CN102471310A - 用于治疗增生性疾病的联吡啶化合物 - Google Patents
用于治疗增生性疾病的联吡啶化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102471310A CN102471310A CN2010800367237A CN201080036723A CN102471310A CN 102471310 A CN102471310 A CN 102471310A CN 2010800367237 A CN2010800367237 A CN 2010800367237A CN 201080036723 A CN201080036723 A CN 201080036723A CN 102471310 A CN102471310 A CN 102471310A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- pyrans
- tetrahydrochysene
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)C*CC1CCOCC1 Chemical compound CC(C)C*CC1CCOCC1 0.000 description 5
- HOUUNHZBPLEZHU-UHFFFAOYSA-N CC(C(c(cn1)cc(NCC2CCOCC2)c1Cl)=C)=C Chemical compound CC(C(c(cn1)cc(NCC2CCOCC2)c1Cl)=C)=C HOUUNHZBPLEZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEFUXAJKMUHKX-OLZOCXBDSA-N CO[C@@H](CN(C1)C(OCc2ccccc2)=O)[C@H]1C=O Chemical compound CO[C@@H](CN(C1)C(OCc2ccccc2)=O)[C@H]1C=O IVEFUXAJKMUHKX-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- BDROLVZILARLRU-UHFFFAOYSA-N Nc(nc1)cc(-c2cc(NCC3CCOCC3)cnc2)c1Cl Chemical compound Nc(nc1)cc(-c2cc(NCC3CCOCC3)cnc2)c1Cl BDROLVZILARLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐。本发明还提供了采用式I化合物治疗由CDK抑制剂所介导的疾病或病症的方法。
Description
相关申请的交互参考
本申请要求于2009年9月4日提交的美国临时申请序列号61/275,938和于2009年12月28日提交的美国临时申请序列号61/284,961的35U.S.C.§119(e)项下的优先权，所述申请以其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明提供了一类新化合物、包含此类化合物的药用组合物以及采用此类化合物治疗或预防与可以通过抑制激酶而加以调节的异常的细胞信号通路有关的疾病或病症的方法，特别是与可以通过抑制CDK9而调节的异常细胞信号通路有关的疾病或病症。
背景技术
蛋白激酶构成了能够在细胞中控制各种信号转导进程的结构上具有相关性的酶的一大家族。(Hardie，G.和Hanks，S.The Protein Kinase FactsBook，I和II，Academic Press，San Diego，Calif.：1995)。蛋白激酶被认为是由保存了其结构和催化功能的共同的祖先基因进化而成。几乎所有的激酶均含有相似的250-300个氨基酸催化域。该类激酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而分类为各种家族。与这些激酶家族中的每一个基本相符的序列模体已经获得鉴定(参见，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等，Science 1991，253，407-414；Hiles等，Cell 1992，70，419-429；Kunz等，Cell1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
多种疾病与上述蛋白激酶介导事件所激发的异常细胞响应有关。这些疾病包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病、病毒性疾病以及激素相关性疾病。因此，在药物化学领域中人们进行了大量工作去寻找能够作为有效治疗药物的蛋白激酶抑制剂。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物为人们感兴趣的一类激酶。该复合物含有至少一个催化亚单元(CDK自身)和一个调节亚单元(细胞周期蛋白)。用于细胞周期调节的某些较为重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物中的每一个均参与了细胞周期的特定阶段。另外，CDK7、8和9与转录的调节有关。
CDKs似乎参与了细胞周期进程以及细胞转录，生长失控与疾病中的异常细胞增生有关(参见，例如Malumbres和Barbacid，Nat.Rev.Cancer2001，1：222)。细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增强或暂时性的异常激活可能导致人类肿瘤的生长(Sherr C.J.，Science 1996，274：1672-1677)。的确，人类肿瘤的生长普遍与CDK蛋白自身或其调节剂的改变有关(Cordon-Cardo C.，Am.J.Pat1/701.1995；147：545-560；Karp J.E.和Broder S.，Nat.Med.1995；1：309-320；Hall M.等，Adv.Cancer Res.1996；68：67-108)。
CDK7和9似乎分别在转录的启动和延长中起关键性作用(参见，例如Peterlin和Price.Cell 23：297-305，2006；Shapiro.J.Clin.Oncol.24：1770-83，2006)。抑制CDK9可以通过下调抗细胞调亡蛋白例如Mcl1的转录而直接诱导造血系肿瘤细胞的凋亡(Chao，S.-H.等J.Biol.Chem.2000；275：28345-28348；Chao，S.-H.等J.Biol.Chem.2001；276：31793-31799；Lam等Genome Biology 2：0041.1-11，2001；Chen等Blood 2005；106：2513；MacCallum等Cancer Res.2005；65：5399；和Alvi等Blood 2005；105：4484)。在实体肿瘤细胞中，通过下调CDK9活性而抑制转录可以协同细胞周期CDKs(例如CDK1和2)的抑制作用从而诱导细胞凋亡(Cai，D.-P.，Cancer Res 2006，66：9270)。通过CDK9或CDK7而抑制转录可以对依赖于mRNAs转录的短半衰期的肿瘤细胞产生选择性非-增生性作用，例如套细胞淋巴瘤中的细胞周期蛋白D1。某些转录因子例如Myc和NF-kB能够选择性地将CDK9募集到其启动子周围，依赖于这些信号通路激活的肿瘤可能对CDK9的抑制敏感。
小分子CDK抑制剂也可以用于治疗心血管疾病(例如再狭窄和动脉粥样硬化)以及由异常细胞增生导致的其他血管性疾病。球囊血管成形术后血管平滑肌增生和内膜增生可以通过细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白的过度表达而抑制。另外，嘌呤类CDK2抑制剂CVT-313(Ki＝95nM)能够使得大鼠新生内膜形成达到超过80％的抑制。
CDKs在嗜中性粒细胞介导的炎症中起到了重要作用，CDK抑制剂促进了动物模型中炎症的消退。(Rossi，A.G.等，Nature Med.2006，12：1056)。因此，CDK抑制剂(包括CDK9抑制剂)可以作为抗炎药物。
由于某些CDK抑制剂具有抑制正常未转化细胞的细胞周期进程的性能，所以它们可以用作化疗保护剂(Chen，等J.Natl.Cancer Institute，2000；92：1999-2008)。
在采用细胞毒药物治疗之前，采用CDK抑制剂对癌症患者进行预治疗可以降低通常与化疗有关的副作用。通过选择性CDK抑制剂的作用可以使得正常的增生组织免于细胞毒作用。
因此，急需研发蛋白激酶(例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9)抑制剂及其组合产品。
发明内容
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1为C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-3-O-C1-4烷基、-(CH2)0-2杂芳基或4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、-OH、＝O、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-5支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基和-SO2-C3-5环烷基；
R2为氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基或卤素；
A1为N或CR3；
A4为N或CR6，前提是A1和A4中只有一个为N；
R3为C1-4烷基、H或OC1-4烷基；
R4为氢、卤素、5-7元杂环基-芳基或A6-L-R9；
R5为氢、C1-4烷基或卤素；
R6为氢、C1-4烷基或卤素；
R7为氢、C1-4烷基或卤素；
A6为NR8；
L为C0-3-亚烷基或C3-8支链亚烷基；
R8为氢、C1-4烷基或-C3-8支链烷基；且
R9为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一个实施方案提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1为C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-3-O-C1-4烷基、-(CH2)0-2杂芳基或4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、-OH、＝O、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-5支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基和-SO2-C3-5环烷基；
R2为氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基或卤素；
A1为N；
A4为N或CR6；
R4为氢、卤素、5-7元杂环基-芳基或A6-L-R9；
R5为氢、C1-4烷基或卤素；
R6为氢、C1-4烷基或卤素；
R7为氢、C1-4烷基或卤素；
A6为NR8；
L为C0-3-亚烷基或C3-8支链亚烷基；
R8为氢、C1-4烷基；或-C3-8支链烷基；且
R9为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基。
另一个实施方案提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1为C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-3-O-C1-4烷基、-(CH2)0-2杂芳基或4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、-OH、＝O、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-5支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基和-SO2-C3-5环烷基；
R2为氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基或卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3为C1-4烷基、H或OC1-4烷基；
R4为氢、卤素、5-7元杂环基-芳基或A6-L-R9；
R5为氢、C1-4烷基或卤素；
R7为氢、C1-4烷基或卤素；
A6为NR8；
L为C0-3-亚烷基或C3-8支链亚烷基；
R8为氢、C1-4烷基或-C3-8支链烷基；且
R9为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基。
本发明也提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1为C3-8环烷基、-(CH2)1-2杂芳基或4-8元杂环烷基，其中所述环烷基、杂芳基和杂环烷基各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、C1-4烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、NH2、-SO2-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基和-NH-SO2-C1-4烷基；
R2为C1-4烷氧基或卤素；
A1为N或CR3；
A4为N和CR6，前提是A1和A4中至少一个为N；
R3为卤素、C1-4烷氧基或氢；
R4为氢、卤素或A6-L-R9；
R5为氢、C1-4烷基或卤素；
R6为氢或卤素；
R7为氢、C1-4烷基或卤素；
A6为NR8；
L为C1-3-亚烷基或C3-8支链亚烷基；
R8为氢或C1-4烷基；且
R9为氢、4-8元杂环烷基、杂芳基或芳基，其中所述杂环烷基、杂芳基任选被1-3个各自独立选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代。
一个优选的实施方案提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1为C3-8环烷基、-(CH2)1-2杂芳基或4-8元杂环烷基，其中所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被1-3个各自独立选自下列基团的取代基所取代：-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、C1-4烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、NH2、-SO2-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基或-NH-SO2-C1-4烷基；
R2为C1-4烷氧基或卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4为氢、卤素或A6-L-R9；
R5为氢、C1-4烷基或卤素；
R6为氢或卤素；
R7为氢、C1-4烷基或卤素；
A6为NR8；
L为C1-3-亚烷基或C3-8支链亚烷基；
R8为氢或C1-4烷基；且
R9为氢、4-8元杂环烷基、杂芳基或芳基，其中所述杂环烷基、杂芳基和芳基任选被1-3个各自独立选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
另一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中：
R1为环己基或哌啶基，其中所述环己基和所述哌啶基各自任选被1-2个各自独立选自下列基团的取代基所取代：-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基和-NH-SO2-C1-4烷基；
R2为卤素；
R4为氢或A6-L-R9；
R5为甲基、氢或卤素；
R6为-OCH3、氢或卤素；
R7为氢或卤素；
A6为NR8；
L为-CH2-或C3-6支链亚烷基；
R8为甲基或氢；且
R9为四氢吡喃或苯基，其中所述四氢吡喃和苯基任选被1-2个各自独立选自卤素或C1-2-烷基的取代基所取代。
另一个优选的实施方案提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1代表C3-8环烷基、-(CH2)1-2杂芳基或4-8元杂环烷基，其中所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被1-3个各自独立选自下列基团的取代基所取代：-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、C1-4烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、NH2、-SO2-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基和-NH-SO2-C1-4烷基；
R2为C1-4烷氧基或卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3为卤素、C1-4烷氧基或氢；
R4为氢、卤素或A6-L-R9；
R5为氢、C1-4烷基或卤素；
R7为氢、C1-4烷基或卤素；
A6为NR8；
L为C1-3-亚烷基或C3-8支链亚烷基；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢、4-8元杂环烷基、杂芳基或芳基，其中所述杂环烷基、杂芳基和芳基任选被1-3个各自独立选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
另一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中：
R1为环己基或哌啶基，其中所述环己基和所述哌啶基各自任选被1-2个选自下列基团的取代基所取代：-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基和-NH-SO2-C1-4烷基；
R2为卤素；
R4为氢或A6-L-R9；
R5为甲基、氢或卤素；
R6为氢或卤素；
R7为氢或卤素；
A6为NR8；
L为-CH2-或C3-6支链亚烷基；
R8为甲基或氢；且
R9为四氢吡喃或苯基，其中所述四氢吡喃和苯基任选被1-2个各自独立选自卤素或C1-2-烷基的取代基所取代。
本发明的另一个实施方案提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基、C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被取代；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；且
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基。
一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6为O、SO2或NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
另一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基和-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、Cl、-OH、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-SO2-NR15R16和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中各个所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基可以被R14取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R6为氢；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基、CF3和氢；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
另一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5卤代-环烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基；-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
另一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基各自被R14取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R6为氢；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；且
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基和氢。
提供的另一个优选的实施方案为式I化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、1-甲基哌啶基、四氢-吡喃、吡咯烷基、四氢-呋喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、OH、NH2、CO-甲基、-NH-甲基、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、(CH2)2-甲氧基、SO2-CH3、COO-CH3、SO2-乙基、SO2-环丙基、甲基、SO2-CH-(CH3)2、NH-SO2-CH3、NH-SO2-C2H5、＝O、CF3、(CH2)-甲氧基、甲氧基、NH-SO2-CH-(CH3)2、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基、-O-CH-(CH3)2；
R2选自Cl和F；
A1为N；
A4为CR6；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和甲基；且
R9选自C1-3烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、苄基、CD2-四氢-吡喃、四氢-吡喃、四氢-噻喃1，1-二氧化物、哌啶基、吡咯烷-2-酮、二氧六环、环丙基、四氢呋喃、环己基和环庚基，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OCHF2、CO-甲基、OH、甲基、甲氧基、CN、乙基和NH-CO-甲基。
一个特别优选的实施方案提供了式I化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、甲基、CF3、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、-(CH2)2-甲氧基、-(CH2)-甲氧基、甲氧基、＝O、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基和-O-CH-(CH3)2；
R2为Cl；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自Cl、F和氢；
A6为NR8；
L选自-CH2-和-CD2-；
R8选自氢和甲基；且
R9选自吡啶基、苄基、四氢-吡喃、二氧六环和四氢呋喃，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OH、甲基、乙基、甲氧基和CN。
另一个特别优选的实施方案提供了选自下列的式I化合物：
((1R，3S)-3-{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-环戊基)-氨基甲酸甲酯；
(1S，3R)-3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-3-{5′-氯-6-[(1′，1′-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
(S)-3-{3，5′-二氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
((1S，3R)-3-{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-环戊基)-氨基甲酸甲酯；
(S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1R，3S)-3-甲磺酰基氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1S，3R)-3-乙磺酰基氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-乙磺酰基-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-3-{3，5′-二氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
(S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1S，3R)-3-甲磺酰基氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-乙磺酰基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((2R，6S)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((2R，6S)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-6，6-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-6，6-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-6，6-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-5，5-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-3-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{3，5，5′-三氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{3-氯-5′-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-三氟甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-乙基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6S)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-乙基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-氰基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-氟-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-乙基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1S，3R)-3-氨基-环戊烷甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺；
6-氧代-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1S，3R)-3-氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1R，3R)-3-氨基-环戊烷甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1R，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3，5-二氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺；
(1R，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((2R，6S)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-[1，4]氧氮杂环庚烷-6-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-3-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{3，5′-二氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{3，5′-二氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
本发明的另一个实施方案提供了式II化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基、C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被取代；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；且
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、H、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基。
一个优选的实施方案提供了式II化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14或A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6为O、SO2或NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、H、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
另一个优选的实施方案提供了式II化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基和-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、Cl、-OH、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-SO2-NR15R16和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基各自被R14所取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基、CF3和氢；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
另一个优选的实施方案提供了式II化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5卤代-环烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、H、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
另一个优选的实施方案提供了式II化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基各自被R14所取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；且
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基和氢。
提供的另一个优选的实施方案为式II化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、1-甲基哌啶基、四氢-吡喃、吡咯烷基、四氢-呋喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、OH、NH2、CO-甲基、-NH-甲基、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、(CH2)2-甲氧基、SO2-CH3、COO-CH3、SO2-乙基、SO2-环丙基、甲基、SO2-CH-(CH3)2、NH-SO2-CH3、NH-SO2-C2H5、＝O、CF3、(CH2)-甲氧基、甲氧基、NH-SO2-CH-(CH3)2、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基、-O-CH-(CH3)2；
R2选自Cl和F；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和甲基；且
R9选自C1-3烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、苄基、CD2-四氢-吡喃、四氢-吡喃、四氢-噻喃1，1-二氧化物、哌啶基、吡咯烷-2-酮、二氧六环、环丙基、四氢呋喃、环己基和环庚基，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OCHF2、CO-甲基、OH、甲基、甲氧基、CN、乙基和NH-CO-甲基.
本发明的特别优选的实施方案提供了式II化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、甲基、CF3、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、-(CH2)2-甲氧基、-(CH2)-甲氧基、甲氧基、＝O、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基、-O-CH-(CH3)2；
R3为Cl；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自Cl、F和氢；
A6为NR8；
L选自-CH2-、-CD2-；
R8选自氢和甲基；且
R9选自吡啶基、苄基、四氢-吡喃、二氧六环、四氢呋喃，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OH、甲基、乙基、甲氧基、CN。
特别优选的式II化合物选自：
(R)-哌啶-3-甲酸{2，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
另一个实施方案提供了采用式I或式II化合物或其可药用盐治疗由CDK9介导的疾病或病症的方法。在另一个实施方案中也提供了用于治疗由CDK9介导的疾病或病症的药物的制备方法，所述药物含有式I或式II化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面提供了采用式I或式II化合物或其可药用盐治疗由CDK9介导的疾病或病症的方法。优选的方法包括采用治疗有效量的式I或式II化合物。
本发明也提供了含有式I或式II化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。另一个实施方案也提供了式I或式II化合物或其可药用盐在生产用于治疗由CDK9介导的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了调节、调整或抑制蛋白激酶活性的方法，该方法包括使得蛋白激酶与本发明化合物接触。适当的蛋白激酶包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9或其组合。优选蛋白激酶选自CDK1、CDK2和CDK9或其任何组合。在另一个实施方案中，蛋白激酶处于细胞培养物中。在另一个实施方案中，蛋白激酶在哺乳动物中。
另一方面，本发明提供了治疗与蛋白激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗的个体药学上可接受量的本发明化合物。适当的蛋白激酶包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9或自组合(优选蛋白激酶选自CDK1、CDK2和CDK9，更优选蛋白激酶为CDK9。)适当的CDK组合包括CDK4和CDK9；CDK1、CDK2和CDK9；CDK9和CDK7；CDK9和CDK1；CDK9和CDK2；CDK4、CDK6和CDK9；CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6和CDK9。
另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，该方法包括给予需要该治疗的个体药学上可接受量的本发明化合物。用于治疗的适当的癌症包括膀胱癌、头颈癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、血液系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌和胰腺癌。
定义
本文中使用的术语“与蛋白激酶相关的疾病”包括与蛋白激酶(例如CDKs，例如CDK1、CDK2和/或CDK9)活性相关的疾病和状态(例如疾病状态)。与蛋白激酶相关的疾病的非限定性示例包括异常细胞增生(包括与蛋白激酶相关的癌症)、病毒感染、真菌感染、自身免疫疾病和神经变性性疾病。
术语“治疗”包括减轻或缓解与治疗的状态、疾病或病症有关的或由其引起的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括先诱导与蛋白激酶相关的病症，随后激活本发明化合物，然后本发明化合物能够使得与待治疗状态、病症或疾病有关的或者由其引起的至少一种症状获得减轻或缓解。例如，治疗可以减轻病症的一种或多种症状或者能够完全根除病症。
如果没有另外说明，在适当和方便的情况下，术语“使用”和“用途”分别包括一或多个下列本发明的实施方案：在治疗与蛋白激酶相关疾病中的用途；在生产用于治疗这些疾病的药用组合物中的用途，例如在生产药物中的用途；在治疗这些疾病中本发明化合物的使用方法；用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂；使用本发明化合物治疗这些疾病。尤其是，优选采用本发明化合物治疗的疾病选自癌症、炎症、心肌肥大和HIV感染以及那些依赖于蛋白激酶活性的疾病。术语“用途”包括本文中组合物的实施方案，所述组合物可以与蛋白激酶充分结合用作追踪物或标记物，从而当与荧光剂或标记物偶合或使其具有放射性时，可以用作研究试剂或者作为诊断试剂或造影试剂。
除非另外说明，术语“烷基”自身或者作为其他取代基的一部分是指完全饱和的直链(线性；或非支链)或支链，如果指明的话，具有特定数目的碳原子(即C1-C10是指1-10个碳)。说明性的“烷基”示例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等。如果没有指定大小，那么本文中所述烷基含有1-10个碳原子，特别是1-8个碳原子，优选1-6个或1-4个碳原子。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语烷基如上文所定义。
除非另外说明，术语“环烷基”自身或与其它术语组合代表烷基的环状形式。另外，环烷基可以包括稠合环，但不包括稠合的芳基和杂芳基。除非另外说明，环烷基是未取代的。环烷基的说明性示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、冰片基等。如果没有指定环的大小，那么本文中所述的环烷基通常含有3-10个环成员，优选3-6个环成员。
术语“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”自身或与其它术语的组合代表含有至少一个环碳原子和至少一个环杂原子的环烷基，所述环杂原子选自O、N、P、Si和S，优选选自N、O和S，其中所述环为非芳族环，但是可以具有不饱和性。杂环基团中的氮和硫原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选季铵化。如果没有另外说明，那么本文中所述杂环基团含有3-10个环成员并且至少一个环成员为选自N、O、P、Si和S的杂原子。优选杂环基团中包含不多于3个此类杂原子，通常不多于2个此类杂原子存在于所述杂环基团的单个环中。杂环基团可以与另一个碳环或杂环环稠合。杂环基团可以在环碳原子或环杂原子处与分子的其余部分连接。另外，杂环可以包含稠合环，但是不包括含有作为稠合环系一部分的杂芳基的稠合系统。杂环基团的说明性示例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、哌啶-2-酮、氮杂环庚烷、四氢-2H-吡喃基、吡咯烷基、甲基吡咯烷酮、烷基哌啶基、卤代烷基哌啶基、1-(烷基哌啶-1-基)乙酮等。
除非另有说明，术语“芳基”代表芳族烃基，它可以是单环或稠合到一起的多环(例如1-3个环)。芳基包括稠合环，其中一或多个稠合环为完全饱和的(例如环烷基)或部分不饱和的(例如环己烯基)，但是不为杂环或杂芳族环。芳基的说明性示例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。
本文中使用的术语“杂芳基”是指包含单环或稠合环的基团，其中至少一个环为含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的芳族环(即它含有至少一个杂芳族环)，其中所述氮和硫原子可以是被氧化的，氮原子可以是季铵化的。杂芳基可以通过环碳原子或环杂原子与分子的其余部分连接，它可以通过杂芳基部分的任何环连接，如果所述部分为双环、三环或稠合环系。杂芳基可以包含稠合环，其中一个稠合环为芳族或杂芳族，另一个稠合环为部分不饱和的(例如，环己烯基、2，3-二氢呋喃、四氢吡嗪和3，4-二氢-2H-吡喃)或完全饱和的(例如，环己基、环戊基、四氢呋喃、吗啉和哌嗪)。术语杂芳基也应当包括含有芳族和杂芳族环系组合的稠合环系(例如，吲哚、喹啉、喹唑啉和苯并咪唑)。杂芳基的说明性示例为1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-
唑基、4-
唑基、2-苯基-4-
唑基、5-
唑基、3-异
唑基、4-异
唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系的各自的取代基选自下面所述可接受的取代基。
术语“卤代”或“卤素”代表氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”代表如上文所定义的烷基，其中烷基的一或多个氢原子被卤素原子所替代，所述卤素原子可以是相同的或者不同的。因此，术语卤代烷基包括单-卤代烷基、二-卤代烷基、三-卤代烷基、四-卤代烷基等以及全卤代烷基。前缀“全卤代”是指其中所有的有效化合价均被卤素基团所替代的各个基团。例如“全卤代烷基”包括-CCl3、-CF3、-CCl2CF3等。术语“全氟代烷基”和“全氯代烷基”为全卤素烷基的子集，其中所有的有效化合价分别被氟和氯基团替代。全氟代烷基的说明性示例包括-CF3和-CF2CF3，全氯代烷基的说明性示例包括-CCl3和-CCl2CCl3。
本文中使用的“任选取代的”是指所述特定基团可以没有非氢取代基(即它可以是未取代的)，或者所述基团可以具有一或多个非氢取代基。如果没有另外说明，可能存在的此类取代基的总数等于在所述基团的未取代形式上存在的氢原子的数目。通常，任选取代的基团可以含有至多4个(1-4个)取代基。当任选的取代基通过双键连接时，例如羰基氧(＝O)，该基团占有被取代的基团上的两个有效化合价，因而可能含有的取代基的总数根据有效化合价的数目而减少。适当的任选取代基基团包括卤素、C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C1-4卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-C1-4-环烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-NH2、-SO2-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基和-NH-SO2-C1-4烷基、羟基、硝基、氰基、氧代、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-等。
除非特别说明，术语“本发明化合物”是指式I化合物；其前药；该化合物和/或前药的可药用盐；该化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物；以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和异构体标记的化合物(包括氘取代)；以及天然形成的部分(例如，多晶型、溶剂化物和/或水合物)。
本文中使用的术语“可药用盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，它们通常不是生物学或其它方面所不需要的。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指当给予个体时在下列方面有效的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善(i)由一或多种CDK酶诱导的或(ii)与一或多种CDK酶活性相关的或(iii)特征在于蛋白的活性可以通过一或多种CDK酶(例如RNA聚合酶II)(直接或间接)调节的不适、疾病或病症；或(2)减少或抑制蛋白的表达，该表达(直接或间接)依赖于一或多个CDK酶(例如Mcl-1、细胞周期蛋白D、Myc等)。当与细胞结合使用时，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时有效地产生下列作用的本发明化合物的量：至少部分降低或抑制由一或多种CDK酶调节的蛋白的活性；或至少部分降低或抑制蛋白表达，该表达(直接或间接)依赖于一或多种CDK酶。
本文中使用的“个体”是指动物。所述动物通常为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在另一个实施方案中，个体为人类。
除非另外定义或者上下文中清楚地指明，本文中使用的所有的技术和科学术语具有本发明相关领域技术人员所通常理解的相同意义。
发明详述
本文中公开的化合物采用常规方法和工艺自易于获取的原料制备。应当理解，当给出常规或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明，也可以采用其它工艺条件。最佳的反应条件可以根据特定的反应物或溶剂而改变，但是此类条件可以由本领域技术人员根据常规实验确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规保护基团对于保护某些官能团免于进行不需要的反应而言可能是必须的。各种官能团的适当的保护基团以及特定官能团的保护和脱保护的适当的条件在本领域中是众所周知的。例如，各种保护基团描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，Wiley，纽约，1999，它引入本文作为参考。
下列反应中使用的原料通常为已知的化合物，或者可以根据已知的工艺或者其显而易见的变通方法制备。例如，多种原料可以获自商业供应商，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其它原料可以根据标准参考著作中所述方法或其显而易见的修改方法制备，例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的Fieser试剂)，第1-15卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd′sChemistry of Carbon Compounds(碳化合物的Rodd化学)，第1-5卷及其增补卷(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions(有机反应)，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March′s Advanced OrganicChemistry(March高等有机化学)，(John Wiley和Sons，第四版)和′sComprehensive Organic Transformations(Larock有机转化概览)(VCHPublishers Inc.，1989)。
如果适当的话，实施方案中的各种原料、中间体和化合物可以采用常规技术进行分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱技术。这些化合物的定性可以采用常规方法进行，例如熔点分析、质谱分析、核磁共振分析以及各种其它光谱分析。
本公开中的描述应当符合化学键的规定和原则。例如，必须除去一个氢原子从而在任何指定的位置容纳一个取代基。例如，应当理解，本发明通式(例如式I或II)中的变量(即“R基团”)的定义以及键的位置应当与本领域中已知的化学键的规则相一致。还应当理解，上述所有的本发明化合物还可能包含相邻原子之间的键和/或氢从而满足每一个原子的化合价。也就是说，应当加入键和/或氢原子从而为每一个下列类型的原子提供下列数目的总键：碳：4个键；氮：3个键；氧：2个键；硫：2-6个键。
实施方案中的化合物通常可以采用本领域技术人员所熟悉的多种方法制备。
本发明化合物可以被分离，自身使用或者以其可药用盐使用。在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基基团或相似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，盐酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、氯化物/盐酸盐、氯代茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八碳酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如，铵盐和元素周期表中I-XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适当的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺，碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法自母体化合物碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可以如下制备：使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使得这些化合物的碱性形式与化学计量的适当的酸反应。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或者在它们两者的混合物中进行。通常，如果可行的话，最好采用非水溶媒，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的目录可以参见，例如，“Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(药用盐手册：性能、选择及用途)”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
本发明化合物也包括同位素标记形式的化合物，它们可以采用本文中所述方法或者本领域技术人员已知的其变通方法合成。同位素标记的化合物具有本文中给出的结构式所描绘的结构，但是其中的一或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子所代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如那些其中存在放射性同位素的化合物，例如3H、13C和14C。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括用于药物或底物组织分布实验或者用于患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物是PET或SPECT研究所特别需要的。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可以根据流程中或实施例中公开的方法和下面所述制备方法进行制备，采用易于获取的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
另外，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代由于具有较好的代谢稳定性而可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求或提高治疗指数。应当理解，在这方面，氘可以认为是式(I)化合物的取代基。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子进行定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基表示为氘，则此类化合物中的每个指定氘原子的同位素富集因子至少为3500(每一个指定氘原子具有52.5％的氘掺入)，至少为4000(60％的氘掺入)，至少为4500(67.5％的氘掺入)，至少为5000(75％的氘掺入)，至少为5500(82.5％的氘掺入)，至少为6000(90％的氘掺入)，至少为6333.3(95％的氘掺入)，至少为6466.7(97％的氘掺入)，至少为6600(99％的氘掺入)或至少为6633.3(99.5％的氘掺入)。
式(I)的同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据实施例和制备方法中所述方法的类似方法采用适当的同位素标记试剂代替以前采用的非同位素标记试剂进行制备。
除非另外说明，本发明化合物包括异构体，包括本文结构式中所述的所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体以及所有的构象异构体、旋转异构体和互变异构体。本发明包括公开的任何手性化合物的所有的对映异构体，基本上纯的左旋形式或右旋形式或者外消旋混合物或任何比例的对映异构体。
另外，本文中公开的化合物可以包含一或多个手性中心。因此，如果需要，此类化合物可以制备或分离为纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体或立体异构体富集的混合物。除非另有说明，所有的此类立体异构体(和富集混合物)均包含在实施方案的范围内。纯的立体异构体(或富集混合物)可以采用本领域中已知的例如光学活性原料或立体选择性试剂制备。或者，此类化合物的外消旋混合物可以采用例如手性柱色谱技术、手性拆分试剂等分离。
除非立体化学明确表明了化学结构或化学名，否则化学结构或化学名应当包含所描述的化合物的所有可能的立体异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例如，含有手性碳原子的化合物应当包含(R)对映异构体和(S)对映异构体以及对映异构体的混合物，包括外消旋混合物；含有两个手性碳的化合物应当包含所有的对映异构体和非对映异构体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。
本发明化合物与可药用的溶剂(包括水)可以自然形成或者蓄意形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物形式和非溶剂化物形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药学领域中常用的那些，它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。本文中所定义的本发明化合物的溶剂化物和水合物可以认为是组合物，其中所述组合物包含本发明化合物和溶剂(包括水)。
本发明化合物可以存在无定形形式或多晶型形式；因此，所有的物理形态均应当包含在本发明的范围内。
本发明化合物，即含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物可能能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法自式(I)化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者，在结晶条件下，使得式(I)化合物与共结晶形成剂在溶液中接触，然后分离形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的共结晶形成剂。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
在本发明化合物的某些用途中，采用所述化合物的前药是有益的。通常。前药在体内可以转化为本发明化合物。前药为活性化合物或非活性化合物，将前药给予个体后，它可以通过体内生理学作用(例如水解、代谢等)而化学修饰为本发明化合物。制备和采用前药的适宜性和技术是本领域技术人员所熟知的。前药在概念上可以分为非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见：The Practice of Medicinal Chemistry(医用化学实践)，Ch.31-32(Wermuth编著，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常而言，生物前体前药相对于相应的活性药物化合物为非活性的或者具有较低的活性，它含有一或多个保护基团，可以通过代谢或溶剂分解而转化为活性形式。活性药物形式和任何释放出来的代谢物均具有可接受的低毒性。
载体前药为包含转运部分的药物化合物，例如，它可以改善吸收和/或定位传递至作用位点。对于此类载体前药而言比较理想的是，在药物部分和转运部分之间的连接为共价键，与药物化合物相比，该类前药是非活性的或者几乎无活性，任何释放出来的转运部分均为可接受的无毒性。对于转运部分设计为增加吸收的前药而言，转运部分的释放通常是迅速的。在其它情况下，需要采用能够提供缓释的部分(例如某些聚合物)或其它部分(例如环糊精)。载体前药可以例如用于改善下列一或多种特性：增加亲酯性、增加药理学作用的持续时间、增加靶点特异性、降低毒性和副作用和/或改善药物配方(例如稳定性、水溶性、降低不良感官特性或理化特性)。例如，通过(a)羟基与亲酯性羧酸(例如具有至少一个亲酯性部分的羧酸)或者(b)羧酸与亲酯性醇类(例如具有至少一个亲酯性部分的醇，如脂肪醇)的酯化可以增加亲酯性。
示例性前药为例如游离羧酸与硫醇的S-酰基衍生物以及醇类或酚类的O-酰基衍生物的酯，其中酰基如本文所定义。适当的前药通常为可药用的酯衍生物，在生理学条件下它可以通过溶剂分解转化为母体羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如本领域中常用的新戊酰基氧基甲基酯等。另外，胺可以掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，它们可以在体内被酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团的药物(例如咪唑、亚酰胺、吲哚等)可以用N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基可以掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱类异羟肟酸前药、其制备和用途。
