CN102703447A - 一种具有治疗乳腺癌作用的寡核苷酸 - Google Patents
一种具有治疗乳腺癌作用的寡核苷酸 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种寡核苷酸，该寡核苷酸在体外具有刺激免疫细胞增殖、活化的功能。动物实验表明，该种寡核苷酸可以用于预防和治疗乳腺癌。该寡核苷酸可以用于制备用于预防或治疗人乳腺癌的制剂的用途。
Description
技术领域：
本发明涉及了一种寡核苷酸以及其用于治疗乳腺癌的用途。
背景技术：
乳腺癌(mammary carcinoma)是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是全球妇女最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年攀升，且呈年轻化态势，为妇女恶性肿瘤死因的首位。乳腺癌在我国的发病率仅次于宫颈癌，人群发病为23/10万；占全身各种恶性肿瘤的7～10％。
乳腺癌的治疗方法和措施较多，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及生物治疗等。手术治疗目前是乳癌治疗的主要手段，对早期尚无腋窝淋巴结转移的乳腺癌疗效较好；放射治疗通常用于手术后，以防止局部复发，对于孤立性的局部复发病灶，以及乳腺癌的骨骼转移灶均有一定的姑息性疗效；化学药物治疗是一种必要的全身性辅助治疗，常用药物有环磷酰胺，洛莫司汀，苯丁酸氮芥等；内分泌治疗乳腺癌是非治愈性的，但对于激素依赖性乳癌却可收到不同程度的姑息疗效；生物治疗分为免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗和血管生成抑制治疗，是随着分子生物学、免疫学、细胞生物学兴起的一类治疗手段(Wei YQ，Wu Y，Advances in Biotherapy forBreast Cancer，China J Bases Clin General Surg，2004，11(1)：3-5)。尽管乳腺癌有多种治疗方式，但单独应用都难以取得满意的疗效。因此，目前乳腺癌的治疗大都采用以手术为主，以各种治疗方式为辅的综合治疗。
发明内容：
1、本发明提供了一种寡核苷酸。该寡核苷酸在体外具有刺激免疫细胞增殖、活化的功能。动物实验表明，该种寡核苷酸可以用于预防和治疗乳腺癌。
2、本发明提供的寡核苷酸在用于预防和治疗乳腺癌的用途时，可将该寡核苷酸用药物性载体承载应用，其给药方式可经肠道、非肠道(如肿瘤直接注射、瘤旁淋巴结注射、淋巴结内注射、皮下注射、肌肉注射和静脉注射等)等应用。
3、本发明提供的寡核苷酸作为主要成分可形成各种药物组合物或剂型，包含有效治疗剂量的该类寡核苷酸可单独或联合其它治疗方式用于治疗乳腺癌和其它肿瘤的用途。
4、本发明提供的寡核苷酸可以经过各种化学修饰。
发明中的术语：
除非特别强调，本发明中的术语具有可以被本发明所属领域内技术人员所理解的通常意义。若出现含义上的冲突，应遵从本发明中的解释、界定或说明。
“寡核苷酸”：寡核苷酸是由糖(如脱氧核糖或核糖)，磷酸基团和碱基组成的单核苷酸连接而形成的分子，其中糖分子和碱基连接成核苷(nucleoside)，核苷由磷酸基团连接形成核苷酸(nucleotide)，形成核苷的碱基有嘧啶和嘌呤，嘧啶有胸腺嘧啶(thymine，缩写为T或t)和胞嘧啶(cytosine，缩写为C或c)，嘌呤有腺嘌呤(adenine，缩写为A或a)和鸟嘌呤(guanine，缩写为G或g)。寡核苷酸可以是单链的也可以是双链的。在本发明中，“寡核苷酸”(Oligodeoxynucleotide，ODN)可以用它的英文缩写ODN代替。
