CN102348714A - 甾族化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(1)表示的甾族化合物。[式中，R₁是选自H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇和CH(CH₃)₂中的基团，R₂是选自NH₂、NHAc和OCOR₁中的基团，R₃是选自CH₃、COOCH₃和CH₂OCOR₁中的基团]。

Description

甾族化合物

技术领域

本发明涉及一种甾族化合物。更具体而言，本发明涉及将去甲基丙酰-环索奈德(デスシクレソニド)的21位用酰化单糖取代而成的、具有优异的药理效果的新甾族化合物。

背景技术

有关于本身无甾族化合物样活性、在炎症部位转变成活性形式的前药型甾族化合物的报告(非专利文献1、专利文献1)。然而，虽然非专利文献1和专利文献1中记载的化合物降低了甾族化合物的副作用，但仍然不足够。因此，合成将糖-甾族化合物中单糖的羟基用大位阻的保护基修饰的化合物，抑制甾族化合物游离到炎症部位以外，实现副作用降低(技术文献2)。然后，通过将甾族化合物换成容易代谢的甾族化合物，发现了主要作用和副作用进一步分离的化合物(专利文献3、专利文献4)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 GB1015396

专利文献2 WO95/09177

专利文献3 WO99/47541

专利文献4 WO99/47542

非专利文献

非专利文献1 J.Am.Chem.Soc.1964，86，3903～4、FR 3627(1965)

发明内容

根据上述现有技术，发现了作用和副作用分离的化合物，但是该甾族化合物的药理效果比现有的甾族药物弱。实际上本发明人也确认了将大位阻官能团取代的糖加成于布地奈德(ブデソニド)而形成的化合物在用皮炎模型评价外用给药的药理效果时比现有甾族药物(布地奈德)弱。从医疗的角度讲，期望开发出具有更强活性、同时具有更小副作用的甾族药物。

本发明的目的在于提供一种抗炎作用更强、且其副作用极小的甾族化合物。

本发明的第1项是式(1)所示的甾族化合物。

[式中，R₁是选自H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇和CH(CH₃)₂中的基团，R₂是选自NH₂、NHAc和OCOR₁中的基团，R₃是选自CH₃、COOCH₃和CH₂OCOR₁中的基团。]

本发明的第2项是以式(1)所示的甾族化合物为有效成分的抗炎剂。

本发明的第3项是以式(1)所示的化合物为有效成分的皮炎治疗剂。

本发明的第4项是以式(1)所示的化合物为有效成分的哮喘治疗剂。

本发明的第5项是以式(1)所示的化合物为有效成分的鼻炎治疗剂。

本发明的第6项是以式(1)所示的化合物为有效成分的关节炎治疗剂。

本发明的第7项是以式(1)所示的化合物为有效成分的溃疡性大肠炎治疗剂。

本发明的甾族化合物是通过使甾族化合物为去甲基丙酰-环索奈德、意外地加成了取代有位阻不大的官能团的糖而得的化合物，通过外用给药具有比现有甾族药物强的抗炎效果、而且还具有全身性副作用极小的特点。

此外，本发明的化合物具有以下特点，提高炎症部位的皮肤处葡萄糖苷酶活性、进一步增加炎症部位的糖脱离量、增加作为活性主体的甾族化合物量，而在正常皮肤处葡萄糖苷酶的活性低、活性体的生成量少，所以很难产生副作用。即，本发明的化合物还具有不仅降低全身性副作用、也降低局部副作用的特点。

软膏剂一般涂布于炎症皮肤，但由于炎症皮肤和正常皮肤共存，因此，不仅涂布于炎症皮肤，也涂布于正常皮肤。现有的甾族化合物软膏自然对正常皮肤也具有甾族活性，这可能导致局部副作用。而认为本发明的化合物在炎症皮肤处转化为活性体而显示出抗炎作用，在正常皮肤处由于向活性体的转化量少，所以没有表现出强作用，从而可以减轻副作用。

附图说明

图1是合成D-葡萄糖化合物1的反应工序图。(实施例1)

图2是由化合物1合成化合物2的反应工序图。(实施例2)

图3是由D-葡萄糖合成化合物3的反应工序图。(实施例3)

图4是由化合物2合成化合物3和化合物4的反应工序图。(实施例4和实施例5)

图5是由化合物2合成化合物5和化合物6的反应工序说明图。(实施例6和实施例7)