本发明化合物通常可以以药用组合物给药。典型的药用组合物包含本发明化合物和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本文中使用的术语“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员所已知的(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。对于能够与活性成分相容的任何常规载体而言，它们都可以用于治疗或药用组合物中。
药用组合物可以用于特定的给药途径，例如口服给药和胃肠外给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、烷基、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。药用组合物可以经受常规制药操作工艺(例如灭菌)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药用组合物为片剂或明胶胶囊，它含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶衣包衣。
用于口服给药的组合物包括以下列形式存在的有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水混悬液或油混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域中用于生产药用组合物的已知方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自下列的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而可以提供美观和可口的药物制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的无毒的可药用赋形剂，该赋形剂适合于生产片剂。这些赋形剂为：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是没有包衣的，或者根据已知技术包衣从而使其在胃肠道中延缓崩解和吸收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为：硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
本发明还提供了药用组合物和剂型，它可以含有一或多种能够降低作为活性成分的本发明化合物分解速度的成分。此类成分在本文中可以称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物具有有价值的药理学特性，例如下文中体外和体内实验所显示的CDK抑制特性，因此其可以用于治疗。
当根据本文中所述的治疗/预防方法和化合物及其制剂的用途中使用时，“需要该治疗”的个体可以是被诊断为患有待治疗疾病的个体或者是以前曾经治疗过的待治疗疾病的个体。对于预防而言，需要该治疗的个体也可以是具有患病风险的个体(例如疾病的家族史、生活方式因素说明其具有患病风险等)。通常，当给予本发明化合物的步骤在本文中公开时，本发明还应当包括判断需要特定治疗的个体或患者是否需要给药的步骤或者判断是否患有待治疗的特定疾病的步骤。
实施例
参考下列实施例，采用本文中所述方法或者本领域技术人员已知的其它方法合成实施方案中的化合物。化合物和/或中间体可以根据高效液相色谱(HPLC)采用配备2695 Separation Module的Waters Millenium色谱系统(Milford，MA)定性。分析柱为反相Phenomenex Luna C185μ，4.6×50mm，获自Alltech(Deerfield，IL)。采用梯度洗脱液(流速2.5mL/min)，通常自5％乙腈/95％水开始，在10分钟的时间内逐步变化至100％乙腈。所有溶剂均含有0.1％的三氟乙酸(TFA)。通过紫外线(UV)吸收于220或254nm处检测化合物。HPLC溶剂获自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。
在某些情况下，采用玻璃硅胶板或塑料硅胶板，例如Baker-Flex SilicaGel 1B2-F柔韧板料，通过薄层色谱(TLC)测定纯度。薄层色谱结构在紫外线下通过目视直接检测，或者通过采用众所周知的碘蒸气或其它各种染色技术测定。
质谱分析在LCMS设备上进行：Waters System(Acuity UPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Acuity HSS C181.8-micron，2.1×50mm；梯度洗脱：含有0.05％TFA的5-95％乙腈水溶液，1.8分钟；流速：1.2mL/min；分子量范围：200-1500；锥电压20V；柱温：50℃)。所有的质量均以质子化的母离子报告。
比旋光
比旋光在配备100-mm路径长度(path-length)的圆柱形玻璃比色槽的Autopol IV自动旋光仪(Rudolph Research Analytical)上于20℃测定。采用的光波长为589nm(钠D线)。充满溶剂的相同槽的旋光度作为空白扣除。最终结果为两次测定的平均值，每次超过10秒。10mg/mL的样品溶液采用MeOH作为溶剂制备。
GCMS分析在Hewlett Packard设备(HP6890Series气相色谱仪，配备质量选择性检测器5973；注射体积：1μL；初始柱温：50℃；最终柱温：250℃；斜升时间(ramp time)：20分钟；气体流速：1mL/min；柱：5％苯基甲基硅氧烷，Model No.HP 190915-443；规格：30.0m×25m×0.25m)上进行。
某些化合物进行核磁共振(NMR)分析，采用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，CA)或Varian 400MHz MR NMR(Palo Alto，CA)。光谱对照为TMS或已知化学位移的溶剂。某些化合物样品在升高的温度下(例如75℃)进行以促进样品溶解度的增加。熔点在Laboratory Devices Mel-Temp仪器(Holliston，MA)上测定。
制备性分离采用配备RediSep硅胶柱(Teledyne Isco，Lincoln，NE)或SiliaSep硅胶柱(Silicycle Inc.，Quebec City，Canada)的Combiflash Rf系统(Teledyne Isco，Lincoln，NE)进行，或者通过采用硅胶(230-400目)填料的快速柱色谱进行，或者通过采用Waters 2767Sample Manager、C-18反相柱30×50mm、流速75mL/min的HPLC进行。Combiflash Rf系统和快速柱色谱采用的常规性溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。反相HPLC采用的常规溶剂为含有0.1％三氟乙酸的各种浓度的乙腈和水。
下列缩写具有下面指定的含义。如果没有特别说明，缩写具有其公认的含义。
缩写：
ACN：乙腈
BINAP：2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
BOC-酸酐：二碳酸二-叔-丁基酯
bp：熔点
d：天数
DAST：二乙基氨基三氟化硫
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
dppf：1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁
eq：当量
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
GCMS：气相色谱-质谱
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
六氟磷酸盐
HPLC或hplc：高效液相色谱
hr：小时
hrs：小时
KO-tBu：叔-丁醇钾
LHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨化锂
MCPBA：间-氯代过氧苯甲酸
MeOH：甲醇
n.a.：无法获得
NaH：氢化钠
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NEt3：三乙胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
Rt：保留时间
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
合成方法
本发明化合物可以根据本领域技术人员已知的方法和如下所示的通用流程合成。
流程1
如流程1中所示，合成自官能化的吡啶I(其中LG为离去基团，例如F、Cl、OTf等)开始。X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下面的反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-130℃)，使得IV和氢氧化铵之间进行SNAR反应，可以获得化合物V。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的(nascent)氨基吡啶V与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VI。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VII。当R1’与R1相同时，化合物VII与化合物VI相同。
流程2
另一个可供选择的反应路线如流程2所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-130℃)，使得IV和氢氧化铵之间进行SNAR反应，可以获得化合物V。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的氨基吡啶V与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VI。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VII。当R1’与R1相同时，化合物VII与化合物VI相同。
流程3
另一个可供选择的反应路线如流程3所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。除去保护基团PG可以获得化合物V。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的氨基吡啶V与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VI。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VII。当R1’与R1相同时，化合物VII与化合物VI相同。
流程4
另一个可供选择的反应路线如流程4所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。除去保护基团PG可以获得化合物V。在碱性条件下(DIEA、TEA、二甲基吡啶、吡啶)，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得V与官能化的胺NH2R1’进行SNAR反应，可以获得化合物VI。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的氨基吡啶VI与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VII。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VIII。当R1’与R1相同时，化合物VIII与化合物VII相同。
流程5
另一个可供选择的反应路线如流程5所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。在碱性条件下(DIEA、TEA、二甲基吡啶、吡啶)，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得V与官能化的胺NH2R1’进行SNAR反应，可以获得化合物V。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VI。当R1’与R1相同时，化合物VI与化合物V相同。
流程6
另一个可供选择的反应路线如流程6所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。在碱性条件下(DIEA、TEA、二甲基吡啶、吡啶)，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得V与官能化的胺NH2R1’进行SNAR反应，可以获得化合物V。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VI。当R1’与R1相同时，化合物VI与化合物V相同。
流程7
另一个可供选择的反应路线如流程7所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VI。当R1’与R1相同时，化合物VI与化合物V相同。
流程8
另一个可供选择的反应路线如流程8所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VI。当R1’与R1相同时，化合物VI与化合物V相同。
流程9
另一个可供选择的反应路线如流程9所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。除去保护基团PG可以获得化合物V。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的氨基吡啶V与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VI。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VII。当R1’与R1相同时，化合物VII与化合物VI相同。
流程10
另一个可供选择的反应路线如流程10所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。除去保护基团PG可以获得化合物V。在碱性条件下(DIEA、TEA、二甲基吡啶、吡啶)，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得V与官能化的胺NH2R1’进行SNAR反应，可以获得化合物VI。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的氨基吡啶VI与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VII。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VIII。当R1’与R1相同时，化合物VIII与化合物VII相同。
流程11
另一个可供选择的反应路线如流程11所示。合成自官能化的吡啶I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得IV与氢氧化铵进行SNAR反应，可以获得化合物V。在碱性条件下(DIEA、TEA、二甲基吡啶、吡啶)，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得V与官能化的胺NH2R1’进行SNAR反应，可以获得化合物VI。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的氨基吡啶VI与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VII。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VIII。当R1’与R1相同时，化合物VIII与化合物VII相同。
流程-12
另一个可供选择的反应路线如流程12所示。合成自官能化的吡啶或吡嗪I开始，其中X可以是官能团，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过下列反应转化为硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯于30-120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二氧六环)中加热；和2)在溶剂(例如THF或乙醚)中，通过加入nBuLi或LDA，随后采用硼酸三异丙基酯淬灭阴离子，进行阴离子卤素交换。水解后可以获得硼酸。
通过化合物II和官能化的吡啶III之间的Suzuki交叉偶合反应可以获得联-杂芳基中间体IV。在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得IV与氢氧化铵进行SNAR反应，可以获得化合物V。在碱性条件下(DIEA、TEA、二甲基吡啶、吡啶)，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中加热(30-180℃)，使得V与官能化的胺NH2R1’进行SNAR反应，可以获得化合物VI。在碱(例如Et3N、iPr2NEt或吡啶)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DMSO、NMP、二氧六环)中，使得新生态的氨基吡啶VI与携有离去基团的酰基中间体进行偶合反应，可以获得化合物VII。当R1’与R1不同时，需要进一步官能化操作，获得VIII。当R1’与R1相同时，化合物VIII与化合物VII相同。
中间体的合成
6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的合成
向2，6-二溴吡啶(7.1g，30.0mmol)的NMP(16mL)溶液中加入(3-氟苯基)甲胺(4.13g，33.0mmol)和Huenig′s碱(5.76mL，33.0mmol)。将混合物在氩气环境中于115-120℃搅拌168hrs。将混合物冷却至室温，采用EtOAc稀释(250mL)。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)、水(2×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/己烷＝0/100-20/80]，获得6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(7.11g)。LCMS(m/z)：281.1/283.1[M+H]+；Rt＝1.03min。
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
向6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(2.0g，7.11mmol)中加入5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(2.0g，11.4mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.465g，0.569mmol)、DME(27mL)和2M碳酸钠水溶液(9.25mL，18.50mmol)。将混合物于100℃搅拌3hrs。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(25mL)和MeOH(20mL)稀释，过滤并减压浓缩。粗品产物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/己烷＝0/100-20/80]，获得5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(1.26g)。LCMS(m/z)：332.2[M+H]+；Rt＝0.92min。
步骤2：5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(50mg，0.151mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，1mL)在DMSO(1.3mL)中的混合物在密封的微波管中、在氩气环境中于115℃微波加热200min。混合物用EtOAc(50mL)和水稀释。分离的有机层用水(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(40mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：329.0[M+H]+；Rt＝0.61min。
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的另一种制备方法：
将5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(0.2165g，0.653mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，3mL)在DMSO(3mL)中的混合物在钢制罐中于120℃加热21hrs。反应混合物用水稀释(25mL)，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的萃取物用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝50/50-100/0]。合并纯的级分，减压浓缩，获得5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(0.1194g)。LCMS(m/z)：329.0[M+H]+；Rt＝0.68min。
6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
向2-溴-6-氟吡啶(750mg，4.26mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(775mg，5.11mmol)和三乙胺(1.426mL，10.23mmol)。将混合物于110℃加热18hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]。合并纯的级分，减压浓缩，获得6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(940mg)，为白色固体。LCMS(m/z)：271.0/272.9[M+H]+；Rt＝0.81min。
5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
方法A：
步骤1：5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(271mg，1mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(351mg，2.000mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(82mg，0.100mmol)在DME(4.5mL)和2M碳酸钠水溶液(318mg，3.00mmol)中的混合物在密封的试管中于103℃加热2hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～25mL)和MeOH(～5mL)稀释，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝10/90-50/50]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(260mg)。LCMS(m/z)：322.1/323.9[M+H]+；Rt＝0.60min。
步骤2：5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
方法A-2-1：
将5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(150mg，0.466mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，1.5mL)在DMSO(1.8mL)中的混合物在氩气环境中置于密封的微波管中，于125℃微波加热210min。将混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(140mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：318.9/320.8[M+H]+；Rt＝0.44min。
方法A-2-2：
将5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(6g，18.65mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，60mL)在DMSO(35mL)中的混合物在钢制罐中于140℃加热4天。将混合物冷却至室温，用水稀释(500mL)，剧烈搅拌～3.5hrs。将获得的细小固体过滤，用水洗涤(～100mL)。将固体悬浮于MeOH(30mL)中，温热至回流～5min，然后于室温下超声5min。将悬浮液冷却至室温，缓慢加入水(60mL)，将悬浮液剧烈搅拌～5min，过滤用水洗涤(～100mL)。将固体高真空干燥16hrs，获得粗品5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(5.52g)，为淡褐色固体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：319.1[M+H]+；Rt＝0.43min。
方法B：
步骤1：{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-氨基甲酸叔-丁基酯的制备
在氩气环境中，将6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(15.5g，57.2mmol)和2-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-氯代吡啶-4-基硼酸(17.13g，62.9mmol)的DME(293mL)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(4.67g，5.72mmol)和2M碳酸钠水溶液(97.5mL，195mmol)中的混合物于98℃搅拌22hrs。反应混合物用EtOAc稀释，再搅拌30min。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝5/95-60/40]，获得为固体的{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-氨基甲酸叔-丁基酯(6.72g)。LCMS(m/z)：419.2[M+H]+；Rt＝0.74min。
步骤2：5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
向{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-氨基甲酸叔-丁基酯(6.8g，16.23mmol)的MeOH(7mL)溶液中加入4N盐酸的二氧六环溶液(110mL，440mmol)，将获得的反应混合物于25℃搅拌4.5hrs。将混合物减压浓缩，残留物用EtOAc稀释。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得为固体的5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(5.77g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：319.1[M+H]+；Rt＝0.43min。
5-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-胺的合成
将Pd(OAc)2(95mg，0.422mmol)和BINAP(315mg，0.507mmol)在二氧六环(8mL)中的混合物在密封的试管中搅拌～5min。加入3，5-二溴吡啶(1000mg，4.22mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(640mg，4.22mmol)，再持续搅拌～5min。加入KOtBu(521mg，4.64mmol)，将混合物于93℃加热～18hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～50mL)和MeOH(～10mL)稀释，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝30/70-90/10]。合并级分，减压浓缩，获得5-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-胺(146mg)。LCMS(m/z)：270.9/272.9[M+H]+；Rt＝0.46min。
5′-氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺的合成
步骤1：5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-5-胺的制备
将5-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-胺(146mg，0.538mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(189mg，1.077mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(44.0mg，0.054mmol)在DME(2.7mL)和2M碳酸钠水溶液(0.9mL，1.800mmol)中的混合物在密封的试管中于103℃加热2hrs。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc(～25mL)和MeOH(～5mL)稀释，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝50/50-90/10]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-5-胺(109mg)。LCMS(m/z)：322.0/323.9[M+H]+；Rt＝0.56min。
步骤2：5′-氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺的制备
将5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-5-胺(110mg，0.342mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，1.5mL)在DMSO(1.8mL)中的混合物置于密封的微波管中，在氩气环境中于125℃加热210min。将加热的混合物冷却，用EtOAc和盐水稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品5′-氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺(82mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：318.9/320.7[M+H]+；Rt＝0.38min。
5-溴-2-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-胺的合成
向5-溴-2-氯代吡啶-3-胺(1.3g，6.27mmol)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，0.301g)，搅拌20min，随后加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.694g，6.27mmol)。获得的反应混合物于室温下搅拌58hrs，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝22/78)，获得5-溴-2-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-胺(1.27g)。LCMS(m/z)：305.0[M+H]+；Rt＝0.89min。
5′，6-二氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺的合成
步骤1：5′，6-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-5-胺的制备
向5-溴-2-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-胺(1g，3.27mmol)、2M碳酸钠水溶液(4.25mL，8.51mmol)和5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(0.975g，5.56mmol)在DME(20mL)中的混悬液中加入PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.214g，0.262mmol)。然后将反应混合物在密封的试管中于100℃加热4hrs。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝1/3)，获得5′，6-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-5-胺(693mg)。LCMS(m/z)：356.0[M+H]+；Rt＝0.96min。
步骤2：5′，6-二氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺的制备
将5′，6-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-5-胺(55mg，0.154mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，1.5mL)在DMSO(1.8mL)中的混合物在密封的微波管中、在氩气环境中于125℃微波加热210min。混合物用EtOAc和盐水稀释。分离的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品5′，6-二氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺(55mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：352.9/354.8[M+H]+；Rt＝0.60min。
6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(A)和6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(B)的合成
向6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1000mg，3.69mmol)的氯仿(15mL)溶液中加入1-氯代吡咯烷-2，5-二酮(N-氯代琥珀酰亚胺，492mg，3.69mmol)，将获得的混合物在密封的试管中于33℃加热16hrs。将温度上升至37℃，继续加热24hrs。将温度上升至43℃，继续加热5天。将混合物冷却至室温，用1N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷稀释。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝5/95-35/65]。合并级分，减压浓缩获得6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(B，453mg)和6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(A，～500mg)。
(B)：LCMS(m/z)：305.0[M+H]+；Rt＝1.01min。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：154.1，138.5，137.0，114.5，113.0，66.7，46.4，39.8，39.7，39.5，39.4，39.3，39.1，34.2，30.5。
(A)：LCMS(m/z)：305.0[M+H]+；Rt＝0.96min。
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(300mg，0.982mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(344mg，1.963mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(80mg，0.098mmol)在DME(4.5mL)和2M碳酸钠水溶液(4.5mL，4.50mmol)中的混合物在密封的试管中于103℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸钠水溶液稀释。分离的有机层用饱和的碳酸钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，25g，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]。合并级分，减压浓缩，获得3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(140mg)。LCMS(m/z)：356.1[M+H]+；Rt＝0.96min。
步骤2：3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液)在DMSO中的混合物在钢制罐中于135℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。分离的有机层用水、饱和的碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(135mg)无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：352.9[M+H]+；Rt＝0.67min。
5，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(200mg，0.654mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(230mg，1.309mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(53.4mg，0.065mmol)在DME(3mL)和2M碳酸钠水溶液(3mL，6.00mmol)中的混合物在密封的试管中于103℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，25g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]。合并级分，减压浓缩，获得5，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(130mg)。LCMS(m/z)：356.1[M+H]+；Rt＝1.10min。
步骤2：5，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将获自上面步骤1中的5，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液)在DMSO中的混合物在钢制罐中于135℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。分离的有机层用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物5，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(116mg)无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：352.9[M+H]+；Rt＝0.74min。
6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-吡啶-2-胺/6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-吡啶-2-胺的制备
将6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(20g，74mmol)在乙腈(240mL)和N-氯代琥珀酰亚胺(9.85g，74mmol)中的溶液加热至80℃3hrs。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用盐水(200mL)稀释，用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的有机层减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(12g)以及6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺/6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺混合物(5g，比例为～2∶3)。
步骤2：6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-吡啶-2-胺的制备
向6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺/6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(4.5g，比例～2∶3)的乙腈(40mL)混合物溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.25g，9.36mmol)。将混合物加热至80℃50min，冷却至室温，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷]，获得6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(2.25g)，为白色固体。LCMS(m/z)：340.9[M+H]+；Rt＝1.11min。
3，5，5′-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：3，5，5′-三氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1g，2.94mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(0.774g，4.41mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.240g，0.294mmol)在DME(12mL)和2M碳酸钠水溶液(4mL)中的混合物在密封的试管中于90℃加热2hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70，25min]，获得3，5，5′-三氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(510mg)，为无色液体。LCMS(m/z)：391.9[M+H]+；Rt＝1.14min。
步骤2：3，5，5′-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将3，5，5′-三氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(450mg，1.152mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，10mL)在DMSO(10mL)中的混合物在钢制罐中于135℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物3，5，5′-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(480mg)无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：387.1/389.1[M+H]+；Rt＝0.73min。
5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1.3，6-二氟-2-甲氧基吡啶的制备
在氩气环境中，向2，3，6-三氟吡啶(17.91mL，188mmol)的无水MeOH(300mL)溶液中加入甲醇钠(25wt.％的MeOH溶液，43mL)。将反应混合物于65℃加热2hrs，冷却至室温，减压浓缩。残留物用盐水(200mL)稀释，用乙醚萃取(3×200mL)。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为白色固体的粗品3，6-二氟-2-甲氧基吡啶(21.5g)，它无需纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2.3，6-二氟-2-羟基吡啶的制备
向3，6-二氟-2-甲氧基吡啶(21.5g，148mmol)的乙腈(250mL)溶液中加入碘化钠(66.6g，445mmol)和氯代三甲基硅烷(56.8mL，445mmol)，将其于80-85℃加热2.5hrs。将混合物冷却至室温，采用EtOAc(300mL)和水(300mL)稀释，剧烈搅拌1hr。分层，水相用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层采用0.6N盐酸盐水溶液(250mL)和盐水(250mL)顺序洗涤，减压浓缩。过滤残留物，用冷乙腈洗涤三次，获得3，6-二氟-2-羟基吡啶(10.8g)，为白色固体。滤液浓缩，经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷]，又获得3，6-二氟-2-羟基吡啶(4.2g)。LCMS(m/z)：132.0[M+H]+；Rt＝0.47min。
步骤3：3，6-二氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
20min内，向冰水浴冷却的3，6-二氟-2-羟基吡啶(10.75g，82mmol)和三乙胺(22.86mL，164mmol)的二氯甲烷(550mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(16.63mL，98mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将获得的混合物于0℃搅拌2hrs，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷]，获得3，6-二氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(16.3g)。
步骤4.5′-氯-2′，3，6-三氟-2，4′-联吡啶的制备
将3，6-二氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(3.50g，13.30mmol)和5-氯-2-氟吡啶-4-硼酸(3.27g，18.62mmol)在四氢呋喃(27mL)中的混合物通过向混合物中充入氩气脱气10min。加入2M碳酸钠水溶液(13.30mL，26.6mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.652g，0.798mmol)，将混合物再脱气5min。将反应混合物在密封的容器中于100℃搅拌2hrs。将反应混合物冷却，用EtOAc和水稀释。分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷]，获得为固体的5′-氯-2′，3，6-三氟-2，4′-联吡啶(2.78g)。LCMS(m/z)：244.9[M+H]+；Rt＝0.86min。
步骤5.5′-氯-3，6-二氟-2，4′-联吡啶-2′-胺的制备
将5′-氯-2′，3，6-三氟-2，4′-联吡啶(220mg，0.899mmol)和饱和的氢氧化铵水溶液(3mL，21.57mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在钢制罐中于120℃加热17hrs。将混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品5′-氯-3，6-二氟-2，4′-联吡啶-2′-胺(220mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：241.9[M+H]+，Rt＝0.52min。
步骤6.5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-3，6-二氟-2，4′-联吡啶-2′-胺(220mg，0.637mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(441mg，3.82mmol)在DMSO(3mL)中的混合物于180℃照射30min，于190℃照射15min。将混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，含有1％三乙胺的DCM/MeOH)，获得5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(118mg)，为灰白色固体。LCMS(m/z)：337.1[M+H]+，Rt＝0.56min。
5-氟-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1：3，6-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(3g，22.54mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(3.89g，33.8mmol)和三乙胺(7.86mL，56.4mmol)在NMP(60mL)中的混合物于70℃加热1hr。将反应混合物冷却至室温，采用EtOAc(～100mL)、盐水(～50mL)和水(～50mL)稀释。分离的有机层采用盐水(1×)、0.3N盐酸盐水溶液(2×)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品3，6-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(3.5g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：229.1[M+H]+；Rt＝0.79min。
步骤2：3-氟-6-甲氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向3，6-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(5g，21.91mmol)的MeOH(35mL)溶液中加入甲醇钠(25wt.％的MeOH溶液，15.03mL)。将混合物在钢制罐中于135℃加热～18hrs，冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶于水(～250mL)。将沉淀物过滤，用水洗涤。将固体溶于甲苯(10mL)/二氯甲烷(10mL)，自深褐色膜状物倾倒出，减压浓缩。将残留物高真空干燥，获得粗品3-氟-6-甲氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(4.96g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：241.1[M+H]+；Rt＝0.87min。
步骤3：5-氟-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇的制备
向3-氟-6-甲氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(4.6g，19.14mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入碘化钠(20.09g，134mmol)和氯代三甲基硅烷(17.13mL，134mmol)。将混合物于95℃搅拌20hrs，冷却至室温，用EtOAc(80mL)和水(40mL)稀释。将混合物剧烈搅拌30min。分离的有机层用0.1N盐酸盐水溶液洗涤。合并的水层小心地用固体碳酸氢钠溶液中和(pH～7)，用EtOAc(1×100mL)和二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝10/90-100/0]，获得5-氟-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇(780mg)。LCMS(m/z)：227.1[M+H]+；Rt＝0.42min。
步骤4：5-氟-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
于0℃，向5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-2-醇(500mg，2.210mmol)和三乙胺(0.462mL，3.31mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.120mL，6.63mmol)。将混合物于0℃搅拌2hrs，小心地倒入冰冷的饱和的碳酸氢钠水溶液中。分离的水层用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝5/95-40/60]，获得5-氟-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(743mg)，为无色油状物。LCMS(m/z)：359.0[M+H]+；Rt＝1.02min。
5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(712mg，1.987mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(697mg，3.97mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(162mg，0.199mmol)在DME(8mL)和2M碳酸钠水溶液(2.6mL，1.987mmol)中的混合物在密封的试管中于95℃加热3hrs。将混合物冷却至室温，采用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]，获得5′-氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(570mg)，为白色固体。LCMS(m/z)：340.1[M+H]+；Rt＝0.99min。
步骤2：5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(450mg，1.324mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，12mL)在DMSO(12mL)中的混合物在钢制罐中于135℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：337.1[M+H]+；Rt＝0.59min。
3，5′-二氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：3，5′-二氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
向3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(900mg，2.53mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入1-(氯代甲基)-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(选择性氟试剂)(1343mg，3.79mmol)。将混合物于25℃搅拌22hrs，冷却至室温，用EtOAc(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化，获得3，5′-二氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(70mg)。LCMS(m/z)：373.9/376.0[M+H]+；Rt＝1.12min。
步骤2：3，5′-二氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将3，5′-二氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(70mg，0.187mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，3mL)在DMSO(3mL)中的混合物在钢制罐中于110℃加热18hrs。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残留物溶于乙腈/水并冷冻干燥，获得粗品3，5′-二氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(68mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：371.0/373.0[M+H]+；Rt＝0.67min。
6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
于室温下，向2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(320mg，1.48mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(188mg，1.63mmol)和三乙胺(0.207mL，1.48mmol)。将混合物于120℃在密封的玻璃制罐中加热18hrs。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/己烷＝10/90-50/50]，获得6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(340mg){LCMS(m/z)：295.2[M+H]+；Rt＝0.97min}和6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80mg){LCMS(m/z)：295.1[M+H]+；Rt＝1.03min}.