“化学修饰”：与自然的DNA相比，本发明中的寡核苷酸可以经各种化学修饰，修饰的部位可发生在核苷之间的磷酸二酯键，核糖单位或/和有机碱基(A、T、C、G，尿嘧啶，uridine，缩写为U或u)。在寡核苷酸的合成期间或合成后都可以进行修饰。在合成期间的化学修饰可以在寡核苷酸的内部或5`端进行修饰。合成后的寡核苷酸可以但不限于在活性基团(如5`或3`端的磷酸或羟基)进行化学修饰。专业人员可以了解这些化学修饰具体方式。本发明中的化学修饰包括寡核苷酸的骨架修饰。其中，至少一个核苷酸间键合中的非桥性磷酸氧原子被硫原子取代。寡核苷酸的骨架也可发生非离子DNA类似物，如烷基、芳香-碳磷酸盐化合物(带电荷的碳磷酸盐化合物氧原子被烷基、芳香基取代)修饰，再如磷酸二酯和烷基磷酸三酯中的氧原子部分被烷基化修饰。寡核苷酸还可以是磷硫酰和磷酸二酯的嵌合体。化学修饰还包括碱基替代，如C-5丙炔嘧啶和7-deaza-7替代嘌呤替代。化学修饰还包括碱基修饰。修饰的碱基在化学上不同于典型的自然中的碱基，但具有它们基本的化学结构。本发明中的寡核苷酸还可以用胞嘧啶衍生物或胸腺嘧啶核苷衍生物修饰。这里胞嘧啶衍生物是指胞嘧啶样核苷(除外胞嘧啶)。胸腺嘧啶核苷衍生物是指胸腺嘧样核苷(不包括胸腺嘧啶)。另外，本发明中的寡核苷酸的修饰可以是在寡核苷酸的两个或一个末端连接一个二元醇，如四乙二醇或六乙二醇。
“肿瘤”：本发明中的“肿瘤”即现代医学定义的肿瘤，可以分为非致癌性的良性肿瘤和致癌性的恶性肿瘤。
“个体”：本发明中的个体是指人或非人的脊椎动物。
“免疫反应”：免疫应答和免疫反应有相似的意义。免疫反应是免疫细胞如B细胞、T细胞、NK细胞、γδT细胞、NKT细胞、树突细胞、巨噬细胞和粒细胞等对抗原或其它刺激作出的反应。免疫应答包括天然免疫应答和获得性(特异性)免疫应答。获得性免疫应答包括细胞免疫应答和体液免疫应答。
“治疗肿瘤”：这里的治疗是指对发生肿瘤的个体采取的治疗性措施，用来控制疾病的进展，延长发生肿瘤个体的生存期，改善发生肿瘤个体的生存质量，减轻的疾病的症状，使癌肿缩小甚至消除。
“药物学可接受的载体”：药物学可接受的载体是指一种或多种固体或液体的填充剂、稀释剂或包封物质，此载体适合将本发明中的寡核苷酸应用于个体。该载体可以是有机的、无机的、天然的或合成的。该载体包括各种溶液、稀释剂、溶剂、分散剂、脂质体、乳剂、糖衣、抗菌剂、抗真菌剂、等渗的和延缓吸收的试剂、和其他的适合本发明中的寡核苷酸应用的载体。可注射用的载体包括水、生理盐水、平衡盐溶液、缓冲液、葡萄糖溶液、甘油等。对于固体混合物(如粉末、丸、片剂、胶囊形式)而言，常用的非毒性固体载体包括：具有药理学纯度的甘露醇、乳糖、淀粉和硬脂酸镁等。另外，作为生物学上中性的载体，应用的药理学组分中可以含有非毒性的辅助物质，包括湿化或乳化剂、防腐剂、PH缓冲试剂，醋酸钠和单月桂酸酯等。
“治疗有效剂量”：为了治疗肿瘤，给个体应用剂量是治疗有效剂量。该治疗有效剂量是指在治疗肿瘤的过程中，给予个体后可产生理想的预防或治疗效果的寡核苷酸或其功能类似物的剂量。这个“剂量”的多少决定于本领域技术熟练人员应知的标准技术，还要参考其他因素，包括并不限于个体的大小和健康情况和疾病的严重程度。本发明中的寡核苷酸可以用作单次治疗或多次治疗。本发明中的寡核苷酸或其功能类似物每次应用到个体的剂量范围从1μg到1000mg。为了达到理想的治疗效果，本领域技术熟练人员可以对应用的剂量作调整，如主治医生在可靠的医疗判断的基础上，做出的剂量调整，其剂量范围可以是前述范围的10倍到1000倍。
“给药途径”：本发明中的寡核苷酸在单独应用或按配方制作成药物组合物应用时，其给药途径可以是肠内、肠外、外用或吸入途径。肠内给要途径包括经口、胃、结肠或直肠给药；肠外给药途径包括经静脉、腹膜、鞘内、肌肉、皮下、皮内、局部、瘤旁淋巴结、肿瘤组织直接注射，经阴道、外用、鼻粘膜和肺吸入等。外用给药途径包括经皮肤、口腔、眼睛、耳和鼻子。
