的方案，利用微稀释方法测定最低抑制浓度(MICs)，最终体积典型地是100微升。参见CLSI∶Methods fordilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growaerobically；批准的标准-第五版。Wayne，PA∶NCCLS；2000。按照CLSI公开的常规方法，也可以在微量滴定盘中进行该试验。参见CLSI. Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; 批准的标准-第七版。CLSI Document M7-A7[ISBN 1-56238-587-9] CLSI, 940 West Valley Road, Suite1400, Wayne Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006)。

可以在各种体内哺乳动物试验中，例如，小鼠或大鼠腹膜炎感染模型、皮肤和软组织模型(通常称为股模型)或小鼠肺炎模型，进一步评价化合物的抗微生物及其它药物性能。还有本领域技术人员已知的败血症或器官感染模型。这些效果模型可以用作评价方法的一部分，并且可以用作在人中潜在效果的指导。终点可以由细菌荷载到致死率的降低而不同。对于后者的终点，通常用PD₅₀值表示结果，或用保护50%动物免于死亡的药物剂量来表示。

为了进一步评价化合物的类药物性能，还可以使用重组体人酶系或更复杂系统(例如，人肝微粒体)来测定细胞色素P450酶和二期代谢酶活性的抑制。进一步的，也可以以这些代谢性酶活性的基质形式来评价化合物。这些活性可有效用于测定化合物导致药物-药物相互作用或形成代谢物(其保留（retain）抗微生物活性或没有有用的抗微生物活性)的潜力。

为了评价化合物口服生物利用性的潜力，还可以进行溶解性和Caco-2试验。后者是得自于人上皮的细胞系，利用其来测定药物摄取和穿过Caco-2细胞单层(通常在配备有1微米膜的24孔微孔板的孔中培养)的通过。可以测定单层的基底外侧面上的游离药物浓度，评估可以穿过肠单层的药物数量。要求合适的控制，以便保证单层的完整性和间隙连接的紧密性。使用这种相同的系统，可以评价P-糖蛋白介导的流出。P-糖蛋白是位于形成极化单层的细胞顶膜的泵。这种泵可以消除活性或跨过Caco-2细胞膜的被动吸收，导致更少的药物穿过肠上皮层。这些结果通常与溶解度测定结合使用，并且已知这两个因素可在哺乳动物中促进口服生物利用率。使用常规药物动力学实验，在动物中测定口服生物利用率，最终在人中测定口服生物利用率，由此测定绝对的口服生物利用率。

试验结果还可以用于建立模型，这种模型可以帮助预测对类药物性能有贡献的物理-化学参数。当确定这种模型时，可以简化实验方法，同时增加对模型预测性的依赖。

5.制剂和给药

本发明的化合物可有效用于预防或治疗各种人或其它动物(包括哺乳动物和非哺乳动物)的病症，包括，例如，细菌感染，真菌感染，病毒感染，腹泻，寄生虫疾病和癌症。一旦确认，预计本发明的活性分子可以结合进任何合适载体中，然后使用。活性分子的剂量、给药模式和合适载体的使用取决于目标接受者和靶向有机体。按照本发明化合物的兽用和人医疗使用的制剂典型地包括这种化合物以及与可药用载体结合。

在与制剂的其它组分的相容性方面，载体应该是可接受的，并且对其接受者没有危害。在这方面，可药用载体包括与给药方式相适合的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟试剂等等。用于药学活性物质的这种介质和试剂在本领域是已知的。任何常规介质或试剂，除非其与活性化合物不相容，否则，它们可以用于组合物中。辅助的活性化合物(按照本发明确认或设计，和/或本领域已知的活性化合物)也可以结合进组合物中。制剂可以合适地以剂量单位形式提供，并且可以利用药学/微生物学领域众所周知的任何方法来制备。通常，如下制备一些制剂：使化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者结合，而后，如有必要，使产品成型为目标制剂。

应该配制本发明的药物组合物，从而使其与目标给药途径相适合。给药途径的例子包括口服、耳部、眼睛、鼻或肠胃外给药，例如，静脉内给药，皮内给药，吸入给药，透皮给药(局部)，透粘膜给药和直肠给药。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液剂或混悬剂可以包括下列组分∶无菌的稀释剂，例如注射用水，盐水溶液，不挥发油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗环血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐，和调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱调节pH值，例如用盐酸或氢氧化钠。

可以利用药物领域众所周知的任何方法来制备有用的口服或肠胃外给药溶液，例如，描述在下列中的方法：Remington's Pharmaceutical Sciences，(Gennaro, A., ed.),Mack Pub.，(1990)。肠胃外给药的制剂还可以包括用于口腔含化给药的甘氨胆酸盐、用于直肠给药的甲氧基水杨酸盐或用于阴道给药的枸橼酸。可以将肠胃外制剂装入由玻璃或塑料制成的小瓶、一次性注射器或多药剂管瓶中。用于直肠给药的栓剂还可以如下制备：将药物与无刺激性的赋形剂(例如可可脂，其它甘油酯，或其它组合物，它们在室温下是固体，在体温下是液体)混合。制剂还可以包括，例如，聚二醇，例如聚乙二醇，植物油和氢化萘。用于直接给药的制剂可以包括甘油及其它高粘度的组合物。用于这些药物的其它潜在有用的肠胃外载体包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。用于吸入给药的制剂可以包括例如乳糖(作为赋形剂)，或可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或以滴鼻剂形式给药的油溶液，或鼻内使用的凝胶。保留灌肠剂还可以用于直肠递送。

适合于口服给药的本发明制剂可以是下列形式∶分散单位，例如胶囊剂，明胶胶囊，小袋，片剂，锭剂(troches)或糖锭(lozenges)，各自含有预定数量的药物；粉剂或颗粒组合物；在含水液体或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油乳剂或油包水乳剂。还可以以推注（bolus）、膏剂或糊剂形式给予药物。可以通过与一或多种助剂一起压制或模制药物来制备片剂。压制片可以如下制备：在合适的机械中，将自由流动形式的药物(例如粉末或颗粒)挤压，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以如下制备：在合适机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉状药物和合适载体的混合物模制。

口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的载体。对口服治疗给药目的来说，活性化合物可以与赋形剂结合。使用液体载体制备的口服组合物(用作嗽口水)在液体载体中包括化合物，经口使用，发出沙沙声（swished），并咳出或吞咽。可以包含药学相容的粘合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等等可以包含任何下列组分或类似性质的化合物∶粘合剂，例如微晶纤维素，黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如胡椒薄荷（peppermint），水杨酸甲酯或柑橘调味剂。

适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体和无菌粉剂(无菌注射溶液剂或分散体的临时制剂)。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水，抑菌水，Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在生产和保存条件下，其应该是稳定的，并且应该在抗微生物例如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，包括，例如水，乙醇，多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇，等等)和其合适的混合物。通过利用包衣(例如卵磷脂)，在分散体的情况下通过保持所要求的粒径，和通过利用表面活性剂，可以保持合适的流动性。在很多情况下，优选在组合物中包含等渗试剂，例如，糖，多元醇，例如甘露醇、山梨糖醇，或氯化钠。通过在组合物中包含延缓吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，可以使注射组合物延长吸收。

无菌注射溶溶液剂可以如下制备：在合适的溶剂中，将所需数量的活性化合物与上面列举的一种组分或组分的组合物结合，而后根据需要进行过滤灭菌。通常，通过将活性化合物结合到无菌赋形剂中制备分散体，无菌赋形剂包含基础分散介质和上面列举的所需要的其它组分。在用于制备无菌注射溶溶液剂的无菌粉剂的情况下，制备方法包括真空干燥和冻干，得到活性组分加上任何额外目标组分(得自于先前无菌过滤溶液)的粉剂。

适合于关节内给药的制剂可以是药物的无菌含水制品形式，药物可以是微晶形式，例如，含水微晶混悬剂形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物系统也可用以对关节内和眼睛提供药物。

适合于局部给药的制剂(包括眼睛治疗)包括液体或半液体制剂，例如，涂沫剂，洗剂，凝胶剂，敷用（applicants），水包油或油包水乳剂，例如乳膏剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂。局部给予皮肤表面的制剂可以如下制备：将药物与皮肤学可接受的载体一起分散，例如洗剂、乳膏剂、软膏剂或肥皂。为了定位应用并抑制脱离，尤其有用的是能够在皮肤上形成膜或层的载体。为了局部给予内部组织表面，药剂可以分散在液体组织粘附剂中，或已知增强对组织表面吸附性的其它物质中。例如，为了有利，可以使用羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液。或者，可以使用组织-涂层溶液，例如，含有果胶的制剂。

对于吸入疗法，可以使用喷雾器、雾化器或喷射器分配的粉末吸入剂(自动推进的制剂或喷雾制剂)。这种制剂可以是用于肺部给药的源自于粉末吸入装置的细粉末形式，或自动推进的粉末分配制剂。在自动推进的溶液剂和喷雾制剂的情况下，通过选择具有目标喷雾特性的阀门(即，能够产生具有目标粒径的喷雾剂)或通过结合控制粒径的悬浮粉末形式的活性组分，可以获得效果。对于吸入给药，还可以从包含合适发射剂(例如，气体，例如二氧化碳)的压力容器或分配器、或雾化器中以气溶胶喷射形式递送化合物。