图6是由化合物2合成化合物7和化合物8的反应工序说明图。(实施例8)

图7是由D-岩藻糖合成化合物9的反应工序图。(实施例9)

图8是由L-岩藻糖合成化合物10的反应工序图。(实施例10)

图9是由N-乙酰氨基葡萄糖合成化合物11和化合物12的反应工序图。(实施例11)

具体实施方式

在本说明书中，“去甲基丙酰-环索奈德”是指用作哮喘治疗药的环索奈德(シクレソニド)的活性代谢物(图1的化合物C)。

本发明具有糖键合在去甲基丙酰-环索奈德的21位、该糖的羟基被保护基保护的结构。作为键合在去甲基丙酰-环索奈德的21位的糖的例子、可以举出葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古罗糖、伊杜糖、塔罗糖、氨基葡萄糖、氨基半乳糖、氨基甘露糖、N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰氨基半乳糖、N-乙酰氨基甘露糖等。此外，这些糖苷可以是α型也可以是β型。

本发明的化合物可以以上述糖作为起始原料容易地合成，其反应工序图的典型例示于图1～9。说明其中一例，可以在用甲苯酰基、乙酰基保护作为起始物质的糖的羟基后，用卤素取代其异头位，在分子筛和碳酸银、三氟甲磺酸银、高氯酸银或四氯化锡等Lewis酸的存在下，使其与去甲基丙酰-环索奈德反应，由此得到本发明的化合物。特别是使用甲苯酰基作为保护基时，可以防止副反应生成原酸酯体，能够以高收率得到目标化合物。此外，上述化合物的脱保护可以通过使用MeONa/MeOH、氢氧化钠水溶液的脱保护而容易地进行。也可以通过对这些脱保护体进行酰化而获得。

特别是与使用图3的三个工序相比，从精制需要的费用、收率方面考虑，优选使用从图1开始经过图2的反应至图4的上段反应这样五个工序。

含有本发明的化合物作为有效成分的医药品、特别是抗炎剂可以单独使用或者组合制作成各种制剂。

对于湿疹、皮炎(包括进行性指掌角皮症、女子颜面黑变病、Vidal苔藓、放射性皮炎、日光性皮炎)、皮肤瘙痒、痒疹(包括荨麻疹样苔藓、婴儿苔藓、顽固性荨麻疹)、虫咬症、牛皮癣、掌跖脓疱病、扁平苔藓、光泽苔藓、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、红斑症(包括恶性淋巴瘤导致的红皮症)、慢性盘状红斑狼疮、药疹·中毒性皮病、斑秃、烫伤(包括瘢痕、瘢痕疙瘩)、冻疮、疱疹样皮炎(包括类天疱疮)、痔核等疾病、可以作为软膏剂、霜剂、洗剂、贴(テ一プ)剂、气雾剂、固型软膏剂用于外皮等。此外，对于过敏性鼻炎、外耳炎、中耳炎、鼓室成形手术·内耳开窗术·内耳根治手术的手术创伤等耳鼻科疾病，可以作为鼻腔内吸入剂、滴鼻剂、滴耳剂等使用。进而，对于结膜炎、眼睑炎、角膜炎等外眼部的炎症性疾病，可以作为滴眼剂或眼膏剂使用。由于本发明的化合物是难以出现全身性副作用的化合物，因此，可以提高制剂中的药物浓度，可以使用0.001％～10.0％的制剂，优选为0.01％～1.0％的制剂，特别优选为0.05％～0.5％的制剂。并且，为了治疗支气管哮喘、COPD等呼吸系统疾病，可以作为粉末吸入剂、气雾吸入剂使用。由于本发明的化合物是难以出现全身性副作用的化合物，因此，可以提高制剂中的药物浓度，可以使用作为1次的喷雾·吸入量适用1μg～1mg的制剂，优选为50μg～500μg的制剂，特别优选为75μg～300μg的制剂。这些制剂除外用以外，也可以作为进行关节腔内给药的关节炎治疗剂或者进行口服给药的溃疡性大肠炎治疗药使用。

下面通过实施例对本发明进行说明。

实施例1

化合物1的合成(图1)