“药物组合物”：药物组合物指的是本发明中治疗有效剂量的寡核苷酸与药物学上可接受的载体组成的混合物。药物组合物分可以包含一个或多个本发明中的寡核苷酸。本发明的注射剂药物组合物包括药学上可接受的水溶液、非水溶液、分散剂、悬浊剂、乳剂或粉剂，注射前用无菌的注射用水或分散剂溶解。在一些情况下，为了延长本发明中寡核苷酸作用效果，药物组合物可被处理于合适的持续释放系统后应用。发明中的寡核苷酸或其功能类似物或药物组合物可以被处理成带有结晶的悬胶液或水分较少的非结晶物质，来稳定地延缓释放。注射用的本发明中寡核苷酸或其功能类似物的延缓释放可以通过用疏水物质(如，可接受的油性载体)溶解来实现。用于注射形式的药物组合物，可以是脂质体包裹的寡核苷酸或乳粒，或可生物降解的半透性聚合物，如多乳酸化合物、多正酯类或聚酐。
“抗肿瘤制剂”：抗肿瘤制剂是指在个体用于治疗肿瘤的制剂，包括化疗药物、非特异性免疫增强剂、表皮细胞生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶(-TK)激活抑制剂、肿瘤细胞突变蛋白酪氨酸激酶抑制剂、肿瘤血管抑制剂、抗肿瘤抗体和肿瘤疫苗、RNA干涉物等。
“化疗药物”；化疗药物是指用于肿瘤治疗的化学药物。化疗药物包括但不限于氮芥、环磷酰胺、消瘤芥、盐酸氮芥，卡氮芥、环乙亚硝脲、噻替派、马利兰、顺铂，亚硝脲类、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤，羟基脲、阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、丝裂霉素、博采霉素、自力霉素、放线菌素D、长春新碱、长春花碱、长春花碱酰胺、三尖杉脂碱、喜树碱、鬼臼乙叉甙、美登素、榄香烯乳、三苯氧胺、肾上腺皮质激素、甲基苄肼、羟基甲基苄肼、左旋门冬酰胺酶、铂类(顺铂、卡铂、草酸铂)、氮烯咪胺、六甲嘧胺、泰索帝或培美曲赛(Alimta)、诺维本、希罗达、伊立替康、拓扑替康、草酸铂、多烯紫杉醇(Docetaxel)。联合应用的化疗药物如泰素(紫杉醇)+顺铂、泰素+卡铂、健择(盐酸吉西他滨)+顺铂、泰索帝(多西紫杉醇)+顺铂、泰素D或健择+顺铂、顺铂(Cisplatin)+长春瑞宾(vinorelbine)、吉西他滨(gemcitabine)+卡铂(Carboplatin)、紫杉醇(paclitaxel)+卡铂。
“非特异性免疫增强剂”是指能非特异增强个体抗肿瘤免疫反应的制剂，这些制剂包括单但不限于卡介苗(BCG)、α型干扰素(IFN-α)和白细胞间介素(IL-2)。
“表皮细胞生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶(-TK)激活抑制剂”：此类制剂包括但不限于吉非替尼或易瑞沙(Gefitinib，Iressa)和埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)(Bezjak，A.，et al.J Clin Oncol 24：3831-38372006)。
“肿瘤细胞突变蛋白酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制肿瘤细胞突变蛋白酪氨酸激酶活性的制剂。此类制剂包括但不限于甲磺酸伊马替尼(Gleevec或STI-571或Imatinib mesylate)。甲磺酸伊马替尼是突变蛋白质(Bcr-Abl)酪氨酸激酶磷酸化抑制剂(Rubin BP，Duensing A.Mechanismsof resistance to small molecule kinase inhibition in the treatment of solidtumors.Lab Invest.2006Aug 21)。