系统给药还可以利用透粘膜或透皮方法。对于透粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合于所要渗入的屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域通常是已知的，对于透粘膜给药，包括，例如，清净剂和胆盐。透粘膜给药可以通过使用鼻喷入或栓剂来完成。对于透皮给药，将活性化合物典型地配制为本领域通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。

可以用能够防止化合物快速从身体中排出的载体来配制活性化合物，例如控释制剂，包括植入物和微囊密封的递送系统。可以使用生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯，聚酐，聚乙二醇酸，胶原，聚原酸酯和聚乳酸。制备这种制剂的方法对本领域技术人员是显而易见的。脂质体悬浮液也可以用作可药用载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法来制备，例如，美国专利US 4,522,811中描述的方法。

为了容易给药和剂量的均匀性，可以配制剂量单位形式的口服或肠胃外组合物。剂量单位形式是指合适作为所治疗患者的单位剂量的物理分散单位；每个单位含有预定数量的、经计算适于产生目标治疗效果的活性化合物，并与所需的药物载体结合。通过活性化合物的独特特征和所要达到的具体治疗效果和配制这种治疗个体的活性化合物领域所固有的限制(并且直接取决于它们)来确定本发明的剂量单位形式的标准。此外，可以通过推注的周期性注射液来给药，或可以用外部储器(例如，静脉内用的袋)通过静脉内、肌内或腹膜内给药来进行持续给药。

如果要求粘附到组织表面上，组合物可以包括分散在纤维蛋白原-凝血酶组合物或其它生物粘附剂中的药物。然后，可以将化合物涂、喷或施加到目标组织表面上。或者，可以配制药物，用于耳部、眼睛、鼻、肠胃外、或口服给予人或其它哺乳动物，例如，给予治疗有效量，例如，能够在一段时间内给靶组织提供合适浓度药物、从而引起目标效果的数量。

如果活性化合物用作移植方法的一部分，可以在从供体移除组织或器官之前，为所要移植的活组织或器官提供该活性化合物。可以将该化合物提供给供体宿主。或者，或另外地，一旦器官或活组织从供体中移出，可以将器官或活组织放置在含有该活性化合物的保存溶液中。就一切情况而论，使用本文描述和/或本领域已知的任何方法和制剂，可以将该活性化合物直接给予目标组织，可以给组织注射该活性化合物、或可以系统地提供该活性化合物，例如，通过耳部、眼睛、鼻、口服或肠胃外给药方法。如果药物包括一部分组织或器官保存溶液，可以有利地使用任何商业购买的保存溶液。例如，本领域已知的有用的溶液包括Collins溶液，Wisconsin溶液，Belzer溶液，Eurocollins溶液和乳酸化的林格溶液。

对医疗装置使用本发明化合物，该装置与组织接触，这样就可以将化合物直接给予至组织位点。医疗装置的例子是支架，其含有或被涂有一或多种本发明的化合物。

例如，可以将活性化合物施加到在血管损伤位点的支架上。支架可以用药学领域众所周知的任何方法来制备。参见，例如，Fattori, R. and Piva, T., “Drug ElutingStents in Vascular Intervention”, Lancet, 2003, 361, 247-249; Morice, M. C.,“A New Era in the Treatment of Coronary Disease?” European Heart Journal,2003, 24, 209-211; 和 Toutouzas, K.等人， “Sirolimus-Eluting Stents: A Reviewof Experimental and Clinical Findings,” Z. Kardiol., 2002, 91(3), 49-57。可以用不锈钢或其它生物相容的金属加工支架，或它可以用生物相容性聚合物制成。可以将活性化合物与支架表面结合，包埋在支架上所涂渍的聚合物材料中，并从其中释放，或被涂渍或覆盖支架的载体所包裹，并通过其释放。支架可用于给予靠近该支架的组织单个或多个活性化合物。

可以将本文所描述方法确认或设计的活性化合物给予个体，以便治疗病症(预防或治疗)。与这种治疗相结合，可以考虑药物基因组学(即，在个体的基因型和个体对外来化合物或药物响应之间的关系的研究)。通过改变药理学活性药物的剂量和血药浓度之间的比例，治疗的代谢差别可以导致严重的毒性或治疗失败。由此，医生或临床医师可以使用在相关药物基因组学研究中所获得的知识，确定是否给予药物以及设计用该药物治疗的剂量和/或治疗方案。

在治疗或抵御哺乳动物的细菌感染的应用中，可以通过耳部、眼、鼻、口服、胃肠外和/或局部给予化合物或其药物组合物，给予的剂量应该在进行治疗的动物中获得和保持抗微生物有效性的活性组分的浓度(数量)或血液水平或组织水平。通常，活性组分的有效剂量在大约0.1至大约100 mg/kg体重/天的范围内，更优选大约1.0至大约50 mg/kg体重/天。给药数量可能还取决于下列变量：例如，所治疗的疾病或适应症的类型和程度，具体患者的总体健康状况，所递送的化合物的相对生物效果，药物的制剂，制剂中存在的赋形剂和类型，和给药途径。还应该理解，为了快速地获得目标血液水平或组织水平，初始给药剂量可以超过上述较高的水平，或初始剂量可以小于最佳剂量，并且可以在治疗期间，根据具体情况逐渐提高日剂量。如果需要的话，日剂量还可以被分成多个给药剂量，例如，每天两次至四次给药。

在人及其它哺乳动物中，发现各种疾病状态或病症由无义突变或歧义突变所引起或由它们所介导。这些突变通过不利地影响例如蛋白合成、折叠、运输和/或功能而导致或介导疾病状态或病症。认为由无义或歧义突变引起的疾病或病症占明显百分比的疾病状态或病症的例子包括：血友病(第Ⅷ因子基因)，神经纤维瘤(NF1和NF2基因)，色素性视网膜炎(人USH2A基因)，大疱皮肤病，例如痒疹样大疱性表皮松解症(COL7A1基因)，囊性纤维化(囊性纤维化横跨膜调节基因)，乳房和卵巢癌症(BRCA1和BRCA2基因)，假肥大型肌营养不良(营养不良蛋白基因)，结肠癌(错配修复基因，主要在MLH1和MSH2中)和溶酶体贮积症，例如Neimann-Pick疾病(酸性鞘磷脂酶基因)。参见Sanders CR, Myers JK. Disease-relatedmisassembly of membrane proteins. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004;33:25-51; National Center for Biotechnology Information(U.S.)Genes and diseaseBethesda, MD : NCBI, NLM ID: 101138560; 和 Raskó, István; Downes, C S Genes in medicine; molecular biology and human genetic disorders 1st ed. London ;New York : Chapman & Hall, 1995.NLM ID: 9502404。本发明的化合物可用于治疗或预防哺乳动物的由这种无义或歧义突变导致或介导的疾病状态，这种治疗或预防给予需要其的哺乳动物有效量的本发明的化合物，从而抑制涉及到该疾病状态的该无义或歧义突变。

6.实施例

在Bruker Avance 300或Avance 500光谱仪上，或在某些情况下使用GE-Nicolet300光谱仪获得核磁共振(NMR)谱。常规反应溶剂是高效液相色谱(HPLC)等级或美国化学学会(ACS)等级，以无水形式从生产商获得，除非另作说明。“色谱”或“硅胶纯化”是指使用硅胶(EM Merck，Silica Gel 60，230-400目)的快速柱色谱，除非另作说明。

可以使用适合于所探讨的具体情况的已知的化学转化来制备本发明的化合物。

在下面实施例合成的实验细节中使用的一些缩写定义如下∶ h或hr=小时；min=分钟；mol=摩尔；mmol=毫摩尔；M=摩尔浓度；μM=微摩尔浓度；g=克；mg=微克；rt=室温；L=升；mL=毫升；Et₂O=二乙醚；THF=四氢呋喃；DMSO=二甲亚砜；EtOAc=乙酸乙酯；Et₃N=三乙胺；i-Pr₂NEt 或DIPEA=二异丙基乙胺；CH₂Cl₂=二氯甲烷；CHCl₃=氯仿；CDCl₃=氘化氯仿；CCl₄=四氯化碳；MeOH=甲醇；CD₃OD=氘化甲醇；EtOH=乙醇；DMF=二甲基甲酰胺；BOC=叔丁氧羰基；CBZ=苄氧羰基；TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl=叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TFA=三氟乙酸；DBU=二氮杂二环十一碳烯；TBDPSCl=叔丁基二苯基氯硅烷；Hunig's碱=N,N-二异丙基乙胺；DMAP=4-二甲基氨基吡啶；CuI=碘化铜(I)；MsCl=甲磺酰氯；NaN₃=叠氮化钠；Na₂SO₄=硫酸钠；NaHCO₃=碳酸氢钠；NaOH=氢氧化钠；MgSO₄=硫酸镁；K₂CO₃ =碳酸钾；KOH=氢氧化钾；NH₄OH=氢氧化铵；NH₄Cl=氯化铵；SiO₂=二氧化硅；Pd-C=钯/碳；Pd(dppf)Cl₂=二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。