化合物A的合成：将D-(+)-葡萄糖1.2g溶解于40mL氯仿，在0～5℃下滴加对甲苯酰氯14.5mL和吡啶8.9mL。边缓慢地将温度恢复至室温边搅拌6小时。将反应液倒入冰水中，用氯仿提取后，用饱和硫酸铜水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣中的5.33g残渣通过硅胶柱层析(甲苯∶乙酸乙酯＝50∶1)分离精制，得到了4.5g为白色粉末的化合物A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.309(3H，s)，2.315(3H，s)，2.362(3H，s)，2.408(3H，s)，2.474(3H，s)，7.101(2H，d，J＝8.06)，7.106(2H，d，J＝8.06)，7.156(2H，d，J＝8.06)，7.207(2H，d，J＝8.06)，7.341(2H，d，J＝8.06)，7.775(2H，d，J＝8.06)，7.780(2H，d，J＝8.06)，7.834(2H，d，J＝8.06)，7.910(2H，d，J＝8.06)，8.062(2H，d，J＝8.06)MW＝770.831

化合物B的合成：将4.5g化合物A溶解于20mL氯仿，在0～5℃下加入溴化氢·醋酸溶液8.8mL，边缓慢地将温度恢复至室温边搅拌一天一夜。用氩气除去未反应的溴后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于氯仿，用冷却的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了2.5g(59.2％)为淡黄色粉末的化合物B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.299(3H，s)，2.357(3H，s)，2.365(3H，s)，2.414(3H，s)，6.849(1H，d，J1＝J2＝4.03)，7.094(2H，d，J＝8.06)，7.160(2H，d，J＝8.06)，7.191(2H，d，J＝8.06)，7.236(2H，d，J＝8.06)，7.761(2H，d，J＝8.06)，7.830(2H，d，J＝8.06)，7.881(2H，d，J＝8.06)，7.944(2H，d，J＝8.06)MW＝715.593

化合物C的合成：在环索奈德(3.00g)中加入甲醇(51.6mL)和四氢呋喃(25.8mL)，进行溶解。边搅拌边加入1N的NaOH 5.55mL。继续搅拌30分钟，加入Amberlyst 15中和。过滤掉Amberlyst后，减压浓缩，通过硅胶柱层析精制，得到了化合物C(2.61g、100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.92(3H，s)，1.00-1.30(8H，m)，1.45(3H，s)，1.50-1.80(10H，m)，2.02-2.21(3H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.52-2.62(1H，m)，2.95-3.03(1H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.42-4.53(2H，m)，4.88(1H，d，J＝4.7Hz)，6.04(1H，bs)，6.25-6.31(1H，m)，7.24(1H，d，J＝10.1Hz)

化合物1的合成：将化合物B(1.462g)和化合物C(600mg)溶解于无水二氯甲烷(21mL)，加入分子筛

(4.38g)，氩气氛下、于室温搅拌30分钟后，在冰盐浴中加入三氟甲磺酸银(492mg)，边将温度缓慢地恢复至室温边搅拌16小时进行反应。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)搅拌后，用氯仿(20mL)提取2次。用饱和食盐水(20mL)洗涤氯仿层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(按正己烷-醋酸乙酯＝3∶1、2∶1、1∶1顺序洗脱)分离精制，得到了830mg(58.9％)为白色粉末的化合物1。此外，同时回收了249mg(41.5％)化合物B。

Rf＝0.28(正己烷-醋酸乙酯＝2∶1)

¹H NMR(CDCl3，500MHz)δ：0.960(3H，s，18-CH₃)，1.494(3H，s，19-CH₃)，6.04(1H，d，J＝2.0Hz，H4)，6.31(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz，H2)，7.28(1H，d，J＝10.0Hz，H1).葡萄糖残基：2.29，2.35，2.36，2.41(each 3H，s，CH₃C₆H₅COO×4)，4.00(1H，ddd，J＝3.4，4.1，9.7Hz，H5)，4.51(1H，dd，J＝3.4，12.0Hz，H6a)，4.79(1H，dd，J＝4.1，12.0Hz，H6b)，5.18(1H，d，J＝7.9Hz，H1)，5.49(1H，t，9.7Hz，H2)，5.70(1H，t，J＝9.7Hz，H3)，5.87(1H，t，9.7Hz，H4).

FAB-MS 1105(M+H)⁺.