5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80mg，0.271mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(89mg，0.509mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(27.7mg，0.034mmol)在DME(1.5mL)和2M碳酸钠水溶液(0.5mL，1mmol)中的混合物在密封的试管中于100℃加热3hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(25mL)，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝5/100-50/50]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(97mg)。LCMS(m/z)：390.2[M+H]+；Rt＝1.12min。
步骤2：5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(67mg，0.172mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，1mL)在DMSO(1mL)中的混合物于130℃加热～16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用水洗涤(3×10mL)，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品产物5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(62mg)无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：387.2[M+H]+；Rt＝0.73min。
3-氯-5′-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：2，5-二氟吡啶-4-基硼酸的制备
于-20℃，在氩气环境中，10分钟内向二异丙基胺(1.74mL，12.20mmol)的无水四氢呋喃(22mL)溶液中缓慢加入正-丁基锂(7.66mL，1.6M的己烷溶洲)。然后，将新形成的LDA冷却至-78℃。30分钟内，缓慢加入2，5-二氟吡啶(1.05mL，11.5mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液，将混合物于-78℃搅拌4hrs。滴加硼酸三异丙基酯(5.90mL，25.4mmol)的无水四氢呋喃(8.6mL)溶液。加入完成后，将反应混合物温热至室温，再继续搅拌1小时。将反应混合物用氢氧化钠水溶液(4wt.％，34mL)稀释。将分离的水层冷却至0℃，然后采用6N盐酸盐水溶液(～10mL)缓慢酸化至pH＝4。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物用乙醚研磨，获得2，5-二氟吡啶-4-基硼酸(808mg)。
步骤2：3-氯-2′，5′-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(0.500g，1.64mmol)、2，5-二氟吡啶-4-基硼酸(0.260g，1.64mmol)在DME(7.4mL)和2M碳酸钠水溶液(2.45mL，4.9mmol)中的混合物用氩气脱气5min。向混合物中加入PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.267g，0.327mmol)。将反应混合物在微波中于105℃加热25min。加入另一份硼酸(0.260g，1.64mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.267g，0.327mmol)和水(～2mL)，于110℃继续加热30min。将混合物通过硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝10/90-80/20]，获得3-氯-2′，5′-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(358mg)。LCMS(m/z)：340.0[M+H]+；Rt＝0.90min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d[ppm]：1.37(qd，3H)1.60(br.s.，2H)1.68(d，J＝12.91Hz，3H)1.84(ddd，J＝11.15，7.24，4.30Hz，1H)3.21(t，J＝6.26Hz，2H)3.32-3.45(m，3H)4.00(dd，J＝11.15，3.72Hz，2H)4.74(br.s.，1H)6.45(d，J＝9.00Hz，1H)6.99-7.07(m，1H)7.51(d，J＝8.61Hz，1H)8.12(s，1H)。
步骤3：3-氯-5′-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将3-氯-2′，5′-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(0.309g，0.889mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，8mL)在DMSO(8mL)中的混合物在钢制罐中于135℃加热18hrs。冷却至室温后，加入另一份氢氧化铵(30-35wt.％水溶液，5mL)，于155℃继续加热18hrs。将混合物冷却至室温，用水稀释。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品3-氯-5′-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(309mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：337.1[M+H]+；Rt＝0.59min。
N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(400mg，1.48mmol)、2-氨基吡啶-4-基硼酸(312mg，2.21mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(120mg，0.148mmol)在DME(6.3mL)和2M碳酸钠水溶液(2.102mL，4.20mmol)中的混合物在密封的试管中于103℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～25mL)和饱和的水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝5/95-50/50]，获得2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(280mg)，为无色液体，它缓慢地变为白色固体。LCMS(m/z)：288.1.1[M+H]+；Rt＝0.53min。
步骤2：N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(450mg，1.152mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，4mL)在DMSO(3mL)中的混合物在钢制罐中于135℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(222mg)无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：285.1[M+H]+；Rt＝0.41min。
(S)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：(R，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
将四氢-2H-吡喃-4-甲醛(2.0g，17.52mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.062g，8.76mmol)、吡啶4-甲基苯磺酸酯/盐(0.110g，0.438mmol)和硫酸镁(5.27g，43.8mmol)在二氯乙烷(13mL)中的混合物于室温下搅拌18hrs。过滤固体，滤液减压浓缩至干。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(R，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g)。LCMS(m/z)：218.1[M+H]+；Rt＝0.58min。
步骤2：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
于0℃，向(R，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.93g，4.28mmol)的二氯甲烷(21.4mL)溶液中缓慢加入甲基溴化镁(2.0M的四氢呋喃溶液，4.28mL，8.56mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌3hrs。混合物用饱和的氯化铵水溶液(5mL)稀释。分离的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩至干。残留物经柱色谱纯化，获得(R)-2-甲基-N-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(910mg)。LCMS(m/z)：234.0[M+H]+；Rt＝0.58min。
步骤3：(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺的制备
向(R)-2-甲基-N-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，1.714mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入4M盐酸盐(hydrochloride)的二氧六环溶液(5mL)。将反应混合物于室温下搅拌30min。将混合物减压浓缩，残留物用乙醚稀释(10mL)。过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，获得粗品(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺盐酸盐。将盐酸盐溶于水(10mL)，采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺(212mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：130.1[M+H]+；Rt＝0.34min。
步骤4：(S)-6-溴-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺的制备
将2-溴-6-氟吡啶(225mg，1.280mmol)、(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺(212mg，1.280mmol)、DIPEA(331g，2.5mmol)和DMSO(5mL)的混合物在密封的试管中于90℃加热18hrs。将反应混合物冷却至室温，倒入水(30mL)中，搅拌20min。混合物用EtOAc萃取(3×15mL)。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，减压浓缩至干。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(S)-6-溴-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(270mg)。LCMS(m/z)：285.0/286.9[M+H]+；Rt＝0.91min。
步骤5：(S)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺的制备
向(S)-6-溴-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(236mg，0.828mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(111mg，0.828mmol)，将获得的混合物于80℃加热3hrs。将反应混合物冷却至25℃，减压浓缩。残留物用盐水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物经柱色谱纯化，获得(S)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(190mg)。LCMS(m/z)：318.9/320.9[M+H]+；Rt＝1.08min。
(S)-3-氯-N6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：(S)-3，5′-二氯-2′-氟-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将(S)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(290mg，0.907mmol)、2-氨基-5-氯代吡啶-4-基硼酸(318mg，1.815mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(59.3mg，0.073mmol)在DME(4mL)和2M碳酸钠水溶液(1.43mL，2.85mmol)中的混合物于90℃加热2hrs。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩至干。残留物用EtOAc稀释。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(S)-3，5′-二氯-2′-氟-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-6-胺(260mg)。LCMS(m/z)：369.9/371.8[M+H]+；Rt＝1.01min。
步骤2：(S)-3，5′-二氯-N6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将(S)-3，5′-二氯-2′-氟-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-6-胺(230mg，0.621mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，5mL)在DMSO(5mL)中的混合物在钢制罐中于110℃加热18hrs。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶于乙腈/水并冷冻干燥，获得粗品(S)-3，5′-二氯-N6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(220mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：367.1/369.1[M+H]+；Rt＝0.95min。
(R)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：(S，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将四氢-2H-吡喃-4-甲醛(2.0g，17.52mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.062g，8.76mmol)、吡啶4-甲基苯磺酸酯/盐(0.110g，0.438mmol)和硫酸镁(5.27g，43.8mmol)在二氯乙烷(13mL)中的混合物于室温下搅拌18hrs。过滤固体，滤液减压浓缩至干。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(S，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.50g)。LCMS(m/z)：218.1[M+H]+；Rt＝0.58min。
步骤2：(S)-2-甲基-N-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
于0℃，向(S，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g，6.90mmol)的二氯甲烷(34.5mL)溶液中缓慢加入甲基溴化镁(1.646g，13.80mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌3hrs。混合物用饱和的氯化铵水溶液(5mL)稀释。分离的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩至干。残留物经柱色谱纯化，获得(S)-2-甲基-N-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.40g)。LCMS(m/z)：234.3[M+H]+；Rt＝0.57min。
步骤3：(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺的制备
向(S)-2-甲基-N-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，1.714mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入4M盐酸盐的二氧六环溶液(5mL)。将反应混合物于室温下搅拌30min。将混合物减压浓缩，残留物用乙醚稀释(10mL)。过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，获得粗品(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺盐酸盐。将盐酸盐溶于水(10mL)，采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。混合物用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺(200mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：130.1[M+H]+；Rt＝0.34min。
步骤4：(R)-6-溴-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺的制备
将2-溴-6-氟吡啶(212mg，1.21mmol)、(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺(200mg，1.21mmol)、DIPEA(187mg，1.45mmol)和DMSO(3mL)的混合物在密封的试管中于90℃加热18hrs。将反应混合物冷却至室温，倒入水(30mL)中，搅拌20min。混合物用EtOAc萃取(3×15mL)。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，减压浓缩至干。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(R)-6-溴-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(290mg)。LCMS(m/z)：285.0/286.9[M+H]+；Rt＝0.91min。
步骤5：(R)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺的制备
向(R)-6-溴-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(200mg，0.701mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(94mg，0.701mmol)。将混合物于80℃搅拌3hrs。将反应混合物冷却至25℃，减压浓缩。残留物用盐水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(R)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(181mg)。LCMS(m/z)：318.9/320.9[M+H]+；Rt＝1.08min。
(R)-3，5′-二氯-N6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：(R)-3，5′-二氯-2′-氟-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将(R)-6-溴-5-氯-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶-2-胺(350mg，1.10mmol)、2-氨基-5-氯代吡啶-4-基硼酸(384mg，2.19mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(71.5mg，0.088mmol)在DME(5mL)和2M碳酸钠水溶液(1.43mL，2.85mmol)中的混合物于90℃加热2hrs。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩至干。残留物用EtOAc稀释。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(R)-3，5′-二氯-2′-氟-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-6-胺(320mg)。LCMS(m/z)：370.0/372.0[M+H]+；Rt＝1.07min。
步骤2：(R)-3，5′-二氯-N6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将(R)-3，5′-二氯-2′-氟-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-6-胺(260mg，0.702mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，5mL)在DMSO(5mL)中的混合物在密封罐中于110℃加热18hrs。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶于乙腈/水并冷冻干燥，获得粗品(R)-3，5′-二氯-N6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(240mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：367.1/369.1[M+H]+；Rt＝0.95min。
6-溴-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
向6-溴吡啶-2-胺(1.2g，6.94mmol)和碳酸钾(0.479g，3.47mmol)的DMF(3mL)溶液中加入(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.035g，3.47mmol)，随后加入氢化钠(60wt.％；0.139g，3.47mmol)。将混合物在密封的试管中于40℃搅拌18hrs。反应混合物用EtOAc稀释，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-50/50]。合并级分，减压浓缩，获得6-溴-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(950mg)。LCMS(m/z)：299.0[M+H]+；Rt＝0.94min。
5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：(5′-氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的制备
将(6-溴吡啶)-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(710mg，1.78mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(624mg，3.56mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(145mg，0.178mmol)在DME(7mL)和2M碳酸钠水溶液(2.3mL)中的混合物在密封的试管中于98℃加热2hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]，获得(5′-氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(605mg)，为高粘性、无色油状物。LCMS(m/z)：394.1{去掉叔Bu-基团}/450.2[M+H]+；Rt＝1.24min。
步骤2：5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
向(5′-氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(950mg，2.111mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入4M盐酸盐的二氧六环溶液(15mL，494mmol)。将混合物于室温下搅拌～45min。混合物减压浓缩，将残留物溶于EtOAc(～50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(～50mL)中。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(740mg)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：350.1[M+H]+；Rt＝0.69min。
步骤3：5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(370mg，1.058mmol)和氢氧化铵水溶液(32wt％，12mL)在DMSO(12mL)中的混合物在钢制罐中于135℃加热16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。分离的有机层用水、饱和的碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(330mg)无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。(LCMS(m/z)：347.2[M+H]+；Rt＝0.51min。
(R)-5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺和(S)-5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的手性拆分如下所述完成。绝对立体化学没有确定。
量：420mg溶于异丙醇，21mg/mL。
分析性分离：
柱：CHIRALPAK AD-H(5um)100×4.6mm(Daicel ChemicalIndustries，LTD.).
溶剂：正庚烷∶异丙醇＝80∶20
流速：1.0mL/min；检测：UV＝220nm.
级分1：保留时间：6.67min。
级分2：保留时间：12.93min。
制备性分离：
柱：CHIRALPAK AD-prep(10um)2×25cm.
溶剂：正庚烷∶异丙醇＝85∶15
流速：20mL/min；注射：63mg/3mL；检测：UV＝210nm.
级分1(中间体CR1-级分1)：白色粉末。收率：191mg；ee＝99％(UV，220nm)；[α]D 20＝-1.9°(c＝1.0w/v％，MeOH)。
级分2(中间体CR1-级分2)：白色粉末。收率：183mg；ee＝99％(UV，220nm)；[α]D 20＝+1.4°(c＝1.0w/v％，MeOH)。
(6-溴吡啶)-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯的合成
步骤1：6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯的制备
向6-溴吡啶-2-胺(3g，17.34mmol)、三乙胺(3.14mL，22.54mmol)和DMAP(0.424g，3.47mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中缓慢加入BOC-酸酐(4.83mL，20.81mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌～24hrs。混合物用水、盐水和EtOAc稀释。分离的水层用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(1.67g)，为白色固体。LCMS(m/z)：274.9[M+H]+；Rt＝0.95min。
步骤2：(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
向(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1g，6.93mmol)的二氯甲烷(5mL)和吡啶(5mL，61.8mmol)溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.586g，8.32mmol)和DMAP(0.042g，0.347mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌18hrs。将反应混合物减压浓缩，残留物用水和二氯甲烷稀释。分离的有机相用0.2N盐酸盐水溶液(1×)、1N盐酸盐水溶液(2×)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/己烷＝0/100-50/50]，获得(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.05g)，为无色油状物。LCMS(m/z)：299.1[M+H]+；Rt＝0.96min。
步骤3：(6-溴吡啶)-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯的制备
向6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(686mg，2.51mmol)、碳酸钾(347mg，2.51mmol)、(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(750mg，2.51mmol)的DMF(10mL)混合物中分次小心地加入氢化钠(60wt.％；141mg)[小心：有气体出现！]。将混合物于45℃搅拌4hrs，冷却至室温，用EtOAc(～50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]，获得(6-溴吡啶)-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(723mg)，为高粘性无色油状物。LCMS(m/z)：344.9{去掉叔Bu-基团}/(399.0)。[M+H]+；Rt＝1.22min。
(R)-(6-溴吡啶)-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯和(S)-(6-溴吡啶)-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯的手性拆分如下所述进行。绝对立体化学没有确定。
量：150g溶于异丙醇，100mg/mL.
分析性分离：
{仪器：Berger SFC}
柱：CHIRALPAK IC，4.6×250mm.
流动相：CO2/异丙醇95∶5(等度)
流速：3mL/min；BPR(背压(back pressure))：150bar；检测：UV＝254nm.
注射体积：10μL.
级分1：保留时间：3.45min。
级分2：保留时间：4.21min。
制备性分离：
{仪器：Thar SFC200}
柱：CHIRALPAK IC，30×250mm.
流动相：CO2/乙醇95∶5(等度)[补给流量：4mL/min CH2Cl2∶MeOH＝1∶1].
流速：160g/min；BPR 150bar；检测：UV＝280nm.
注射体积：0.3mL循环时间1.55min。
级分1：几乎无色的油状物。收率：69.74g；ee＞99.9％(UV，254nm)；[α]D 20＝-3.3°(c＝1.0w/v％，MeOH).
级分2：几乎无色的油状物。收率：69.31g；ee＝98.7％(UV，254nm)；[α]D 20＝+3.4°(c＝1.0w/v％，MeOH)。
(6-溴-5-氯代吡啶)-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯的合成
步骤1：6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯的制备
10分钟内，用注射泵向6-溴-2-氨基吡啶(15g，87mmol)和三乙胺(13.3mL，95mmol)的二氯甲烷(173mL)溶液中加入BOC-酸酐(20.8g，95mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌72hrs。减压除去溶剂，残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(23.0g)，为无色固体。LCMS(m/z)：272.8/274.8[M+H]+；Rt＝0.97min。
步骤2：6-溴-5-氯代吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯
向6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(23.0g，84mmol)的乙腈(281mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(11.24g，84mmol)，将反应混合物于85℃加热3hrs。加入另一份N-氯代琥珀酰亚胺(5.5g)，继续加热3hrs，再加入另一份N-氯代琥珀酰亚胺(5.5g)，再加热1hr。将反应混合物冷却至室温，用盐水(50mL)稀释。减压除去大部分有机溶剂，剩余的溶液用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝3/97]，获得6-溴-5-氯代吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(14.6g)，为无色固体。LCMS(m/z)：306.9/308.9/310.9[M+H]+；Rt＝1.14min。
步骤3：(6-溴-5-氯-吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的制备
向6-溴-5-氯代吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(2.32g，7.54mmol)的DMF(25mL)溶液中小心地加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，513mg)，将反应混合物于室温下搅拌30min。向反应混合物中加入(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.15g，10.56mmol)的DMF(5mL)溶液，于25℃搅拌3hrs。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离的有机层用水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得(6-溴-5-氯-吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2.16g)，为无色固体。LCMS(m/z)：432.9/434.9[M+H]+；Rt＝1.28min。
3，5′-二氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的合成
步骤1：(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的制备
将6-溴-5-氯代吡啶-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(3.08g，7.10mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(2.49g，14.2mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.580g，0.710mmol)在DME(25.8mL)和2M碳酸钠水溶液(8.95mL)中的混合物在密封的试管中于98℃加热2hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝15/85]，获得(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2.5g)，为无色固体。LCMS(m/z)：484.2/486.1[M+H]+；Rt＝1.33min。
步骤2：3，5′-二氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
向(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.20g，2.48mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.191mL，2.477mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1hr。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(3×)和盐水(1×)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得3，5′-二氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色固体(940mg)。LCMS(m/z)：384.2[M+H]+；Rt＝1.07min。
(R)-(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯和(S)-(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的手性拆分如下所述完成。绝对立体化学没有确定。
量：1.65g溶于异丁醇，200mg/mL.
分析性分离：
柱：IC柱(SFC).
溶剂：CO2/异丙醇/二乙胺95∶4.9∶0.1.
流速：5.0mL/min；检测：TIC 200-400nm.
级分1：保留时间：3.78min。
级分2：保留时间：5.10min。
制备性分离：
柱：CHIRALPAK AD-prep(20um)5×50cm.
溶剂：正庚烷∶异丁醇＝98∶2.
流速：40mL/min注射：400mg/2mL检测：UV＝260nm.
级分1：无色油状物。收率：800mg；ee＞99％(UV，200-400nm)；[α]D 20＝+0.85°(c＝1.0w/v％，MeOH)。
级分2：无色油状物。收率：770mg；ee＞99％(UV，200-400nm)；[α]D 20＝-0.75°(c＝1.0w/v％，MeOH)。
3，5′-二氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：6-溴-5-氯代吡啶-2-胺的制备
向6-溴-2-氨基吡啶(760mg，4.40mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(587mg，4.39mmol)，将反应混合物回流加热18hrs。将反应混合物冷却至23℃，用盐水(20mL)稀释。将混合物减压浓缩以除去大部分乙腈。残留物用饱和的碳酸钠水溶液稀释，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的有机萃取物经减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝20/80-90/10]，获得6-溴-5-氯代吡啶-2-胺(460mg)。LCMS(m/z)：206.9，208.9[M+H]+；Rt＝0.67min。
步骤2：6-溴-5-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向6-溴-5-氯代吡啶-2-胺(402mg，1.94mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(276mg，1.94mmol)和乙酸(0.15mL，2.5mmol)。将混合物于23℃搅拌30min，一次性加入NaBH(OAc)3(616mg，2.91mmol)。将反应混合物于23℃再搅拌2hrs。向混合物中加入盐水(15mL)。减压除去有机溶剂，残留物用EtOAc萃取(3×15mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得6-溴-5-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(330mg)。LCMS(m/z)：332.9，334.9[M+H]+；Rt＝1.04min。
步骤3：3，5′-二氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
向6-溴-5-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(600mg，1.8mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(410mg，2.34mmol)在DME(10mL)和2M碳酸钠水溶液(3mL)中的混合物充入氩气2min，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(147mg，0.18mmol)。将混合物在密封的试管中于110℃加热3hrs。将混合物冷却至室温，分离的水层用EtOAc萃取(3×5mL)。合并所有的有机层，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得3，5′-二氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(380mg)。LCMS(m/z)：384.1[M+H]+；Rt＝1.06min。
步骤4：3，5′-二氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将3，5′-二氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(360mg，0.94mmol)和氢氧化铵水溶液(30-35wt.％，7mL)在DMSO(7mL)中的混合物在钢制罐中于130℃加热20hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(20mL)。有机层用盐水洗涤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝10/90-70/30]。合并级分，减压浓缩，获得3，5′-二氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(290mg)。(LCMS(m/z)：381.1，383.0[M+H]+；Rt＝0.68min。
6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1：(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的制备
于-78℃，向钢制罐中的(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3g，10.05mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入浓氨水(～5.00mL)。将混合物在钢制罐中于125℃加热～18hrs。将混合物冷却至-78℃，打开钢制罐，将混合物在氮气环境下温热至室温。将混合物减压浓缩，残留物在氢氧化钠水溶液(5wt.％)和二氯甲烷之间分配。分离的水层用二氯甲烷萃取(1×)。合并的有机层用氢氧化钠水溶液(5wt.％)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(～2.36g)，为黄色液体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：144.1[M+H]+；Rt＝0.26min。
步骤2：N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(1.827g，13.73mmol)、粗品(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(2.36g，16.48mmol)和三乙胺(4.59mL，33.0mmol)在NMP(40mL)中的混合物于70℃加热1hr，将反应混合物冷却室温，用EtOAc(～100mL)、盐水(～50mL)和水(～50mL)稀释。分离的有机层采用盐水(1×)、0.3N盐酸盐水溶液(2×)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(1.96g)，为无色油状物。LCMS(m/z)：257.0[M+H]+；Rt＝0.96min。
步骤3：N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备
向N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(1.90g，7.41mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入甲醇钠(25wt.％；5.09mL)，将混合物在钢制罐中于135℃加热～18hrs。加入另一份甲醇钠(25wt.％；1.695mL)，继续加热～24hrs。将混合物冷却至室温，用盐水和EtOAc稀释，向分离的水层中加入1N盐酸盐水溶液和EtOAc。分离的水层采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用EtOAc稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(～2.14g)，为浅褐色液体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：269.3[M+H]+；Rt＝0.96min。
步骤4：6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇的制备
向N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(2.135g，7.96mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碘化钠(8.35g，55.7mmol)和氯代三甲基硅烷(7.12mL，55.7mmol)。将混合物加热至回流(油浴：93℃)5hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，剧烈搅拌15min。混合物采用0.5N盐酸盐水溶液酸化，再搅拌5min。混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。分离的水相用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝5/95-50/50]，获得6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇(245mg)，为无色高粘性油状物。LCMS(m/z)：255.1[M+H]+；Rt＝0.56min。
6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇的另一种制备方法：
步骤A-3：N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶-2-胺的制备
向4-甲氧基苄醇(10.67g，77mmol)中加入叔丁醇钾(1M的叔-丁醇溶液，77mL)，将混合物于室温下搅拌30min得到深黄色溶液，向其中缓慢加入N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(6.6g，25.8mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将获得的橙色混合物于90℃加热24hrs。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。过滤残留物(2×)，采用柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷＝0/100-15/85]，获得N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶-2-胺(7.8g；LCMS测定纯度～50％)，为浅黄色固体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：375[M+H]+；Rt＝1.12min。
步骤A-4：6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇
将N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶-2-胺(7.8g，20.83mmol)的EtOH(250mL)用氩气脱气，加入Pd/C(10wt.％；1.108g)。将混合物在氢气环境中(～1atm，气囊)搅拌16hrs。反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷＝0/100-35/65]。合并级分，减压浓缩，获得6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇(3.5g)，为紫色油状物。LCMS(m/z)：255.0[M+H]+；Rt＝0.53min。
步骤5：6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
于0℃，向6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-5-氟吡啶-2-醇(245mg，0.963mmol)和三乙胺(0.403mL，2.89mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.244mL，1.445mmol)。将混合物于0℃搅拌2hrs，小心地倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，20min，EtOAc/庚烷＝5/95-40/60]。合并纯的级分，减压浓缩，获得6-(((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(200mg)，为无色油状物。LCMS(m/z)：387.2[M+H]+；Rt＝1.09min。
5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.518mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(182mg，1.035mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(42.3mg，0.052mmol)在DME(2.4mL)和2M碳酸钠溶液(0.8mL，1.60mmol)中的混合物在密封的试管中于95℃加热3hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]，获得5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺(135mg)，为白色固体。合并级分，减压浓缩。LCMS(m/z)：368.2[M+H]+；Rt＝1.08min。
步骤2：5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺(135mg，0.367mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，6mL)在DMSO(4mL)中的混合物在钢制罐中于140℃加热24hrs。将混合物冷却至室温，用水和EtOAc稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(133mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：365.1[M+H]+；Rt＝0.68min。
6-溴-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：1-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-2-醇的制备
于0℃，向烯丙基醇(57.4mL，844mmol)中加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，2.43g，101mmol)。搅拌20min，加入2，2-二甲基环氧乙烷(15mL，169mmol)，将溶液回流过夜。将混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵水溶液稀释，用乙醚萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去乙醚。蒸馏残留物，获得1-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-2-醇(12.3g，42torr，bp 58-60℃)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：5.87-5.96(m，1H)，5.26-5.31(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，4.03-4.05(m，2H)，3.28(s，2H)，2.31(br.s，1H)，1.23，(s，3H)，1.22(s，3H)。
步骤2：2-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-2-醇
于0℃，向1-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.50g，11.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入MCPBA(＜77wt.％，9.94g)。将悬浮液于0℃搅拌6.5hrs，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液。将混合物于0℃搅拌15min。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-67/33]，获得2-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-2-醇，为无色油状物(620mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.64(ddd，J＝12.0，5.2，2.8Hz，1H)，3.24-3.29(m，1H)，3.17-3.21(m，1H)，3.11-3.14(m，1H)，2.97-3.00(m，1H)，2.88(b r.s，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.44-2.47(m，1H)，1.02(s，6H)。
步骤3：(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲醇的制备
将2-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-2-醇(620mg，4.24mmol)和(±)-樟脑-10-磺酸(300mg，1.29mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液于室温下搅拌24hrs。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的水相用二氯甲烷萃取(4×)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-67/33]，获得(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲醇(400mg)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.90-3.96(m，1H)，3.76(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.6，4.0Hz，1H)，3.46-3.50(m，2H)，3.29(t，J＝11.2Hz，1H)，3.24(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，2.69(b r.s，1H)，1.35(s，3H)，1.13(s，3H)。
步骤4：(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
于0℃，向三乙胺(0.52mL，3.74mmol)和(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲醇(390mg，2.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(0.249mL，3.20mmol)。加入完成后，将溶液温热至室温，搅拌1hr。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的水层用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝20/80-50/50]，获得(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯(584mg)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：4.00-4.09(m，3H)，3.74(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.42(d，J＝11.6Hz，1H)，3.16-3.23(m，2H)，2.99(s，3H)，1.27(s，3H)，1.05(s，3H)。
步骤5：6-溴-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
于0℃，向6-溴吡啶-2-胺(722mg，4.17mmol)的无水DMF(8mL)溶液中加入氢化钠(60wt.％矿物油溶液195mg)。搅拌10min后，将溶液温热至室温，再搅拌45min。将溶液冷却至0℃，加入(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯(520mg，2.32mmol)的DMF(2mL)溶液。加入完成后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(4×)。合并的水层用EtOA萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经HPLC纯化。合并级分，减压浓缩，用碳酸钠碱化，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得6-溴-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺，为浅黄色油状物(270mg)。LCMS(m/z)：301.0/303.0[M+H]+；Rt＝0.86min。
5′-氯-N6-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
在微波反应器中，将6-溴-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺(260mg，0.863mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(303mg，1.73mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(70.5mg，0.086mmol)和碳酸钠(274mg，2.59mmol)在DME(4mL)和水(2mL)中的混合物在密封的试管中于110℃超声并加热20min。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/二氯甲烷＝1/10-1/4]，获得5′-氯-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色油状物(245mg)。LCMS(m/z)：352.1[M+H]+；Rt＝0.68min。
步骤2：5′-氯-N6-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(185mg，0.526mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，1.5mL)在DMSO(1mL)中的混合物在钢制罐中于130℃加热～16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(4×)，合并的水层用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/二氯甲烷＝33/67-100/0]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(68mg)。LCMS(m/z)：349.1[M+H]+；Rt＝0.50min。
6-溴-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：2-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-1-醇的制备