按照本发明合成的示范性化合物列于表1中。粗体或虚键表示手性中心的特定立体化学，而波浪形的键指定取代基可以是任何一个取向或该化合物是其混合物。还应该了解，为了节省空间，一些化合物的化学结构被分成两个部分，两个连接点各自与波形线所交叉的键表示。参见，例如化合物755，将其分为两部分画出∶

但与下列完整的化学结构对应∶

。

可以以盐、酯和前体药物形式制备、配制和递送本发明的化合物。为方便起见，通常显示化合物时没有指明具体盐、酯或前体药物形式。本发明的化合物示于表1中。. 如果合适的话，提供LCMS(液相色谱质谱)数据。当没有获得数据时，由“NA”表示。LCMS数据使用常规的m/z，以[M+H]⁺的形式提供，以另外方式地表明的情况除外。

表1

在进一步实施方案中，本发明的化合物不包括具有下列结构的化合物∶

。

使用本领域技术人员熟知的合成化学技术，可以制备本发明的化合物。

实施例

实施例1-化合物682的合成

{3-[(4-溴-苄基) -叔丁氧羰基-氨基]-丙基｝-氨基甲酸叔丁基酯∶

在80℃，用30 min将1-溴-4-溴甲基-苯(17.79 g，71.17 mmol)的甲苯(50 mL)溶液滴加到(3-氨基-丙基) -氨基甲酸叔丁基酯(16.1 g，92.51 mmol)、三乙胺(29.6 mL，213.5 mmol)的甲苯(200 mL)混合物中。将得到的混合物在80℃下额外加热2小时，而后冷却至0℃。在0℃，加入焦碳酸二叔丁酯(23.5 g，107.80 mmol)。2小时之后，将该混合物加热至室温，并搅拌过夜，用EtOAc(500 mL)稀释，用水(300 mL)、盐水(300 mL)洗涤。将有机溶液浓缩，用快速色谱纯化(10%-25% EtOAc/庚烷)，得到目标产物(16.15 g，51%)无色油。¹NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01(br, 2H), 5.16(br.s, 0.5H),4.62(br.s, 0.5H), 4.34(br, 2H), 3.40(m, 2H), 3.10(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.43(br.s, 18H)。

(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基) -苄基]-氨基甲酸叔丁基酯∶

在氩气氛中，将{3-[(4-溴-苄基) -叔丁氧羰基-氨基]-丙基｝-氨基甲酸叔丁基酯(16.15 g，36.46 mmol)、双频哪醇硼酸酯(10.20，40.11 mmol)、KOAc(10.72 g，109.38mmol)、Pd(PPh₃)₄(0)(2.03 g，1.82 mmol)和DMF(80 mL)的混合物在80℃下加热16小时。将该反应混合物用EtOAc(500 mL)稀释，用水(300 mL)和盐水(300 mL)洗涤。将有机溶液浓缩，用快速色谱纯化(10%-30% EtOAc/庚烷)，得到目标产物(14.15 g，80%)无色油。¹NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.76(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.01(br.s, 2H), 5.16(br.s, 0.5H),4.62(br.s, 0.5H), 4.40(br, 2H), 3.28(m, 2H), 3.08(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.43(br.s, 18H), 1.34(s, 12H)。

2-(4-{[叔丁氧羰基-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基]-甲基}-苯基) -3-甲氧基-丙烯酸甲基酯∶

将(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基) -苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(6.00g，12.25 mmol)、2-碘代-3-甲氧基-丙烯酸甲基酯(4.45 g，18.38 mmol)、K₃PO₄(7.79 g，36.75 mmol)、Pd(PPh₃)₄(0)(0.68 g，0.61 mmol)、二噁烷(60 mL)和水(12 mL)的混合物脱气，并在氩气氛中、在80℃下加热20小时。将该反应混合物用EtOAc(500 mL)稀释，用水(300 mL)和盐水(300 mL)洗涤。将有机溶液浓缩，用快速色谱纯化(0%-30% EtOAc/庚烷)，得到目标产物(5.35 g，91%)棕色油。¹NMR(300 MHz,CDCl₃): δ 7.56(s, 1H), 7.30(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20(br.d, 2H), 5.20(br.s,0.5H), 4.62(br.s, 0.5H), 4.39(br, 2H), 3.86(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.27(m, 2H),3.08(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.50(br.d, 9H), 1。43(s, 9H)。LCMS(EI)m/z: 501(M+Na⁺)。

(3-{叔丁氧羰基-[4-(7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基) -苄基]-氨基}-丙基) -氨基甲酸叔丁基酯∶

向2-(4-{[叔丁氧羰基-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基]-甲基}-苯基) -3-甲氧基-丙烯酸甲基酯(97 mg，0.2 mmol)、1H-咪唑-2-基胺硫酸根(29 mg，0.223 mmol)和乙醇(10 mL)的混合物中加入甲醇钠溶液(0.5 mL，0.5 M，在甲醇中，0.25 mmol)。将得到的混合物回流18小时，额外加入0.5 mL甲醇钠(0.5M，在甲醇中，0.5 mmol)，继续回流20小时。浓缩该反应，用EtOAc(30 mL)稀释，并用水(20 mL)、盐水(20 mL)洗涤。浓缩EtOAc溶液。用快速色谱纯化粗品(10%甲醇/二氯甲烷)，得到目标产物(48 mg，48%)白色固体。¹NMR(300MHz, CD₃OD): δ 8.40(s, 1H), 7.59(br.s, 2H), 7.29(m, 4H), 4.46(s, 2H), 3.23(m,2H), 3.02(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.52(br.d, 9H), 1。42(s, 9H)。LCMS(EI)m/z: 498.1(M+H⁺)。

6-{4-[(3-氨基-丙基氨基) -甲基]-苯基}-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-酮盐酸盐(化合物563的盐酸盐)∶

将{(3-{叔丁氧羰基-[4-(7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基) -苄基]-氨基}-丙基) -氨基甲酸叔丁基酯(48 mg，0.097 mmol)溶于CH₂Cl₂(5 mL)中，加入TFA(1mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，加入3 mL 0.6N HCl和2 mL乙腈，搅拌0.5小时，浓缩至大约3 mL，冷冻干燥，得到标题化合物(35 mg，100%)。¹NMR(300 MHz, CD₃OD):δ 8.90(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.2 Hz, 2H),7.67(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.23(t, J=8.1 Hz, 2H), 3.06(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.15(m, 2H)。LCMS(EI)m/z: 297.1 (M+H⁺)。

N-{3-[4-(7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基) -苄基氨基]-丙基｝-胍盐酸盐(化合物564的盐酸盐)∶

向化合物563(26 mg，0.07 mmol)、Hunig's碱(90 mg，0.70 mmol)和DMF(10 mL)的混合物中加入N,N-二-Boc-1-脒基（guanyl）吡唑(22 mg，0.07 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜，用水(30 mL)稀释，用EtOAc(50 mL x 3)提取。浓缩有机溶液，用PTLC纯化(2NNH₃-甲醇/CH₂Cl₂，1:4)，得到胍化（guandylated）产物白色固体(30 mg，80%)，将其溶于3 mLCH₂Cl₂中，加入1 mL TFA。将得到的混合物搅拌过夜，浓缩。加入3 mL 0.6N HCl和2 mL乙腈，搅拌0.5小时，浓缩至大约3 mL，冷冻干燥，得到标题化合物(20 mg，100%)。¹NMR(300 MHz,D₂O): δ 8.41(s, 1H), 7.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.35(d, J=2.1 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 3.25(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.96(m, 2H)。LCMS(EI)m/z: 339.7 (M+H⁺)。

N-(3-{(4-氨基-丁基) -[4-(7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基) -苄基]-氨基}-丙基) -胍盐酸盐(化合物616的盐酸盐)∶

向化合物563(26 mg，0.07 mmol)、Hunig's碱(90 mg，0.70 mmol)和DMF(10 mL)的混合物中加入N,N-二-Boc-1-脒基吡唑(22 mg，0.07 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜，用水(30 mL)稀释，用EtOAc(50 mL x 3)提取。浓缩有机溶液，用PTLC纯化(2N NH₃-甲醇/CH₂Cl₂，1:4)，得到胍化产物白色固体(30 mg，80%)。

将该胍化化合物(27 mg，0.05 mmol)、(3-氧代-丙基) -氨基甲酸叔丁基酯(9 mg，0.05 mmol)、乙酸(6 mg，0.1 mmol)和CH₂Cl₂(5 mL)的混合物在室温下搅拌30 min，而后加入氰基硼氢化钠(13 mg，0.2 mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，用CH₂Cl₂(15 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。浓缩CH₂Cl₂溶液，用PTLC纯化(2N NH₃-甲醇/CH₂Cl₂，1:9)，得到目标叔胺白色固体(13 mg，37%)。