实施例2

化合物2的合成(图2)

将化合物1(887mg)溶解于无水甲醇(10mL)和无水氯仿(5mL)，氩气氛下、于室温滴加28％甲醇钠(1mL)，进一步搅拌1小时进行反应。边搅拌边向反应液中加入强酸性阳离子交换树脂Dowex50W(H⁺)进行中和，吸滤，用甲醇洗涤后，减压下蒸馏除去滤液，将残留物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到了433mg(85.3％)为白色粉末的化合物2。

Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝5∶1)

¹HNMR(CD₃OD)δ：0.94(3H，s)，0.96-1.32(8H，m)，1.49(3H，s)，1.50-1.80(9H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.07-2.30(2H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.57-2.72(1H，m)，3.21-3.40(4H，m)，3.62-3.71(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.32(1H，d，J＝7.8Hz)，4.36(1H，d，J＝4、2Hz)，4.54(1H，d，J＝18.9Hz)，4.76(1H，d，J＝18.9Hz)，4.84(1H，d，J＝4.5Hz)，6.01.(1H，br)，6.25(1H，dd，J＝10.0，7.45(1H，d，J＝10.0Hz)FAB-MS633(M+H)⁺.

实施例3

化合物3的合成(图3)

化合物D的合成：将D-(+)-葡萄糖(2.02g)、醋酸酐(10mL)、33wt％的溴化氢/醋酸(2mL)在室温、避光条件下搅拌一夜，再加入33wt％的溴化氢/醋酸(10mL)搅拌7小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，注入冰水(50mL)中进行分液。用二氯甲烷(50mL×2)提取水层，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠水溶液中和，进行水洗、盐水洗涤、干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩。向浓缩残渣(4.74g)中加入二异丙醚(6.5g)，接种另行合成的化合物D。将固化的块弄碎、进行滤取，用二异丙醚洗涤、减压干燥(室温)，得到了化合物D(3.83g，83.1％)。

Rf＝0.45(己烷∶醋酸乙酯＝3∶2)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.04(3H，s)，2.05(3H，s)，2.098(3H，s)，2.103(3H，s)，4.09-4.17(1H，m)，4.26-4.37(2H，m)，4.84(1H，dd，J＝4.2，9.9Hz)，5.10-5.21(1H，m)，5.56(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，6.61(IH，d，J＝4.2Hz)

化合物3的合成：在氩气氛中、避光条件下，将化合物B(1.50g)、三氟甲磺酸银(0.908g)、分子筛(3.60g)、二氯甲烷(25mL)在室温下搅拌3小时。将反应液用冰水冷却，在约5℃下滴加化合物1(1.31g)的二氯甲烷(15mL)溶液。保持原样继续搅拌1小时后，撤掉冰水浴，再在室温下搅拌一夜。将反应液过滤，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，剧烈搅拌2.5小时。分液，用盐水洗涤二氯甲烷层，进行干燥(MgSO₄)、减压浓缩。将浓缩残渣(2.47g)用硅胶柱层析精制，得到了1.37g(53.7％)为白色粉末的化合物3。

Rf＝0.11(己烷∶醋酸乙酯＝3∶2)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.90(3H，s)，0.95-1.30(7H，m)，1.47(3H，s)，1.48-1.83(9H，m)，1.96-2.21(4H，m)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.10(3H，s)，2.12(3H，s)，2.29-2.39(1H，m)，2.50-2.65(1H，m)，2.78(1H，br)，3.64(1H，ddd，J＝9.9，3.6，3.6Hz)，4.22(1H，dd，J＝12.2，3.6Hz)，4.26(1H，d，J＝4.8Hz)，4.37 4.51(1H，br)，4.59(1H，d，J＝18.9Hz)，4.84(1H，d，J＝8.0Hz)，4.87(1H，dd，J＝9.3，8.0Hz)，5.02(1H，dd，J＝9.3，8.0Hz)，5.11(1H，dd，J＝9.3，9.3Hz)，5.24(1H，dd，J＝9.3，9.3Hz)，6.03(1H，br)，6.29(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，7.30(1H，d，J＝10.2Hz)

MS ESI(+)823(M+Na)⁺.