“肿瘤血管抑制剂”是指通过抑制肿瘤血管形成而发挥抗肿瘤作用的制剂。这类制剂包括但不限于阿瓦斯丁(Avastin或bevacizumab)、恩度(ENDOSTAR)和pegaptinib。阿瓦斯丁是结合血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体(Gridelli C，et al.New antiangiogenetic agents andnon-small cell lung cancer.Crit Rev Oncol Hematol.2006Jul 12)。恩度是重组人血管内皮抑制素。pegaptinib是一种以具有抗体样识别功能和亲和力的小分子核酸为主要要学成分的靶向血管内皮细胞生长因子的抗血管生成的药物，治疗以血管增生为特征的眼部疾患(Gatto B，Cavalli M.Fromproteins to nucleic acid-based drugs：the role of biotech in anti-VEGF therapy.Anticancer Agents Med Chem.2006Jul；6(4)：287-301)。
“抗肿瘤抗体”是指对肿瘤细胞生长有治疗作用的抗体类药物，如Herceptin等。
“肿瘤疫苗”是指能诱生个体产生抗肿瘤特异性免疫应答的制剂。肿瘤疫苗中的肿瘤抗原是诱生肿瘤特异性免疫应答的核心物质，这些肿瘤抗原包括但不限于MUC1和HER-2。
RNA干涉物是指具有序列特异性基因静默(sequence-specific genesilencing)作用的小RNA分子，它可以是人工合成的小RNA分子，也可以是可产生RNA干涉物质粒或病毒载体如腺病毒。多种RNA干涉物在动物实验中表现出抗肿瘤的作用(Takeshita F，Ochiya T.Therapeuticpotential of RNA interference against cancer.Cancer Sci.2006Aug；97(8)：689-96).
“递送载体”：本发明中的寡核苷酸或其功能类似物可以用递送载体递送应用。递送载体包括但不限于：类固醇(如胆固醇)、络合物、乳化物、免疫刺激复合物(ISCOMs)、脂质(如阳离子脂质和阴离子脂质)、脂质体、活的细菌载体(如沙门氏菌、大肠杆菌、分枝杆菌志贺(氏)杆菌、乳酸杆菌)和病毒载体(如牛痘苗、腺病毒、单纯疱疹病毒)、病毒小体、病毒样颗粒、微球、核酸疫苗、高分子材料(如羧甲基纤维素、脱乙酰壳多糖)、环状多聚物。递送载体也是靶向特异性受体的配体分子。
“生物治疗”：乳腺癌的“生物治疗”包括免疫治疗(如抗体类治疗药物和肿瘤疫苗)、血管生成抑制治疗、基因治疗和干细胞治疗等。
“内分泌治疗”：乳腺癌的内分泌治疗是应用激素来辅助治疗激素依赖性乳腺癌。
附图说明：
图1：寡核苷酸(ODN)对人外周血单个核细胞增生的刺激作用
横座标为人工合成ODN的剂量，纵座标为样品1分钟的放射性读数(cpm)。结果表明，YW101能有效的刺激人外周血单个核细胞增殖，其刺激作用随着YW101的剂量的增加而增强。
图2：寡核苷酸(ODN)对小鼠脾细胞增生的刺激作用
横坐标代表不同的ODN，纵坐标为样品1分钟的放射性读数(cpm)。结果表明，YW101，YW102能有效的刺激小鼠的脾细胞增殖。
图3：寡核苷酸(ODN)对人外周血B细胞，NK细胞和单核细胞的激活作用
散点图横轴为前向散射，纵轴分别为PE标记的CD19、CD56和CD14的单克隆抗体，CD19、CD56和CD14分别是B细胞，NK细胞和单核细胞的特征性表面标志；直方图的横轴为FITC的平均强度，即相应的CD69的活化情况，纵轴为相应强度的细胞个数。
结果表明，YW101，YW102可以有效的上调人PBMC中B细胞(图3A)，NK细胞(图3B)和单核细胞(图3C)中CD69的表达。
图4：寡核苷酸(ODN)对小鼠乳腺癌的治疗作用(肿瘤体积)
横座标为注射肿瘤后的天数，纵座标为肿瘤的体积。
结果表明，与注射PBS比较，腹股沟注射YW101，YW102都能有效的抑制肿瘤的生长(P＜0.05)，其中右侧(即肿瘤的同侧)淋巴结注射YW101后抑制肿瘤生长的效果最明显(P＜0.01)。
图5：寡核苷酸(ODN)对小鼠乳腺癌的治疗作用(生存率)
图中横座标为注射肿瘤后的天数，纵座标为小鼠的生存率。
结果表明，与PBS组相比，在肿瘤同侧和对侧的腹股沟注射YW101可以有效的抑制肿瘤的生长(p＜0.05)，在肿瘤同侧的腹股沟注射YW102也可以有效抑制肿瘤生长(p＜0.05)，其中在肿瘤同侧注射YW101的抑瘤效果最明显(p＝0.001)。