于0℃，向2，2-二甲基环氧乙烷(15.0mL，169mmol)的烯丙基醇(57.4mL)溶液中缓慢加入高氯酸(70wt.％，7.26mL，84mmol)。将溶液温热至室温，搅拌1.5hrs。反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用乙醚萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去乙醚。蒸馏残留物，获得2-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-1-醇(9.70g，38torr，bp 74-76℃)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：5.87-5.97(m，1H)，5.25-5.31(m，1H)，5.12-5.16(m，1H)，3.92-3.94(m，2H)，3.45(m，2H)，1.19(s，6H)。
步骤2：2-甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-1-醇的制备
于0℃，向2-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-1-醇(2.37g，18.2mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中加入MCPBA(＜77wt.％，15.71g)。将混悬液于0℃搅拌6.5hrs，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液。将混合物于0℃搅拌15min。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-67/33]，获得2-甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-1-醇，为无色油状物(910mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.65(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.47(br.s，1H)，3.31-3.41(m，3H)，3.07-3.09(m，1H)，2.74(t，J＝4.8Hz，1H)，2.63-2.65(m，1H)，1.12(s，6H)。
步骤3：(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲醇的制备
将2-甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-1-醇(870mg，5.95mmol)和(±)-樟脑-10-磺酸(207mg)的二氯甲烷(70mL)溶液于室温下搅拌24hrs。加入另一份(±)-樟脑-10-磺酸(100mg)，继续搅拌过夜。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的水相用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲醇，为无色油状物(750mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.69-3.74(m，1H)，3.52-3.64(m，5H)，3.43(dd，J＝11.6，0.8Hz，1H)，2.57(b r.s，1H)，1.32(s，3H)，1.13(s，3H)。
步骤4：(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
于0℃，向三乙胺(0.988mL，7.09mmol)和(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲醇(740mg，5.06mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(0.473mL，6.07mmol)。加入完成后，将溶液温热至室温，搅拌1hr。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的水层用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝20/80-50/50]，获得(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯(805mg)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：4.18-4.19(m，2H)，3.71-3.76(m，1H)，3.66(t，J＝10.8Hz，1H)，3.52-3.57(m，2H)，3.37(d，J＝11.6Hz，1H)，3.03(s，3H)，1.28(s，3H)，1.09(s，3H)。
步骤5：6-溴-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
于0℃，向6-溴吡啶-2-胺(771mg，4.46mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液214mg，5.35mmol)。10min后，将溶液温热至室温，再搅拌15min。于0℃，加入(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯(500mg，2.23mmol)的DMF(2mL)溶液。加入完成后，将混合物温热至室温，搅拌20min，于60℃搅拌1.5hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤(4×)。合并的水层用EtOA萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，随后用硅胶[二氯甲烷/乙醚＝20/1]纯化，获得6-溴-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺(306mg)。LCMS(m/z)：301.0/303.0[M+H]+；Rt＝0.89min。
5′-氯-N6-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
在微波反应器中，将6-溴-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)吡啶-2-胺(294mg，0.976mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(256mg，1.46mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(80mg，0.097mmol)和碳酸钠(310mg，2.93mmol)在DME(4mL)和水(2mL)中的混合物在密封的试管中于100℃超声并加热20min。加入另一份5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(34mg，0.19mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(16mg，0.019mmol)，在反应器中于110℃继续加热10min。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-33/67]，获得5′-氯-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺，为浅黄色油状物(241mg)。LCMS(m/z)：352.1[M+H]+；Rt＝0.69min。
步骤2：5′-氯-N6-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(165mg，0.469mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，1.5mL)在DMSO(1.5mL)中的混合物在钢制罐中于130℃加热～16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(4×)，合并的水层用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/二氯甲烷＝33/67-100/0]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-N6-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(136mg)。(LCMS(m/z)：349.2[M+H]+；Rt＝0.49min。
6-溴-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：(2R，6S)-2，6-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮的制备
于室温下，将2，6-二甲基-4H-吡喃-4-酮(2g，16.1mmol)的EtOH(20mL)溶液经Pd/C(10wt.％，0.2g)、在氢气环境中(15psi)搅拌16hrs。过滤混悬液，滤液减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(15mL)，于室温下采用戴斯马丁氧化剂(2.3g)处理16hrs。向混悬液中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(～3mL)，将混合物搅拌1hr。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，再搅拌1hr。分离的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，硅藻土过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝10/90]。合并级分，减压浓缩，获得(2R，6S)-2，6-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(600mg)。GCMS：128[M]；Rt＝4.25min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.18(d，J＝6.26Hz，6H)2.11-2.25(m，4H)3.58-3.77(m，2H)。
步骤2：(2R，6S)-4-(甲氧基亚甲基)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃的制备
于-10℃，向(甲氧基甲基)三苯基膦氯化物(1.5g，4.45mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1M的四氢呋喃溶液，4.45mL)。将反应混合物搅拌1hr，缓慢加入(2R，6S)-2，6-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(380mg，2.96mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将获得的混合物温热至室温，搅拌3hrs。反应混合物用水稀释(15mL)，用乙醚萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝10/90]，获得(2R，6S)-4-(甲氧基亚甲基)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃(240mg)，为无色油状物。GCMS：156[M]；Rt＝5.40min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.07(t，J＝6.06Hz，6H)1.18-1.29(m，1H)1.31-1.46(m，1H)1.61(t，J＝12.13Hz，1H)1.93(d，J＝13.30Hz，1H)3.17-3.28(m，2H)3.46(s，3H)5.89(s，1H)。
步骤3：(2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛的制备
在氩气环境中，将(2R，6S)-4-(甲氧基亚甲基)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃(240mg，1.53mmol)和甲酸(～88wt.％的水溶液，1.5mL，34.4mmol)的混合物于90℃加热1hr。将反应混合物冷却至0℃，采用1N氢氧化钠水溶液中和至pH～6，用乙醚萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(120mg)，为黄色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。GCMS：142[M]；Rt＝5.0min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.89-1.00(m，2H)1.09(d，J＝6.26Hz，6H)1.77(ddd，J＝12.33，1.96，1.76Hz，2H)3.35(t，J＝7.04Hz，1H)3.38-3.48(m，2H)9.51(s，1H)。
步骤4：6-溴-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将(2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(120mg，0.84mmol)和6-溴-2-氨基吡啶(219mg，1.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物于室温下搅拌40min。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(268mg，1.26mmol)和乙酸(0.01mL)，搅拌40hrs。将混合物减压浓缩，残留物用EtOAc稀释。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝10/90-20/80]，获得6-溴-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(110mg)，为无色油状物。LCMS(m/z)：299.0/301.0[M+H]+；Rt＝1.01min。
5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(110mg，0.36mmol)、5-氯-2-氟-吡啶-4-硼酸(193mg，1.10mmol)在DME(2mL)和2M碳酸钠水溶液(0.55mL，1.1mmol)中的混合物充入氩气3min。加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(30mg，0.037mmol)，将获得的混合物于95℃加热3.5hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝10/90]，获得5′-氯-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(90mg)，为无色油状物。合并级分，减压浓缩。LCMS(m/z)：350(MH+)，Rt＝0.70min。
步骤2：5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(60mg，0.17mmol)和氢氧化铵水溶液(28wt.％，3mL)在DMSO(3mL)中的混合物在钢制罐中于130℃加热17hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将混合物用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(50mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：347.1[M+H]+；Rt＝0.53min。
6-溴-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈
于0-5℃，向四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2g，18.00mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入LHMDS(21.59mL，21.59mmol)。将混合物于0℃搅拌1.5hrs。缓慢加入碘甲烷(3.37mL，54.0mmol)，于～0℃继续搅拌30min，然后于室温下搅拌～2hrs。将混合物冷却至0℃，小心地用1N盐酸盐水溶液(30mL)和EtOAc(5mL)稀释，减压浓缩。残留物溶于乙醚，分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.8g)，为橙色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：126.1[M+H]+；Rt＝0.44min。
步骤2：(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的制备
于0℃，向4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.8g，14.38mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中小心地加入氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液，21.57mL，21.57mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min，温热至室温，于室温下再搅拌3hrs。向反应混合物中小心地加入水(0.9mL)[小心：有气体出现！]、1N氢氧化钠水溶液(2.7mL)和水(0.9mL)。将混合物剧烈搅拌30min。将沉淀物过滤，用四氢呋喃洗涤。溶液减压浓缩，获得粗品(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.54g)，为黄色固体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：130.1[M+H]+；Rt＝0.21min。
步骤3：6-溴-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向2-溴-6-氟吡啶(619mg，3.52mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(500mg，3.87mmol)和三乙胺(498mg，4.93mmol)。将混合物于110℃加热18hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)、水(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得6-溴-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(750mg)，为白色固体。LCMS(m/z)：285.0/287.0[M+H]+；Rt＝0.88min。
5′-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-2′-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(750mg，2.63mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(830mg，4.73mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(215mg，0.263mmol)在DME(12mL)和2M碳酸钠水溶液(4mL，8.00mmol)中的混合物在密封的试管中于103℃加热4hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得5′-氯-2′-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(691mg)，为无色油状物。LCMS(m/z)：336.2[M+H]+；Rt＝0.66min。
步骤2：5′-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(350mg，1.042mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，16mL)在DMSO(8mL)中的混合物在钢制罐中于140℃加热～24hrs。将混合物冷却至室温，混合物用水(～75mL)和EtOAc(～75mL)稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品5′-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(344mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：333.1[M+H]+；Rt＝0.46min。
6-溴-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的合成
步骤1：4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲醛的制备
步骤1a：于0℃向DIPEA(6.12mL，35.0mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(7.79g，35.0mmol)并缓慢加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(2g，17.52mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液。加入完成后，将反应混合物于室温下搅拌2hrs。将混合物减压浓缩，残留物采用己烷(200mL)处理。将沉淀物过滤，溶液减压浓缩，获得粗品三甲基甲硅烷基醚，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤1b：于0℃，向粗品三甲基甲硅烷基醚的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加溶于二氯甲烷(50mL)的N-氟苯磺酰亚胺(5.53g，17.52mmol)。将混合物于室温下搅拌3hrs，4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲醛的粗品溶液直接用于下一步反应。
步骤2：6-溴-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向6-溴吡啶-2-胺(3.03g，17.50mmol)中加入粗品4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲醛的二氯甲烷溶液。向获得的混合物中分次加入乙酸(1.002mL，17.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.56g，26.3mmol)。将混合物于室温下搅拌2hrs。混合物小心地用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离的水层用二氯甲烷萃取(1×)。合并的有机层用水(1×)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)洗涤，减压浓缩。将固体残留物溶于二氯甲烷(100mL)和3M盐酸盐水溶液(60mL)。分离的有机层用3M盐酸盐水溶液萃取(3×20mL)。合并的酸层用二氯甲烷萃取(1×)。向酸溶液中小心地加入碳酸氢钠[小心：有气体出现！]直到pH＞～8。水性混合物用二氯甲烷(2×)和EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将残留物溶于EtOAc。溶液用0.3M盐酸盐水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝5/95-30/70]，获得6-溴-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1.82g)，为白色固体。LCMS(m/z)：288.9/291.0[M+H]+；Rt＝0.84min。
5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-2′-氟-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1g，3.46mmol)5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.092g，6.23mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.282g，0.346mmol)在DME(13mL)和2M碳酸钠水溶液(5.19mL，10.38mmol)中的混合物在密封的试管中于100℃加热2hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝5/95-50/50]，获得5′-氯-2′-氟-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(1.00g)，为无色油状物。LCMS(m/z)：340.1[M+H]+；Rt＝0.67min。
步骤2：5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′-氟-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(475mg，1.398mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，18mL)在DMSO(12mL)中的混合物在钢制罐中于120℃加热24hrs。将混合物冷却至室温，混合物用水和EtOAc稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(450mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：337.0[M+H]+；Rt＝0.49min。
4-((6-溴吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
步骤1：二氢-2H-吡喃-4，4(3H)-二甲腈的制备
将丙二腈(0.991g，15mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.83g，16.50mmol)和DBU(4.97mL，33.0mmol)在DMF(6mL)中的混合物于85℃加热3hrs。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用EtOAc(25mL)稀释，用水洗涤(2×10mL)，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，高真空中进一步干燥，获得粗品二氢-2H-吡喃-4，4(3H)-二甲腈(1.65g)，为浅棕色固体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。GCMS：136[M]；Rt＝5.76min。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：2.14-2.32(m，4H)3.77-3.96(m，4H)。
步骤2：4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备
向二氢-2H-吡喃-4，4(3H)-二甲腈(450mg，3.31mmol)的EtOH(15mL)溶液中分次加入硼氢化钠(375mg，9.92mmol)，将混合物于室温下搅拌4hrs。将混合物减压浓缩，残留物用EtOAc稀释(30mL)，用水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(388mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：141.0[M+H]+；Rt＝0.18min。
步骤3：4-((6-溴吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备
于室温下，向2-溴-6-氟吡啶(400mg，2.273mmol)的DMSO(4mL)溶液中顺序加入4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(382mg，2.73mmol)和三乙胺(0.792mL，5.68mmol)。将混合物在密封的钢制罐中于110℃加热18hrs。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝5/95-20/80]，获得4-((6-溴吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(410mg)。LCMS(m/z)：297.9[M+H]+；Rt＝0.82min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.67-1.96(m，4H)3.59-3.78(m，4H)3.98(m，2H)4.82(t，J＝6.65Hz，1H)，6.39(d，J＝8.22Hz，1H)6.72-6.84(m，1H)7.16-7.33(m，1H)。
4-((2′-氨基-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
步骤1：4-((5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备
采用微波反应器，将4-((6-溴吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(410mg，1.38mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(362.2mg，2.07mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(113mg，0.14mmol)在DME(5mL)和2M碳酸钠水溶液(1.75mL，3.5mmol)中的混合物在密封的试管中于110℃加热20min。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(35mL)，通过硅藻土过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝5/95-50/50]，获得4-((5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(360mg)。LCMS(m/z)：347.0[M+H]+；Rt＝0.81min。
步骤2：4-((2′-氨基-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备
将4-((5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(180mg，0.519mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，2.5mL)在DMSO(2.5mL)中的混合物在密封的试管中于130℃加热～16hrs。将混合物冷却至室温，混合物用EtOAc(25mL)稀释。将混合物用水洗涤(3×10mL)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品4-((2′-氨基-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(171mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：344.0[M+H]+；Rt＝0.51min。
(6-溴-5-氯-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的合成
步骤1：1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷的制备
在氮气环境中，向三甲基硫碘化物(3.27g，16mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.0g，10mmol)。向混合物中缓慢加入叔-丁醇化物(tert-butoxide)(1.68g，15mmol)的DMSO(15mL)溶液，将溶液于室温下搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)缓慢稀释，用乙醚萃取(3×20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(650mg)，它无需进一步纯化可以直接使用。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ.[ppm]：1.44-1.62(m，2H)1.76-1.98(m，2H)2.70(s，2H)3.70-3.98(m，4H)。
步骤2：(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的制备
在氮气环境中，于0℃向1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(600mg，5.26mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入樟脑磺酸(50mg，0.21mmol)，将混合物于0℃搅拌2hrs。将混合物减压浓缩，获得粗品(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(707mg)，为浅黄色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ.[ppm]：1.89-2.08(m，4H)，3.18-3.30(m，3H)，3.47-3.59(m，2H)，3.64-3.78(m，4H)。
步骤3：甲苯-4-磺酸4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲酯的制备
于室温下，向(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)MeOH(300mg，2.05mmol)的吡啶(4mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(430mg，2.25mmol)，将混合物于25℃搅拌过夜。将混合物减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷(2mL)。经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/己烷＝0/100-30/70]，获得甲苯-4-磺酸4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲酯(360mg)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ.[ppm]：1.45-1.63(m，2H)1.61-1.79(m，2H)2.46(s，3H)，3.16(s，3H)3.53-3.75(m，4H)3.93(s，2H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)7.81(d，J＝8.20Hz，2H)。
步骤4：(6-溴-5-氯-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的制备
在氮气环境中，向6-溴-5-氯代吡啶-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(140mg，0.455mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(60wt.％，30mg，0.774mmol)，将混合物于室温搅拌1hr。向混合物中加入甲苯-4-磺酸4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲酯(164mg，0.546mmol)的DMF(1.5mL)溶液，于85℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水洗涤(3×20mL)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/己烷＝5/95-20/80]，获得(6-溴-5-氯-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(92mg)，为粘性油状物，将其固化过夜。LCMS(m/z)：437.0[M+H]+；Rt＝1.16min。
3，5′-二氯-N6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的制备
将6-溴-5-氯代吡啶-2-基((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(40mg，0.092mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(32.2mg，0.184mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(11.3mg，0.014mmol)在DME(1mL)和2M碳酸钠水溶液(0.2mL，0.4mmol)中的混合物在密封的试管中于100℃加热3hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(15mL)，通过硅藻土过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/己烷＝5/95-50/50]，获得(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(30mg)。LCMS(m/z)：486.2[M+H]+；Rt＝1.16min。
步骤2：3，5′-二氯-N6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将(3，5′-二氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(90mg，0.185mmol)和氢氧化铵水溶液(30wt.％，1.5mL)在DMSO(1.5mL)中的混合物在密封的试管中于140℃加热～16hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(25mL)。将混合物用水洗涤(3×10mL)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品3，5′-二氯-N6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(50mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：383.1[M+H]+；Rt＝0.60min。
5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1：3，6-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(858mg，6.45mmol)、(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.0g，7.74mmol)和三乙胺(2.16mL，15.5mmol)在NMP(16mL)中的混合物于70℃加热1hr。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)、盐水(～50mL)和水(～50mL)稀释。分离的有机层采用盐水(1×)、0.3N盐酸盐水溶液(2×)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品3，6-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1.4g)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：243.1[M+H]+；Rt＝0.86min。
步骤2：3-氟-6-甲氧基-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向3，6-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1.4g，5.78mmol)的MeOH(14mL)溶液中加入甲醇钠(25wt.％的MeOH溶液，7mL，30.8mmol)。将混合物在钢制罐中于135℃加热3天。将混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物溶于水(200mL)。过滤形成的沉淀物，用水洗涤。将固体溶于二氯甲烷。有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，20min，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]，获得3-氟-6-甲氧基-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1.22g)，为灰白色固体。LCMS(m/z)：255.1[M+H]+；Rt＝0.89min。
步骤3：5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇的制备
向3-氟-6-甲氧基-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的乙腈(12mL)溶液中加入碘化钠(4.24g，28.3mmol)，缓慢加入氯代三甲基硅烷(3.62mL，28.3mmol)。将混合物加热至回流(油浴：83℃)4hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物剧烈搅拌15min，采用0.5N NaHSO4水溶液酸化，继续搅拌5min。混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。分离的水相用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，25min，EtOAc/庚烷＝5/95-50/50]，获得5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇(420mg)，为无色高粘性油状物。LCMS(m/z)：241.1[M+H]+；Rt＝0.55min。
5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇的另一种制备方法
步骤2-a：6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
在氩气环境中，向苄醇(13.48mL，14.09g，130mmol)的无水DMF(200mL)溶液中小心地加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，5.21g，130mmol)。将混合物于室温搅拌15min，加入3，6-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(10.52g，43.4mmol)，于90℃继续加热14hrs。将反应混合物冷却至室温，倒入盐水(200mL)中，用EtOAc萃取(3×200mL)。合并的萃取物用水(3×200mL)、盐水(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，240g，25min，EtOAc/己烷＝10/90-50/50]，获得6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(12.15g)。LCMS(m/z)：331.1[M+H]+；Rt＝1.15min。
步骤3-a：5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇的制备
将6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(12.15g，36.8mmol)的EtOH(450mL)置于氩气环境中，加入Pd/C(10wt.％，1.96g)。将混合物在氢气环境中(～1atm，气囊)搅拌15hrs。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩，获得粗品5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇(8.30g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：241.0[M+H]+；Rt＝0.51min。
步骤4：5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
于0℃，向5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇(420mg，1.748mmol)和三乙胺(0.731mL，5.24mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.443mL，2.62mmol)。将混合物于0℃搅拌2hrs，小心地倒入冰冷的饱和的碳酸氢钠水溶液。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝5/95-40/60]，获得5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(600mg)，为无色油状物。
5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-2′，5-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将5-氟-6-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(600mg，1.611mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(565mg，3.22mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(132mg，0.161mmol)在DME(8mL)和2M碳酸钠水溶液(3mL，6.00mmol)中的混合物在密封的试管中于102℃加热10hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得5′-氯-2′，5-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(490mg)，为无色油状物。LCMS(m/z)：354.2[M+H]+；Rt＝1.05min。
步骤2：5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′，5-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(250mg，0.707mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，16mL)在DMSO(8mL)中的混合物在钢制罐中于140℃加热～18hrs。将混合物冷却至室温，用水(～75mL)和EtOAc(～75mL)稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(246mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：351.0[M+H]+；Rt＝0.65min。
6-(((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1：N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(774mg，5.82mmol)、(4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1000mg，6.98mmol)和三乙胺(1.946mL，13.96mmol)在NMP(16mL)中的混合物于70℃加热1hr。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)、盐水(～50mL)和水(～50mL)稀释。分离的有机层采用盐水(1×)、0.3N盐酸盐水溶液(2×)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(1.35g)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：257.2[M+H]+；Rt＝0.94min。
步骤2：N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备
向N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(1.5g，5.85mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入甲醇钠(～25wt.％的MeOH溶液，7.09mL，31.2mmol)。将混合物在钢制罐中于135℃加热3天。将混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物溶于水(200mL)。过滤形成的沉淀物，用水洗涤。将固体溶于二氯甲烷，有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(1.26g)，为橙色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：269.2[M+H]+；Rt＝0.99min。
步骤3：6-(((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇的制备
向N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(1.26g，4.70mmol)的乙腈(13mL)溶液中加入碘化钠(4.22g，28.2mmol)，缓慢加入氯代三甲基硅烷(3.60mL，28.2mmol)。将混合物加热至回流(油浴：83℃)4hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，剧烈搅拌15min。混合物采用0.5N NaHSO4水溶液酸化，继续搅拌5min。混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。分离的水相用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，25min，EtOAc/庚烷＝5/95-50/50]，获得6-(((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇(480mg)，为无色高粘性油状物。LCMS(m/z)：255.1[M+H]+；Rt＝0.64min。
步骤4：6-(((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
于0℃，向6-(((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇(480mg，1.888mmol)和三乙胺(0.789mL，5.66mmol)的二氯甲烷(19mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.478mL，2.83mmol)。将混合物于0℃搅拌2hrs，小心地倒入冰冷的饱和的碳酸氢钠水溶液。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，20min，EtOAc/庚烷＝5/95-40/60]，获得6-(((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(685mg)，为黄色油状物。
5′-氯-N6-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-(((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(685mg，1.773mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(622mg，3.55mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(145mg，0.177mmol)在DME(8mL)和2M碳酸钠溶液(3mL，6.0mmol)中的混合物在密封的试管中于95℃加热3hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得5′-氯-N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺(539mg)，为白色固体。合并级分，减压浓缩。LCMS(m/z)：368.2[M+H]+；Rt＝1.12min。
步骤2：5′-氯-N6-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺(255mg，0.693mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，16mL)在DMSO(8mL)中的混合物在钢制罐中于140℃加热～18hrs。将混合物冷却至室温，用水(～75mL)和EtOAc(～75mL)稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(2×)，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品5′-氯-N6-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(256mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：365.0[M+H]+；Rt＝0.71min。
5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1：4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃的制备
将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(501mg，5mmol)、原甲酸三甲基酯(0.608mL，5.50mmol)和甲苯磺酸单水合物(2.85mg，0.015mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在密封的试管中于80℃搅拌30min。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，获得粗品4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃(703mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ.[ppm]：1.61-1.90(m，4H)3.20(s，6H)3.60-3.78(m，4H)。
步骤2：4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备
于-70℃，向4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃(0.703g，4.81mmol)和氯化锡(IV)(0.564mL，4.81mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中缓慢加入2-异氰基-2-甲基丙烷(0.400g，4.81mmol)，将混合物在2-3hrs内温热至室温。混合物用碳酸氢钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离的有机层用水洗涤(3×10mL)，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(511mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。GCMS：109[M-MeOH]；Rt＝5.44min。
步骤3：(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的制备
于室温下，向LiAlH4(275mg，7.24mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物中缓慢加入4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(511mg，3.62mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物于室温搅拌1hr，加热至回流3hrs。将反应混合物冷却至0℃，小心地滴加水(3mL)。将获得的混合物再搅拌30min，过滤除去所有的固体。滤液经硫酸钠干燥2hrs，过滤，减压浓缩，获得粗品(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(370mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：146.1[M+H]+，114.0[M-MeOH]；Rt＝0.19min。
步骤4：3，6-二氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(280mg，2.104mmol)、粗品(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(367mg，2.52mmol)和三乙胺(0.704mL，5.05mmol)在NMP(5mL)中的混合物于75℃加热1hr。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(～30mL)、盐水(～20mL)和水(～10mL)稀释。分离的有机层采用盐水(10mL)、水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，20min，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]。合并级分，减压浓缩，获得3，6-二氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(470mg)。LCMS(m/z)：259.0[M+H]+；Rt＝0.78min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.52-1.72(m，2H)1.73-1.91(m，2H)3.16-3.31(m，3H)，3.51(d，J＝5.09Hz，2H)3.64-3.81(m，4H)4.88(br.s.，1H)5.94-6.12(m，1H)7.19(ddd，J＝9.78，8.22，6.26Hz，1H)。
步骤5：6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
在氩气环境中，向苄醇(314mg，2.90mmol)的无水DMF(2mL)溶液中小心地加入氢化钠(60wt.％矿物油分散液，69.7mg)。将混合物于室温搅拌15min，加入3，6-二氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(250mg，0.968mmol)的无水DMF(2mL)溶液，于90℃继续搅拌3hrs。将反应混合物冷却至室温，小心地倒入盐水(20mL)中。混合物用EtOAc萃取(3×10mL)，合并的萃取液用水(3×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/己烷＝0/100-30/70]，获得6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(310mg)。LCMS(m/z)：347.3[M+H]+；Rt＝1.07min。
步骤6：5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇的制备
将6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(105mg，0.303mmol)、甲酸铵(57.3mg，0.909mmol)和Pd/C(10wt.％，水50wt.％，15mg)在MeOH(1mL)中的混合物于70℃搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，加入另一份Pd/C(10wt.％，水50wt.％，10mg)和甲酸铵(50mg)，将反应混合物于70℃再搅拌1小时。将混合物过滤以除去固体，滤液减压浓缩，高真空干燥，获得粗品5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇(79mg)。LCMS(m/z)：257.0[M+H]+；Rt＝0.51min。
步骤7：5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
于0℃，向5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-醇(77mg，0.3mmol)和三乙胺(0.418mL，3.00mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.076mL，0.450mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2hrs，于室温下搅拌1hr。将混合物小心地倒入冰冷的饱和的碳酸氢钠水溶液。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝5/95-40/60]。合并纯组分，减压浓缩，获得5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(50mg)，为无色油状物。LCMS(m/z)：389.0[M+H]+；Rt＝1.01min。
5′-氯-5-氟-N6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2，4′-联吡啶-2’-基氨基甲酸叔-丁基酯的制备
将5-氟-6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(50mg，0.129mmol)、2-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-氯代吡啶-4-基硼酸(70.2mg，0.258mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(21.03mg，0.026mmol)在DME(1.5mL)和碳酸钠水溶液(54.6mg在0.5mL水中)中的混合物用氩气脱气，在微波反应器中在密封的试管中于110℃加热20min。将混合物冷却至室温。分离的水层用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝10/90-50/50]，获得5′-氯-5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2，4′-联吡啶-2’-基氨基甲酸叔-丁基酯(35mg)。LCMS(m/z)：467.1[M+H]+；Rt＝1.13min。