将该叔胺产物(13 mg，0.0187 mmol)溶于3 mL CH₂Cl₂中，并加入1 mL TFA。将得到的混合物搅拌过夜，浓缩。加入3 mL 0.6N HCl和2 mL乙腈，搅拌0.5小时，浓缩至大约3 mL，冷冻干燥，得到标题化合物(9.4 mg，100%)。¹NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 8.99(s, 1H), 7.86(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.81(br.s, 4H), 7.74(d, J=2.1 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 3.36(m, 6H), 3.05(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.09(m, 2H).LCMS(EI)m/z: 396.9 (M+H⁺)。

{4-[2-(4-溴-苯基) -7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-苄基}-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基甲酸叔丁基酯∶

向2-(4-{[叔丁氧羰基-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基]-甲基}-苯基) -3-甲氧基-丙烯酸甲基酯(5.70 g，11.92 mmol)、5-(4-溴-苯基) -1H-咪唑-2-基胺(2.84g，11.92 mmol)和乙醇(60 mL)的混合物中加入甲醇钠溶液(12 mL，0.5M，在甲醇中，6 mmol)。将得到的混合物回流18小时，额外加入12 mL甲醇钠(0.5M，在甲醇中，6 mmol)，继续回流20小时。浓缩该反应，用EtOAc(300 mL)稀释，并用水(200 mL)、盐水(200 mL)洗涤。浓缩EtOAc溶液。用快速色谱纯化粗品(0%-8%甲醇/二氯甲烷)，得到目标产物(4.05 g，52%)褐色固体。¹NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.96(s, 1H), 7.68(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.27(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.25(br.s, 0.5H), 4.70(br.s, 0.5H), 4.44(s,2H), 3.29(m, 2H), 3.11(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.52(br.d, 9H), 1.44(s, 9H)。LCMS(EI)m/z: 654(M+H⁺)。

6-{4-[(3-氨基-丙基氨基) -甲基]-苯基}-2-(4-溴-苯基) -1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-酮盐酸盐(化合物617的盐酸盐)∶

将{4-[2-(4-溴-苯基) -7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-苄基}-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基甲酸叔丁基酯(100 mg，0.153 mmol)溶于CH₂Cl₂(5 mL)中，加入TFA(1 mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，加入3 mL 0.6N HCl和2 mL乙腈，搅拌0.5小时，浓缩至大约3 mL，冷冻干燥，得到标题化合物(80 mg，100%)。¹NMR(300MHz, CD₃OD): δ 8.99(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.75(m, 8H), 4.30(s, 2H), 3.32(t, J=8.1 Hz, 2H), 3.09(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.17(m, 2H)。LCMS(EI)m/z: 454 (M+H⁺)。

4-[6-(4-{[叔丁氧羰基-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基]-甲基}-苯基) -7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-苯甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯∶

在密封管中，将{4-[2-(4-溴-苯基) -7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-苄基}-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基甲酸叔丁基酯(1.50 g，2.3 mmol)、羟基琥珀酰亚胺(hydroxysuccilimide)(0.40 g，3.45 mmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(67 mg，0.115 mmol)、乙酸钯(26 mg，0.115 mmol)、三乙胺(700 mg，6.9 mmol)和DMSO(3 mL)的混合物脱气，并用一氧化碳(20 psi)再填充。将该反应混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水(30 mL)稀释，用CH₂Cl₂(50 mL x 3)提取。将CH₂Cl₂溶液浓缩，用快速色谱纯化(0-10%甲醇/CH₂Cl₂)，得到活化酯褐色固体(1.0 g，61%)。¹NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.14(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96(s,1H), 7.64(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.59(s, 1H), 7.45(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.25(br.s,0.5H), 4.69(br.s, 0.5H), 4.45(s, 2H), 3.29(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.92(s, 4H),1.67(m, 2H), 1.52(br.d, 9H), 1.44(s, 9H)。LCMS(EI)m/z: 715(M+H⁺)。

6-{4-[(3-氨基-丙基氨基) -甲基]-苯基}-2-[4-(哌嗪-1-羰基) -苯基]-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-酮盐酸盐(682的盐酸盐)∶

将4-[6-(4-{[叔丁氧羰基-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基]-甲基}-苯基) -7-氧代-1,7-二氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-苯甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯、1-boc-哌嗪(229 mg，1.23 mmol)和CH₂Cl₂(5 mL)的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用快速色谱纯化(0-10%甲醇/CH₂Cl₂)，得到目标酰胺白色固体(330 mg，76%)。¹NMR(300 MHz, CDCl₃): δ8.03(s, 1H), 7.85(d, J=13.8 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4 Hz,2H), 7.42(s, 1H),7.26(d, J=13.8 Hz, 2H), 5.35(br.s, 0.5H), 4.95(br.s, 0.5H),4.44(s, 2H), 3.70(m, 2H), 3.44(m, 6H), 3.20(m, 2H), 3.10(m, 2H), 1.67(m, 2H),1.52(br.d, 9H), 1.48(s, 9H)1。44(s, 9H)。LCMS(EI)m/z: 786(M+H⁺)。

将该酰胺产物(330 mg)溶于CH₂Cl₂(5 mL)中，加入TFA(1 mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，加入4 mL 0.6N HCl和4 mL乙腈，搅拌0.5小时，浓缩至大约5 mL，冷冻干燥，得到标题化合物(250 mg，100%)。¹NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 9.02(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.98(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.1 Hz, 2H),7.71(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 3.90(br.s, 4H), 3.34(m, 2H), 3.25(t, J=7.5 Hz, 2H), 3.12(t, J=7.8 Hz, 2H), 2.17(m, 2H)。LCMS(EI)m/z: 486.1 (M+H⁺)。

实施例2-吡咯并胞嘧啶的合成

化合物3的合成∶

将化合物2(65.0 g，373 mmol)溶于乙醇(150 mL)中。用氩气吹扫烧瓶。然后加入化合物1(55.93 g，373 mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。然后，在0℃，用20分钟通过加入漏斗将该反应溶液加入到NaBH₄(14.18 g，373 mmol)的甲苯(150 mL)悬浮液中。除去冰浴，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将1N HCl(750 mL)加入到该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30 min。将K₂CO₃(205.9 g，1.49 mol)、Boc₂O(81.41 g，373 mmol)和THF(200 mL)加入到该溶液中，并在室温下搅拌23小时。将反应溶液在EtOAc和1:1盐水/水之间分配。用EtOAc(2 x 300 mL)洗涤水层。将合并的有机层用盐水(500 mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤，浓缩。用Combi快速色谱纯化粗品(3部分)，得到产物白色固体(119.43 g，78%)。¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃)δ 1.43(bs, 18H), 1.63(m, 2H), 2.95-3.30(m, 4H), 4.45(m, 2H), 5.93(bs, 1H), 7.22(bs, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.78(d: 8Hz, 1H), 8.19(d:8Hz, 1H)。

化合物5的合成∶

向化合物3(42.28 g，103.5 mmol)和化合物4(24.54 g，103.5 mmol)的混合物中加入MeOH(3 L)和水(750 mL)。在室温下将该混合物强力搅拌30 min(通向空气)。然后加入Cu(OAc)₂•H₂O(20.67g，103.5 mmol)，而后加入TMEDA(18.63 mL，124.3 mmol)。在室温下将该溶液搅拌5小时(通向空气)。一旦反应完成，将该溶液浓缩至0.7 L，而后在CH₂Cl₂(700mL)和20% NH₄OH/水(用NH₄Cl(500 mL)饱和)之间分配。用CH₂Cl₂(500 mL，200 mL)洗涤水层。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。用Combi快速色谱纯化粗品∶A∶CH₂Cl₂，B∶15:1CH₂Cl₂/2N NH₃/MeOH，0-100% B，85 min(两个330g柱)。得到产物白色固体(35.52 g，58%)。LCMS(ESI): m/e 600(M+H)⁺。

化合物6的合成∶

将化合物5(10.0 g，16.68 mmol)溶于THF(40 mL)中。用氩气吹扫烧瓶。然后加入吡啶(40 mL)，而后加入BzCl(3.10 mL，26.69 mmol)。将该溶液在室温下、在氩气氛中搅拌3小时。加入MeOH(4 mL)，在室温下搅拌该混合物10 min，而后将其在EtOAc(200 mL)、庚烷(100 mL)和5% KHCO₃/水(200 mL)之间分配。用EtOAc(100 mL，50 mL)洗涤水层。将合并的有机层用5% KHCO₃/水(300 mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤，浓缩。用Combi快速色谱纯化粗品∶0-100% EtOAc/庚烷，55 min(330 g柱)。获得产物类白色粉末(9.81 g，84%)。LCMS(ESI):m/e 704(M+H)⁺。

化合物8的合成∶

将3,5-二溴苯甲酸7(3.35 g，11.97 mmol)溶于DMF(30 mL)中。加入TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯, 5.38 g，16.76 mmol)，并将该溶液在氩气中、在22℃搅拌5 min。加入二异丙基乙基胺(4.95 mL，29.92 mmol)，而后立即加入硫杂哌嗪(thiapiperazine)S,S-二氧化物(2.26 g，16.76 mmol)。在22℃下搅拌该混合物24小时，而后将其在EtOAc(200 mL)和3% KHCO₃/H₂O(300 mL)之间分配。用水(200 mL)、而后盐水(100mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用硅胶(200 g)快速色谱纯化粗品，使用3%(2.5MNH₃/MeOH)/CH₂Cl₂。得到化合物8(1.72 g；36%)固体。¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 3.10-3.30(m, 4H), 3.64(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7.75(d: 2.0 Hz, 2H), 7.97(t: 2.0Hz,1H)。