图6：寡核苷酸(ODN)对小鼠乳腺癌的预防作用(肿瘤重量)
横座标代表组别：PBS：右侧腹股沟注射PBS；25μg：右侧腹股沟注射25μg YW101，50μg：右侧腹股沟注射50μgYW101；纵坐标代表肿瘤重量。
结果表明，与注射PBS比较，注射50μg YW101能有效抑制肿瘤发生(P＜0.05)，种瘤前注射25μg也可以有效抑制肿瘤生长(P＝0.035)。
具体实施方式
实施例1 寡核苷酸(ODN)对人外周血单个核细胞增生的刺激作用
1.人外周单个核细胞的分离
(1)、仪器设备、器材、试剂和材料
低温冰箱，二氧化碳孵箱，超净工作台，倒置显微镜，细胞培养瓶，血球计数器，水平离心机，加样器，各种规格的滴管等。
ODN：均由Takara公司合成，OPC级别，其磷酸骨架除特殊标明外均为全硫代修饰。以PBS(配方参考《分子克隆实验指南(第三版)》)溶解，紫外分光光度计定量。
肝素抗凝的人外周血白细胞：长春市中心血站。
聚葡糖-泛影葡胺：比重1.077±0.001，北京鼎国生物技术公司。
RPMI1640培养液：L-谷氨酰胺的RPMI1640(GIBCOBRL)10.4克，碳酸氢钠2.0克，庆大霉素10万单位，加超纯水至1000毫升，0.22微米的滤膜抽滤除菌，分装。
含10％胎牛血清的RPMI1640培养基：10毫升胎牛血清(Invitrogen)，90毫升RPMI1640培养基
(2)方法：
用聚葡糖-泛影葡胺淋巴细胞分离液分离人外周血的单个核细胞。分离液与肝素抗凝浓缩白细胞体积比为2∶1，水平离心(1,000×g，30分钟)，用滴管吸取单个核细胞的液带，置入另一离心管中，加入等体积的无血清培养基，1,000g离心10分钟，弃上清。重复洗涤两次，以5毫升的培养基重悬细胞，细胞计数。
2.3H-Tdr掺入实验
(1)仪器、设备、器材、试剂和材料
低温冰箱，二氧化碳孵箱，超净工作台，倒置显微镜，细胞培养瓶，血球计数器，水平离心机，β计数仪，加样器，玻璃纤维滤纸等。
3H-胸腺嘧啶核苷：中国科学院上海原子核研究所。
闪烁液：称取2，5二苯基噁唑(PPO)4克，1，4双[5-苯基噁唑基-2]苯100毫克，溶解于1000毫升二甲苯中。
RPMI1640培养液：同上。
采用的ODN为YW101，2216，2006和C274。2216是指CpG2216(5’gggggacgatcgtcgggggg3’)(Dominique De Wit，et al.Blood plasmacytoiddendritic cell responses to CpG oligonucleotides are impaired in humannewborns.Blood，1Feb，2004，Vol 103，Num 3：1030-103)。2006是指CpG2006(5’-tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt-3’)(Dominique De Wit，et al.Bloodplasmacytoid dendritic cell responses to CpG oligodeoxynucleotides areimpaired in human newborns.Blood，1Feb，2004，Vol 103，Num 3：1030-103)。C274是指CpG C274(5’-tcgtcgaacgttcgagatgat3’)(Omar Duramad，et al.Inhibitors of TLR-9Act on Multiple Cell Subsets in Mouse and Man In Vitroand Prevent Death In Vivo from Systemic Inflammation.The Journal ofImmunology，2005，174：5193-5200)。
YW101的序列为：5′-tcgcgaacgttcgccgcgttcgaacgcgg-3′。