实施例4

化合物3的合成(图4)

将化合物2(0.100g)溶解于干燥吡啶(10mL)，冰水冷却下，滴加醋酸酐(1mL)。在5℃下搅拌18小时后，在反应液中注入甲醇，搅拌30分钟。减压浓缩后，将浓缩残渣用硅胶柱层析精制，得到了0.120g(95％)为白色粉末的化合物3。

Rf＝0.11(己烷∶醋酸乙酯＝3∶2)

实施例5

化合物4的合成(图4)

将化合物2(0.422g)溶解于干燥吡啶(21mL)，冰水冷却下，滴加丙酰氯(0.550mL)。撤掉冰水浴，在室温下搅拌4小时后，将反应液倒入冰水(60g)中，用醋酸乙酯(50mL)提取。将醋酸乙酯层水洗、用硫酸铜水溶液洗涤、水洗、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、盐水洗涤、干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩。将浓缩残渣(0.556g)用硅胶柱层析精制，得到了0.290g(50.7％)为微黄色粉末的化合物4。

Rf＝0.87(氯仿∶甲醇＝10∶1)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.90(3E，s)，0.99-1.32(20H，m)，1.47(3H，s)，1.50-1.78(8H，m)，1.95-2.22(3H，m)，2.22-2.44(9H，m)，2.52-2.62(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.58-3.65(1H，m)，4.21-4.28(3H，m)，4.36(1H，dd，J1＝12.1Hz，J2＝3.6Hz)，4.47-4.63(3H，m)，4.82-4.88(2H，m)，5.04(1H，dd，J1＝9.5Hz，J2＝8.0Hz)，5.13(1H，dd，J1＝J2＝9.8Hz)，5.27(1H，dd，J1＝J2＝9.5Hz)，6.03(1H，bt)，6.29(1H，dd，J1＝10.1Hz，J2＝1.8Hz)，7.30(1H，d，J＝10.1Hz)

MS ESI(+)879(M+Na)⁺.

实施例6

化合物5的合成(图5)

将化合物2(0.450g)溶解于干燥吡啶(20mL)，冰水冷却下滴加正丁酰氯(0.630mL)。撤除冰水浴，在室温下搅拌4小时后，将反应液倒入冰水(60g)中，用醋酸乙酯(50mL)提取。将醋酸乙酯层水洗、用硫酸铜水溶液洗涤、水洗、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、盐水洗涤、干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩。将浓缩残渣用硅胶柱层析精制，得到了0.320g(49.3％)为白色粉末的化合物5。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.80-1.30(23H，m)，1.47(3H，s)，1.48-1.80(16H，m)，1.94-2.18(3H，m)，2.18-2.42(9H，m)，2.52-2.62(1H，m)，2.88-2.33(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，4.19(1H，dd，J1＝12.1Hz，J2＝3.4Hz)，4.25(1H，d，J＝4.5Hz)，4.39(1H，dd，J1＝12.1Hz，J2＝3.5Hz)，4.47-4.63(3H，m)，4.82-4.88(2H，m)，5.03(1H，dd，J1＝9.5Hz，J2＝8.0Hz)，5.14(1H，dd，J1＝J2＝9.8Hz)，5.27(1H，dd，J1＝J2＝9.5Hz)，6.03(1H，bt)，6.29(1H，dd，J1＝10.1Hz，J2＝1.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝10.1Hz)

MS ESI(+)935(M+Na)⁺.

实施例7

化合物6的合成(图5)

将化合物2(0.350g)溶解于干燥吡啶(16mL)中，冰水冷却下滴加异丁酰氯(0.500mL)。撤掉冰水浴，在室温下搅拌4小时后，将反应液倒入冰水(60g)中，用醋酸乙酯(50mL)提取。将醋酸乙酯层水洗、用硫酸铜水溶液洗涤、水洗、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、盐水洗涤、干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩。将浓缩残渣用硅胶柱层析精制，得到了0.420g(83.2％)为白色固体的化合物6。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.90(3H，s)，1.00-1.27(32H，m)，1.47(3H，s)，1.49-1.82(8H，m)，1.95-2.22(3H，m)，2.31-2.37(1H，m)，2.44-2.66(5H，m)，2.92-2.95(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，4.17(1H，dd，J1＝12.2Hz，J2＝3.0Hz)，4.25(1H，d，J＝4.4Hz)，4.40(1H，dd，J1＝12.2Hz，J2＝3.6Hz)，4.45-4.62(3H，m)，4.84-4.90(2H，m)，5.03(1H，dd，J1＝8.0Hz，J2＝9.5Hz)，5.12(1H，dd，J1＝J2＝9.7Hz)，5.31(1H，dd，J1＝J2＝9.5Hz)，6.03(1H，bs)，6.27-6.31(1H，m)，7.30(1H，d，J＝10.0Hz)

MS ESI(+)935(M+Na)⁺.