步骤2：5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-5-氟-6-(((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2，4′-联吡啶-2’-基氨基甲酸叔-丁基酯(35mg，0.075mmol)、三氟乙酸(1mL，13mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物于室温下搅拌1hr。将混合物减压浓缩至干。向残留物中加入水(5mL)和碳酸钠(200mg)。将混合物超声5min，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并的有机层用水洗涤(3×5mL)，硫酸钠干燥，减压浓缩，获得粗品5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(27mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：367.0[M+H]+；Rt＝0.62min。
6-(((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1：6-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环的制备
向1-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-2-醇(5.0g，38mmol)的乙腈(400mL)溶液中加入碳酸氢钠(19.5g，77mmol)，将混合物冷却至0℃。加入碘(11.7g，46.1mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。向混合物中加入三乙胺(6.42mL，46.1mmol)和另一份碘(7.8g，30.7mmol)，于0℃再继续搅拌5hrs。向混合物中加入碳酸钾(6.37g，46.1mmol)，将悬浮液于室温下搅拌～3天。反应混合物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(200mL)和EtOAc(300mL)稀释。分离的水层用EtOAc萃取(2×)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝10/100-10/40]，获得6-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环，为黄色油状物(2.07g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：4.01(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.81-3.88(m，1H)，3.44(d，J＝11.2Hz，1H)，3.22(dd，J＝11.6，0.8Hz，1H)，2.97-3.13(m，3H)，1.33(s，3H)，1.14(s，3H)。回收1-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.63g)。
步骤2：6-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环的制备
向6-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环(1.80g，7.03mmol)的无水DMF(9mL中加入叠氮化钠(0.685g，10.5mmol)，将悬浮液于80℃加热2.5hrs。将混合物用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释。分离的有机层用水洗涤(3×)。合并水层，用EtOAc萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝10/40-20/40]，获得6-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环(0.93g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：4.00-4.06(m，1H)，3.75(ddd，J＝11.2，2.4，0.4Hz，1H)，3.49(d，J＝11.2Hz，1H)，3.14-3.29(m，4H)，1.35(s，3H)，1.14(s 3H)。
步骤3：(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲胺的制备
于0℃，向6-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环(502mg，2.93mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂溶液(1M的四氢呋喃溶液，3.81mL)，将混合物于0℃搅拌1hr，于室温下搅拌0.5hr。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入硫酸钠十水合物(过量)，将悬浮液剧烈搅拌过夜。悬浮液通过棉花过滤，滤液减压浓缩，获得粗品(6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲胺(410mg)，为无色油状物，它无需纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：146.1[M+H]+；Rt＝0.42min。
步骤4：N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(282mg，2.12mmol)、6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲胺(280mg，1.93mmol)和三乙胺(0.806mL，5.79mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于70℃加热过夜。减压除去溶剂，残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝20/80-50/50]，获得N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(280mg)，为无色固体。LCMS(m/z)：259.1[M+H]+；Rt＝0.89min。
步骤5：6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
在氩气环境中，向苄醇(0.542mL，5.21mmol)的无水DMF(4mL)溶液中小心地加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，208mg，5.21mmol)。将混合物于室温搅拌0.5hr，加入N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(269mg，1.04mmol)的DMF(3mL)溶液。于90℃继续搅拌6hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤(3×)。合并的水层用EtOA萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-30/60]，获得6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(335mg)，为无色固体。LCMS(m/z)：347.3[M+H]+；Rt＝1.20min。
步骤6：6-(((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇的制备
向6-(苄基氧基)-3-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(334mg，0.964mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入Pd/C(5wt.％，水50wt.％，103mg)。将混合物在氢气环境中(～1atm，气囊)搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-50/50]，获得6-(((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇，为粉红色固体(155mg)。LCMS(m/z)：257.1[M+H]+；Rt＝0.53min。
步骤7：6-(((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
于0℃，向6-(((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇(154mg，0.601mmol)和三乙胺(0.126mL，0.901mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.112mL，0.661mmol)。将混合物于0℃搅拌3hrs。反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液稀释，分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品6-(((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(230mg)，为浅黄色油状物，它无需纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：389.0[M+H]+；Rt＝1.08min。
5′-氯-N6-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
在微波反应器中，将6-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(230mg，0.592mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(208mg，1.18mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(48mg，0.059mmol)和碳酸钠(251mg，2.37mmol)在DME(3mL)和水(1.5mL)中的混合物在密封的试管中于110℃加热25min。混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-10/20]，获得5′-氯-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色固体(177mg)。LCMS(m/z)：370.1[M+H]+；Rt＝1.11min。
步骤2：5′-氯-N6-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺(177mg，0.479mmol)和氢氧化铵水溶液(28wt.％，1.5mL)在DMSO(1mL)中的混合物在钢制罐中于125℃加热～18hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。混合物用水洗涤(3×)，合并的水层用EtOA萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-67/33]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-N6-((6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(141mg)，为无色泡沫状物。LCMS(m/z)：367.0[M+H]+；Rt＝0.67min。
6-(((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1：5-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环的制备
向2-(烯丙基氧基)-2-甲基丙-1-醇(5.0g，38.4mmol)的乙腈(350mL)溶液中加入碳酸氢钠(9.68g，115mmol)，将混合物冷却至0℃。加入碘(29.2g，115mmol)，将反应混合物温热至室温，搅拌6hrs。反应混合物用饱和的硫代硫酸钠水溶液稀释，减压浓缩以除去大部分有机溶剂。残留物用EtOAc萃取(2×)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝10/100-10/40]，获得6-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环，为无色油状物(7.04g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.70-3.73(m，1H)，3.57-3.64(m，2H)，3.43-3.50(m，2H)，3.13-3.15(m，2H)，1.32(s，3H)，1.13(s，3H)。
步骤2：5-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环的制备
向5-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环(2.58g，10.1mmol)的无水DMF(13mL)溶液中加入叠氮化钠(0.982g，15.1mmol)，将悬浮液于80℃加热2.5hrs。混合物用水(40mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离的有机层用水洗涤(3×)。合并水层，用EtOAc萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝10/40-50/50]，获得6-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环(1.61g)，为无色油状物。NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.63-3.72(m，2H)，3.52-3.59(m，2H)，3.42(d，J＝11.6Hz，1H)，3.29(d，J＝4.4Hz，2H)，1.33(s，3H)，1.13(s，3H)。
步骤3：(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲胺的制备
于0℃，向5-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氧六环(810mg，4.73mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，6.2mL)，将混合物于0℃搅拌1hr，于室温下搅拌0.5hr。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入硫酸钠十水合物(过量)，将悬浮液剧烈搅拌过夜。悬浮液通过棉花过滤，滤液减压浓缩，获得粗品(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲胺(673mg)，为无色油状物，它无需纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：146.1[M+H]+；Rt＝0.42min。
步骤4：N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(385mg，2.89mmol)、(5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲胺(382mg，2.63mmol)和三乙胺(1.10mL，7.89mmol)在乙腈(8mL)中的混合物于70℃加热过夜。减压除去溶剂。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝20/80-50/50]，获得N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(354mg)，为无色固体。LCMS(m/z)：259.1[M+H]+；Rt＝0.86min。
步骤5：6-(苄基氧基)-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺的制备
在氩气环境中，向苄醇(0.705mL，6.78mmol)的无水DMF(5mL)溶液中缓慢小心地加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，2711mg，6.78mmol)。将混合物于室温搅拌0.5hr，加入N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3，6-二氟吡啶-2-胺(350mg，1.36mmol)的DMF(3mL)溶液。于90℃继续搅拌6hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤(3×)。合并的水层用EtOA萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝00/100-30/60]，获得6-(苄基氧基)-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺(435mg)，为无色固体。LCMS(m/z)：347.3[M+H]+；Rt＝1.19min。
步骤6：6-(((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇的制备
向6-(苄基氧基)-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺(435mg，1.26mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(5wt.％，水50wt.％，134mg)。将混合物在氢气环境中(～1atm，气囊压力)搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝00/100-50/50]，获得6-(((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇，为粉红色固体(156mg)。LCMS(m/z)：257.1[M+H]+；Rt＝0.54min。
步骤7：6-(((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
于0℃，向6-(((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-醇(153mg，0.597mmol)和三乙胺(0.125mL，0.896mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢三氟甲磺酸酐(0.111mL，0.657mmol)。将混合物于0℃搅拌3hrs。反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液稀释，分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品6-(((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(231mg)，为浅黄色油状物，它无需纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：389.0[M+H]+；Rt＝1.07min。
5′-氯-N6-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1：5′-氯-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
在微波反应器中，将6-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基氨基)-5-氟吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(230mg，0.592mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(208mg，1.18mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(48mg，0.059mmol)和碳酸钠(251mg，2.37mmol)在DME(3mL)和水(1.5mL)中的混合物在密封的试管中于110℃加热25min。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-10/20]，获得5′-氯-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色固体(164mg)。LCMS(m/z)：370.1[M+H]+；Rt＝1.09min。
步骤2：5′-氯-N6-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-胺(164mg，0.444mmol)和氢氧化铵水溶液(28wt.％的水溶液，1.5mL)在DMSO(1mL)中的混合物在密封的小瓶中于125℃加热～18hrs。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。混合物用水洗涤(3×)，合并的水层用EtOA萃取(1×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-67/33]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-N6-((5，5-二甲基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-5-氟-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(145mg)，为无色泡沫状物。LCMS(m/z)：367.0[M+H]+；Rt＝0.66min。
(6-溴-吡啶-2-基)-(1′，1′-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-胺的合成
步骤1：甲苯-4-磺酸1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲酯的制备
将(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-甲醇(2.5g，15.22mmol)[OrganicProcess Research & Development 2008，12，892-895.]、吡啶(25mL)和甲苯磺酰-Cl(2.90g，15.22mmol)的混合物于50℃搅拌18hrs。将反应混合物减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-70/30]。合并级分，减压浓缩，获得甲苯-4-磺酸1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲酯(3.78g)。LCMS(m/z)：319.0[M+H]+；Rt＝0.71min。
步骤2：(6-溴-吡啶-2-基)-(1′，1′-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-胺的制备
向2-氨基-6-溴吡啶(0.543g，3.14mmol)和碳酸钾(0.868g，6.28mmol)的DMF (6mL)混合物中加入甲苯-4-磺酸1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲酯(1g，3.14mmol)，随后加入氢化钠(0.126g，3.14mmol)。将混合物在密封的试管中于60℃搅拌18hrs。反应混合物用EtOAc稀释，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品固体经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-50/50]。合并级分，减压浓缩，获得(6-溴-吡啶-2-基)-(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-胺(270mg)。LCMS(m/z)：318.8[M+H]+；Rt＝0.73min。
5′-氯-N6-(((1，1-二氧代)-四氢-2H-1-噻喃-4-基)甲基)-[2，4′]联吡啶基-6，2′-二胺的合成
步骤1：(5′-氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-胺的制备
向(6-溴-吡啶-2-基)-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-胺(270mg，0.846mmol)中加入5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(297mg，1.692mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(55.3mg，0.068mmol)、DME(5mL)和2M碳酸钠水溶液(1.1mL，2.199mmol)。将反应混合物于75℃搅拌18hrs。将反应混合物减压浓缩至干，用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷＝0/100-50/50]，得到(5′-氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-胺(210mg)。LCMS(m/z)：370.0[M+H]+；Rt＝0.62min。
步骤2：5′-氯-N6-(((1，1-二氧代)-四氢-2H-1-噻喃-4-基)甲基)-[2，4′]联吡啶基-6，2′-二胺的制备
将(5′-氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-胺(280mg，0.757mmol)和氢氧化铵(30-35wt.％的水溶液，3mL)在DMSO(3mL)中的混合物在密封的试管中和氩气环境中于100℃加热72hrs。将反应混合物浓缩至干。粗品产物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/己烷]。合并级分，减压浓缩，获得5′-氯-N6-(((1，1-二氧代)-四氢-2H-1-噻喃-4-基)甲基)-[2，4′]联吡啶基-6，2′-二胺(95mg)。LCMS(m/z)：367.0[M+H]+；Rt＝0.40min。
(R)-3-(5-氯-4-碘吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的合成
步骤1：5-氯-4-碘吡啶-2-胺的制备
将5-氯-2-氟-4-碘吡啶(4.120g，16.00mmol)和氢氧化铵水溶液(32wt.％，70mL)在DMSO(70mL)中的混合物在密封的钢制罐中于90℃加热18hrs。将混合物冷却至室温，采用EtOAc稀释(450mL)。将混合物用水(3×)和盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品5-氯-4-碘吡啶-2-胺(3.97g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：254.9[M+H]+；Rt＝0.43min。
步骤2：(R)-3-(5-氯-4-碘吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
于0℃，向(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(1.081g，4.72mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.735g，5.50mmol)。将混合物于室温搅拌30min，加入5-氯-4-碘吡啶-2-胺(1.00g，3.93mmol)和吡啶(0.445mL，5.50mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌2hrs。混合物用EtOAc(350mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)、水(2×)、盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-75/25]，获得(R)-3-(5-氯-4-碘吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(1.80g)。LCMS(m/z)：466.0[M+H]+；Rt＝1.06min。
(R)-3-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2’-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的合成
步骤1：2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的制备
将2-溴-6-氟吡啶(1.056g，6mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.60g，6.30mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.294g，0.360mmol)和乙酸钾(1.767g，18.00mmol)在二氧六环(12mL)中的混合物于100℃加热18hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(40mL)稀释，过滤，减压浓缩。粗品产物2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：142.0[MS碎片]；Rt＝0.35min。[注意：LCMS显示只有硼酸碎片。]
步骤2：(R)-3-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2’-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(R)-3-(5-氯-4-碘吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(1.050g，2.255mmol)、2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.106g，4.96mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.184g，0.225mmol)在DME(18mL)中的混合物中加入2M碳酸钠水溶液(6.20mL，12.40mmol)。将反应混合物于95℃搅拌90min。将混合物冷却至室温，采用EtOAc(20mL)和MeOH(15mL)稀释，过滤，减压浓缩。粗品产物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝10/90-40/60]，获得(R)-3-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(851mg)。LCMS(m/z)：435.1[M+H]+；Rt＝0.99min。
1-(叔-丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：(3-氟哌啶)-1，3-二甲酸1-叔-丁基3-甲基酯的制备
于0℃，向LDA[新鲜制备自0℃的BuLi(1.6M的己烷溶液，5.14mL，8.22mmol)和二异丙基胺(1.44mL，10.39mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液]溶液中滴加哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁基3-甲基酯(2g，8.22mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。将溶液于0℃搅拌30min，然后转移至0℃的N-氟苯磺酰亚胺(3.24g，10.28mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌15min，然后于室温下搅拌～20hrs。将总溶剂体积减压浓缩至约三分之一，加入EtOAc。将混合物用水、0.1N盐酸盐水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品悬浮于EtOAc并倒出。滤液减压浓缩，经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得(3-氟哌啶)-1，3-二甲酸1-叔-丁基3-甲基酯(775mg)，为无色液体。LCMS(m/z)：262.1[M+H]+，206.1[M+H，t-Bu缺失]+；Rt＝0.86min。
步骤2：1-(叔-丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-甲酸的制备
向3-氟哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁基3-甲基酯(250mg，0.957mmol)的MeOH(6mL)溶液中缓慢加入2N氢氧化钠水溶液(6mL，12.00mmol)，将混合物于室温下搅拌2hrs。反应混合物采用1N盐酸盐水溶液酸化，用乙醚萃取(3×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品1-(叔-丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-甲酸(215mg)，为白色固体，粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：192.0[M+H，t-Bu缺失]+；Rt＝0.69min。
(3R，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：(3S，4S)-3-氟-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
在氩气环境中，向(3R，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5.0g，20.22mmol)的(三氟甲基)苯(84mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(53.0mL，303mmol)和三乙胺三氢氟化物(19.75mL，121mmol)。分五次缓慢加入全氟丁磺酰基氟(PBSF)(9.09mL，50.5mmol)，每次加入耗时30min。将反应混合物搅拌过夜。有机溶液用1N盐酸盐水溶液(2×)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得(3S，4S)-3-氟-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(3.8g)。LCMS(m/z)：250.0[M+H]+；Rt＝0.92min。
步骤2：(3R，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-甲酸的制备
将(3S，4S)-3-氟-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(3.8g，15.24mmol)、三氯化钌(199mg，0.762mmol)、高碘酸钠(13.04g，61.0mmol)在四氯化碳(43.6mL)、水(65.3mL)和乙腈(43.6mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释，过滤以除去沉淀。分离的水层用二氯甲烷(2×200mL)洗涤，合并的有机层经硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。残留物溶于丙酮(50mL)，加入三氧化铬(3.05g，30.5mmol)和1N硫酸水溶液(50mL)。将获得的混合物于室温下搅拌3hrs。将反应混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3R，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-甲酸(2.9g)。LCMS(m/z)：268.0[M+H]+；Rt＝0.68min。
(3S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：(3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
将(3R，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.25g，9.10mmol)、对-茴香酸(1.66g，10.92mmol)、N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯(diazene)-1，2-二甲酰胺(2.350g，13.65mmol)、苯(18.20mL)和三丁基膦(3.37mL，13.65mmol)的混合物在密封的小瓶中于60℃搅拌2hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc (100mL)稀释。混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.58g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：382.2[M+H]+；Rt＝1.08min。
步骤2：(3S，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向粗品(3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.58g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(30mL)，将混合物于60℃搅拌18hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释。混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3S，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.8g)。LCMS(m/z)：248.1[M+H]+；Rt＝0.87min。
步骤3：(3S，4S)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(3S，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.8g，7.28mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中加入咪唑(0.842g，12.37mmol)和叔-丁基氯代二苯基硅烷(2.057mL，8.01mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18hrs，通过硅藻土薄层过滤。滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(3S，4S)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.4g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：486.2[M+H]+；Rt＝1.44min。
步骤4：(3S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-吡咯烷-3-甲酸的制备
将(3S，4S)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(3.9g，8.03mmol)、三氯化钌(0.105g，0.401mmol)、高碘酸钠(6.87g，32.1mmol)在四氯化碳(11.5mL)、水(17.2mL)和乙腈(11.5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释，过滤以除去沉淀。分离的水层用二氯甲烷(2×200mL)洗涤，合并的有机层经硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。残留物溶于丙酮(50mL)，加入三氧化铬(1.606g，16.06mmol)和1N硫酸水溶液(50mL)。将混合物于室温搅拌3hrs。反应混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)吡咯烷-3-甲酸(2.5g)。LCMS(m/z)：504.1[M+H]+；Rt＝1.18min。
(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄基酯的制备
向2，5-二氢-1H-吡咯(30g，434mmol)的二氧六环(1000mL)溶液中加入CbzOSu(130g，521mmol)，将混合物于室温下搅拌18hrs。将反应混合物浓缩至体积为～300mL，用EtOAc(1000mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄基酯(80.0g)，为无色油状物。Rf＝0.6(EtOAc/己烷s＝30∶70)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.32(m，5H)，5.80(m，2H)，5.77(s，2H)，4.22(m，4H)。LCMS(m/z)：204.2[M+H]+；Rt＝0.86min。
步骤2：6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯的制备
向2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄基酯(33g，163mmol)的二氯甲烷(540mL)溶液中加入MCPBA(77wt.％，44g)，将反应混合物于室温下搅拌18hrs。混合物用饱和的碳酸钠水溶液(500mL)稀释，将获得的混合物于室温下搅拌1hr。分离的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯(29.5g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.38(dd，J＝12.8，6.0Hz，2H)，3.68(d，J＝3.6Hz，2H)，3.87(dd，J＝13.2，19.6，2H)，5.11(s，2H)，7.33(m，5H)。LCMS(m/z)：220.0[M+H]+；Rt＝0.69min。
步骤3：反式-(±)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
于-40℃，向6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯(28.5g，130mmol)和CuBr·SMe2(26.7g，130mmol)的无水THF(260mL)溶液中缓慢加入乙烯基溴化镁(1.0M的THF溶液，520mL)。将反应混合物温热至-20℃2hrs。混合物采用饱和的氯化铵水溶液(200mL)淬灭，用EtOAc萃取(500mL)。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得反式-(±)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(15.5g)的外消旋混合物，为黄色油状物。Rf＝0.2(EtOAc/己烷＝30∶70)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：2.71(m，1H)，3.28(m，2H)，3.72(m，2H)，4.11(m，1H)，5.14(s，2H)，5.16-5.23(m，2H)，5.69(m，1H)，7.33(m，5H)。LCMS(m/z)：248.0[M+H]+；Rt＝0.78min。
步骤4：(3S，4R)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯和(3R，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的拆分
量：10g溶于{正-己烷∶乙醇∶甲醇}＝{8∶2∶1}；200mg/mL.
分析性分离：
柱：CHIRALPAK AD(20um)250×4.6mm.
溶剂：正庚烷∶乙醇∶甲醇＝8∶1∶1.
流速：1.0mL/min；检测：UV＝220nm.
级分1：保留时间：9.16min。
级分2：保留时间：13.10min。
制备性分离：
柱：CHIRALPAK AD-prep(20um)5cm×50cm.
溶剂：正庚烷∶乙醇∶甲醇＝8∶1∶1.
流速：100mL/min；每轮注射：1000mg/5mL；检测：UV＝220nm.
级分1：(3S，4R)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯。微褐色液体。产量：4530mg；ee＝99.5％(UV，220nm)。
级分2：(3R，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯。褐微色液体。产量：4117mg；ee＝99.5％(UV，220nm)。
步骤5：(3R，4S)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(3R，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(3.0g，12.13mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入咪唑(1.404g，20.62mmol)和叔-丁基氯代二苯基硅烷(3.43mL，13.34mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18hrs，通过硅藻土薄层过滤。滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(3R，4S)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(6.2g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：486.2[M+H]+；Rt＝1.46min。
步骤6：(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)吡咯烷-3-甲酸的制备
将(3R，4S)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯、三氯化钌(0.167g，0.638mmol)、高碘酸钠(10.92g，51.1mmol)在四氯化碳(18.2mL)、水(27.4mL)和乙腈(18.2mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释，过滤以除去沉淀。分离的水层用二氯甲烷(2×200mL)洗涤，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶于丙酮(50mL)，加入三氧化铬(2.55g，25.5mmol)和1N硫酸水溶液(50mL)。将混合物于室温搅拌3hrs。将反应混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机层减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)吡咯烷-3-甲酸(3.5g)。LCMS(m/z)：504.1[M+H]+；Rt＝1.26min。
(3R，5S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：(2S，4S)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯的制备
将(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(5.0g，20.39mmol)、N，N-二异丙基-N-乙基胺(3.16，24.46mmol)和甲磺酰氯(2.8g，24.46mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物于23℃搅拌18hrs。将反应混合物减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得(2S，4S)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(6.0g)。LCMS(m/z)：324.1[M+H]+；Rt＝0.69min。
步骤2：(2S，4S)-2-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4S)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(5.0g)的四氢呋喃(31mL)溶液中加入硼氢化钠(1.170g，30.9mmol)，将混合物加热至回流3hrs。将反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵水溶液(5mL)和EtOAc(100mL)稀释。将混合物用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-70/30]，获得(2S，4S)-2-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4.0g)。LCMS(m/z)：296.0[M+H]+；Rt＝0.59min。
步骤3：(2S，4S)-2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4S)-2-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4.0g，16.18mmol)的二氯甲烷(32.4mL)溶液中加入咪唑(1.872g，27.5mmol)和叔-丁基氯代二苯基硅烷(4.57mL，17.79mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18hrs，通过硅藻土薄层过滤。滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得(2S，4S)-2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-l-甲酸叔-丁基酯(6.0g)。LCMS(m/z)：534.5[M+H]+；Rt＝1.33min。
步骤4：(2S，4R)-2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4S)-2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6g，11.24mmol)的DMF(50mL)溶液中加入四丁基氰化铵(3.62g，13.49mmol)，将混合物于60℃搅拌18hrs。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥～18hrs，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得(2S，4R)-2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3.8g)。LCMS(m/z)：465.2[M+H]+；Rt＝1.37min。
步骤5：(2S，4R)-4-氰基-(2-羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4R)-2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3.8g，8.18mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入四丁基氟化铵(2.57g，9.81mmol)，将混合物于23℃搅拌3hrs。将反应混合物减压浓缩，残留物溶于EtOAc(50mL)。有机溶液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(2S，4R)-4-氰基-(2-羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.7g)。
步骤6：(2S，4R)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4R)-4-氰基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(850mg，3.76mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中小心地加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，184mg，4.51mmol)，将混合物于室温下搅拌30min。向混合物中加入甲基碘(0.470mL，7.51mmol)，于室温下继续搅拌3hrs。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(50mL)和EtOAc(100mL)小心地稀释。有机层减压浓缩，残留物溶于EtOAc(100mL)。将混合物用水(2×50mL)和盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-60/40]，获得(2S，4R)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(560mg)。LCMS(m/z)：241.2[M+H]+；Rt＝0.76min。
步骤7：(3R，5S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸的制备
将(2S，4R)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(600mg，2.497mmol)、6N氢氧化钠水溶液(13.73mL，82mmol)和EtOH(15mL)的混合物在密封的小瓶中于80℃搅拌1hr。将反应混合物冷却至室温，采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～5，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机层减压浓缩，残留物溶于EtOAc。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3R，5S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸(510mg)。LCMS(m/z)：260.2[M+H]+；Rt＝0.69min。1H NMR(400MHz，甲醇-d)δ[ppm]：1.46(s，9H)2.10-2.20(m，2H)3.15-3.26(m，1H)3.34(s，3H)3.44(d，J＝4.30Hz，2H)3.47-3.60(m，2H)3.94-4.05(m，1H)。
4-(叔-丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-2-甲酸的合成
步骤1：吗啉-2，4-二甲酸4-叔-丁基2-甲基酯的制备
向4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(500mg，2.162mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入硫酸(10μL，0.188mmol)，将反应混合物于70℃搅拌18hrs。将反应混合物冷却至室温，用1N氢氧化钠水溶液(5mL)稀释。将混合物减压浓缩，残留物溶于EtOAc。溶液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得吗啉-2，4-二甲酸4-叔-丁基2-甲基酯(300mg)。LCMS(m/z)：246.1[M+H]+；Rt＝0.72min。
步骤2：2-甲基-吗啉-2，4-二甲酸4-叔-丁基酯2-甲基酯的制备
于0℃，向二异丙基胺(0.174mL，1.223mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入n-BuLi(0.764mL，1.223mmol)，将混合物于0℃搅拌1hr。将混合物冷却至-78℃，加入吗啉-2，4-二甲酸4-叔-丁基2-甲基酯(300mg，1.223mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1hr，缓慢温热至室温。将混合物用饱和的氯化铵水溶液(5mL)稀释，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得2-甲基-吗啉-2，4-二甲酸4-叔-丁基酯2-甲基酯(211mg)。LCMS(m/z)：260.0[M+H]+；Rt＝0.77min。
步骤3：4-(叔-丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-2-甲酸的制备
将2-甲基-吗啉-2，4-二甲酸4-叔-丁基酯2-甲基酯(290mg，1.118mmol)和1N氢氧化钠水溶液(12mL，12.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物于70℃搅拌2hrs。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以除去四氢呋喃。水溶液采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～5，用EtOAc萃取(3×15mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-70/30]，获得4-(叔-丁氧基羰基)-2-甲基吗啉-2-甲酸(155mg)。LCMS(m/z)：268.0[M+Na]+；Rt＝0.61min。
(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸[顺式异构体混合物]和(3R，5R)-/(3S，5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸[反式异构体混合物]的合成
步骤1：5-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(顺式和反式异构体的混合物)的制备
将5-甲基烟酸甲酯(1.06g，7.01mmol)、Pd/C(10wt.％，100mg)和氧化铂(IV)(150mg，0.661mmol)在乙酸(30mL)中的混合物在密封的钢制罐中在氢气环境中(200psi)于25℃搅拌16hrs。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH (150mL)洗涤。减压浓缩滤液，获得粗品5-甲基哌啶-3-甲酸甲基酯(1.5g；顺式和反式异构体的混合物)，为无色油状物。它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：158.1[M+H]+；Rt＝0.32min。
步骤2：(3R，5S)-/(3S，5R)-5-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]和(3R，5R)-/(3S，5S)-5-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[反式异构体]的制备
向粗品5-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(1.5g，7.01mmol)和碳酸钠水溶液(10wt.％；20mL)在四氢呋喃(40mL)中的混合物中缓慢加入氯代甲酸苄基酯(1.491mL，10.45mmol)。将反应混合物于25℃搅拌16hrs。混合物用EtOAc稀释，再搅拌30min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷＝0/100-60/40]，获得为无色油状物的顺式异构体(3R，5S)-/(3S，5R)-5-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.66g)和为无色油状物的反式异构体(3R，5R)-/(3S，5S)-5-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.52g)的混合物。
顺式异构体：LCMS(m/z)：292.1[M+H]+；Rt＝0.99min。分析HPLC：Rt＝4.04min。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.92(d，J＝6.45Hz，3H)1.21(q，J＝12.41Hz，1H)1.60(br.s.，1H)2.11(d，J＝13.19Hz，1H)2.29(br.s.，1H)2.43-2.57(m，1H)2.75(br.s.，1H)3.69(s，3H)4.14(br.s.，1H)4.42(br.s.，1H)5.14(br.s.，2H)7.36(s，5H)。
反式异构体：LCMS(m/z)：292.1[M+H]+；Rt＝0.96min。分析HPLC：Rt＝3.85min。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.92(d，J＝6.74Hz，3H)1.47(b r.s.，1H)1.88-2.07(m，2H)2.67(br.s.，1H)2.80-3.09(m，1H)3.30-4.08(m，6H)5.13(q，J＝12.31Hz，2H)7.29-7.39(m，5H)。
步骤3-a：(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的制备
向(3R，5S)-/(3S，5R)-5-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.66g，5.70mmol)在MeOH(4.5mL)和水(3mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(1.5mL，9.0mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs并减压浓缩至体积为～2mL。将混合物采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得顺式异构体(3R，5S)-和(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸的混合物(1.36g)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：278.1[M+H]+；Rt＝0.81min。