化合物9的合成∶

将化合物8(1.72 g，4.33 mmol)、N-Boc-哌嗪(931 mg，5.0 mmol)、K₂CO₃(1.26 g，9.1 mmol)、CuI(83 mg，0.43 mmol)和L-脯氨酸(100 mg，0.87 mmol)悬浮在二甲亚砜(15mL)中。用氩气吹扫该混合物，而后在氩气氛围中、在85℃搅拌20小时。冷却至室温后，将该混合物在水(150 mL)和EtOAc(200 mL)之间分配，用水(100 mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，浓缩。用硅胶(200 g)快速色谱纯化粗品，使用2%(2.5M NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂。得到化合物9(0.65 g；30%)固体。¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.42(s, 9H), 3.12-3.28(m, 8H),3.44(m, 4H), 3.64(m, 2H), 4.00(m, 2H), 7.02(bs, 2H), 7.17(bs, 1H)。

化合物10的合成∶

将化合物9(0.63 g，1.25 mmol)溶于THF(10 mL)中。将该溶液放在用氩气吹扫的压力容器中，而后加入CuI(60 mg，0.313 mmol)、Pd(PPh₃)₄(145 mg，0.125 mmol)、Et₃N(1.40 mL，10 mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.353 mL，2.5 mmol)。密封该容器，并将该混合物在45-50℃下搅拌。3小时之后，用EtOAc(30 mL)稀释该混合物，浓缩，而后用硅胶(120g)快速色谱纯化，使用70% EtOAc-30%庚烷。得到半固体(1.2 g)，将其溶于MeOH(70 mL)中。用氩气吹扫该溶液，加入K₂CO₃(1.0 g)，并将该混合物在氩气氛围中、在45℃搅拌30 min。过滤该混合物，浓缩，用硅胶(120 g)快速色谱纯化，使用75% EtOAc-25%庚烷。得到化合物10(0.425 g，76%)白色固体泡沫。LCMS(ESI): m/e 448(M+H)⁺。

化合物11的合成∶

将化合物6(669 mg，0.95 mmol)和化合物10(425 mg，0.95 mmol)放在压力容器中，并加入无水DMF(15 mL)。用氩气吹扫该溶液，而后加入CuI(46 mg，0.24 mmol)、Pd(PPh₃)₄(110 mg，0.095 mmol)和Et₃N(1.06 mL，7.6 mmol)，密封该容器，并将该混合物在22℃下搅拌15 min。随后，将温度升至80-85℃，并将该混合物搅拌14小时。将其冷却至室温，加入MeOH(10 mL)，密封该容器，并将该混合物在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物在饱和KH₂PO₄/水(250 mL)和EtOAc(200 mL)之间分配，用盐水(150 mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用硅胶(150 g)快速色谱纯化粗品，使用5%(2.5M NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂。得到化合物11(490 mg；56%)黄色固体。LCMS(ESI): m/e 920(M+H)⁺。

化合物12A和12B的合成∶

将化合物11(490 mg，0.533 mmol)溶于CH₂Cl₂(20 mL)中，加入三氟乙酸(20 mL)，并将该混合物在22℃下搅拌40 min。加入CH₂Cl₂(30 mL)，并将该混合物真空浓缩至粘性油。加入水(3 mL)和EtOH(70 mL)，浓缩该混合物，得到粗品化合物12A固体残余物。将该残余物溶于[(10% MeOH-90%水)+0.15% TFA](40 mL)中。将等分样品(10 mL)注射在Dynamax 41.4mm C-18 制备HPLC装置(防护罩+柱)上，用10%-55%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)的溶剂梯度洗脱(40 min)。将纯馏份合并，与EtOH一起浓缩至干。将该样品用1N HCl/水(5 mL)和EtOH(70mL)处理，并浓缩。重复该操作；将由此获得的固体从H₂O-MeCN(4:1)中冷冻干燥，得到化合物12B(78 mg)黄色粉末。LCMS(ESI): m/e 619(M+H)⁺。

化合物13的合成∶

将化合物12A在上述溶剂[(10% MeOH-90%水)+0.15%TFA]混合物(30 mL，0.40mmol)中的溶液与EtOH一起浓缩至粘性油。将该样品溶于DMF(10 mL)和二异丙基乙基胺(0.53 mL，3.20 mmol)的混合物中。加入N,N'-二-Boc-1-脒基吡唑(149 mg，0.48 mmol)，并将该混合物在22℃搅拌15小时。加入EtOH(80 mL)，并将该混合物真空浓缩(<1 mm Hg，45℃)至粘性油，将其CH₂Cl₂(25 mL)和三氟乙酸(30 mL)的混合物中。将该混合物在22℃搅拌2小时，而后加入CH₂Cl₂(70 mL)，浓缩该溶液，将残余物溶于MeOH(30 mL)中，并用AmberslystA26(OH)树脂(10 g)处理。将该混合物搅拌1小时，过滤，并将滤液浓缩至半固体。用制备HPLC(Dynamax 41.4 mm C-18制备 HPLC装置(防护罩+柱))纯化该样品，用10%-55%(MeOH/H₂O + 0.15% TFA)的溶剂梯度洗脱(40 min)。将纯馏份合并，与EtOH一起浓缩至干。将该样品用1N HCl/水(5 mL)和EtOH(70 mL)处理，并浓缩。重复该操作；将由此获得的固体从H₂O-MeCN(4:1)中冷冻干燥，得到化合物13(122 mg)黄色粉末。LCMS(ESI): m/e 661(M+H)⁺。

实施例3-化合物2009a(“a”系列)和2029a(“b”系列)的合成

2a和2b的合成∶

在氩气氛围中，将膦盐12(5.24 g，9.88 mmol)、1a(或1b)(2.65 g，9.88 mmol)、K₂CO₃(1.36 g，9.88 mmol)和18-冠-6(催化数量)在甲苯(50 mL)中的混合物回流加热过夜。一旦完成，将该混合物冷却至室温，并加入水。用乙酸乙酯(3 x 75 mL)提取水层，并将合并的有机物用Na₂SO₄干燥，而后浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(2:1庚烷/乙酸乙酯)。将化合物2a以E和Z异构体的混合物被彻底地分离出来(3.78 g，87%产率)。

3a和3b的合成∶

向含有邻苯二酰亚胺2a(3.78 g，8.58 mmol)(或2b)/乙酸乙酯的烧瓶中加入10%Pd/C(0.76 g，20% w/w)。将该烧瓶抽空气体，并通过球囊组件充满氢气。在室温下继续搅拌45分钟，此时，用氩气吹扫内含物。将该混合物通过硅藻土过滤之后，蒸发溶剂，以定量产率提供目标产物3a(3.77 g)。

4a和4b的合成∶

在螺旋帽压力管中，将3a(3.70 g，8.37 mmol)(或3b)溶于无水乙醇中。将肼一水合物(1.62 mL，33.5 mmol)加入到该溶液中，并在65℃下加热8小时。冷却至室温后，过滤该浆液，除去白色固体副产物，并将得到的溶液浓缩至干。加入水，并将水层用乙酸乙酯提取三次。然后用水和盐水洗涤合并的有机物，用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，提供清澈的无色油(2.32 g，89%产率)，将其再溶解在二氯甲烷(75 mL)中，并在0℃用氯甲酸苄基酯(1.27 mL，8.94 mmol)和三乙胺(2.07 mL，14.9 mmol)处理。搅拌1小时后，加入水，并收集有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品残余物(2:1庚烷/乙酸乙酯)，提供4a粘性油(3.06g，92%产率)。

5a和5b的合成∶

通过相同的两步Sonogashira-脱保护顺序(用于炔10的合成)，制备化合物5a(和5b)。从1.5 g 4a起始，以53%产率获得目标产物(0.69 g)。

7a和7b的合成∶

按照上述合成11的方法，由共同中间体6分别和炔5a(和5b)的偶合，制备吡咯并胞嘧啶7a(和7b)。从690 mg 5a起始，获得1.23 g目标化合物橙棕色固体(81%)。LCMS(ESI)m/e863.4(M+1)⁺。

8a和8b的合成∶

按照12A的制备中所描述的方法(代理人注意∶临时专利申请编号)，用三氟乙酸完成7a(0.60 g，0.69 mmol)(和7b)的Boc-脱保护。或者，在50℃，用8 mL 6N HCl和无水EtOH(30 mL)处理起始原料(2小时)，进行该转化。溶剂蒸发之后，粗品残余物(得自于任何一个途径)不用进一步纯化就可用于下一步。LCMS(ESI)m/e 663.3(M+1)⁺。