2006的序列为：5’-tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt-3’。
2216的序列为：5’-GGgggacgatcgtcGGGGGg-3’(其中大写的G为全硫代修饰)。
C274的序列为：5’-tcgtcgaacgttcgagatgat-3’。
(2)方法：
采用96孔圆底培养板，以含10％胎牛血清的RPMI 1640培养人外周血单个核细胞，6×105个细胞/孔。设立实验组和对照组，实验组加入ODNYW101，对照组分别加入ODN2006、2216、C274。每组培养孔中ODN的终浓度均为3μg/ml。
ODN作用48小时后，加入3H-Tdr，0.5μCi/孔，再作用16小时，收集细胞于玻璃纸上，50℃3个小时烘干。将相应玻璃纸加入到闪烁液中，作用12小时，用β计数仪检测1分钟的放射性读数(cpm)。
3.实验结果：
YW101可以有效的刺激人外周血单个核细胞增殖，具有剂量依赖的线性关系(图1)。
结论：YW101可以有效的刺激人外周血单个核细胞的活化增殖。
实施例2 寡核苷酸(ODN)对小鼠脾细胞增生的刺激作用
1.小鼠脾细胞的分离
(1)仪器、设备、器材、试剂和材料：
低温冰箱，二氧化碳孵箱，超净工作台，倒置显微镜，液氮罐，细胞培养瓶，血球计数器，水平离心机，加样器，200目滤网，各种规格的滴管等。
红细胞裂解液：分别称取KHCO31g，EDTA.Na237.2g，NH4Cl8.29g，加入800ml水，调PH值到7.2～7.4，再加水至1L，过滤灭菌。
RPMI1640培养液：同上。
C57/BL，BALB/c及昆明鼠：均购自北京维通利华公司。
采用的ODN为YW101，YW102，1585，1826和C274。1585，1826是指CpG 1585(Heidi H.van Ojik，et al.CpG-A and B OligodeoxynucleotidesEnhance the Efficacy of Antibody Therapy by Activating Different EffectorCell Populations.Cancer Research，1Sep，2003，Vol 63，5595-5600)。CpG1826 是指(Heidi H.van Ojik，et al.CpG-A and B OligodeoxynucleotidesEnhance the Efficacy of Antibody Therapy by Activating Different EffectorCell Populations.Cancer Research，1 Sep，2003，Vol 63，5595-5600)。
YW101序列同上；
YW102的序列为：5′-tcgcgacgttcgcccgacgttcggta-3′。
1585的序列为：5’-GGggtcaacgttgaGGGGGg-3’(其中大写的G为全硫代修饰)；
1826的序列为：5’-tccatgacgttcctgacgtt-3’；
C274：序列同上。
(2)方法：
脱臼处死小鼠后，无菌分离脾脏，将脾脏放置毛玻璃上，研压脾脏，经200目滤网过滤获细胞悬液。水平离心(1,000g，5分钟)，弃上清，重悬细胞后，加入1ml红细胞裂解液，室温放置1min，补加10％胎牛血清的RPMI1640至5ml，再次水平离心(1,000g，5分钟)，重悬后，200目滤网过滤得小鼠脾细胞悬液，细胞计数。
2.3H-Tdr掺入实验
(1)仪器、设备、器材、试剂和材料：
低温冰箱，二氧化碳孵箱，超净工作台，倒置显微镜，细胞培养瓶，血球计数器，水平离心机，β计数仪，加样器，玻璃纤维滤纸等。
RPMI1640培养液：同上。
(2)方法：
采用96孔圆底培养板，以含10％胎牛血清的RPMI 1640培养小鼠脾细胞，5×105个细胞/孔。设立实验组和对照组，实验组加入ODN YW101、YW102，对照组分别加入1585、1826、C274。每组培养孔中ODN的终浓度均为3μg/ml。