步骤3-b：(3R，5R)-/(3S，5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸[反式异构体]的制备
向(3R，5S)-/(3S，5R)-5-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.55g，5.32mmol)在MeOH(4.5mL)和水(3mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(1.5mL，9.0mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs并减压浓缩至体积为～2mL。混合物采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得反式异构体(3R，5R)-和(3S，5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸的混合物(1.22g)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：278.1[M+H]+；Rt＝0.79min。
(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：(3R，4S)-3-甲氧基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(3R，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5.3g，21.43mmol)的DMF(25mL)溶液中小心地加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，1.714g，42.9mmol)，将混合物于室温下搅拌1hr。30分钟内，向混合物中缓慢加入甲基碘(4.29mL，68.6mmol)，于25℃再继续搅拌18hrs。混合物用饱和的氯化铵水溶液(10mL)和EtOAc(100mL)稀释。混合用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得(3R，4S)-3-甲氧基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5.0g)。LCMS(m/z)：262.1[M+H]+；Rt＝0.78min。
步骤2：(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-甲酸的制备
将(3R，4S)-3-甲氧基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5g，19.13mmol)、三氯化钌(4.99g，19.13mmol)、高碘酸钠(16.37g，77mmol)在四氯化碳(20mL)、水(20mL)和乙腈(20mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释，过滤以除去沉淀。分离的水层用二氯甲烷(2×200mL)洗涤，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶于丙酮(50mL)，加入三氧化铬(3.05g，30.5mmol)和1N硫酸水溶液(50mL)。将混合物于室温搅拌3hrs。反应混合物用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的有机层减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3R，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-甲酸(2.7g)。LCMS(m/z)：280.0[M+H]+；Rt＝0.69min。
(3R，5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：(2R，4R)-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯的制备
向(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(5.0g，20.22mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入咪唑(2.34g，34.4mmol)和叔-丁基氯代二苯基硅烷(5.71mL，22.24mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18hrs，通过硅藻土薄层过滤。滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品(2R，4R)-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(10.9g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：486.2[M+H]+；Rt＝1.36min。
步骤2：(2R，4R)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2R，4R)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯(10.0g，20.68mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入硼氢化钠(1.564g，41.4mmol)，将混合物于70℃加热2hrs。将反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵水溶液(5mL)和EtOAc(100mL)稀释。将混合物用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-70/30]，获得(2R，4R)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5.0g)。LCMS(m/z)：456.2[M+H]+；Rt＝0.88min。
步骤3：(2R，4R)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2R，4R)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5.0g，10.97mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中小心地加入氢化钠(0.316g，13.17mmol)，将混合物于室温下搅拌2hrs。向混合物中加入甲基碘(1.372mL，21.95mmol)，于23℃继续搅拌183hrs。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(10mL)和EtOAc(100mL)小心地稀释。混合物用水(2×50mL)和盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得(2R，4R)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4.7g)。LCMS(m/z)：470.1[M+H]+；Rt＝1.45min。
步骤4：(2R，4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2R，4R)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4.60g，9.79mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入四丁基氟化铵(2.56g，9.79mmol)，将混合物于23℃搅拌2hrs。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，400g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得(2R，4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.0g)。LCMS(m/z)：232.1[M+H]+；Rt＝0.62min。
步骤5：(2R，4S)-4-(4-甲氧基苯甲酰基氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将(2R，4R)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1g，4.32mmol)、p-茴香酸(0.789g，5.19mmol)、N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(0.744g，4.32mmol)、苯(20mL)和三丁基膦(1.60mL，6.49mmol)的混合物在密封的小瓶中于60℃搅拌2hrs。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(2R，4S)-4-(4-甲氧基苯甲酰基氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯。(1.2g)。LCMS(m/z)：366.2[M+H]+；Rt＝1.02min。
步骤6：(2R，4S)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2R，4S)-4-(4-甲氧基苯甲酰基氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.2g，3.28mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入3N氢氧化钠水溶液(20mL)，将混合物于70℃搅拌18hrs。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释。混合物用EtOAc萃取(2×100mL)。合并的有机层用水(50mL)、盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(2R，4S)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(600mg)。LCMS(m/z)：232.1[M+H]+；Rt＝0.62min。
步骤7：(2R，4S)-2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将(2R，4S)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(600mg，2.59mmol)、N，N-二异丙基-N-乙基胺(0.544mL，3.11mmol)和甲磺酰氯(357mg，3.11mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于23℃搅拌18hrs。将反应混合物减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(2R，4S)-2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(650mg)。LCMS(m/z)：310.1[M+H]+；Rt＝0.90min。
步骤8：(2R，4R)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2R，4S)-2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(910mg，2.94mmol)的DMF(15mL)溶液中加入四丁基氰化铵(948mg，3.53mmol)，将混合物于60℃搅拌18hrs。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得(2R，4R)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(250mg)。LCMS(m/z)：185.0[M+H，t-Bu缺失]+；Rt＝0.78min。
步骤9：(3R，5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸的制备
将(2R，4R)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(250mg，1.040mmol)、6N氢氧化钠水溶液(5.72mL，34.3mmol)和EtOH(7mL)的混合物在密封的小瓶中于85℃搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～5，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将合并的有机层减压浓缩，残留物溶于EtOAc。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥过滤，减压浓缩，获得粗品(3R，5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸(210mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：282.0[M+Na]+；Rt＝0.68min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：1.46(s，9H)2.08-2.22(m，2H)3.15-3.27(m，1H)3.34(s，3H)3.44(d，J＝4.70Hz，2H)3.46-3.61(m，2H)3.94-4.05(m，1H)。
1-(苄基氧基羰基)-5-氟哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的合成
步骤1：1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸的制备
向5-羟基哌啶-3-甲酸(3g，20.67mmol)和碳酸钾(4.41g，31.9mmol)在MeOH(48mL)和水(24mL)中的混合物中缓慢加入苄基溴(2.58mL，21.70mmol)的MeOH(2.00mL)溶液。将混合物于室温下搅拌～3hrs。减压除去挥发性溶剂，剩余的溶液采用1N盐酸盐水溶液(～100mL)小心地酸化。将水溶液减压浓缩至干。将残留物悬浮于MeOH(～50mL)，过滤。向滤液中加入甲醇钠的MeOH溶液(25wt.％，6.8g)，将反应混合物搅拌～18hrs。将混合物过滤，减压浓缩，获得为固体的粗品1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：336.0[M+H]+；Rt＝0.36min。
步骤2：1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯的制备
将氯代三甲基硅烷(17.11mL，134mmol)缓慢加至粗品1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸(4.5g，19.13mmol)的MeOH(90mL)溶液中。将混合物搅拌～18hrs，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，30min，EtOAc/庚烷＝20/80-70/30]，获得1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯(3.37g，2步骤的收率为71％)，为无色油状物。LCMS(m/z)：250.3[M+H]+；Rt＝0.36min。
步骤3：(3S，5R)-/(3R，5S)-1-苄基-5-氟哌啶-3-甲酸甲酯[顺式异构体]和(3R，5R)-/(3S，5S)-1-苄基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯[顺式异构体]的混合物的制备
于-78℃，向1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯(2g，8.02mmol)的DCM(32mL)溶液中滴加DAST(2.12mL，16.04mmol)。将混合物缓慢温热至室温～16hrs。反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的水层用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机层减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，30min，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得1-苄基-5-氟哌啶-3-甲酸甲酯[顺式异构体]和1-苄基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯[顺式异构体](1.80g)的混合物，为浅橙色油状物。LCMS(m/z)：252.1[M+H]+；Rt＝0.41min。
步骤4：5-氟哌啶-3-甲酸甲酯乙酸盐[顺式异构体]和5-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯乙酸盐[顺式异构体]的混合物的制备
向1-苄基-5-氟哌啶-3-甲酸甲酯[顺式异构体]和1-苄基-5-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯[顺式异构体](1.8g，7.16mmol)在乙酸(14mL)中的混合物中加入Pd/C(10wt.％，170mg)和氧化铂(IV)(240mg，1.057mmol)。将混合物在钢制罐中氢化～16hrs(压力：1400psi)。通过硅藻土过滤除去催化剂，将清澈的溶液减压浓缩，获得粗品5-氟哌啶-3-甲酸甲酯乙酸盐[顺式异构体]和5-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯乙酸盐[顺式异构体]的混合物，为浅黄色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：162.0[M+H]+；Rt＝0.19min。
步骤5：(3R，5S)-/(3S，5R)-5-氟-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]和(3R，5R)/(3S，5S)-5-氟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]的制备
向粗品5-氟哌啶-3-甲酸甲酯(1.584g，7.16mmol)乙酸盐在四氢呋喃(15mL)中的混合物中加入碳酸钠水溶液(10wt.％，～7mL)直到pH～8-9。缓慢加入氯代甲酸苄基酯(1.145mL，8.02mmol)，加入饱和的碳酸氢钠水溶液。将反应混合物搅拌1hr，用EtOAc稀释。分离的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(2×)，减压浓缩。将残留物溶于EtOAc，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，16min，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]。合并级分，减压浓缩，获得级分1：1.005g(异构体比例：～90∶10)；级分2：459mg(异构体比例：～50∶50)。将级分2溶于DMSO，经HPLC纯化[～50mg/1mL的DMSO溶液]。收集级分P1和P2并冷冻干燥，获得顺式异构体和反式异构体的5-氟哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯，为无色油状物。
级分1/级分P1：5-氟-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]
收率：143mg；LCMS(m/z)：296.0[M+H]+；Rt＝0.83min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，70℃)δ[ppm]：7.21-7.48(m，5H)，5.07-5.15(m，2H)，4.54-4.76(m，1H)，3.75-3.95(m，2H)，3.58-3.63(m，3H)，3.26-3.38(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，2.68(ttd，J＝9.2，4.5，1.6Hz，1H)，2.27(ddt，J＝17.6，13.2，4.2Hz，1H)，1.89(br.s.，1H)。
级分P2：5-氟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]
收率：118mg；LCMS(m/z)：296.0[M+H]+；Rt＝0.85min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，70℃)δ[ppm]：7.14-7.58(m，5H)，5.09(d，J＝5.0Hz，2H)，4.46-4.64(m，1H)，4.40(d，J＝3.4Hz，1H)，3.96-4.15(m，1H)，3.80(dd，J＝10.6，8.2Hz，1H)，3.35-3.49(m，1H)，3.16(quin，J＝8.0Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.26-2.45(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)。
步骤6：(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-氟哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的制备
向级分1(5-氟-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]；500mg，1.693mmol)的MeOH(10mL)溶液中缓慢加入2N氢氧化钠水溶液(10mL)。将混合物于室温下搅拌～10min。混合物采用1N盐酸盐水溶液酸化，减压除去挥发性溶剂。残留物用EtOAc稀释。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-氟哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的粗品混合物(487mg)，为白色固体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：282.0[M+H]+；Rt＝0.70min。
(3S，5S)-/(3R，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸[顺式异构体]的合成
向组分P2(5-氟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]；70mg，0.237mmol)的MeOH(8mL)溶液中缓慢加入2N氢氧化钠水溶液(8mL)。将混合物于室温下搅拌～5min。将混合物在减压下部分浓缩，采用1N盐酸盐水溶液酸化，用EtOAc稀释。分离的水层用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3S，5S)-/(3R，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸[顺式异构体]的粗品混合物(56mg)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：282.1[M+H]+；Rt＝0.71min。
(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸和(3R，5R)-/(3S，5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：5-(三氟甲基)烟酸甲酯的制备
向5-(三氟甲基)烟酸(1.0g，5.08mmol)的MeOH(10mL)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(0.926mL，12.69mmol)。将反应混合物于45℃搅拌18hrs，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为油状物的粗品5-(三氟甲基)烟酸甲酯(736mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：206.0[M+H]+；Rt＝0.72min。
步骤2：5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(顺式和反式异构体的混合物)的制备
将5-(三氟甲基)烟酸甲酯(736mg，3.59mmol)、Pd/C(10wt.％，36mg)和氧化铂(IV)(52.5mg，0.231mmol)在乙酸(11mL)中的混合物在钢制罐中氢气环境中(200psi)于25℃搅拌20hrs。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(50mL)洗涤。滤液减压浓缩，获得粗品5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(936mg；顺式和反式异构体的混合物)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：212.0[M+H]+；Rt＝0.38min。
步骤3：(3R，5S)-/(3S，5R)-5-三氟甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]和(3R，5R)-/(3S，5S)-5-三氟甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[反式异构体]的制备
向粗品5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(953mg，3.61mmol)、碳酸钠水溶液(10wt.％；5.13mL)的四氢呋喃(15mL)混合物中缓慢加入氯代甲酸苄基酯(0.58mL，4.04mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs。混合物用EtOAc稀释，再搅拌30min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得为白色固体的顺式异构体(3R，5S)-/(3S，5R)-5-三氟甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(296mg)和为油状物的反式异构体(3R，5R)-/(3S，5S)-5-三氟甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(240mg)的混合物。
顺式异构体：LCMS(m/z)：346.0[M+H]+；Rt＝1.01min。分析HPLC：Rt＝4.22min。
反式异构体：LCMS(m/z)：346.1[M+H]+；Rt＝0.98min。分析HPLC：Rt＝4.09min。
步骤4-a：(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的制备
向顺式异构体(3R，5S)-/(3S，5R)-5-(三氟甲基)哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(296mg，0.857mmol)在MeOH(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(0.3mL，1.8mmol)。将反应混合物于25℃搅拌1hr并减压浓缩至体积为～0.5mL。混合物采用1N盐酸盐溶液酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为无色油状物的(3R，5S)-和(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸(254mg)的混合物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：332.0[M+H]+；Rt＝0.91min。
步骤4-b：(3R，5R)-/(3S，5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸[反式异构体]的制备
向反式异构体(3R，5R)-/(3S，5S)-5-(三氟甲基)哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.55g，5.32mmol)在MeOH(0.75mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(0.25mL，1.5mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs并减压浓缩至体积为～0.5mL。混合物采用1N盐酸盐酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3R，5R)-/(3S，5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸(218mg)的混合物，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：332.1[M+H]+；Rt＝0.83min
(3R，6S)-/(3S，6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸和(3R，6R)-/(3S，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(顺式和反式异构体的混合物)的制备
将6-甲基烟酸甲酯(1.52g，10mmol)、Pd/C(10wt.％，100mg)和氧化铂(IV)(150mg，0.661mmol)在乙酸(16mL)中的混合物在钢制罐中、氢气环境中(200psi)于25℃搅拌16hrs。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤(150mL)。滤液减压浓缩，获得粗品6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(2.5g；顺式和反式异构体的混合物)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：158.1[M+H]+；Rt＝0.28min。
步骤2：(3R，6S)-/(3S，6R)-6-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]和(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[反式异构体]的制备
向粗品6-甲基哌啶-3-甲酸甲基酯(2.33g，10mmol)、碳酸钠水溶液(10wt.％；20mL)的四氢呋喃(40mL)混合物中缓慢加入氯代甲酸苄基酯(1.431mL，10.03mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs。混合物用EtOAc稀释，再搅拌30min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷＝0/100-40/60]，获得为无色油状物的顺式异构体(3R，6S)-/(3S，6R)-6-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.74g)的混合物和为固体的反式异构体(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(0.725g)的混合物。
顺式异构体：LCMS(m/z)：292.1[M+H]+；Rt＝0.95min。分析HPLC：Rt＝3.91min。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：1.16(d，J＝7.04Hz，3H)1.58-1.83(m，3H)1.86-1.95(m，1H)2.43(tt，J＝11.74，4.30Hz，1H)2.98(t，J＝12.91Hz，1H)3.68(s，3H)4.15-4.25(m，1H)4.39-4.49(m，1H)5.12(s，2H)7.27-7.38(m，5H)。
反式异构体：LCMS(m/z)：292.1[M+H]+；Rt＝0.93min。分析HPLC：Rt＝3.75min。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：1.11-1.23(m，3H)1.38-1.47(m，
1H)1.76-2.06(m，3H)2.66(br.s.，1H)3.19(dd，J＝13.89，4.11Hz，1H)3.58(s，3H)4.33-4.46(m，2H)5.02-5.08(m，1H)5.10-5.19(m，1H)7.27-7.39(m，5H)
步骤3-a：(3R，6S)-/(3S，6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的制备
向顺式异构体(3R，6S)-/(3S，6R)-6-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.55g，4.84mmol)在MeOH(4.5mL)和水(3mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(1.5mL，9mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs并减压浓缩至体积为～2mL。将混合物采用1N的盐酸盐酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3R，6S)-和(3S，6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸(1.56g)的混合物，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：278.1[M+H]+；Rt＝0.79min。
步骤3-b：(3R，6R)-/(3S，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸[反式异构体]的制备
向反式异构体(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(884mg，3.03mmol)在MeOH(3mL)和水(2mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(1.0mL，6.0mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs并减压浓缩至体积为～2mL。将混合物采用1N的盐酸盐酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3R，6R)-/(3S，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸(870mg)的混合物，为白色固体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：278.1[M+H]+；Rt＝0.77min
4-(叔-丁氧基羰基)-1，4-氧氮杂环庚烷-6-甲酸的合成
步骤1：6-亚甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯的制备
于～5℃(冰浴)，向氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，2.464g，61.6mmol)的DMF(50mL)溶液中加入3-氯-2-(氯代甲基)丙-1-烯(3.5g，28.0mmol)，加入(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(4.51g，28.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将反应混合物于20-30℃搅拌～2hrs并减压浓缩以除去四氢呋喃。将获得的混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得6-亚甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯(4g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.46(s，9H)3.33-3.62(m，2H)3.62-3.82(m，2H)4.09(m，2H)4.16(m，2H)4.99(m，2H)。
步骤2：6-(羟基甲基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯的制备
于25℃，通过注射器向6-亚甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯(3.2g，15.0mmol的四氢呋喃(15mL)溶液中加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M的四氢呋喃溶液，13.50mL)。将该无色混合物于室温下搅拌3hrs。将反应混合物冷却至0℃，顺序加入3N氢氧化钠水溶液(5mL，15.00mmol)和过氧化氢水溶液(～30wt.％，2mL，19.6mmol)。将获得的白色浑浊混合物搅拌过夜，用戊烷稀释。分离的有机层经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得6-(羟基甲基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯(2.6g)，为无色油状物。
步骤3：6-甲酰基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯的制备
向6-(羟基甲基)-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯(0.9g，3.89mmol)的(15mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(1.650g，3.89mmol)，将混合物于室温下搅拌～64hrs。反应混合物用二氯甲烷(60mL)稀释，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品6-甲酰基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯(0.45g)，为几乎无色的油状物，它直接用于下一步反应。
步骤4：4-(叔-丁氧基羰基)-1，4-氧氮杂环庚烷-6-甲酸的制备
于0℃，向6-甲酰基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔-丁基酯(0.45g，1.963mmol)的叔-丁醇(5mL)溶液中加入亚氯酸钠(0.231g，2.55mmol)和磷酸二氢钠(0.306g，2.55mmol)的水(1mL)溶液。将混合物温热至室温，搅拌约16hrs。过滤混合物，滤液倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得4-(叔-丁氧基羰基)-1，4-氧氮杂环庚烷-6-甲酸(0.73g)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：190.1[M+H，loss of t-Bu]+；Rt＝0.60min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.38-1.57(br.s，9H)2.92-3.24(m，1H)3.28-3.44(m，1H)3.47-4.19(m，7H)。
1-(叔-丁氧基羰基)氮杂环庚烷-3-甲酸的合成
步骤1：3-(烯丙基氨基)丙酸乙基酯的制备
于25℃，向烯丙基胺(2.62mL，35.0mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入丙烯酸乙酯(3.81mL，35.0mmol)，将混合物在氩气环境中搅拌～16hrs。将混合物减压浓缩，获得为油状物的粗品3-(烯丙基氨基)丙酸乙酯(5.5g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：3-(烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯的制备
向3-(烯丙基氨基)丙酸乙酯(5.50g，35.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中顺序加入二异丙基胺(6.11mL，35.0mmol)、DMAP(0.428g，3.50mmol)和二碳酸二-叔-丁基酯(8.13mL，35mmol)。将混合物于室温、氩气环境中搅拌约16hrs。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得3-(烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(9.12g)，为黄色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：258.1[M+H]，158.1[M+H，l Boc基团缺失]+；Rt＝0.95min。
步骤3：2-((烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)戊-4-烯酸乙基酯的制备
于-78℃，向3-(烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(2g，7.77mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(8.55mL，8.55mmol)。将混合物搅拌1hr，加入烯丙基碘(0.787mL，8.55mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，继续搅拌16hrs。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得2-((烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)戊-4-烯酸乙基酯(2.15g)，为棕色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：198.1[M+H，Boc基团缺失]+；Rt＝1.11min。
步骤4：2，3，4，7-四氢-氮杂卓-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯的制备
在氩气环境中，向粗品2-((烯丙基(叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)戊-4-烯酸乙基酯(2.15g，7.23mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入二(三环己基膦)亚苄基(benzylidine)氯化钌(IV)(Grubbs I催化剂；0.605g，0.723mmol)。将反应混合物加热至回流(45-65℃油浴温度)～5hrs。减压除去溶剂，残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得2，3，4，7-四氢-氮杂
-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯(1.84g)，为黑色油状物。LCMS(m/z)：M+1＝170.1[M+H，Boc基团缺失]+；Rt＝0.96min。
步骤5：氮杂环庚烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯的制备
向2，3，4，7-四氢-氮杂
-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯(1.6g，5.94mmol)的MeOH(40mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中加入Pd/C(10wt.％，0.632g)。将混合物在氢气环境中(气囊)搅拌约60hrs。反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土垫过滤。滤液减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝0/100-20/80]，获得氮杂环庚烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯(0.6g)，为棕色油状物。
步骤6：1-(叔-丁氧基羰基)氮杂环庚烷-3-甲酸的制备
向氮杂环庚烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-乙基酯(0.6g，2.211mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(2.65mL，2.65mmol)。将混合物于室温搅拌16hrs，然后加热至55℃16hrs。反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(2×20mL)萃取。水性萃取液用10％盐酸盐水溶液酸化至pH～5，用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得粗品1-(叔-丁氧基羰基)氮杂环庚烷-3-甲酸(0.4g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.36-1.52(br.s，9H)1.52-2.10(m，6H)2.65-2.98(m，1H)3.04-3.72(m，3H)3.72-3.97(m，1H)。
1-苄基-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：1-苯基-N-(丙-2-亚基)甲胺的制备
在轻微震动下，向充分混合的丙酮(4.65g，80mmol)和碱性氧化铝(15g)的溶液中分次加入预先混合的苄基胺(8.57g，80mmol)和碱性氧化铝(20g)的混合物。将获得的混合物手动振摇5min，静置～1.5天。混合物用二氯甲烷萃取(3×15mL)。合并的有机层减压浓缩，随后于60℃高真空干燥1天，获得粗品1-苯基-N-(丙-2-亚基)甲胺(6.3g)，为浅黄色油状物，它可以直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ.[ppm]：1.93(s，3H)2.09(s，3H)4.46(s，2H)7.20-7.41(m，5H)。
步骤2：N-苄基-2-甲基戊-4-烯-2-胺的制备
于0℃，向1-苯基-N-(丙-2-亚基)甲胺(1.472g，10mmol)的乙醚(20mL)缓慢加入烯丙基溴化镁(1m的四氢呋喃溶液，22mL)。将反应混合物于0℃搅拌1hr，于室温下搅拌3hrs。混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，分离的水层用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品N-苄基-2-甲基戊-4-烯-2-胺(1.75g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.14-1.31(m，6H)2.20-2.40(m，2H)3.71-3.77(m，4H)5.03-5.15(m，2H)5.80-5.90(m，1H)7.20-7.36(m，5H)。
步骤3：2-((苄基(2-甲基戊-4-烯-2-基)氨基)甲基)丙烯酸乙基酯的制备
向N-苄基-2-甲基戊-4-烯-2-胺(284mg，1.5mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入粉末状碳酸钾(498mg，2.4mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸乙基酯(319mg，1.65mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]，获得2-((苄基(2-甲基戊-4-烯-2-基)氨基)甲基)丙烯酸乙基酯(194mg)，为澄清的液体。LCMS(m/z)：302.2[M+H]+；Rt＝0.73min。
步骤4：1-苄基-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙基酯的制备
在氮气环境中，向2-((苄基(2-甲基戊-4-烯-2-基)氨基)甲基)丙烯酸乙基酯(194mg，0.644mmol)的甲苯(6.5mL)溶液中加入对-甲苯磺酸单水合物(135mg，0.708mmol)。将混合物加热至50℃30min，加入(1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基(imidazolidinylidene))(二氯代苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌(第二代Grubbs催化剂，27.3mg)，于55℃继续加热5hrs。将混合物冷却至室温，用饱和的碳酸钠水溶液(2mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝10/90-25/75]，获得1-苄基-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(117mg)，为澄清的液体。LCMS(m/z)：274.1[M+H]+；Rt＝0.58min。
步骤5：1-苄基-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸乙酯的制备
向1-苄基-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸酯(117mg，0.428mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入镁(碎屑，41.6mg，1.712mmol)，将混合物于33℃剧烈搅拌5hrs。将混合物在饱和的氯化铵水溶液(20mL)和乙醚(20mL)之间分配。分离的水层用乙醚萃取(3×10mL)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品1-苄基-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸乙酯(115mg)，为浅黄色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：276.2[M+H]+；Rt＝0.59min。
步骤6：1-苄基-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸的制备
将1-苄基-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸酯(118mg，0.428mmol)和氢氧化锂(102mg，4.28mmol)在四氢呋喃(1mL)、MeOH(1mL)和水(0.5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。混合物采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～5-6，用EtOAc萃取(5×20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品1-苄基-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸(55mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：248.2[M+H]+；Rt＝0.38min。
1-(叔-丁氧基羰基)-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：6，6-二甲基哌啶-3-甲酸甲酯的制备
将1-苄基-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸甲酯(55mg，0.210mmol)、甲酸铵(66.3mg，1.052mmol)和Pd/C(10wt.％，水50wt.％，6mg)在MeOH(1mL)中的混合物于70℃搅拌30min。将混合物冷却至室温，过滤除去Pd/C和固体。滤液高真空浓缩，获得粗品6，6-二甲基哌啶-3-甲酸甲酯(36mg)，为浅黄色液体，它无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)：171.4[M+H]+；Rt＝0.21min。
步骤2：6，6-二甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯的制备
向6，6-二甲基哌啶-3-甲酸甲酯(36.0mg，0.21mmol)和三乙胺(0.088mL，0.630mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中加入BOC-酸酐(0.059mL，0.252mmol)。将反应混合物于35℃搅拌过夜，减压浓缩，获得粗品6，6-二甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(61mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：1-(叔-丁氧基羰基)-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸的制备
将6，6-二甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(60mg，0.221mmol)和氢氧化锂(5.30mg，0.221mmol)在四氢呋喃(1mL)、MeOH(1mL)和水(0.5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩以除去大部分有机溶剂。残留物采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～5，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品1-(叔-丁氧基羰基)-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸(21mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(顺式和反式异构体的混合物)的制备
将6-(三氟甲基)烟酸乙酯(2.2g，10mmol)、Pd/C(10wt.％，100mg)和氧化铂(IV)(150mg，0.661mmol)在乙酸(30mL)中的混合物在钢制罐中、氢气环境中(200psi)于25℃搅拌24hrs。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤(150mL)。滤液减压浓缩，获得粗品6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(776mg；顺式和反式异构体的混合物)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：226.1[M+H]+；Rt＝0.36min。
步骤2：6-三氟甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-乙基酯[4种异构体的混合物]的制备
向粗品6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(766mg，3.4mmol)、碳酸钠水溶液(10wt.％，5mL)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中缓慢加入氯代甲酸苄基酯(0.583mL，4.08mmol)。将反应混合物于25℃搅拌24hrs。混合物用EtOAc稀释，再搅拌30min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得为油状物的6-三氟甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-乙基酯的顺式和反式异构体的混合物(826mg)。LCMS(m/z)：316.1[M+H]+；Rt＝1.07min。
步骤3：1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸[4种异构体的混合物]的制备
向1-苄基6-三氟甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-乙基酯(823mg，2.38mmol)的MeOH(1.8mL)和水(1.2mL)溶液中加入6N氢氧化钠水溶液(0.6mL，3.6mmol)。将获得的反应混合物于25℃搅拌1.5hrs并减压浓缩至体积为～0.5mL。混合物采用1N盐酸盐溶液酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得1-(苄基氧基羰基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸(782mg，4种异构体的混合物)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：332.0[M+H]+；Rt＝0.90min。
(3R，6R)-/(3S，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-乙基哌啶-3-甲酸和(3R，6S)-/(3R，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-乙基哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：6-乙基烟酸甲酯的制备
向6-氯代烟酸甲酯(5.0g，29.1mmol)、乙酰基丙酮酸铁(1.0g，2.83mmol)的四氢呋喃(160mL)和NMP(1mL)溶液中缓慢加入乙基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液，1.09mL，7.27mmol)。将反应混合物于25℃搅拌3hrs。反应混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，再搅拌30min。混合物用EtOAc稀释，分离的有机层采用饱和的氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，80g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得6-乙基烟酸甲酯(2.48g)，为油状物。LCMS(m/z)：166.1[M+H]+；Rt＝0.32min。
步骤2：6-乙基哌啶-3-甲酸甲酯(顺式和反式异构体的混合物)的制备
将6-乙基烟酸甲酯(2.48g，15mmol)、Pd/C(10wt.％，100mg)和氧化铂(IV)(150mg，0.661mmol)在乙酸(30mL)中的混合物在钢制罐中、氢气环境中(200psi)于25℃搅拌16hrs。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤(150mL)。滤液减压浓缩，获得粗品6-乙基哌啶-3-甲酸甲酯(4.45g；顺式和反式异构体的混合物)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：172.1[M+H]+；Rt＝0.31min。
步骤3：(3R，6S)-/(3S，6R)-6-乙基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]和(3R，6R)-/(3S，6S)-6-乙基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[反式异构体]的制备
向粗品6-乙基哌啶-3-甲酸甲酯(4.5g，15mmol)、碳酸钠水溶液(10wt.％，30mL)在四氢呋喃(60mL)中的混合物中缓慢加入氯代甲酸苄基酯(2.14mL，15mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs。混合物用EtOAc稀释，再搅拌30min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷＝0/100-30/70]，获得为无色油状物的顺式异构体(3R，6S)-/(3S，6R)-6-乙基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(3.03g)和为固体的反式异构体(3R，6R)-/(3S，6S)-6-乙基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.23g)的混合物。
顺式异构体：LCMS(m/z)：306.1[M+H]+；Rt＝1.01min。分析HPLC：Rt＝4.15min。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：0.83(t，J＝6.85Hz，3H)1.49(d，J＝5.87Hz，1H)1.66-1.76(m，4H)1.85-1.93(m，1H)2.38-2.49(m，J＝11.79，11.79，4.21，3.91Hz，1H)2.90(d，J＝1.96Hz，1H)3.67(s，3H)4.16-4.29(m，2
H)5.12(br.s.，2H)7.28-7.40(m，5H)。
反式异构体：LCMS(m/z)：306.1[M+H]+；Rt＝0.98min。分析HPLC：Rt＝4.01min。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：0.83(t，J＝7.43Hz，3H)1.43-1.57(m，2H)1.71-1.93(m，3H)1.94-2.02(m，1H)2.64(br.s.，1H)3.11(dd，J＝14.09，3.91Hz，1H)3.49-3.69(m，3H)4.11-4.20(m，1H)4.45(d，J＝13.69Hz，1H)5.03-5.19(m，2H)7.19-7.40(m，5H)。
步骤3-a：(3R，6R)-/(3S，6S)-1-(苄基氧基羰基)-5-乙基哌啶-3-甲酸[反式异构体]的制备