9a和9b的合成∶

按照制备化合物13所使用的方案(代理人注意∶临时专利申请编号)进行胍形成，只不过起始原料8a(～0.48 g，0.65 mmol)(和8b)以粗品油或半固体形式使用，而不是MeOH-水溶液形式。将保护的胍中间体溶解在35 mL无水乙醇中，而后加入10 mL 6N HCl，促进Boc基团的除去。将该溶液加热至70℃，保持3小时。一旦冷却，浓缩该混合物，通过与额外的无水乙醇共沸来进一步干燥。黄棕色固体不用进一步纯化就可在下一步直接使用。

11a和11b的合成∶

在氩气氛围中，将胍9a(或9b)溶于30 mL三氟乙酸中。逐滴加入苯甲硫醚(0.5mL)，并将该溶液在室温下搅拌3-4小时。一旦完成，蒸发溶剂，得到油或半固体。加入二乙醚，并将含有大部分残留苯甲硫醚的液层倾析。然后将粗品10a溶于[(20% MeOH-90%水)+0.15% TFA](20 mL)中。将等分样品(10 mL)注射在Dynamax 41.4 mm C-18 制备 HPLC装置(防护罩+柱)上，用10%-65%(MeOH/H₂O + 0.15% TFA)的溶剂梯度洗脱(45 min)。将纯馏份合并，与EtOH一起浓缩至干。将该样品用1N HCl/水(5 mL)和EtOH(70 mL)处理，并浓缩。重复该操作；将由此获得的固体从H2O-MeCN(4:1)中冷冻干燥，得到化合物11a(171 mg)黄色粉末。LCMS(ESI)m/e 571.2(M+1)⁺; ¹H NMR(300 MHz, D₂O)δ 1.50-1.61(m, 4H), 1.87-1.97(m, 2H), 2.56(bs, 2H), 2.87(bs, 2H),3.08(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.20(t, J=6.9Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 6.60(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.32(s, 1H),7.41(d, J=8.7, 2H), 7.57(d, J=8.7 Hz, 2H), 8.28(s, 1H)

11b的数据： LCMS(ESI)m/e 555.3(M+1)⁺; ¹H NMR(300 MHz, D₂O)δ 1.33-1.46(m, 4H), 1.72-1.80(m, 2H), 2.44-2.47(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 2.84(t, J=8.0Hz, 2H), 3.03(t, J=8.0 Hz, 2H), 4.09(s, 2H), 6.51(s, 1H), 7.25-7.27(m, 3H),7.40-7.44(m, 3H), 7.51(s, 1H), 8.13(s, 1H). 。

实施例4-三唑并嘧啶酮的合成

代表性的实施例∶

6-{4-[(3-氨基-丙基氨基) -甲基]-苯基}-2-(4-氟-苯基) -3H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮

向在10 mL甲醇中的2-(4-{[叔丁氧羰基-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -氨基]-甲基}-苯基) -3-甲氧基-丙烯酸甲基酯(1.13 g，2.16 mmol)中加入5-(4-氟苯基) -3-氨基-1,2,4-三唑(0.50 g，2.81 mmol)。逐滴加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(5.6 mL，2.81 mmol)，并将该橙色混合物逐渐地加热到50℃，在此条件保持过夜。一旦完成，真空除去甲醇，并将残余物在100 mL二氯甲烷和100 mL水之间分配。收集有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到橙黄色沉淀。将粗品装填到硅胶柱上，洗脱如下∶5分钟，40 mL/min，用100:0 CH₂Cl₂/MeOH；15分钟，40 mL/min，用95:5 CH₂Cl₂/MeOH；15分钟，40 mL/min，用90:10 CH₂Cl₂/MeOH，此时从柱中收集目标产物。蒸发溶剂，提供淡黄色沉淀，将其与醚一起研磨，得到560 mg白色粉末(44%产率)。然后将固体溶解在10 mL二氯甲烷中，而后加入3 mL三氟乙酸，除去BOC-保护基。在室温下1小时之后，观察到转化完成。加入二氯乙烷(10 mL)之后，减压除去挥发物。加入大约3 mL aq 1N HCl，随后蒸发水，促进HCl盐的形成。冷冻干燥(aq 1N HCl/乙腈)，提供396 mg(90%，得自于BOC保护的化合物)目标产物白色粉末。¹H NMR(300 MHz, DMSO)δ1.99-2.09(m, 2H, CH₂), δ 2.90-3.02(m, 4H, NCH₂), δ 4.17(bs, 2H, CH₂Ar), δ 7.38(t, J=8.9 Hz, 2H, Ar), δ 7.66(d, J=8.4 Hz, 2H, Ar), δ 7.76(d, J=8.4 Hz, 2H,Ar), δ 8.07-8.12(m, 3H, Ar, NH), δ 8.99(s, 1H, CH=C), δ 9.54(bs, 2H, NH), δ13.4(bs, 1H, NH); LCMS(ES⁺)m/z 393.0(MH⁺)。

N-(3-{4-[2-(4-氟-苯基) -5-氧代-3,5-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-苄基氨基}-丙基) -胍

向悬浮在DMF/THF(5:1，5.4 mL)中的HCl盐(250 mg，0.54 mmol)中加入三乙胺(0.301 mL，2.16 mmol)。然后将N,N'-二-Boc-1-脒基吡唑(167 mg，0.54 mmol)加入到该溶液中，并用LCMS监测反应进程。5小时之后，通过与甲苯/EtOH共沸来蒸发溶剂(残留少量的DMF)。将粗品在二氯甲烷和水之间分配。分离各层，并用额外的二氯甲烷提取水相两次。用盐水洗涤合并的有机物，用Na₂SO₄干燥，浓缩，提供油的粗品混合物。通过制备TLC(2000 μm板，10% MeOH/CH₂Cl₂)完成纯化，除去溶剂之后，获得白色固体。按照上述方法进行二胺的脱保护和HCl盐的形成，冷冻干燥之后，提供145 mg(53%产率)。¹H NMR(300 MHz, DMSO)δ1.86-1.93(m, 2H, CH₂), δ 2.89-2.95(m, 2H, NCH₂), δ 3.20-3.27(m, 2H, NCH₂), δ4.19(bs, 2H, CH₂Ar), δ 7.35(t, J=9.0 Hz, 2H, Ar), δ 7.63(d, J=7.8 Hz, 2H,Ar), δ 7.68(d, J=7.8 Hz, 2H, Ar), δ8.07-8.12(m, 2H, Ar), δ 8.99(s, 1H, CH=C),δ 9.35(bs, 2H, NH), δ 13.4(bs, 1H, NH); LCMS(ES⁺)m/z 435.3(MH⁺)。

实施例5-化合物562的合成

3-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基) -吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4)

向1(1g，5.3mmol)和2(1.26g，5.87mmol)的四氢呋喃悬浮液中逐滴加入DIAD(1.16ml，5.87mmol)，并在室温下搅拌过夜。将该澄清溶液减压浓缩，得到粘稠液体。用硅胶快速色谱纯化粗品混合物(50-60%乙酸乙酯-庚烷)，得到纯的3。LCMS(EI)m/z 408.1(M+Na⁺). ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.94(2H, d), 7.67(1H, t), 7.50(2H, t), 7.27(1H,d), 5.87(1H, d), 5.14(1H, m), 3.78(1H, dd), 3.54(3H。m), 2.34(1H, m), 2.11(1H,m), 1.49(9H, s)。将3(2g)的2N NH₃-MeOH(30mL)溶液在室温下搅拌过夜。减压蒸发该溶液，并将由此获得的粗品混合物用硅胶快速色谱纯化(70-100%乙酸乙酯-二氯甲烷)，得到纯的4白色固体。LCMS(EI)m/z 281.1(M+H)⁺¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 9.41(1H, bs),7.18(1H, d), 5.78(1H, d), 5.17(1H, m), 3.76(1H, dd), 3.52(3H. m), 2.33(1H,m), 2.07(1H, m), 1.48(9H, s)。

3-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基) -吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5)

向4(0.6g，2.13mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.456g，2.56mmol)的混合物中加入DMF(15ml)，并在室温下搅拌3-4小时。将该溶液在乙酸乙酯(50mL)和10% Na₂S₂O₃(40mL)之间分配。分离有机层，并用盐水(3x50mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化粗品(70%乙酸乙酯-二氯甲烷)，得到纯的5。

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 9.08(1H, bs), 7.43(1H, s), 5.14(1H, m), 3.78(1H, dd), 3.53(3H。m), 2.35(1H, m), 2.08(1H, m), 1.49(9H, s)。

3-{5-(2-叔丁氧羰基胺-苯基) -2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(7)

向5(0.515g，1.43mmol)、6(0.547g，1.72mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.165g，10mol%)和K₂CO₃(0.592g，4.29mmol)的混合物中加入二噁烷(8mL)和水(2mL)。在密封管中，在真空下，将该悬浮液用氩气吹扫，并在90℃加热。15小时之后，浓缩该溶液，并在乙酸乙酯(50mL)和盐水(30mL)之间分配。分离有机层，用盐水(2x30mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，蒸发，用硅胶快速色谱纯化(50-70%乙酸乙酯-二氯甲烷)，得到标题化合物7。LCMS(EI)m/z 495.1(M+Na)⁺。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 9.28(1H, b), 7.75(1H, d), 7.40(1H, t), 7.28(1H,s), 7.12(1H, t), 7.05(1H, d), 5.23(1H, m), 5.11(1H, dd), 3.45(3H, m), 2.35(1H, m), 2.11(1H, m), 1.48(9H, s), 1.45(9H, s)。