ODN作用48小时后，加入3H-Tdr，0.5μCi/孔，16小时后，收集细胞于玻璃纤维滤纸上，50℃，3个小时烘干。将相应玻璃纤维滤纸加入到闪烁液中，12小时后，用β计数仪检测1分钟的放射性读数(cpm)。
3.实验结果：
YW101，YW102可以有效的刺激小鼠脾细胞增殖(图2)。
结论：YW101，YW102可以有效的刺激小鼠脾细胞的活化增殖。
实施例3 寡核苷酸(ODN)对人外周血B细胞，NK细胞和单核细胞的激活作用
1、人外周单个核细胞的分离：方法同上。
2、ODN刺激人外周血单个核细胞的活化实验
采用24孔板，以含10％胎牛血清的RPMI 1640培养人外周血单个核细胞，3×106个细胞/孔。设立实验组和对照组，实验组加入ODN YW101、YW102，对照组分别加入2216、2006、C274。每组培养孔中ODN的终浓度均为3μg/ml，其序列如上所示。
ODN作用18小时后，用BD公司(USA)生产的PE标记的CD19，CD56和CD14抗体及FITC标记的CD69对细胞进染色。具体方法是：将细胞和PE标记的抗体及FITC标记的CD69在4℃下避光共孵育30分钟。然后收集细胞，利用流式细胞仪(BD，USA)检测相应PE标记的细胞的FITC的强度，即CD69的强度。CD19，CD56，CD14分别是人外周血中B细胞，NK细胞和单核细胞的表面标志性分子，CD69做为淋巴细胞早期活化的标志性抗原，主要表达在T，B和NK细胞的表面。
3.实验结果：
YW101，YW102可以有效的上调人PBMC中B细胞(图3A)，NK细胞(图3B)和单核细胞(图3C)中CD69。
结论：YW101，YW102可以有效的活化人PBMC中B细胞，NK细胞和单核细胞。
实施例4寡核苷酸(ODN)对小鼠乳腺癌的治疗作用
1.仪器、设备、器材、试剂和材料：
二氧化碳孵箱，超净工作台，倒置显微镜，细胞培养瓶，血球计数器，水平离心机，加样器，游标卡尺，各种规格的滴管等。
RPMI1640培养基：同上。
0.25％胰蛋白酶(Trypsin)。
2.实验方法：
以含10％胎牛血清的RPMI 1640体外传代培养EMT6细胞[ATCC，BALB/c小鼠的乳腺癌细胞系(Miaden Korbelik，et al，The Role of HostLymphoid Populations in the Response of Mouse EMT6 Tumor toPhotodynamic Therapy，15Dec，Vol 56，5647-5652)]，在细胞进入对数生长期时，以含2mM EDTA的0.25％的胰酶消化细胞，以无血清RPMI 1640离心洗涤细胞，调节细胞浓度为2.5×106/ml，皮下注射200μl的此细胞悬液到BALB/c小鼠右侧背下部靠近尾根部约0.7cm处。待肿瘤可触及(约3×3mm)后，注射 ODN或PBS。
将6～8周龄，18～22g小鼠分为4组，每组12只，每48小时注射100μlODN或PBS一次，ODN的浓度为250μg/ml，共注射6次。
实验分组：
YW101组，右后肢腹股沟皮下注射；
YW102组，右后肢腹股沟皮下注射；
YW101(对)组，左后肢腹股沟皮下注射；
PBS组，右后肢腹股沟皮下注射。
3.实验结果
在注射ODN后，每两天体外测量肿瘤的长度和宽度，计算肿瘤体积(肿瘤的体积＝1/2×长×宽2)(图4)；记录小鼠的死亡日期(图5.).用SPSS对结果进行统计学分析。
结果表明，与PBS组相比，在肿瘤同侧和对侧的腹股沟注射YW101能有效抑制肿瘤生长(p＜0.05)，在肿瘤同侧的腹股沟注射YW102也能有效抑制肿瘤生长(p＜0.05)，其中在肿瘤同侧注射YW101的抑瘤效果最明显(p＜0.01)(图4)。
与PBS组相比，在肿瘤同侧和对侧的腹股沟注射YW101能有效的延长荷瘤小鼠的生存期(p＜0.05)，在肿瘤同侧的腹股沟注射YW102也可以有效的延长荷瘤小鼠的生存期(p＝0.027)，其中在肿瘤同侧注射YW101的效果最明显(p＝0.001)(图5)。
结论：YW 101，102对小鼠乳腺癌有治疗作用。