向反式异构体(3R，6R)-/(3S，6S)-6-乙基哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(1.23g，3.1mmol)的MeOH(3mL)和水(2mL)的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(1.0mL，6mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2.5hrs并减压浓缩至体积为～2mL。混合物采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为白色固体的粗品(3R，6R)-/(3S，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-乙基哌啶-3-甲酸的混合物(1.02g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：292.2[M+H]+；Rt＝0.85min。
步骤3-b：(3R，6S)-/(3S，6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-乙基哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的制备
向顺式异构体(3R，6S)-/(3S，6R)-6-乙基哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(0.92g，3.0mmol)在MeOH(3mL)和水(2mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(1.0mL，6mmol)。将反应混合物于25℃搅拌1.5hrs并减压浓缩至体积为～2mL。混合物采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为油状物的粗品(3R，6S)-/(3S，6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-乙基哌啶-3-甲酸混合物(0.91g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：292.1[M+H]+；Rt＝0.87min。
(3R，6S)-/(3S，6R)-1-(苄基氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：6-(羟基甲基)烟酸甲酯的制备
于0℃，向吡啶-2，5-二甲酸二甲基酯(3.08g，15.78mmol)和氯化钙(7.01g，63.1mmol)在四氢呋喃(33mL)和EtOH(67mL)中的混合物中分次加入硼氢化钠(1.493g，39.5mmol)。将反应混合物于0℃搅拌12hrs。将混合物倒入冰/水中，用二氯甲烷(400mL)稀释，剧烈搅拌15分钟。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，获得6-(羟基甲基)烟酸甲酯(1.2g)，为灰白色固体，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：168.0[M+H]+；Rt＝0.26min。
步骤2：6-(氯代甲基)烟酸甲酯的制备
将6-(羟基甲基)烟酸甲酯(250mg，1.496mmol)和亚硫酰氯(1mL，13.70mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于45℃搅拌3hrs，减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷(25mL)，超声，减压浓缩。该过程重复三次，残留物高真空干燥，获得6-(氯代甲基)烟酸甲酯(266mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。LCMS(m/z)：186.0[M+H]+；Rt＝0.63min。
步骤3：6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯的制备
向6-(氯代甲基)烟酸甲酯(250mg，1.347mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入甲醇钠(25wt.％的MeOH溶液；1mL)。将混合物于75℃搅拌30min，减压浓缩。将残留物溶于EtOAc，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(3×)，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝0/100-70/30]，获得6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(129mg)。LCMS(m/z)：182.0[M+H]+；Rt＝0.43min。
步骤4：6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(顺式和反式异构体的混合物)的制备
将6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(250mg，1.380mmol)和氧化铂(IV)(100mg，0.440mmol)在乙酸(10mL)中的混合物在钢制罐中、氢气环境下(200psi)于25℃搅拌12hrs。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(50mL)洗涤。滤液减压浓缩，获得粗品6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(266mg；顺式和反式异构体的混合物)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：188.1[M+H]+；Rt＝0.30min。
步骤5：(3S，6R)-/(3R，6S)-6-甲氧基甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[反式异构体]和(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲氧基甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]的制备
向6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(260mg，1.389mmol)和碳酸钠水溶液(10wt.％；～4mL)在四氢呋喃(4mL)中的混合物中缓慢加入氯代甲酸苄基酯(0.297mL，2.083mmol)。将反应混合物于25℃搅拌1hr。混合物用EtOAc稀释，再搅拌10min。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝0/100-70/30]，获得反式异构体(3S，6R)-/(3R，6S)-6-甲氧基甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯的混合物(256mg)和顺式异构体(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲氧基甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯的混合物(200mg)。
顺式异构体：LCMS(m/z)：322.1[M+H]+；Rt＝0.89min。分析HPLC：Rt＝4.20min。
反式异构体：LCMS(m/z)：322.1[M+H]+；Rt＝0.86min。分析HPLC：Rt＝3.98min。
步骤6-a：(3S，6R)-/(3R，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸[反式异构体]的制备
向6-(甲氧基甲基)哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(40mg，0.124mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)。将反应混合物于25℃搅拌12hrs并减压浓缩至体积为～2mL。混合物采用12N盐酸盐酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得(3S，6R)-/(3R，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸的混合物(35mg)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：308.1[M+H]+；Rt＝0.73min。
(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-异丙氧基吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：(3R，4S)-3-异丙氧基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(3R，4S)-3-羟基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(3.0g，12.13mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入2-碘丙烷(20.6g，121mmol)和氧化银(I)(8.43g，36.4mmol)。将混合物于室温搅拌18hrs。过滤固体，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3R，4S)-3-异丙氧基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(870mg)。LCMS(m/z)：290.0[M+H]+；Rt＝1.03min。
步骤2：(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-异丙氧基吡咯烷-3-甲酸的制备
将(3R，4S)-3-异丙氧基-4-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(550mg，1.90mmol)、三氯化钌(496mg，1.90mmol)和高碘酸钠(1.63g，7.60mmol)在四氯化碳(10mL)、水(10mL)和乙腈(10mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释。将混合物过滤，分离的水层用二氯甲烷洗涤(2×)。合并所有的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-90/10]，获得(3S，4R)-1-(苄基氧基羰基)-4-异丙氧基吡咯烷-3-甲酸(350mg)。LCMS(m/z)：308.0[M+H]+；Rt＝0.82min。
(3R，5S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-3-甲酸的合成
步骤1：(2S，4S)-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯的制备
于室温下，向(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(2.54g，10.25mmol)的DCM(20mL)溶液中加入咪唑(1.187g，17.43mmol)，随后加入叔-丁基氯代二苯基硅烷(2.90mL，11.28mmol)，将反应混合物搅拌18hrs。过滤反应混合物，滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(2S，4S)-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(4.9g，10.09mmol，98％yield)。LCMS(m/z)：506.2[M+H]+；Rt＝1.46min。
步骤2：(2S，4S)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4S)-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲基酯(5.6g，11.58mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.876g，23.16mmol)，将混合物于70℃搅拌4hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(100mL)。混合物用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝0/100-70/30]，获得(2S，4S)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3.9g)。LCMS(m/z)：456.2[M+H]+；Rt＝1.30min。
步骤3：(2S，4S)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4S)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.3g，2.86mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中小心地加入氢化钠(60wt.％的矿物油分散液，142mg，3.42mmol)，将混合物于25℃搅拌1hr。向混合物中加入溴乙基甲醚(0.714g，5.14mmol)，于25℃继续搅拌18hrs。反应混合物用EtOAc稀释，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(2S，4S)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(800mg)。LCMS(m/z)：514.2[M+H]+；Rt＝1.41min。
步骤4：(2S，4S)-4-羟基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4S)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(310mg，0.603mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(316mg，1.207mmol)，将混合物于25℃搅拌2hrs。反应混合物用EtOAc (100mL)稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得(2S，4S)-4-羟基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(140mg)。LCMS(m/z)：298.1[M+Na]+；Rt＝0.67min。
步骤5：(2S，4S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将(2S，4S)-4-羟基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(140mg，0.508mmol)和甲苯磺酰氯(291mg，1.525mmol)在吡啶(5mL)中的混合物于25℃搅拌18hrs。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷(2mL)，经柱色谱纯化[硅胶]，获得(2S，4S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(180mg，LCMS(m/z)：430.1[M+H]+；Rt＝1.06min。
步骤6：(2S，4R)-4-氰基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(2S，4S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(180mg，0.419mmol)的DMF(2mL)溶液中加入四丁基氰化铵(343mg，1.26mmol)，将混合物于60℃搅拌18hrs。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(2S，4R)-4-氰基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(123mg)。LCMS(m/z)：285.1[M+H]+；Rt＝0.82min。
步骤7：(3R，5S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-吡咯烷-3-甲酸的制备
将(2S，4R)-4-氰基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(123mg，0.433mmol)、6N氢氧化钠水溶液(2mL，12mmol)和EtOH(2mL)的混合物在密封小瓶中于85℃搅拌3hrs。将反应混合物冷却至室温，采用1N盐酸盐水溶液酸化至pH～5，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将合并的有机层减压浓缩，残留物溶于EtOAc。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3R，5S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-3-甲酸(29mg)。LCMS(m/z)：326.0[M+Na]+；Rt＝0.69min。
(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸和(3R，5R)-/(3S，5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸的合成
步骤1：5-甲氧基哌啶-3-甲酸甲酯(顺式和反式异构体的混合物)的制备
将5-甲氧基烟酸甲酯(1g，5.98mmol)、Pd/C(10wt.％，90mg)和氧化铂(IV)(135mg，0.595mmol)在乙酸(18mL)中的混合物在钢制罐中、氢气环境下(200psi)于25℃搅拌6hrs。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤(100mL)。滤液减压浓缩，获得粗品5-甲氧基哌啶-3-甲酸甲酯(1.53g；顺式和反式异构体的混合物)，为无色油状物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：174.1[M+H]+；Rt＝0.26min。
步骤2：(3R，5S)-/(3S，5R)-5-甲氧基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[顺式异构体]和(3R，5R)-/(3S，5S)-5-甲氧基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯[反式异构体]的制备
向粗品5-甲氧基哌啶-3-甲酸甲酯(1.5g，6.06mmol)、碳酸钠水溶液(10wt.％，12mL)在四氢呋喃(38mL)中的混合物中缓慢加入氯代甲酸苄基酯(1.09mL，7.27mmol)。将反应混合物于25℃搅拌90min。混合物用EtOAc稀释，再搅拌30min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/庚烷＝0/100-50/50]，获得为无色油状物的顺式异构体(3R，5S)-/(3S，5R)-5-甲氧基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯的混合物(441mg)和为无色油状物的顺式/反式异构体5-甲氧基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯的混合物(596mg)。
顺式异构体：LCMS(m/z)：308.1[M+H]+；Rt＝0.89min。分析HPLC：Rt＝3.510min。
顺式/反式异构体：LCMS(m/z)：308.0[M+H]+；Rt＝0.83min.分析HPLC：Rt＝3.516min。
步骤3-a：(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸[顺式异构体]的制备
向顺式异构体(3R，5S)-/(3S，5R)-5-甲氧基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(440mg，1.43mmol)在MeOH(1.44mL)和水(0.96mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(0.48mL，2.88mmol)。将反应混合物于25℃搅拌1hr并减压浓缩至体积为～0.5mL。将混合物采用1N的盐酸盐酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为白色固体的(3R，5S)-/(3S，5R)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸的混合物(323g)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：294.0[M+H]+；Rt＝0.71min。
步骤3-b：1-(苄基氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-甲酸[顺式/反式异构体]的制备
向顺式/反式异构体5-甲氧基-哌啶-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(596mg，1.94mmol)在MeOH(1.95mL)和水(1.3mL)中的混合物中加入6N氢氧化钠水溶液(0.65mL，3.9mmol)。将反应混合物于25℃搅拌2hrs并减压浓缩至体积为～0.5mL。将混合物采用1N的盐酸盐酸化至pH～4，用EtOAc稀释，搅拌10min。分离的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为无色油状物的1-(苄基氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸的顺式/反式异构体混合物(530mg)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：294.0[M+H]+；Rt＝0.71min。
实施例1
(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺
步骤1：(R)-3-[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
在氩气环境中，于0℃向(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(0.100g，0.436mmol)的二氯甲烷(0.70mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.076mL，0.068g，0.508mmol)。将混合物于室温搅拌30min，加入5′-氯-N6-(3-氟-苄基)-[2，4′]联吡啶基-6，2′-二胺(0.1194g，0.363mmol)和吡啶(0.041mL，0.040g，0.508mmol)的THF(0.70mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌30min，用EtOAc(25mL)稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。水相碳酸氢盐层用EtOAc萃取(2×25mL)。合并的有机层用盐水(1×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝25/75-75/25]，获得(R)-3-[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.164g)。LCMS(m/z)：540.2[M+H]+；Rt＝0.89min。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.88(t，J＝6.59Hz，2H)1.27(b r.s.，3H)1.47(s，9H)1.69(s，4H)1.88(t，J＝10.70Hz，1H)1.96-2.08(m，1H)2.37-2.53(m，1H)2.92(t，J＝11.14Hz，1H)3.17(dd，J＝13.48，9.67Hz，1H)3.88(d，1H)4.06-4.20(m，1H)4.55(d，J＝5.86Hz，2H)5.06(t，J＝5.86Hz，1H)6.40(d，J＝8.21Hz，1H)6.91-7.02(m，2H)7.09(d，J＝9.67Hz，1H)7.16(d，J＝7.62Hz，1H)7.28-7.36(m，1H)7.50(t，J＝7.91Hz，1H)8.30(s，1H)8.46(s，1H)。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺的制备
向(R)-3-[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.1639g，0.304mmol)的MeOH(1.26mL)溶液中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(6.40mL，0.304mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1hr，减压浓缩。将残留物溶于饱和的碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并的有机层用饱和的碳酸钠水溶液(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，二氯甲烷/甲醇/NEt3100/0/0-95/5/1]。合并级分，减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(25mL)，用饱和的碳酸氢盐水溶液(2×25mL)和水(2×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后将残留物溶于乙腈/水(1/1)并冷冻干燥，获得(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺(0.0887g)。LCMS(m/z)：440.1[M+H]+；Rt＝0.66min。
实施例2
环己烷甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺
将环己烷甲酸(36.8mg，0.287mmol)、HATU(156mg，0.411mmol)在乙腈(1.5mL)和NMP(0.5mL)中的混合物搅拌～60min。加入溶于NMP(0.5mL)和DIPEA(0.110mL，0.630mmol)的5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(45mg，0.137mmol)，将混合物在密封的试管中于70℃加热～16hrs。混合物用EtOAc(～40mL)稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，减压浓缩。将残留物溶于DMSO(～2.5mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化，获得环己烷甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺，为其三氟乙酸盐(6.0mg)。LCMS(m/z)：439.1[M+H]+；Rt＝0.98min。
实施例3
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
于0℃，向(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(672mg，2.93mmol)的二氯甲烷(5.15mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.459mL，3.47mmol)。将混合物于室温下搅拌30min.向混合物中加入5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(850mg，2.67mmol)和吡啶(0.280mL，3.47mmol)的THF(7.5mL)溶液/悬浮液。将混合物于室温下搅拌～l hr。混合物用EtOAc(～l00mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(～100mL)稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，30min，EtOAc/庚烷＝30/70-60/40]，获得(R)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(1.38g)。LCMS(m/z)：530.2/532.2[M+H]+；Rt＝0.82min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
于0℃，向(R)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(1.30g，2.453mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入HCl/二氧六环(12mL，48.0mmol)。移除冰浴，将混合物于室温下搅拌～30min。将混合物减压浓缩。将残留物溶于EtOAc/饱和的碳酸氢钠水溶液中。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/三乙胺；90/10/0.1)＝0/100-35/70]。合并纯的级分并减压浓缩得到无色油状物，将其储存于～-4℃过夜，然后温热至室温。将产物悬浮于己烷中，得到白色固体，将其缓慢倒出。白色固体在高真空中干燥，获得(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(559mg)。将剩余的残留物溶于二氯甲烷，减压浓缩，获得另一份产物(260mg)。LCMS(m/z)：430.1[M+H]+；Rt＝0.47min。
实施例4
(S)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺
步骤1：(S)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将(S)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(65.9mg，0.287mmol)、HATU(156mg，0.411mmol)在乙腈(1.5mL)和NMP(0.5mL)中的混合物搅拌～60min。加入溶于NMP(0.5mL)和DIPEA(0.110mL，0.630mmol)的5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(45mg，0.137mmol)，将混合物在密封的试管中于70℃加热～16hrs。加入另一份(S)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(65.9mg，0.287mmol)、HATU(156mg，0.411mmol)在乙腈(0.8mL)和NMP(0.200mL)中的混合物，将其搅拌～1hr，加入DIPEA(0.110mL，0.630mmol)，继续加热～20hrs。混合物用EtOAc(～40mL)稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，减压浓缩。将残留物溶于DMSO(～1.3mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(S)-3-[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(26mg)。LCMS(m/z)：540.3/542.2[M+H]+；Rt＝0.95min。
步骤2：(S)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺的制备
向(S)-3-[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(26mg)的MeOH(2mL)溶液中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(6mL)。将混合物于室温下搅拌～30min。将混合物减压浓缩，溶于DMSO(1.3mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集纯的级分并冷冻干燥，获得(S)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺，为其三氟乙酸盐(14.6mg)。LCMS(m/z)：440.1/442.2[M+H]+；Rt＝0.77min。
实施例9
1-乙基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
向1-乙基哌啶-3-甲酸(26.7mg，0.138mmol)的THF(3mL)溶液中加入DMF(9.72μL，0.125mmol)，缓慢加入草酰氯(0.220mL，2.509mmol)。将混合物于室温搅拌30min，减压浓缩。残留物用EtOAc(～1mL)稀释，将混合物减压浓缩。向残留物中加入5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(40mg，0.125mmol)的THF溶液/悬浮液，随后加入三乙胺(0.175mL，1.255mmol)。将混合物搅拌30min，用EtOAc(～10mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩。将残留物溶于DMSO(～2.4mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集纯的级分并冷冻干燥，获得1-乙基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(32mg)。LCMS(m/z)：458.2[M+H]+；Rt＝0.49min。
实施例10
(R)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
向(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(55mg，0.128mmol)和1-溴-2-氟乙烷(0.2mL，0.128mmol)的THF(0.15mL)/乙腈(1.5mL)混合物中加入碳酸钾(0.1g，0.724mmol)。将混合物加热至50℃～3hrs，温热至室温，用EtOAc(～15mL)和水(2mL)稀释。分离的有机层减压浓缩。将残留物溶于DMSO(～2.4mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化，获得(R)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(17.9mg)。LCMS(m/z)：476.2[M+H]+；Rt＝0.49min。
实施例11
(R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
向(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(40mg，0.093mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(32.4mg，0.140mmol)的THF(0.15mL)/乙腈(1.5mL)混合物中加入碳酸钾(77mg，0.558mmol)。将混合物加热至50℃90min。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc(～15mL)和水(2mL)稀释，将分离的有机层减压浓缩。将获得的残留物溶于DMSO(～2.4mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化，获得(R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(29.5mg)。LCMS(m/z)：512.1[M+H]+；Rt＝0.58min。
实施例12
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{5′-氯-6-[(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
于0℃，向(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(20.62mg，0.090mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(14.06μL，0.106mmol)。将混合物于室温搅拌30min，加入5′-氯-N6-(1′，1′-二氧代-四氢-噻喃-4-基甲基)-[2，4′]联吡啶基-6，2′-二胺(30mg，0.082mmol)和吡啶(8.60μL，0.106mmol)的THF(1.2mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌30min。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，减压浓缩。粗品产物经柱色谱纯化[硅胶，EtOAc/庚烷＝0/100-100/0]。合并级分，减压浓缩，获得(R)-3-{5′-氯-6-[(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(41mg)。LCMS(m/z)：578.2[M+H]+；Rt＝0.72min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向(R)-3-{5′-氯-6-[(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(41mg，0.071mmol)的二氯甲烷(1mL)混合物中加入三氟乙酸(546μL，7.09mmol)。将混合物于25℃搅拌1hr，减压浓缩。残留物溶于DMSO，经HPLC纯化，获得(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(1’，1’-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(39mg)。LCMS(m/z)：478.1[M+H]+；Rt＝0.45min。
实施例16
(R)-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
向(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(20mg，0.047mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(38.8mg，0.279mmol)的THF(0.15mL)/乙腈(1.5mL)混合物中加入碳酸钾(64.3mg，0.465mmol)。将混合物加热至50℃2hrs。加入另一份1-溴-2-甲氧基乙烷(38.8mg，0.279mmol)，继续加热～16hrs。将混合物冷却至室温，采用EtOAc(～15mL)和水(2mL)稀释。分离的有机层减压浓缩。将残留物溶于DMSO(～1.2mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化，获得(R)-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(4.9mg)。LCMS(m/z)：488.2[M+H]+；Rt＝0.50min。
实施例17
(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(环己基甲基-氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺
步骤1：(R)-3-[5′-氯-6-(环己基甲基-氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将(R)-3-(5′-氯-6-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(17.5mg，0.040mmol)和环己基甲胺(36.4mg，0.322mmol)的DMSO(0.4mL)溶液于95-100℃搅拌20hrs。将反应物冷却至室温，用EtOAc(12mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)和水(2×)洗涤，减压浓缩。粗品产物(R)-3-[5′-氯-6-(环己基甲基-氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：528.3[M+H]+；Rt＝0.96min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(环己基甲基-氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺的制备
向(R)-3-[5′-氯-6-(环己基甲基-氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.040mmol)中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(0.75mL，3.00mmol)，于室温下搅拌1hr。将混合物减压浓缩，溶于DMSO(1mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(环己基甲基-氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺，为其三氟乙酸盐(8.4mg)。LCMS(m/z)：428.2[M+H]+；Rt＝0.65min。
实施例50
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备
向(R)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(13.17mg，0.061mmol)的二氯甲烷(200μL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(9.71μL，0.073mmol)。将混合物于室温搅拌～2min，加入5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(19.5mg，0.061mmol)和吡啶(4.95μL，0.061mmol)的THF(400μL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌90min。混合物用EtOAc(12mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，减压浓缩。粗品产物(R)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：516.3[M+H]+；Rt＝0.72min。
步骤2：(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向(R)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(1.5mL，6.00mmol)，于室温下搅拌1hr。将混合物减压浓缩，溶于DMSO，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集纯的级分并冷冻干燥，获得(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(18mg)。LCMS(m/z)：416.2[M+H]+；Rt＝0.45min。
实施例70
N-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-异丁酰胺
向异丁酰氯(7.82mg，0.073mmol)和吡啶(5.94μL，0.073mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(19.5mg，0.061mmol)。将反应混合物于24.5℃搅拌90min，减压浓缩。将获得的残留物溶于DMSO，经HPLC纯化，获得N-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-异丁酰胺，为其三氟乙酸盐(13mg)。LCMS(m/z)：389.2[M+H]+；Rt＝0.65min。
实施例74
(R)-哌啶-3-甲酸{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
于0℃，向(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(78mg，0.340mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.054mL，0.408mmol)。将混合物于室温下搅拌30min。向混合物中加入5，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(60mg，0.170mmol)和吡啶(0.033mL，0.408mmol)的THF(0.400mL)溶液。将混合物于室温下搅拌30min。混合物用EtOAc(～25mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。将残留物溶于DMSO，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(R)-3-{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯。LCMS(m/z)：564.3[M+H]+；Rt＝1.20min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向(R)-3-{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的甲醇(2mL)溶液中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(4mL)。将混合物于室温下搅拌～30min。将混合物减压浓缩，溶于DMSO(1.4mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(R)-哌啶-3-甲酸{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(32.7mg)。LCMS(m/z)：464.2[M+H]+；Rt＝0.79min。
实施例75
(R)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
于0℃，向(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(78mg，0.340mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.054mL，0.408mmol)。将混合物于室温下搅拌30min。向混合物中加入3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(60mg，0.170mmol)和吡啶(0.033mL，0.408mmol)的THF(0.400mL)溶液。将混合物于室温下搅拌30min。混合物用EtOAc(～25mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。将残留物溶于DMSO，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(R)-3-{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯。LCMS(m/z)：564.2[M+H]+；Rt＝1.04min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向(R)-3-{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的甲醇(2mL)溶液中加入HCl/二氧六环(4mL)。将混合物于室温下搅拌～30min。将混合物减压浓缩，溶于DMSO(1.4mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集纯的级分并冷冻干燥，获得(R)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(33.3mg)。LCMS(m/z)：464.2[M+H]+；Rt＝0.67min。
实施例82
(R)-1-乙酰基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
向(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(21.5mg，0.050mmol)和吡啶(4.85μL，0.060mmol)的THF(0.6mL)溶液中加入乙酸酐(5.66μL，0.060mmol)。将反应混合物于24.5℃搅拌24hrs，减压浓缩。将残留物溶于DMSO，经HPLC纯化，得到(R)-1-乙酰基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(17.6mg)。LCMS(m/z)：472.3[M+H]+；Rt＝0.57min。
实施例116
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，或
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯或(R)-3-{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将((R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(169mg，0.74mmol)和1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.10mL，0.74mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢加至5′-氯-N6-((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-[2，4′]联吡啶基-6，2′-二胺或5′-氯-N6-((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-[2，4′]联吡啶基-6，2′-二胺(中间体CR1-级分2；183mg，0.53mmol)和吡啶(55μL，0.686mmol)的THF(3.5mL)溶液。将反应混合物于25℃搅拌4hrs。混合物用EtOAc稀释，再搅拌10min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝0/100-60/40]，获得(R)-3-{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯或(R)-3-{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(305mg)，均为固体。LCMS(m/z)：558.3[M+H]+；Rt＝0.82min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺或(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向(R)-3-{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯或(R)-3-{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(获自上面步骤1)(305mg，0.546mmol)的甲醇(0.35mL)溶液中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(5mL，20mmol)。将该黄色反应溶液于25℃搅拌1hr。将反应混合物减压浓缩，残留物采用反相液相色谱纯化。将组分冷冻干燥至干。残留物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺或(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，均为固体(176mg)。LCMS(m/z)：458.2[M+H]+；Rt＝0.51min。
实施例121
(3S，4S)-4-羟基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(3S，4S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
于0℃，向(3S，4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)-吡咯烷-3-甲酸(513mg，1.02mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(178mg，1.333mmol)。将混合物于室温下搅拌30min，缓慢加至5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(250mg，0.784mmol)和吡啶(127μL，1.568mmol)的THF(1mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1hr，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3S，4S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(216mg)。LCMS(m/z)：804.2[M+H]+；Rt＝1.14min。
步骤2：(3S，4S)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(3S，4S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(200mg，0.249mmol)的THF(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(65.0mg，0.249mmol)，将混合物于25℃搅拌2hrs。将混合物减压浓缩，残留物溶于EtOAc(50mL)。有机溶液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶]，获得(3S，4S)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(110mg)。LCMS(m/z)：566.2[M+H]+；Rt＝0.68min。
步骤3：(3S，4S)-4-羟基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
将(3S，4S)-3-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(80mg，0.141mmol)的乙醇(10mL)溶液用氢气脱气30min，加入Pd/C(10wt.％，3.01mg)。将混合物在氢气环境下(～1atm，气囊)于25℃搅拌1hr，通过硅藻土短柱过滤。滤液减压浓缩，残留物经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(3S，4S)-4-羟基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(30mg)，为其三氟乙酸盐。LCMS(m/z)：432.1[M+H]+；Rt＝0.44min。
实施例127
(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(反式异构体的外消旋混合物)
步骤1：(2R，5R)-/(2S，5S)-5-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-2-甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(反式异构体的外消旋混合物)的制备
将(3R，6R)-/(3S，6S)-1-(苄基氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-甲酸(532mg，1.73mmol)和1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.25mL，1.88mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液缓慢加至5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(500mg，1.57mmol)和吡啶(0.15mL，1.88mmol)的THF(12mL)溶液中。将反应溶液于25℃搅拌4hrs。反应溶液用EtOAc稀释，再搅拌10min。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，EtOAc/庚烷＝10/90-60/40]，获得为固体的(2R，5R)-/(2S，5S)-5-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-2-甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(反式异构体的外消旋混合物，667mg)。LCMS(m/z)：578.4[M+H]+；Rt＝0.83min。
步骤2：(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺[反式异构体]的制备
将(2R，5R)-/(2S，5S)-5-{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-2-甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(667mg，1.15mmol)和Pd/C(10wt.％，246mg，0.231mmol)的THF(25mL)混合物在氢气环境下(1atm，气囊)于25℃搅拌18hrs。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(500mL)洗涤。滤液减压浓缩，残留物经柱色谱纯化[硅胶，40g，二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90/5/0-90/10/0.01]。将级分减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3R，6R)-/(3S，6S)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(425mg)。LCMS(m/z)：444.3[M+H]+；Rt＝0.48min。
实施例146和实施例147
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺和(3S，6S)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
实施例127中的外消旋混合物的两种反式异构体可以通过手性拆分分离，每一种异构体的特定立体化学构型没有最终确定。手性拆分的条件如下面表A所示。
实施例195
6，6-二甲基-N-(6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基)哌啶-3-甲酰胺
步骤1：1-苄基-6，6-二甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向1-苄基-6，6-二甲基哌啶-3-甲酸(50.4mg，0.204mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(29.1mg，0.222mmol)，将混合物于室温下搅拌30min。向混合物中加入5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(59mg，0.185mmol)和吡啶(18μL，0.222mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜，减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(1.5mL)，通过柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/庚烷＝0/100-25/75]，获得1-苄基-6，6-二甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(21mg)，为白色固体。LCMS(m/z)：548.4[M+H]+；Rt＝0.60min。
步骤2：6，6-二甲基-哌啶-3-甲酸{6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
将1-苄基-6，6-二甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(20mg，0.036mmol)、Pd/C(10wt.％，～50wt.％水，6mg)和甲酸铵(10.35mg，0.18mmol)在MeOH(1mL)中的混合物于72℃加热1hr。将反应混合物冷却至室温，过滤，固体用甲醇洗涤(2×)。滤液减压浓缩，残留物经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得6，6-二甲基-哌啶-3-甲酸{6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺(4mg)，为其三氟乙酸盐。LCMS(m/z)：424.4[M+H]+；Rt＝0.47min。
实施例301
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(124mg，0.540mmol)、HATU(293mg，0.772mmol)在乙腈(1.5mL)和NMP(0.5mL)中的混合物搅拌～1hr。加入溶于溶于NMP(0.5mL)和DIPEA(0.207mL，1.183mmol)的5′-氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺(82mg，0.257mmol)，将混合物在密封的试管中于70℃搅拌～16hrs。混合物用EtOAc(～40mL)稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，减压浓缩。将残留物溶于DMSO(～2.5mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。将组分冷冻干燥，获得(R)-3-{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(45mg)。LCMS(m/z)：530.3/532.2[M+H]+；Rt＝0.76min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向(R)-3-{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(42.5mg)的MeOH(2mL)溶液中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(6mL)。将混合物于室温下搅拌～30min。将混合物减压浓缩，溶于DMSO(～2.6mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(32.7mg)。LCMS(m/z)：430.1/432.2[M+H]+；Rt＝0.51min。