实施例8

化合物7的合成(图6)

将化合物2(91mg)溶解于干燥吡啶(4mL)，边搅拌边在5～10℃的水浴中将醋酸甲酸混合酐(0.65mL)分成3次每次滴加少量。之后在室温下搅拌20小时后，将反应液倒入冰水(200mL)中，将析出的白色固体吸滤、水洗后，用氯仿溶解，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去氯仿，将残渣用硅胶柱层析(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，再使用ODS柱实施制备HPLC(甲醇∶水＝75∶25)，除去葡萄糖的一部分羟基被乙酰基取代的化合物，得到了48mg(45％)为白色粉末的化合物7。

Rf＝0.66(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)

HPLC(ODS柱、甲醇∶水＝77∶33，1mL/min，UV254nm)Rt＝12.07min.

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.90(3H，s，18-CH₃)，1.46(3H，s，19-CH3)，6.03(1H，d，J＝1.8Hz，H4)，6.29(1H，dd，J＝1.8，10.0Hz，H2)，7.28(1H，d，J＝10.0Hz，H1).葡萄糖残基：3.75(1H，ddd，J＝3.1，4.0，10.0Hz，H5)，4.22(1H，dd，J＝4.0，12.0Hz，H6a)，4.58(1H，dd，J＝3.1，12.0Hz，H6b)，4.99(1H，d，J＝7.8Hz，H1)，5.15(1H，t，J＝8.1，9.8Hz，H2)，5.30(1H，t，J＝9.8，10.0Hz，H4)，5.50(1H，t，J＝9.5Hz，H3)，8.05，8.07，8.10，8.14(each1H，s，OCHO x 4).

FAB-MS 745(M+H)⁺.

实施例9

化合物8的合成(图6)

将化合物2(0.473g)溶解于干燥吡啶(21.7mL)，冰水冷却下滴加2-呋喃甲酰氯(0.718mL)。撤掉冰水浴，在室温下搅拌3小时后，加入水使反应停止。用氯仿提取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、盐水洗涤、干燥(MgSO₄)，然后减压浓缩。将浓缩残渣用硅胶柱层析方式精制，得到了0.708g(94.0％)为白色粉末的化合物8。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.94(3H，s)，0.96-1.27(8H，m)，1.50(3H，s)1.52-1.78(9H，m)，1.78-1.86(1H，m)，1.94-2.23(3H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.53-2.63(1H，m)，3.03-3.07(1H，m)，3.95-4.01(1H，m)，4.24(1H，d，J＝4.5Hz)，4.42-4.58(3H，m)，4.69(1H，d，J＝18.7Hz)，4.75-4.86(2H，m)，5.15(1H，d，J＝8.0Hz)，5.39(1H，dd，J1＝8.0Hz，J 2＝9.5Hz)，5.60(1H，dd，J1＝J2＝9.7Hz)，5.74(1H，dd，J1＝J2＝9.7Hz)，6.04(1H，bs)，6.28-6.33(1H，m)，6.40-6.43(1H，m)，6.45-6.49(2H，m)，6.53-6.56(1H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.22-7.29(2H，m)，7.37(1H，d，J＝10.1Hz)，7.48-7.51(1H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.59-7.62(1H，m)

实施例10

化合物9的合成(图7)

化合物E的合成：将D-岩藻糖(0.36g)溶解于醋酸酐(1.97mL)，加入33wt％溴化氢醋酸溶液(0.39mL)，避光下、搅拌一夜，再加入33wt％溴化氢醋酸溶液(1.97mL)。搅拌7小时后，加入二氯甲烷(9.85mL)，将该溶液加入冰水(9.85mL)中。分液后，用二氯甲烷提取水层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩，得到了化合物E(885mg)。

