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CN102690261B - 含1,4-苯并二噁烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制法及其在抗癌药物中应用 - Google Patents

含1,4-苯并二噁烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制法及其在抗癌药物中应用 Download PDF

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CN102690261B CN201110073034.XA CN201110073034A CN102690261B CN 102690261 B CN102690261 B CN 102690261B CN 201110073034 A CN201110073034 A CN 201110073034A CN 102690261 B CN102690261 B CN 102690261B
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Abstract

一类含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物，它有如下通式：式中R为：

Description

含1,4-苯并二噁烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制法及其在抗癌药物中应用
技术领域
本发明涉及含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物的制法及其在抗癌药物中的应用。 
背景技术
癌症作为严重威胁人类健康的重大疾病之一，现在正逐步取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。目前治疗癌症有许多种手段和方法，比如外科手术、化学药物治疗、放射线治疗、以中医中药为代表的传统医学治疗、免疫治疗等。这些治疗手段对癌症都有一定疗效，有的也能治愈一些病人，但都有严重的不良反应，或者疗效较局限等弊端。化学药物治疗作为一种较为普遍的治疗方法，其常用的药物主要有氮芥类、嘧啶类、铂类等，但由于大多数药物具有不良反应多、毒性大、生物利用度低等明显的弊端而使其应用受到限制。因此，寻找高效、低毒的抗癌药物已成为当前药物化学领域的重点研究课题之一。 
含1，4-苯并二噁烷骨架结构的化合物由于其在化学，医为和药剂学的研究中所表现出的良好的生物学活性而一直被广泛关注。针对它所表现出的良好的抗炎活性，已有文献报道6位有乙酸取代的相关化合物可以用作非甾体类抗炎药(NSAID)；而其对ā-肾上腺素表现出的拮抗活性，也常被用于设计抗高血压疾病的药物的重要依据。此外它还具有保肝、抑制肿瘤生长等显著生理活性。 
1，3，4-噁二唑杂环化合物具有杀菌、止痛、消炎、抗肿瘤等生物活性。据文献报道，在具有杂坏化合物的分子中引入硫原子供电原子后，由于其可以显著增加受体与配体形成复合物的亲和力，从而有利于提高杂环化合物的生物活性。作为活泼的亲核试剂和各种亲电试剂，噁二唑硫醇环外的-SH，可以发生反应生成硫醚，硫醚又可进一步转化为非常有用的另一种噁二唑硫酮衍生物，由于其硫酮结构的存在，3-位活泼的NH还可以和醛、仲胺或伯胺的盐酸盐缩合，生成更具广 谱生物活性的杂环Mannich碱。因此，含各种取代基的噁二唑硫醚的合成，已经成为当前药物化学领域的热门研究课题之一。 
本发明将1，4-苯并二噁烷引入1，3，4-噁二唑，制备含有1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物。此类衍生物对人肝癌细胞HEP-G2，人结肠癌细胞SW116，人宫颈癌细胞HELA细胞生长有明显的抑制作用，表现出了广谱抗癌活性。因此1，3，4-噁二唑衍生物作为很有潜力的抗癌药物的前景十分值得关注。随着对1，3，4-噁二唑类药物研究的不断深入，在对其抗肿瘤作用机制不断了解的基础上进行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的1，3，4-噁二唑类抗癌药物用于临床，造福人类。 
发明内容
本发明的目的在于提供一类含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物的制法以及在抗癌药物中的应用。 
本发明的技术方案如下： 
一类含1，4-苯并二噁烷的噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式： 
式中R为： 
一种制备上述的含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物的方法，其特征足它由下列步骤组成： 
步骤1.将按通法制备的1mmol含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑，2mmol NaOH，适量乙腈加入到100mL圆底烧瓶中，加热搅拌溶解； 
步骤2.在步骤1得到的溶液中，用恒压滴液漏斗滴加1mmol的各种取代的苄基溴，回流8-24h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应； 
步骤3.冷却至室温，减压蒸除溶剂，用EtOAC溶解，水洗，饱和食盐水洗； 
步骤4.有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除EtOAC，得粗产物； 
步骤5.将步骤4得到的粗产物用乙腈重结晶得到本发明的含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物。 
实验结果表明，本发明的新型含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物对人肝癌细胞HEP-G2，人结肠癌细胞SW116，人宫颈癌细胞HELA细胞生长有明显的抑制作用，因此本发明的含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物可以应用于制备抗癌药物。 
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 
实施例一：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物1)的制备。 
将1mmol的1，4-苯并二噁烷-6-羧酸在浓硫酸催化作用下进行酯化反应，得到相应的酯。然后将得到的酯溶于适量甲醇，加入稍过量的85％的水合肼，搅拌回流反应8-12h。减压蒸除溶剂，然后加水，待固体析出后，过滤并用水洗，乙醇重结晶，得到取代的酰肼。将1mmol酰肼，1mmol KOH溶于适量95％乙醇后，再慢慢滴加稍过量的CS2搅拌回流，反应终止后蒸除溶剂乙醇，倒入冷水中，用稀盐酸调pH值至5-6，产生大量沉淀，抽滤，水洗，晾干，用无水乙醇重结晶得到含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑。将1mmol含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑，2mmol NaOH，适量乙腈加入到100mL圆底烧瓶中，加热搅拌溶解，用恒压滴液漏斗滴加1mmol的3-甲基苄基溴，回流8-24h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应；冷却至室温，减压蒸除溶剂，用EtOAC溶解，水洗，饱和食盐水水洗；有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除EtOAC，用乙腈重结晶得目标化合物。白色针状晶体，产率66％；m.p.89℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.8(s，3H)，4.28-4.31(m，4H)，4.49(s，2H)，6.83-6.85(m，1H)，6.94(d，J＝8.35，1H)，7.02(d，J＝7.8，2H)，7.25(s，1H)，7.47-7.50(m，2H)；MS(ESI)：341.09(C18H17N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H16N2O3S：C，63.51；H，4.74；N，8.23％.Found：C，63.40；H，4.54；N，8.55％. 
实施例二：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物2)的制备。 