实施例302
(R)-哌啶-3-甲酸{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺
步骤1：(R)-3-{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
将(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(75.0mg，0.327mmol)、HATU(178mg，0.467mmol)在乙腈(1.5mL)和NMP(0.500mL)中的混合物搅拌～60min。加入溶于NMP(0.5mL)和DIPEA(0.125mL，0.716mmol)的5′，6-二氯-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4′-联吡啶-2′，5-二胺(55mg，0.156mmol)，将混合物在密封的试管中于70℃加热～16hrs。加入另一份(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(75.0mg，0.327mmol)、HATU(178mg，0.467mmol)在乙腈(0.8mL)和NMP(0.200mL)中的混合物，将其搅拌～1hr，加入DIPEA(0.125mL，0.716mmol)，继续加热～20hrs。混合物用EtOAc(～40mL)稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，减压浓缩。将残留物溶于DMSO(～2.5mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集纯的级分并冷冻干燥，获得(R)-3-{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(23mg)。LCMS(m/z)：564.3/566.2[M+H]+；Rt＝1.07min。
步骤2：(R)-哌啶-3-甲酸{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺的制备
向(R)-3-{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(20.5mg)的MeOH(2mL)溶液中加入4N盐酸盐的二氧六环溶液(6mL)。将混合物于室温下搅拌～30min。将混合物减压浓缩，溶于DMSO(1.3mL)，通过注射滤器过滤，经HPLC纯化。收集级分并冷冻干燥，获得(R)-哌啶-3-甲酸{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺，为其三氟乙酸盐(11.8mg)。LCMS(m/z)：464.2/466.1[M+H]+；Rt＝0.70min。
表A提供了立体异构体混合物的手性分离的详细条件。在给出的混合物中的两种立体异构体的绝对立体化学构型是已知的，而每一种分离的立体异构体的绝对立体化学构型没有最终指定。
表A
表I和II提供了采用上面所示方法以及适当的原料制备的化合物的列表。
表I
表II
下面表III提供了具有代表性的化合物的1H NMR数据。
表III
生物学方法
Cdk9/细胞周期蛋白T1 IMAP实验方案
本发明化合物的生物学活性可以采用下面所述的实验方法确定。
Cdk9/细胞周期蛋白T1购自Millipore，cat#14-685。实验中总蛋白的终浓度为4nM。5TAMRA-cdk7tide肽底物(5TAMRA-YSPTSPSYSPTSPSYSTPSPS-COOH)购自Molecular Devices，cat#R7352。肽底物终浓度为100nM。ATP底物(腺苷-5’-三磷酸盐)购自Roche Diagnostics，cat#1140965。ATP底物的终浓度为6uM。IMAP(用于磷化学品的固定化金属实验(Immobilized Metal Assay forPhosphochemicals))逐步结合试剂(Progressive Binding reagent)购自Molecular Devices，cat#R8139。采用荧光偏振(FP)检测。采用ATP底物使得5TAMRA-cdk7tide肽被Cdk9/细胞周期蛋白T1激酶磷酸化。Phospho-5TAMRA-cdk7tide肽底物与IMAP逐步结合试剂结合。IMAP逐步结合试剂的结合改变了5TAMRA-cdk7tide肽的荧光偏振，它可以在激发波长531nm和FP发射波长595nm处测定。实验在100mM Tris，pH＝7.2、10mM MgCl2、0.05％NaN3、0.01％Tween-20、1mM二硫苏糖醇和2.5％二甲基亚砜中进行。IMAP逐步结合试剂在购自MolecularDevices，cat#R7285的100％1X的溶液A中以1∶800稀释。
通用实验方案如下：向10uL的cdk9/细胞周期蛋白T1中加入0.5uL实验化合物的二甲基亚砜溶液。将5TAMRA-cdk7tide和ATP混合。将10uL的5TAMRA-cdk7tide/ATP混合物加入以启动反应。反应进行4.5hrs。加入60uL的IMAP逐步结合试剂。温育＞1hr后，在购自Perlin-Elmer的Envision 2101上读板。实验采用黑色Corning板，cat#3573以384孔的格式进行。
Cdk9/细胞周期蛋白T1α筛选方案
全长野生型Cdk9/细胞周期蛋白T1购自Invitogen，cat#PV4131。实验中总蛋白的终浓度为1nM。cdk7tide肽底物(生物素-GGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS-OH)为购自Tufts University CoreFacility的委托合成。cdk7tide肽底物的终浓度为200nM。ATP底物(腺苷-5’-三磷酸盐)购自Roche Diagnostics。ATP底物的终浓度为6uM。Phospho-Rpb1CTD(ser2/5)底物抗体购自Cell Signaling Technology。抗体的终浓度为0.67ug/mL。含有供体和受体珠的α筛选蛋白A检测试剂盒购自PerkinElmer Life Sciences。供体和受体珠的终浓度均为15ug/mL。α筛选用于检测。采用ATP底物使得生物素化的-cdk7tide肽被cdk9/细胞周期蛋白T1磷酸化。生物素化的-cdk7tide肽底物与链霉亲和素包被的供体珠结合。抗体与蛋白A包被的受体珠结合。抗体将与生物素化的-cdk7tide肽底物的磷酸化形式结合，使得供体和受体珠极为接近。于680nm处的供体珠的激光照射产生了短暂的单线态(short-lived singlet)氧分子流。当供体和受体珠极为接近时，通过供体珠照射所产生的反应性氧在受体珠中激发了冷光/荧光级联。该方法导致较高的信号放大，输出范围在530-620nm之间。实验在50mM Hepes，pH＝7.5、10mM MgCl2、0.1％牛血清白蛋白、0.01％Tween-20、1mM二硫苏糖醇、2.5％二甲基亚砜中进行。采用50mMHepes，pH＝7.5、18mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白、0.01％Tween-20使得终止和检测步骤同时进行。
通用实验方案如下：向5uL的cdk9/细胞周期蛋白T1加入0.25uL实验化合物的二甲基亚砜溶液。使得Cdk7tide肽和ATP混合。加入5uL的cdk7tide肽/ATP混合物以启动反应。反应进行5hrs。加入10uL的Ab/α筛选珠/终止-检测缓冲液。小心地将α筛选珠总是保持在黑暗中。将板于室温下在黑暗中温育过夜从而能够在读取前检测显影。实验采用白色聚乙烯Greiner板以384孔的格式进行。
采用上述实验获得表V和VI中显示的数据。
表V
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 1 | ＜0.008 |
| 2 | 0.134 |
| 3 | 0.001 |
| 4 | 0.017 |
| 5 | 0.062 |
| 6 | 0.092 |
| 7 | 0.014 |
| 8 | 0.046 |
| 9 | 0.144 |
| 10 | 0.164 |
| 11 | 0.77 |
| 12 | ＜0.008 |
| 13 | 0.016 |
| 14 | 0.811 |
| 15 | ＜0.008 |
| 16 | 0.855 |
| 17 | ＜0.008 |
| 18 | ＜0.008 |
| 19 | ＜0.008 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 20 | 0.044 |
| 21 | 0.076 |
| 22 | 0.033 |
| 23 | 0.009 |
| 24 | ＜0.008 |
| 25 | 0.047 |
| 26 | 0.032 |
| 27 | 0.021 |
| 28 | 0.021 |
| 29 | 0.026 |
| 30 | ＜0.008 |
| 31 | 0.046 |
| 32 | 0.019 |
| 33 | 0.076 |
| 34 | 0.010 |
| 35 | ＜0.008 |
| 36 | 0.102 |
| 37 | 0.050 |
| 38 | 0.023 |
| 39 | ＜0.008 |
| 40 | ＜0.008 |
| 41 | ＜0.008 |
| 42 | 0.042 |
| 43 | 0.057 |
| 44 | 0.181 |
| 45 | 0.154 |
| 46 | 0.056 |
| 47 | ＜0.008 |
| 48 | ＜0.008 |
| 49 | ＜0.008 |
| 50 | ＜0.008 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 51 | 0.01 |
| 52 | 0.038 |
| 53 | ＜0.008 |
| 54 | ＜0.008 |
| 55 | ＜0.008 |
| 56 | 0.081 |
| 57 | 0.081 |
| 58 | 0.116 |
| 59 | 0.009 |
| 60 | 0.009 |
| 61 | ＜0.008 |
| 62 | 0.019 |
| 63 | 0.027 |
| 64 | 0.037 |
| 65 | ＜0.008 |
| 66 | 0.009 |
| 67 | 0.396 |
| 68 | 0.011 |
| 69 | 0.139 |
| 70 | 0.011 |
| 71 | 0.056 |
| 72 | 0.04 |
| 73 | 0.013 |
| 74 | ＜0.008 |
| 75 | ＜0.008 |
| 76 | 0.015 |
| 77 | 0.008 |
| 78 | ＜0.008 |
| 79 | ＜0.008 |
| 80 | ＜0.008 |
| 81 | ＜0.008 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 82 | 0.631 |
| 83 | 0.482 |
| 84 | 0.419 |
| 85 | 0.016 |
| 86 | ＜0.008 |
| 87 | 0.018 |
| 88 | ＜0.008 |
| 89 | ＜0.008 |
| 90 | 0.008 |
| 91 | ＜0.008 |
| 92 | ＜0.008 |
| 93 | ＜0.008 |
| 94 | ＜0.008 |
| 95 | 0.167 |
| 96 | 0.005 |
| 97 | 0.01 |
| 98 | 0.014 |
| 99 | ＜0.008 |
| 100 | ＜0.008 |
| 101 | 0.008 |
| 102 | 0.009 |
| 103 | 0.027 |
| 104 | 0.046 |
| 105 | ＜0.008 |
| 106 | ＜0.008 |
| 107 | ＜0.008 |
| 108 | ＜0.008 |
| 109 | ＜0.008 |
| 110 | ＜0.008 |
| 111 | ＜0.008 |
| 112 | ＜0.008 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 113 | ＜0.008 |
| 114 | ＜0.008 |
| 115 | 0.001 |
| 116 | 0.002 |
| 117 | 0.23 |
| 118 | 0.214 |
| 119 | 0.014 |
| 120 | ＜0.008 |
| 121 | 0.134 |
| 122 | 0.015 |
| 123 | ＜0.008 |
| 124 | 0.030 |
| 125 | 0.009 |
| 126 | 0.018 |
| 127 | 0.009 |
| 128 | 0.001 |
| 129 | 0.013 |
| 130 | ＜0.008 |
| 131 | 0.038 |
| 132 | ＜0.008 |
| 133 | ＜0.008 |
| 134 | ＜0.008 |
| 135 | 0.001 |
| 136 | 0.013 |
| 137 | 0.011 |
| 138 | ＜0.008 |
| 139 | ＜0.008 |
| 140 | ＜0.008 |
| 141 | ＜0.008 |
| 142 | 0.151 |
| 143 | 0.001 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 144 | 0.001 |
| 145 | 0.785 |
| 146 | 0.001 |
| 147 | 0.005 |
| 148 | ＜0.008 |
| 149 | 0.031 |
| 150 | ＜0.008 |
| 151 | ＜0.008 |
| 152 | ＜0.008 |
| 153 | 0.026 |
| 154 | 0.015 |
| 155 | 0.001 |
| 156 | 0.004 |
| 157 | 0.001 |
| 158 | 0.005 |
| 159 | 0.001 |
| 160 | 0.011 |
| 161 | 0.009 |
| 162 | 0.01 |
| 163 | 0.129 |
| 164 | |
| 165 | |
| 166 | |
| 167 | 0.004 |
| 168 | 0.006 |
| 169 | 0.016 |
| 170 | 0.001 |
| 171 | 0.001 |
| 172 | 0.001 |
| 173 | 0.001 |
| 174 | 0.001 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 175 | 0.002 |
| 176 | 0.023 |
| 177 | 0.005 |
| 178 | 0.001 |
| 179 | 0.007 |
| 180 | 0.02 |
| 181 | 0.001 |
| 182 | 0.004 |
| 183 | 0.055 |
| 184 | 0.011 |
| 185 | 0.001 |
| 186 | 0.001 |
| 187 | 0.003 |
| 188 | 0.001 |
| 189 | 0.001 |
| 190 | 0.003 |
| 191 | 0.001 |
| 192 | 0.001 |
| 193 | 0.002 |
| 194 | 0.001 |
| 195 | 0.002 |
| 196 | 0.017 |
| 197 | 0.004 |
| 198 | 0.001 |
| 199 | 0.051 |
| 200 | 0.031 |
| 201 | 0.001 |
| 202 | 0.002 |
| 203 | 0.003 |
| 204 | 0.001 |
| 205 | 0.005 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 206 | 0.001 |
| 207 | 0.001 |
| 208 | 0.001 |
| 209 | 0.001 |
| 210 | 0.001 |
| 211 | 0.002 |
| 212 | 0.171 |
| 213 | 0.002 |
| 214 | 0.001 |
| 215 | 0.001 |
| 216 | 0.001 |
| 217 | 0.004 |
| 218 | 0.001 |
| 219 | 0.001 |
| 220 | 0.014 |
| 221 | 0.003 |
| 222 | 0.025 |
| 223 | 0.004 |
| 224 | 0.002 |
| 225 | 0.001 |
| 226 | 0.001 |
| 227 | 0.001 |
| 228 | 0.002 |
| 229 | 0.001 |
| 230 | 0.002 |
| 231 | 0.001 |
| 232 | 0.001 |
| 233 | 0.001 |
| 234 | 0.003 |
| 235 | 0.002 |
| 236 | 0.007 |
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 237 | 0.001 |
| 238 | 0.001 |
| 239 | 0.001 |
| 240 | 0.001 |
| 241 | 0.009 |
| 242 | 0.001 |
| 243 | 0.002 |
| 244 | 0.001 |
| 245 | 0.006 |
| 246 | 0.006 |
| 247 | 0.007 |
| 248 | 0.003 |
| 249 | 0.009 |
| 250 | 0.001 |
| 251 | 0.001 |
| 252 | 0.001 |
| 253 | 0.001 |
| 254 | 0.001 |
| 255 | 0.001 |
| 256 | 0.001 |
| 257 | 0.005 |
| 258 | 0.002 |
| 259 | 0.001 |
| 260 | 0.001 |
| 261 | 0.001 |
| 262 | 0.003 |
| 263 | 0.001 |
| 264 | 0.001 |
| 265 | 0.001 |
表VI
| 实施例编号 | Cdk9_细胞周期蛋白T1_IC50[μM] |
| 301 | ＜0.008 |
| 302 | ＜0.008 |
| 303 | 0.025 |
| 304 | 0.081 |
| 305 | 0.376 |
| 306 | 0.046 |
| 307 | 0.239 |
| 308 | 0.531 |
| 309 | 0.627 |
| 310 | 0.147 |
| 311 | 0.103 |
| 312 | ＜0.008 |
| 313 | ＜0.008 |
| 314 | 0.003 |
| 315 | 0.004 |
| 316 | 0.006 |
Claims (35)
1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基、C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被取代；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；且
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6为O、SO2或NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基和-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、Cl、-OH、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-SO2-NR15R16和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中各个所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基基团被R14取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R6为氢；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基、CF3和氢；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5卤代-环烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基；-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
5.权利要求1的化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为N；
A4为CR6；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中各个所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基基团被R14取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R6为氢；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；且
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基和氢。
6.权利要求1的化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、1-甲基哌啶基、四氢-吡喃、吡咯烷基、四氢-呋喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、OH、NH2、CO-甲基、-NH-甲基、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、(CH2)2-甲氧基、SO2-CH3、COO-CH3、SO2-乙基、SO2-环丙基、甲基、SO2-CH-(CH3)2、NH-SO2-CH3、NH-SO2-C2H5、＝O、CF3、(CH2)-甲氧基、甲氧基、NH-SO2-CH-(CH3)2、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基、-O-CH-(CH3)2；
R2选自Cl和F；
A1为N；
A4为CR6；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和甲基；且
R9选自C1-3烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、苄基、CD2-四氢-吡喃、四氢-吡喃、四氢-噻喃1，1-二氧化物、哌啶基、吡咯烷-2-酮、二氧六环、环丙基、四氢呋喃、环己基和环庚基，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OCHF2、CO-甲基、OH、甲基、甲氧基、CN、乙基和NH-CO-甲基。
7.权利要求1的化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、甲基、CF3、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、-(CH2)2-甲氧基、-(CH2)-甲氧基、甲氧基、＝O、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基和-O-CH-(CH3)2；
R2为Cl；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自Cl、F和氢；
A6为NR8；
L选自-CH2-和-CD2-；
R8选自氢和甲基；且
R9选自吡啶基、苄基、四氢-吡喃、二氧六环和四氢呋喃，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OH、甲基、乙基、甲氧基和CN。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗由CDK9所介导的疾病或病症的方法中。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐在生产用于治疗由CDK9所介导的疾病或病症的药物中的用途
10.治疗由CDK9所介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的个体治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐。
11.药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
12.权利要求1的化合物，该化合物选自：
((1R，3S)-3-{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-环戊基)-氨基甲酸甲酯；
(1S，3R)-3-(丙烷-2-磺酰基氨基)-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-3-{5′-氯-6-[(1′，1′-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
(S)-3-{3，5′-二氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
((1S，3R)-3-{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-环戊基)-氨基甲酸甲酯；
(S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1R，3S)-3-甲磺酰基氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1S，3R)-3-乙磺酰基氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-乙磺酰基-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-3-{3，5′-二氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
(S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1S，3R)-3-甲磺酰基氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-1-乙磺酰基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
13.权利要求1的化合物，该化合物选自：
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((2R，6S)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((2R，6S)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-6，6-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-6，6-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-6，6-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-5，5-二甲基-[1，4]二氧六环-2-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
14.权利要求1的化合物，该化合物选自：
(R)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-3-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{3，5，5′-三氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(R)-哌啶-3-甲酸{3-氯-5′-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
15.权利要求1的化合物，该化合物选自：
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-三氟甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-乙基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6R)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，6S)-6-甲基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(3R，6R)-6-乙基-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
16.权利要求1的化合物，该化合物选自：
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-氰基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-氟-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-乙基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-氟-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
17.权利要求1的化合物，该化合物选自：
(1S，3R)-3-氨基-环戊烷甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3-氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺；
6-氧代-哌啶-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1S，3R)-3-氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1R，3R)-3-氨基-环戊烷甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(1R，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸[5′-氯-6-(3，5-二氟-苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-2’-基]-酰胺；和
(1R，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
18.权利要求1的化合物，该化合物选自：
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3R，5S)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(3S，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸{5′-氯-6-[((2R，6S)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
19.权利要求1的化合物，该化合物选自：
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-5-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(S)-[1，4]氧氮杂环庚烷-6-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-3-氟-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{3，5′-二氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{3，5′-二氯-6-[((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{3，5′-二氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(R)-吗啉-2-甲酸{5′-氯-6-[((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[2，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
20.权利要求12-19中任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗由CDK9所介导的疾病或病症的方法中。
21.权利要求12-19中任一项的化合物或其可药用盐在生产用于治疗由CDK9所介导的疾病或病症的药物中的用途。
22.治疗由CDK9所介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的个体治疗有效量的权利要求12-19中任一项的化合物或其可药用盐。
23.药用组合物，所述药用组合物包含权利要求12-19中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
24.式II化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基、C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被取代；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基、其中所述基团任选被取代；且
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、H、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基。
25.权利要求24的化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基、-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基、-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基和卤素；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14或A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6为O、SO2或NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、H、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
26.权利要求24的化合物，其中：
R1选自-(CH2)0-2-杂芳基和-(CH2)0-2-芳基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、Cl、-OH、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-SO2-NR15R16和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中各个所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基基团被R14取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基、CF3和氢；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
27.权利要求24的化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：-NH2、-F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、C3-6支链卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7环卤代烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2卤代烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-O-C3-6支链烷基、-O-C3-6支链卤代烷基、-O-C3-7环烷基、-O-C3-7环卤代烷基、-O-(CH2)1-2-C3-6环烷基-R14、-O-(CH2)1-2-C4-6杂环烷基-R14、-NH-C1-4烷基、-NH-C2-4卤代烷基、-NH-C3-8支链烷基、-NH-C3-8支链卤代烷基、-NH-C3-7环烷基、-NH-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-NH-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-C3-7环卤代烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C1-4烷基、-NH-C(O)O-C2-4卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-8支链烷基、-NH-C(O)O-C3-8支链卤代烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4卤代烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-8支链卤代烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、-NH-SO2-C3-5卤代-环烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-O-C2-4卤代-烷基、-C(O)-O-C3-6支链烷基、-C(O)O-C3-6支链卤代烷基、-C(O)-O-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C2-4卤代烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-C3-8支链卤代烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-NH-C(O)-O-C3-7环卤代烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4卤代烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4卤代烷基、-SO2-C3-8支链烷基、-SO2-C3-8支链卤代烷基、-SO2-C3-5环烷基和-SO2-C3-5环卤代烷基；-C(O)-NR15R16和-SO2-NR15R16，另外，其中任何两个所述取代基和与之连接的原子一起可以形成环；
R2选自氢、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4-烷基和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R4选自氢、卤素、5-7元杂环基-R14和A6-L-R9；
R5选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环卤代烷基和卤素；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-3烷基和卤素；
A6选自O、SO2和NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CHD-、-CD2-、C3-6环烷基、C3-6环卤代烷基、C4-7-杂环烷基、C3-8支链亚烷基、C3-8支链卤代亚烷基；
R8选自氢、C1-4烷基和C3-8支链-烷基和-C3-8支链卤代烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8支链烷基、-(CH2)0-2杂芳基、(CH2)0-2-4-8元杂环烷基和(CH2)0-2-芳基，其中所述基团任选被取代；
R14选自氢、苯基、卤素、羟基、C1-4-烷基、H、C3-6-支链烷基、C1-4-卤代烷基、CF3、＝O和O-C1-4-烷基；且
R15和R16独立选自氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子可以一起形成任选取代的4-6元杂芳族或非芳族杂环环。
28.权利要求24的化合物，其中：
R1选自C1-8烷基、C3-8支链烷基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基，其中所述基团各自独立任选被1-3个选自下列基团的取代基所取代：-NH2、F、-OH、＝O、-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-2烷基、-NH-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-C3-8支链烷基、-O-C3-6支链烷基、-NH-C(O)O-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C3-8支链烷基、-NH-SO2-C3-5环烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C3-6支链烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-O-C1-4烷基、-C(O)-C3-8支链烷基、-C(O)-CH2-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-8支链烷基和-SO2-C3-5环烷基；
R2选自氢和卤素；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和A6-L-R9；其中各个所述哌啶基、吗啉基、吡咯烷基基团被R14取代；
R5选自氢、Cl、F和CF3；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和C1-4烷基；
R9选自C1-3烷基、C3-7环烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、(CH2)-4-8元杂环烷基、(CH2)-4-8元杂环烷基和(CH2)-苯基，其中所述基团任选被1-3个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、CN、＝O、C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-(CH2)2-3-O-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和-NH-C(O)-C1-4烷基；且
R14选自苯基、卤素、羟基、C1-2-烷基和氢。
29.权利要求24的化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、1-甲基哌啶基、四氢-吡喃、吡咯烷基、四氢-呋喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、OH、NH2、CO-甲基、-NH-甲基、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、(CH2)2-甲氧基、SO2-CH3、COO-CH3、SO2-乙基、SO2-环丙基、甲基、SO2-CH-(CH3)2、NH-SO2-CH3、NH-SO2-C2H5、＝O、CF3、(CH2)-甲氧基、甲氧基、NH-SO2-CH-(CH3)2、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基、-O-CH-(CH3)2；
R2选自Cl和F；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自氢、F和Cl；
A6为NR8；
L选自C0-3-亚烷基、-CD2-和C3-8支链亚烷基；
R8选自氢和甲基；且
R9选自C1-3烷基、C4-6支链烷基、-(CH2)1-3-O-C1-4烷基、-(CH2)-吡啶基、苄基、CD2-四氢-吡喃、四氢-吡喃、四氢-噻喃1，1-二氧化物、哌啶基、吡咯烷-2-酮、二氧六环、环丙基、四氢呋喃、环己基和环庚基，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OCHF2、CO-甲基、OH、甲基、甲氧基、CN、乙基和NH-CO-甲基。
30.权利要求24的化合物，其中：
R1选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环庚烷和1，4-氧氮杂环庚烷，其中所述R1基团各自独立任选被1-3个选自下列的取代基所取代：F、甲基、CF3、乙基、氟-乙基、三氟-乙基、-(CH2)2-甲氧基、-(CH2)-甲氧基、甲氧基、＝O、-(CH2)-O-(CH2)2-甲氧基、-O-CH-(CH3)2；
R2为Cl；
A1为CR3；
A4为N；
R3为氢；
R4为A6-L-R9；
R5选自Cl、F和氢；
R6为H；
R7选自Cl、F和氢；
A6为NR8；
L选自-CH2-、-CD2-；
R8选自氢和甲基；且
R9选自吡啶基、苄基、四氢-吡喃、二氧六环、四氢呋喃，其中所述基团任选被1-3个各自独立选自下列的取代基所取代：F、OH、甲基、乙基、甲氧基、CN。
31.权利要求24的化合物，该化合物选自：
(R)-哌啶-3-甲酸{2，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；
(R)-哌啶-3-甲酸{6，5′-二氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺；和
(R)-哌啶-3-甲酸{5′-氯-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-[3，4′]联吡啶-2’-基}-酰胺。
32.权利要求30-31中任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗由CDK9所介导的疾病或病症的方法中。
33.权利要求30-31中任一项的化合物或其可药用盐在生产用于治疗由CDK9所介导的疾病或病症的药物中的用途。
34.治疗由CDK9所介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的个体治疗有效量的权利要求30-31中任一项的化合物或其可药用盐。
35.药用组合物，该药用组合物包含权利要求30-31中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27593809P | 2009-09-04 | 2009-09-04 | |
| US61/275,938 | 2009-09-04 | ||
| US28496109P | 2009-12-28 | 2009-12-28 | |
| US61/284,961 | 2009-12-28 | ||
| PCT/EP2010/062893 WO2011026911A1 (en) | 2009-09-04 | 2010-09-02 | Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102471310A true CN102471310A (zh) | 2012-05-23 |
Family
ID=43478200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800367237A Pending CN102471310A (zh) | 2009-09-04 | 2010-09-02 | 用于治疗增生性疾病的联吡啶化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110130380A1 (zh) |
| EP (1) | EP2473499A1 (zh) |
| KR (1) | KR20120092586A (zh) |
| CN (1) | CN102471310A (zh) |
| AR (1) | AR078321A1 (zh) |
| AU (1) | AU2010291206A1 (zh) |
| CA (1) | CA2771563A1 (zh) |
| MX (1) | MX2012002761A (zh) |
| TW (1) | TW201113273A (zh) |
| UY (1) | UY32877A (zh) |
| WO (1) | WO2011026911A1 (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105916503A (zh) * | 2014-01-14 | 2016-08-31 | 米伦纽姆医药公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
| WO2021115335A1 (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用 |
| CN115381823A (zh) * | 2021-05-24 | 2022-11-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| CN115381824A (zh) * | 2021-05-24 | 2022-11-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| CN115448874A (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-09 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途 |
| CN115381824B (zh) * | 2021-05-24 | 2024-11-05 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8415381B2 (en) * | 2009-07-30 | 2013-04-09 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds and their uses |
| EP2668162A1 (en) * | 2011-01-28 | 2013-12-04 | Novartis AG | Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses |
| WO2012101064A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Novartis Ag | N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
| EP3094326A4 (en) | 2014-01-14 | 2017-07-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
| UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
| CN109715163B (zh) | 2016-09-19 | 2022-11-22 | 诺华股份有限公司 | 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合 |
| US10849903B2 (en) | 2016-10-20 | 2020-12-01 | Pfizer Inc. | Anti-proliferative agents for treating PAH |
| IL311471A (en) | 2017-05-02 | 2024-05-01 | Novartis Ag | Combined treatment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT72878B (en) | 1980-04-24 | 1983-03-29 | Merck & Co Inc | Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
| EP1631260A2 (en) | 2003-02-28 | 2006-03-08 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| WO2005040152A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-06 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides |
| CA2672518A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
-
2010
- 2010-09-02 US US12/874,389 patent/US20110130380A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-02 AU AU2010291206A patent/AU2010291206A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-02 CA CA2771563A patent/CA2771563A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-02 EP EP10750114A patent/EP2473499A1/en not_active Withdrawn
- 2010-09-02 WO PCT/EP2010/062893 patent/WO2011026911A1/en active Application Filing
- 2010-09-02 CN CN2010800367237A patent/CN102471310A/zh active Pending
- 2010-09-02 MX MX2012002761A patent/MX2012002761A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-09-02 KR KR1020127008620A patent/KR20120092586A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-03 UY UY0001032877A patent/UY32877A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-09-03 TW TW099129948A patent/TW201113273A/zh unknown
- 2010-09-03 AR ARP100103239A patent/AR078321A1/es unknown
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105916503A (zh) * | 2014-01-14 | 2016-08-31 | 米伦纽姆医药公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
| TWI662024B (zh) * | 2014-01-14 | 2019-06-11 | 美商千禧製藥公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
| WO2021115335A1 (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用 |
| CN114787142A (zh) * | 2019-12-09 | 2022-07-22 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用 |
| CN114787142B (zh) * | 2019-12-09 | 2024-08-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用 |
| WO2022247796A1 (zh) * | 2021-05-24 | 2022-12-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| CN115381824A (zh) * | 2021-05-24 | 2022-11-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| WO2022247785A1 (zh) * | 2021-05-24 | 2022-12-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| CN115381823A (zh) * | 2021-05-24 | 2022-11-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| CN115381824B (zh) * | 2021-05-24 | 2024-11-05 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| CN115381823B (zh) * | 2021-05-24 | 2024-11-05 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
| CN115448874A (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-09 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途 |
| WO2022257965A1 (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110130380A1 (en) | 2011-06-02 |
| AU2010291206A1 (en) | 2012-02-23 |
| TW201113273A (en) | 2011-04-16 |
| AR078321A1 (es) | 2011-11-02 |
| EP2473499A1 (en) | 2012-07-11 |
| MX2012002761A (es) | 2012-04-19 |
| KR20120092586A (ko) | 2012-08-21 |
| CA2771563A1 (en) | 2011-03-10 |
| WO2011026911A8 (en) | 2011-04-21 |
| UY32877A (es) | 2011-04-29 |
| WO2011026911A1 (en) | 2011-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102471310A (zh) | 用于治疗增生性疾病的联吡啶化合物 | |
| CN102498107A (zh) | 作为激酶抑制剂的杂芳基化合物 | |
| CN102482218B (zh) | 作为蛋白激酶调节剂的吡啶和吡嗪衍生物 | |
| CN106573915B (zh) | 针对布罗莫结构域有活性的化合物 | |
| CN102482265A (zh) | 用于治疗增殖性疾病的吡嗪基吡啶化合物 | |
| CN103339110A (zh) | 作为cdk9抑制剂的取代的杂-联芳基化合物及其用途 | |
| CN101889010B (zh) | 异*唑-吡啶衍生物 | |
| CN105968110B (zh) | 激酶抑制剂 | |
| CN103298787A (zh) | 3-(氨基芳基)-吡啶化合物 | |
| CN106170489B (zh) | 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途 | |
| CN1950351B (zh) | 适用作h3配体的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物 | |
| CN101203509B (zh) | 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 | |
| JP2020500207A (ja) | カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用 | |
| CN103221408A (zh) | 三嗪-*二唑类化合物 | |
| WO2012101064A1 (en) | N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors | |
| CN104245688A (zh) | 活化ampk的吲哚和吲唑类化合物 | |
| CN105408335A (zh) | 吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途 | |
| CN105209467A (zh) | 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途 | |
| WO2012101063A1 (en) | N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses | |
| CN102307869A (zh) | 氨基吡嗪衍生物和药物 | |
| WO2012101065A2 (en) | Pyrimidine biaryl amine compounds and their uses | |
| WO2004069824A1 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| WO2012101066A1 (en) | Pyridine biaryl amine compounds and their uses | |
| CN102365279A (zh) | 作为gaba a调节剂的羟基-甲基异*唑衍生物 | |
| CN100389115C (zh) | 吡啶氧基甲基和苯并异唑氮杂二环衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120523 |