化合物9的合成：氩气氛中、避光下将化合物C(1g)溶解于二氯甲烷(19.5mL)，加入三氟甲磺酸银(711mg)和分子筛

(2.82g)，搅拌10分钟。加入化合物F(885mg)的二氯甲烷(11.7mL)溶液，边搅拌边升温至室温，在室温下搅拌2小时。过滤后，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后分液。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩，用硅胶柱精制，得到了111mg(28％)为白色粉末的化合物9。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.91(3H，s)，0.98-1.30(8H，m)，1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，1.45(3H，s)，1.49-1.80(10H，m)，2.00(3H，s)，2.03-2.17(3H，m)，2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，2.51-2.61(1H，m)，3.76-3.83(1H，m)，4.30(1H，d，J＝4.8Hz)，4.42(1H，d，J＝18.4Hz)，4.48-4.58(1H，m)，4.59(1H，d，J＝8.0Hz)，4.62(1H，d，J＝18.4Hz)，4.85(1H，d，J＝5.2Hz)，5.12(1H，dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz)，5.20-5.25(2H，m)，6.04(1H，bs)，6.27-6.31(1H，m)，7.22(1H，d，J＝10.4Hz)

实施例11

化合物10的合成(图8)

化合物F的合成：将L-岩藻糖(1g)溶解于氯仿(20mL)，加入甲苯酰氯(7mL)吡啶(4.5mL)，室温下搅拌12小时进行反应。将反应液倒入冰水(200mL)中，分液后，用氯仿(20mL)提取水层2次。将氯仿提取液按饱和硫酸铜水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)的顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥。接着减压下蒸馏除去氯仿，得到了3.9g为白色结晶的化合物F。

化合物G的合成：将化合物F(3.9g)溶解于无水氯仿(20mL)中，在冰冷却下加入33wt％的溴化氢-醋酸溶液(9mL)，在室温下搅拌12小时。将反应液倒入冰水(300mL)中，搅拌后分液，用氯仿(40mL)提取水层2次。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤氯仿层后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去氯仿，得到了3.5g为白色粉末的化合物G。

Rf＝0.61(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)

化合物H的合成：将化合物G(631mg)和化合物C(255mg)溶解于无水二氯甲烷(5mL)，加入分子筛

(1.8g)，在氩气气氛下于室温搅拌15分钟后，于0℃加入三氟甲磺酸银(209mg)，边缓慢地升温边在避光下室温搅拌1天进行反应。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)搅拌后，用氯仿(30mL)提取2次。用饱和食盐水(20mL)洗涤氯仿层后，用无水硫酸镁(5g)干燥，减压下蒸馏除去氯仿，将残留物用硅胶柱层析分离·精制，得到了623mg(61％)为白色粉末的化合物H。

化合物I的合成：将化合物H(1.13g)溶解于甲醇-THF溶液(1∶1、2mL)中，加入1N的氢氧化钠水溶液(0.2mL)，室温下搅拌3小时进行反应。向反应液中每次少量地加入强酸性阳离子交换树脂Dowex50Wx8(H⁺)以中和溶液，吸滤后，减压下蒸馏除去溶液，将残留物用硅胶柱层析(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)分离精制，得到了390mg为白色粉末的化合物I。

化合物10的合成：将化合物I(390mg)溶解于吡啶(20mL)，在0～5℃下每次少量地加入醋酸酐(2mL)后，进一步搅拌12小时进行反应。加入甲醇(10mL)使反应停止，除去溶剂，用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1)精制，得到了256mg为白色粉末的化合物10。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.88(3H，s，18-CH₃)，1.45(3H，s，19-CH₃)，4.42and 4.49(each 1H，d，J＝17.3Hz，21-CH₂)，6.03(1H，d，J＝1.7Hz，H4)，6.28(1H，dd，J＝1.7，10.0Hz，H2)，7.27(1H，d，J＝10.0Hz，H1).L-岩藻糖部分2.00，2.12，2.18(each 3H，s，OAc×3)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz，CH₃)，3.81(1H，dq，J＝6.3，1.0Hz，H5)，4.56(1H，d，J＝7.8Hz，H1)，5.04(1H，dd，J＝3.2，10.5Hz，H3)，5.23(1H，dd，J＝8.1，10.5Hz，H2)，5.04(1H，dd，J＝3.4，1.0Hz，H4).

FAB-MS 743(M+H)⁺.