制备方法同实施例一。以4-甲基苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。黄色针状晶体，产率76％；m.p.133-1℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.4(m，3H)，4.29-4.32(m，4H)4.47(s，2H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.02(t，J＝8.55，2H)7.33(d，J＝7.9，2H)7.48(d，J＝9.15，2H)；MS(ESI)：341.09(C18H17N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H16N2O3S：C，63.51；H，4.74；N，8.23％.Found：C，63.36；H，4.47；N，8.48％. 
实施例三：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(2-氟苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物3)的制备。 
制备方法同实施例一。以2-氟苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。淡黄色晶体。产率79.5％；mp：108℃.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.52(s，2H)，6.94(d，J＝8.2，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.28(d，J＝7.8，1H)7.46-7.49(m，2H)，7.52(q，J＝6.25，1H)；MS(ESI)：345.06(C17H14N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H13N2O3S：C，59.29；H，3.81；N，8.13％.Found：C，59.40；H，3.82；N，8.03％. 
实施例四：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(4-氟苄基)-1，3，4- 噁二唑(化合物4)的制备。 
制备方法同实施例一。以4-氟苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色针状晶体，产率63.4％；m.p.118℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.29-4.31(m，4H)，4.47(s，2H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)；MS(ESI)：345.06(C17H14FN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H13FN2O3S：C，59.29；H，3.81；N，8.13％.Found：C，59.39；H，3.96：N，8.35％. 
实施例五：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(2-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物5)的制备。 
制备方法同实施例一。以2-硝基苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色固体，产率70.2％；m.p.109℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.83(s，2H)，6.93(d，J＝8.4，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.58-7.60(m，1H)，7.85(d，J＝10，1H)，8.13(d，J＝8.25，1H)；MS(ESI)：372.06(C17H14N3O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H13N3O5S：C，54.98；H，3.53：N，11.31％.Found：C，55.01；H，3.50：N，11.29％. 
实施例六：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(3-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物6)的制备。 
制备方法同实施例一。以3-硝基苄溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色固体，产率54.7％；m.p.107-108℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.33(m，4H)，4.56(s，2H)，6.93-6.96(m，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.53(d，J＝13.4，1H)7.86(d，J＝12.8，2H)，8.16(d，J＝13.7，1H)，8.34(d，J＝13.55，1H)；MS(FSI)：372.06，(C17H14N3O5S，[M+H]+)Anal.Calcd.forC17H13N3O5S：C，54.98；H，3.53；N，11.31％.Found：C，54.84；H，3.67；N，11.32％. 
实施例七：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(4-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物7)的制备。 
制备方法同实施例一。以4-硝基苄溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。黄色晶体粉末，产率80.0％；m.p.196--198℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.29-4.32(m，4H)，4.54(s，2H)，6.94(d，J＝8.85，1H)，7.47(s，2H)7.66(d，J＝8.7，2H)8.19(d，J＝8.7，2H)；MS(ESI)：372.06(C17H14N3O5S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H13N3O5S：C，54.98；H，3.53；N，11.31％.Found：C，54.88；H，3.52；N，11.51％. 
实施例八：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(乙基)-1，3，4-噁二唑(化合物8)的制备。 
制备方法同实施例一。以碘乙烷代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。淡黄色固体，产率88.3％；m.p.86℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.48-1.52(m，3H)，3.26-3.33(m，2H)，4.28-4.60(m，4H)，6.93-6.96(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)；MS(ESI)：265.06(C12H13N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C12H12N2O3S：C，54.53；H，4.58；N，10.60％.Found：C，54.55；H，4.52；N，10.98％. 
实施例九：2-(2-溴苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物9)的制备。 
制备方法同实施例一。以2-溴苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率63.4％，；m.p.128-129℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.52(s，2H)，6.94(d，J＝8.2，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.24(d，J＝7.8，1H)7.46-7.49(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)；MS(ESI)：404.98(C17H14BrN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H13BrN2O3S：C，50.38；H，3.23；N，6.91％.Found：C，50.40；H，3.42；N，6.74％. 