3-吡咯烷-3-基-3,9-二氢-1,3,9-三氮杂-芴-2-酮(9)

向7(0.3g，0.635mmol)和2-三甲基苯磺酰氯(mesitylenesulfonyl chloride,0.278g，1.27mmol)的混合物中加入二氯甲烷(5mL)，而后加入三乙基胺(0.176ml，1.27mmol)和N,N二甲基氨基吡啶(0.039g，0.312mmol)。在惰性气氛下，将该反应溶液搅拌3小时，而后加入DBU(0.191mL，1.27mmol)，并在室温下搅拌过夜。将其用冷水淬灭，并在乙酸乙酯(50mL)和盐水(30mL)之间分配。分离有机层，并用盐水(3x30mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，减压蒸发。用硅胶快速色谱纯化由此获得的粗品(70%乙酸乙酯-二氯甲烷)，得到8。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.11(1H, d), 8.09(1H, s), 7.60(1H, d), 7.42(1H, t),7.27(1H, t), 5.44(1H, m), 3.86(1H, m), 3.60(1H, m), 2.48(1H, m), 2.25(1H, m),1.73(9H, s), 1.51(9H, m)。在室温下，将8(0.2g)的二氯甲烷(10mL)溶液用TFA(3mL)处理并搅拌2小时。减压蒸发该溶液，真空干燥，得到9。.LCMS(EI)m/z 276.3(M+Na)⁺。该9的TFA盐不用进一步纯化就可用于下一步。

2-{4-[3-(2-氧代-2,9-二氢-1,3,9-三氮杂-芴-3-基) -吡咯烷-1-基]}-异吲哚-1,3-二酮(11)

将9的TFA盐用三乙胺(0.245mL，1.762mmol)(在CH₃CN(10mL)中)中和，并用溴化物10(0.148g，0.528mmol)处理，在室温下搅拌。3天之后，浓缩该溶液，并将粗品用硅胶快速色谱纯化(10%甲醇/二氯甲烷)，得到11(0.08g)。LCMS(EI)m/z 456.1(M+H)⁺。

{4-[3-(2-氧代-2,9-二氢-1,3,9-三氮杂-芴-3-基) -吡咯烷-1-基]}-氨基甲酸叔丁基酯(12)

向11(0.08g，0.176mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入过量的肼(0.1mL)，并在室温下搅拌3小时，然后加热到50℃，另外保持3小时。将该溶液浓缩，并溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中。然后加入Boc₂O(0.384g，1.76mmol)和K₂CO₃(0.1g，0.7mmol)，并在室温下搅拌过夜。将该溶液减压浓缩，并在乙酸乙酯(30mL)和盐水(30mL)之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯(4x10mL)反萃取水层。将所有的有机层合并在一起，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化粗品(10%甲醇/二氯甲烷)，得到12。LCMS(EI)m/z 426(M+H)⁺。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.93(1H, s), 7.71(2H, dd), 7.38(1H, t), 7.20(1H, t), 5.67(1H, bt), 4.75(1H, m), 3.29(1H, t), 3.20(2H, d), 3.10(1H, d), 2.60(4H, m),2.23(1H, q), 1.90(1H, m), 1.62(4H, bs), 1.43(9H, s)。

胍中间体13∶

将TFA(1ml)加入到12(40mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并在室温下搅拌1小时。减压蒸发该溶液，并与二氯甲烷(3x3mL)共同蒸发。将该TFA盐用0.6N HCl(2mL)处理。2小时之后，将该溶液冷冻干燥。LCMS(EI)m/z 325.8(M+H)⁺。¹H NMR(300 MHz, D₂O): δ 8.65(1H,s), 7.69(1H, d), 7.37(1H, dd), 7.28(1H, t), 7.22(1H, t), 5.15(1H, m), 4.05(1H, d), 4.01(1H, t), 3.60(1H, t), 3.30(3H, m), 3.00(2H, t), 2.98(1H, m),2.54(1H, m), 1.80(2H, m), 1.72(2H, m)。向该盐酸盐(0.03g，0.0753mmol)和(叔丁氧羰基亚氨基-吡唑-1-基-甲基) -氨基甲酸叔丁基酯，15(0.035g，0.113mmol)的混合物中加入DMF(2mL)，而后加入Hunig's碱(0.131mL，0.753mmol)。在室温下搅拌该溶液2小时，而后用乙酸乙酯(30mL)稀释。用盐水(3x20mL)洗涤乙酸乙酯层，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤，减压蒸发。用硅胶快速色谱纯化粗品(10%甲醇/二氯甲烷)，得到13(30mg)白色固体。LCMS(EI)m/z568.2(M+H)⁺。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.97(1H, s), 8.41(1H, bt), 7.67(2H, dd),7.36(1H, t), 7.18(1H, t), 5.67(1H, m), 3.51(2H, q), 3.32(1H, q), 3.15(1H, d),2.63(4H, m), 2.10(1H, m), 1.99(1H, m), 1.70(4H, m), 1.48(9H, s), 1.47(9H, s)。

N-{4-[3-(2-氧代-2,9-二氢-1,3,9-三氮杂-芴-3-基) -吡咯烷-1-基]-丁基}-胍(14)

向化合物13(0.028g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(2mL)，并在室温下搅拌3小时。然后浓缩该溶液，与二氯甲烷(3x4mL)共同蒸发，真空干燥，并溶于0.6N HCl(2mL)中，冷冻干燥，得到纯的14的盐酸盐(0.028g)。LCMS(EI)m/z 368.2(M+H)⁺。¹H NMR(300 MHz,D₂O): δ 8.67(1H, s), 7.68(1H, d), 7.32(1H, dd), 7.29(1H, t), 7.20(1H, t),5.14(1H, m), 4.14(1H, d), 3.93(1H, t), 3.50(1H, t), 3.24(2H, m), 3.16(2H, t),2.70(1H, m), 2.67(1H, m), 2.65(1H, m), 1.70(2H, m), 1.57(2H, m)。

实施例6-化合物602的合成

(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -[4-(2-氧代-2,10-二氢-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基) -苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(5)

向2-碘代-3-甲氧基-丙烯酸甲基酯(1,1.21 g，5 mmol)、1H-苯并咪唑-2-基胺(2，0.67 g，5 mmol)和乙醇(30 mL)的混合物中加入甲醇钠溶液(10 mL，0.5M，在甲醇中，5mmol)。将得到的混合物回流3小时，浓缩，得到3-碘代-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-酮(3)。将(3-叔丁氧羰基氨基-丙基) -[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基) -苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(4，490 mg，1 mmol)、3(311 mg，1 mmol)、K₂CO₃(414g，3 mmol)、Pd(PPh₃)₄(0)(41 mg，0.05 mmol)、乙醇(6 mL)、二噁烷(2 mL)和水(2 mL)的混合物脱气，并在80℃下、在氩气氛中加热20小时。将该反应混合物用EtOAc(500 mL)稀释，用水(300 mL)和盐水(300 mL)洗涤。将有机溶液浓缩，用快速色谱纯化(0%-6% MeOH/一氯甲烷)，得到目标产物5(170 mg，31%)浅黄色固体。LCMS(EI)m/z: 570(M+Na⁺)。

3-{4-[(3-氨基-丙基氨基) -甲基]-苯基}-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-酮盐酸盐(601)

将化合物5(170 mg，0.31 mmol)溶于CH₂Cl₂(5 mL)中，加入TFA(1 mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，加入3 mL 0.6N HCl和2 mL乙腈，搅拌0.5小时，浓缩至大约3 mL，冷冻干燥，得到标题化合物(150 mg，100%)。¹NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 9.43(s, 1H),8.27(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.75(d, J=7.8 Hz, 3H), 7.69(t,J=8.2 Hz, 1H), 7.62(t, J=8.2 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.25(t, J=8.1 Hz, 2H),3.10(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.18(m, 2H)。LCMS(EI)m/z: 348.1 (M+H⁺)。

N-{3-[4-(2-氧代-2,10-二氢-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基) -苄基氨基]-丙基｝-胍盐酸盐(602)

向RX-6817(110 mg，0.16 mmol)、Hunig's碱(720 mg，5.8 mmol)和乙腈(10 mL)的混合物中加入N,N-二-Boc-1-脒基吡唑(50 mg，0.16 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜，用水(30 mL)稀释，用EtOAc(50 mL x 3)提取。浓缩有机溶液，用快速色谱纯化(2N NH₃-甲醇/CH₂Cl₂，0-10%)，得到胍化的产物7白色固体(60 mg)，将其溶于3 mL CH₂Cl₂中，加入1mL TFA。将得到的混合物搅拌过夜，浓缩。加入3 mL 0.6N HCl和2 mL乙腈，搅拌0.5小时，浓缩至大约3 mL，冷冻干燥，得到标题化合物(40 mg)。¹NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 9.41(s,1H), 8.25(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.74(d, J=7.8 Hz, 3H),7.68(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(t, J=8.2 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.20(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.07(m, 2H)。LCMS(EI)m/z: 390.1 (M+H⁺)。