实施例5寡核苷酸(ODN)对小鼠乳腺癌的预防作用
1.仪器、设备、器材、试剂和材料：
二氧化碳孵箱，超净工作台，倒置显微镜，细胞培养瓶，血球计数器，水平离心机，加样器，电子天平，各种规格的滴管等。
RPMI1640培养基：同上。
0.25％胰蛋白酶(Trypsin)。
2.实验方法：
建立小鼠乳腺癌模型的方法同上。
将6～8周龄，18～22g BALB/c小鼠小鼠分为3组，每组10只，以注射小鼠肿瘤细胞为第0天计，分别在-4，-2和0天各注射100μl ODN或PBS一次。
实验分组：
YW101 25μg组，调节浓度为250μg/ml，右后肢腹股沟皮下注射；
YW101 50μg组，调节浓度为500μg/ml，右后肢腹股沟皮下注射；
PBS组，右后肢腹股沟皮下注射。
3.实验结果
观察并记录出瘤率(表1)；种瘤后40天处死荷瘤小鼠，取出肿块，称重，记录肿瘤重量(图6)。用SPSS对结果进行统计学分析。
结果表明，与注射PBS比较，注射50μg YW101能有效抑制肿瘤发生(P＜0.05)，种瘤前注射25μg也可以有效抑制肿瘤生长(P＝0.035)。
表1 小鼠出瘤率
结论：YW 101，102对小鼠乳腺癌有预防作用。
Claims (18)
1.一种寡核苷酸，其序列为SEQ ID NO：1的序列。
2.权利要求1所述的寡核苷酸在制备通过刺激人或鼠免疫细胞增殖而使人或鼠免疫功能增强的药物中的应用。
3.权利要求1所述的寡核苷酸在制备用于活化人免疫细胞的药物中的应用。
4.权利要求3的应用，其中所述药物通过刺激人外周血中的B细胞高表达CD69分子而活化B细胞；所述药物通过刺激人外周血中的NK细胞高表达CD69分子而活化NK细胞；或所述药物通过刺激人外周血中的单核细胞高表达CD69分子而活化单核细胞。
5.权利要求1所述的寡核苷酸在制备用于预防或治疗动物模型小鼠乳腺癌的药物中的应用。
6.权利要求1所述的寡核苷酸在制备通过增强免疫功能来预防或治疗动物模型小鼠乳腺癌的药物中的应用。
7.权利要求6的应用，其中所述免疫功能是抗肿瘤免疫反应。
8.权利要求1所述的寡核苷酸用于制备用于预防人乳腺癌的制剂中的用途。
9.权利要求1所述的寡核苷酸用于制备用于治疗人乳腺癌的制剂中的用途。
10.权利要求1所述的寡核苷酸用于制备用于预防或治疗个体乳腺癌的制剂中的用途。
11.按照权利要求9或10任一所述的用途，其中的寡核苷酸在给予荷乳腺癌个体时，所述药物联合应用于如下一种或几种乳腺癌的治疗方法：化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗。
12.按照权利要求9-10任一所述的用途，其中的寡核苷酸在给予人或其它个体时，在给药形式上为单独应用的形式或与药物学可接受的载体一起应用的形式。
13.按照权利要求9-10任一所述的用途，其中的寡核苷酸在给予个体时作为药物组合物中的有效成分。
14.按照权利要求9-10任一所述的用途，其中的寡核苷酸在给予个体时为适于经肠内或/和肠外给药途径施行的形式，其中肠外给药途径包括肿瘤组织直接注射、肿瘤旁注射、淋巴结内注射、淋巴结旁注射、腹膜内注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射。
15.按照权利要求9-10任一所述的用途，其中的寡核苷酸在给予个体时为适于单独应用，或自身联合应用的形式，或试剂盒还包含一种或几种其它的抗肿瘤制剂。
16.按照权利要求9-10任一所述的应用中，其中的寡核苷在给予个体时为可以和递送载体联合应用的形式。
17.按照权利要求9-10任一所述的应用中，其中的寡核苷酸的剂量为治疗有效剂量。
18.权利要求1所述的寡核苷酸用于制备用于预防或治疗人类肿瘤的制剂的用途，这里的人类肿瘤选自乳腺癌、肺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。
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