实施例十：2-(3-溴苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4噁二唑(化合物10)的制备。 
制备方法同实施例一。以3-溴苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率62.1％；m.p.112-113℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.52(s，2H)，6.94(d，J＝8.2，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.51-7.53(m，3H)，7.54-7.57(m，2H)；MS(ESI)：404.98(C17H14BrN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H13BrN2O3S：C，50.38；H，3.23；N，6.91％.Found：C，50.34；H，3.42；N，7.01％. 
实施例十一：2-(4-溴苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物11)的制备。 
制备方法同实施例一。以1-溴苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。黄色晶体，产率65.9％；m.p.143℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.53(s，2H)，6.95(d，J＝8.3，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.53-7.54(m，1H)，7.68-7.71(d，J＝9Hz；1H)，7.75(s，1H)；MS(ESI)：404.98(C17H14BrN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H13BrN2O3S：C，50.38；H，3.23；N，6.91％.Found：C，50.54；H，3.53；N，6.65％. 
实施例十二：2-(2，6-二氟苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物12)的制备。 
制备方法同实施例一。以2，6-二氟苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。黄色晶体，产率54.8％；m.p.121℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.52(s，2H)，6.95(d，J＝8.3，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.35-7.43(m，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.68-7.71(d，J＝9Hz；1H)；MS(ESI)：363.05(C17H13F2N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H12F2N2O3S：C，56.35；H，3.34；N，7.73％；Found：C，56.40；H，3.44；N，7.53％. 
实施例十三：2-(2，4-二氟苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物13)的制备。 
制备方法同实施例一。以2，4-二氟苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。淡黄色晶体，产率58.7％；m.p.157℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.52(s，2H)，6.95(d，J＝8.3，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.53-7.54(m，2H)；MS(ESI)：363.05(C17H13F2N2O3S，[M+H]+).Anal，Calcd forC17H12F2N2O3S：C，56.35；H，3.34；N，7.73％；Found：C，56.28；H，3.41；N，7.43％. 
实施例十四：2-(2-甲基苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6- 基)-1，3，4-噁二唑(化合物14)的制备。 
制备方法同实施例一。以邻甲基苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率60.36％；m.p.117-118℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.60(s，3H)，4.29-4.32(m，4H)，4.47(s，2H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.12(t，J＝8.55，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.48(d，J＝8.23，2H)，7.70-7.73(d，J＝3.7Hz，1H)；MS(ESI)：341.09(C18H17N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H16N2O3S：C，63.51；H，4.74；N，8.23％.Found：C，63.34；H，4.52；N，8.45％. 
实施例十五：2-(2-氯苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物15)的制备。 
制备方法同实施例一。以邻氯苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率60.1％；m.p.108℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.32(m，4H)，4.45(s，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.12(d，J＝8.3，2H)，7.32(m，1H)，7.46-7.49(m，2H)；MS(ESI)：361.03(C17H14ClN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H13ClN2O3S：C，56.59；H，3.63；N，7.76％.Found：C，56.62；H，3.62；N，7.70％. 
实施例十六：2-(3-氯苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物16)的制备。 
制备方法同实施例一。以3-氯苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。淡黄色晶体，产率55.9％；m.p.122-123℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.32(m，4H)，4.50(s，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.32(m，1H)，7.46-7.49(m，2H)；MS(ESI)：361.03(C17H14ClN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H13ClN2O3S：C，56.59；H，3.63；N，7.76％.Found：C，56.52；H，3.52；N，7.78％. 
实施例十七：2-(4-氯苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物17)的制备。 
制备方法同实施例一。以4-氯苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率50.7％；m.p.124℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.32(m，4H)，4.45(s，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4，2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，7.46-7.49(m，2H)；MS(ESI)：361.03(C17H14ClN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H13ClN2O3S：C，56.59；H，3.63；N，7.76％.Found：C，56.77；H，3.62；N，7.98％. 