实施例7-抗微生物活性

检验本发明化合物的抗微生物活性。这些数据提供于表2中。针对大肠杆菌菌株ATCC25922操作该化合物，使用标准微稀释试验，测定最低抑制浓度(MICs)。提供数据，其中“+”表示该化合物具有16微克/ml或更小的MIC值，“-”表示该化合物具有大于16微克/ml的MIC值。“N/A”是指无法获得数据。本领域技术人员能够认识到，可以针对其它细菌有机体来评价化合物，并且所提供的针对大肠杆菌的活性的数据是说明性的数据，不是想要限制本发明的范围。根据希望收集的效能活性，可以对本发明的化合物抵御大量其它微生物进行测定。此外，“+”、“-”和“N/A”表述和选择的16微克/ml的边界值也是说明性的，并不是想要限制本发明的范围。例如，“-”不表示化合物一定没有活性或应用性，而只是其针对指定微生物的MIC值大于16微克/ml。

表2

结合的参考文献

对于所有目的，将本文提及的每个专利文献和科学论文的全部公开内容以引证的方式结合到本文中。

等效内容

在没有背离本发明的精神或主要特征的条件下，可以用其它特定形式实施本发明。因此，应该认为上述实施方案在各方面都是说明性的实施方案，而不是限制本文所描述的本发明。由此，本发明的范围由附加的权利要求表明，而不是由上述说明书表明，并且在权利要求的等效内容的含义和范围内的所有变化都包括在本发明中。

Claims

1.具有下式的化合物∶

(Ia),

其中-G-H-J还可以为：

,

其中每个H和J是独立地选择的，

D和E是单键且F是氢，

C-B-A-和-G-H-J是化学部分，其中

A选自

(a) 含有一个或多个氮原子的3–6元不饱和的杂环，和

(b) 6–10元芳族碳环，

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代；

G为

(a) 含有一个或多个选自氮和氧的杂原子的3–6元饱和的杂环，或含有一个或多个选自氮和硫的杂原子的5–6元芳族杂环，或

(b) 3–6元饱和碳环或6-10元芳族碳环，

其中(a)或(b)任选被一个或多个R⁵基团取代；

H选自：

(a)单键

(b)含有一个或多个氮原子的3–6元饱和杂环，

其中(b)任选被一个或多个R⁵基团取代；

(d)–(C_1–8烷基)–，(e) –(C_2–8烯基)–，其中

i)上面刚提到的(d)中的任何一个的0-4个碳原子任选被选自–O–、–S(O)_p–、–NR⁶–、–(C=O)–、–C(=NR⁶)–、–S(O)_pNR⁶–、–NR⁶S(O)_p–的部分替代，

ii) 上面刚提到的(d)–(e)中的任何一个任选被一个或多个R⁵基团取代；

和(g) –(CR⁶R⁶)_t–，

B为(a) –(C_1–8烷基)–，其中

i)上面刚提到的(a)中的0–4个碳原子任选被选自–O–、–S(O)_p–、–NR⁶–、–(C=O)–和–S(O)_pNR⁶–的部分替代，

ii) 上面刚提到的(a)任选被一个或多个R⁵基团取代；

C和J独立地选自∶

(a)氢，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g) -CF₃，(h) -CN，(j) -NO₂，(l) -OR⁸，(m) -S(O)_p(CR⁶R⁶)_tR⁸，(dd) -NR⁶R⁸，(ff) -OH，(gg) -NR⁸R⁸，(hh) -OCH₃，(ii) -S(O)_pR⁸，(kk) -NR⁶C(NR⁶)NR⁶R⁸，(ll)C_1-8烷基，(oo)含有一个或多个杂原子的3-10元饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，和(pp)3-6元饱和碳环或6-10元芳香碳环；

其中(ll)、(oo)和(pp)中的每个任选被一个或多个R⁷基团取代；

R⁵选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁶，(k)-OR⁸，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C_1-8烷基，(r) -卤代烷基，(s)-SR⁶，(t)含有一个或多个选自氮和氧的杂原子的-3-6元饱和杂环；

其中(m)、(r)和(t)中的每个任选被一个或多个R⁸取代；

R⁶选自：(a)氢，(b) -C_1-8烷基，(d)含有一个或多个氮原子的-3-6元饱和杂环；

其中(b)和(d)任选被一个或多个R⁸取代；

R⁷选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(i) -NO₂，(j) -NR⁶R⁶，(k)-OR⁶，(l) -NR⁶(CNR⁶)NR⁶R⁶，(m) -C_1-8烷基，(r) -卤代烷基，(s)-NR⁶R⁸，(t) -OR⁸，(w) -SR⁶，(y) -6-10元芳香碳环，(dd) -C(=NR⁶)NR⁶R⁶；

其中(m)和(y)任选被一个或多个R⁹取代；

R⁸选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(i) -NO₂，(k) -OR⁹，(m) -C_1-8烷基，

其中(m)任选被一个或多个R⁹取代；

R⁹选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(i) -NO₂，(n) -C_1-8烷基，(x) -C(O)OR¹⁰，

其中(n)任选被一个或多个R¹⁰取代；

R¹⁰选自：(a)氢，和(n) -C_1-8烷基；

p是0、1或2，和

t是1、2或3，

或其可药用盐或互变异构体。

2.按照权利要求1的化合物，其中

C选自：(a)NH₂，(b) -NHC(=NH)NH₂和(c)氢，

或其可药用盐或互变异构体。

3.按照权利要求2的化合物，其中

A选自：氮杂环庚烷基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基，环己烯基，环己二烯基，二氢吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基和哌啶基，

其中上面刚提到的A的任一项任选被一个或多个R⁵基团取代；和

C选自：(a)NH₂，(b) -NHC(=NH)NH₂和(c)氢；

或其可药用盐或互变异构体。

4.按照权利要求3的化合物，其中C-B-A-选自：

氢，

或其可药用盐或互变异构体。

5.按照权利要求2的化合物，其中R⁵选自：(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f) -CF₃，(g) -CN，(i) -NO₂，(j) -NH₂，(k) -OR⁸，(l) -NHC(=NH)NH₂，(m) -C_1-8烷基，(r) -卤代烷基，(s)-SR⁶；或其可药用盐或互变异构体。

6.按照权利要求2的化合物，其中R⁶选自：(a)氢，(b) -C_1-8烷基，(d)含有一个或多个氮原子的-3-6元饱和杂环；或其可药用盐或互变异构体。

7.按照权利要求1的化合物，其中G选自：氮杂环庚烷基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基，环己烯基，环己二烯基，二氢吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基和哌啶基；或其可药用盐或互变异构体。

8.按照权利要求7的化合物，其中-G-H-J选自：

或其可药用盐或互变异构体。

9.按照权利要求8的化合物，其中每个-G-H-J选自：

，

其中n是0、1或2，

进一步的，其中R⁵如权利要求5所定义，

或其可药用盐或互变异构体。

10.选自下面的化合物或其可药用盐或互变异构体

。

11.药物组合物，包含按照权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐或互变异构体和可药用的载体。

12.按照权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于治疗人或动物的微生物感染。

13.权利要求12的用途，其中微生物感染选自∶

皮肤感染，革兰氏阳性感染，革兰氏阴性感染，社区获得性肺炎，病毒感染后的肺炎，医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎，呼吸道感染，急性盆腔感染，皮肤和软组织感染，腹部感染，并发的腹内感染，尿路感染，菌血症，败血症，心内膜炎，房室性分流感染，血管接触性感染，脑膜炎，手术预防，腹膜感染，骨感染，关节感染，抗利奈唑胺的有机体感染，炭疽杆菌感染和肺结核。

14.权利要求13的用途，其中呼吸道感染选自：

慢性呼吸道感染。

15.权利要求13的用途，其中皮肤和软组织感染选自：

未并发的皮肤和软组织感染和并发的皮肤和软组织感染。

16.权利要求12的用途，其中微生物感染选自医院肺炎。

17.按照权利要求12-16的任一项的用途，其中化合物或其可药用盐或互变异构体是通过耳部、眼、鼻、口服、胃肠外、局部或静脉内给予的。

18.含有按照权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐或互变异构体的医疗装置。

19.按照权利要求18的医疗装置，其中该装置是支架。

20.权利要求12的用途，其中微生物感染是并发的皮肤和皮肤结构感染。

21.权利要求12的用途，其中微生物感染是抗甲氧西林的金黄葡萄球菌感染。

22.权利要求12的用途，其中微生物感染是抗万古霉素的肠道球菌感染。

23.权利要求12的用途，其中微生物感染是土拉热弗朗西丝氏菌感染。

24.权利要求12的用途，其中微生物感染是鼠疫耶尔森氏菌感染。