实施例十八：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(2-碘苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物18)的制备。 
制备方法同实施例一。以2-碘溴苄代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率65.0％；m.p.104℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.28-4.31(m，4H)，4.42(s，2H)，6.93(d，J＝8.25Hz，1H)，7.12-7.15(m，2H)，7.40(d，J＝8.13，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.64(m，1H)；MS(ESI)：452.97(C17H14IN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H13IN2O3S：C，45.15；H，2.90；N，6.19％；Found：C，45.25；H，3.00；N，6.30％. 
实施例十九：2-(3，5-二甲基苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物19)的制备。 
制备方法同实施例一。以3，5-二甲基苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率55.5％；m.p.127℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.4(m，6H)，4.29-4.32(m，4H)，4.47(s，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.55，2H)7.23(m，1H)，7.48(m，2H)；MS(ESI)：355.10(C19H19N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC19H18N2O3S：C，64.39；H，5.12；N，7.90％；Found：C，64.36；H，5.19；N，8.09％. 
实施例二十：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-5-(4-(甲硫)苄基)-1，3，4-噁二唑(化合物20)的制备。 
制备方法同实施例一。以4-甲硫基苄基溴代替3-甲基苄基溴，得目标化合物。白色粉末，产率65.5％，m.p.145℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.45(m，3H)，4.29-4.32(m，4H)，4.45-4.47(m，2H)，6.94(m，1H)，7.13(d，J＝8.35，2H)7.25-7.30(m，2H)，7.53(m，2H)；MS(ESI)：373.06(C18H17N2O3S2，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H16N2O3S2：C，58.04；H，4.33；N，7.52％；Found：C，58.36；H，4.23；N，7.39％. 
实施例二十一：含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物体外抗癌活性研究 
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物对人正常肝细胞LO2，人肝癌细胞HEP-G2，人结肠癌细胞SW116，人宫颈癌细胞HELA细胞的抑制率，计算IC50值(μM)。 
1.培养液等的配制 
RPMI1640培养基一袋加水一升，补加2克碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22μm除菌滤膜过滤除菌。90mL培养基加灭活新生牛血清10mL即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25％溶液，过滤除菌后4℃保存备用。 
2.药液配制 
准确称取被测样品1.0mg，加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO 1mL，配成1mg/mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。 
3.细胞培养及传代 
细胞均贴壁培养于含10mL完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5％CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25％胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30mL 后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。 
1.抗增殖活性测试 
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液台盼蓝(Trypan Blue)染色，于显微镜下计数活细胞数目(死细胞数目不得超过5％)，用完全培养液调整细胞数目至1×105个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养12h，取出培养板后于每孔中加含不同浓度梯度的被测样品的溶液，每个浓度设3个平行孔，另设3孔细胞不加被测药作正常对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养48h。取出培养板，每孔加入25μL 4mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养6h。加入每孔100μL SDS裂解液(90mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+2mL浓盐酸)后培养12h。于酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长570nm，参考波长630nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率： 
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算： 
抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100 
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。 
测得的IC50见表1所示 
表1本发明所列含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物对人正常肝细胞LO2，人肝癌细胞HEP-G2，结肠癌细胞SW116，人宫颈癌细胞HELA细胞的抑制IC50值(μM) 
CDDPa)，Cisplatin，阳性对照。 

Claims (3)

1.一类含4-苯并二噁烷的噻二唑衍生物，其特征是它有如下通式： 
式中R为： 
。
2.一种制备权利要求1所述的1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成： 
步骤1.将按通法制备的1mmol 5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-硫醇，2mmolNaOH，适量乙腈加入到100mL圆底烧瓶中，加热搅拌溶解； 
步骤2.在步骤1得到的溶液中，用恒压滴液漏斗滴加1mmol的各种取代的苄基溴，回流8-24h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应； 
步骤3.冷却至室温，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗； 
步骤4.有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得粗产物； 
步骤5.将步骤4得到的粗产物用乙腈重结晶得到含1，4苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物。 
3.权利要求1所述的含1，4-苯并二噁烷的1，3，4-噁二唑衍生物在制备抗癌药物中的应用。 
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