实施例12

化合物11和化合物12的合成(图9)

化合物J的合成：将N-乙酰氨基葡萄糖(5.0g)溶解于醋酸酐(5mL)和吡啶(5mL)，室温下搅拌16小时进行反应。将反应液倒入冰水(300mL)中搅拌后，用氯仿(150mL)提取2次，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去氯仿。向残留物中加入乙醚，在冰箱内放置一夜使其结晶，通过吸滤，得到了白色结晶化合物J8.7g。

化合物K的合成：将化合物J(1g)溶解于无水二氯甲烷(1mL)，将该溶液加入到用冰浴冷却的装有70％氟化氢-吡啶(3mL)的塑料容器中，边缓慢恢复至室温边搅拌一天进行反应。将反应液倒入冰-氟化钾水溶液(200mL)中搅拌1小时，用氯仿(40mL)提取2次。用饱和硫酸铜水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去氯仿。将残留物用硅胶柱层析(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1，1∶2)分离精制，得到了458mg(51％)为白色粉末的化合物K。

Rf＝0.40(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.001，2.051，2.053，2.111(each 3H，s，Ac×4)，4.15(1H，m，H5)，4.16(1H，dd，J＝2.2，12.7Hz，H6a)，4.28(1H，dd，J＝4.3，12.7Hz，H6b)，4.40(1H，m，H2)，5.22(1H，t，J＝8.1，9.4Hz，H4)，5.25(1H，t，J＝8.8，9.6Hz，H3)，5.65(1H，dd，J＝2.8，52.6Hz，H1)，6.08(1H，d，J＝9.0Hz，NH).

FAB-MS 350(M+H)⁺.

化合物11和化合物12的合成：将化合物K(242mg)和化合物C(271mg)溶解于无水二氯甲烷(4mL)中，加入分子筛

(300mg)，在氩气氛下室温搅拌30分钟后，在冰浴中冷却，分2次滴加三氟化硼醚配合物(270mL)。之后在室温下搅拌一夜进行反应。倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)终止反应，进行硅藻土过滤后，将滤液用氯仿(10mL)提取3次。用饱和食盐水(15mL)洗涤氯仿提取液后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱层析(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1，1∶2)分离精制，分别作为白色粉末得到了化合物11(116mg、25.1％)和化合物12(139mg、30.1％)。

化合物11

Rf＝0.15(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.89(3H，s，18-CH₃)，1.47(3H，s，19-CH₃)，6.03(1H，d，J＝1.8Hz，H4)，6.29(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz，H2)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz，H1).N-乙酰氨基葡萄糖部分1.988，2.045，2.046，2.123(each3H，s，OAc×3，NHAc)，3.60(1H，ddd，J＝3.9，4.2，9.5Hz，H5)，4.03(1H，m，H2)，4.26(1H，dd，J＝12.1，4.2Hz，H6a)，4.31(1H，dd，J＝12.1，3.9Hz，H6b)，4.76(1H，d，J＝8.3Hz，H1)，5.11(1H，t，J＝9.5，9.3Hz，H4)，5.16(1H，t，J＝9.5，9.3Hz，H3)，5.77(3H，d，J＝8.8Hz，NH).FAB-MS 800(M+H)⁺.

化合物12

Rf＝0.23(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.94(3H，s，18-CH₃)，1.47(3H，s，19-CH₃)，6.03(1H，d，J＝1.5Hz，H4)，6.29(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz，H2)，7.28(1H，d，J＝10.0Hz，H1).N-乙酰氨基葡萄糖部分1.988，2.045，2.046，2.123(each3H，s，OAc×3，NHAc)，4.05(1H，ddd，J＝3.9，4.2，9.5Hz，H5)，4.38(1H，m，H 2)，4.18(1H，dd，J＝12.1，4.2Hz，H6a)，4.26(1H，dd，J＝12.1，3.9Hz，H6b)，4.77(1H，d，J＝3.7Hz，H1)，5.16(1H，t，J＝9.7Hz，H4)，5.30(1H，t，J＝9.7Hz，H3)，6.44(3H，d，J＝9.3Hz，NH).FAB-MS 800(M+H)⁺.

药理作用的评价

[巴豆油诱发耳部浮肿试验]

采用皮炎的代表性模型巴豆油诱发耳部浮肿试验，对于本发明化合物的药理效果进行了研究。

(1)实验方法

1组使用5只5周龄(体重128g～169g)的大鼠。在试验前一天、醚麻醉下，使用表盘式厚度规(dial thickness gauge)测定右耳厚度，作为预值(Pre value)。在试验当天、醚麻醉下，将用白色凡士林调制成各浓度的受试软膏20mg涂布于大鼠的右耳廓(里面和表面)后，为了预防接触搔抓和药剂的去除而安装了头部固定器(首枷)。2小时后、在醚麻醉下，用脱脂棉擦去涂布的软膏，边在耳廓里面和表面滴加涂布5％巴豆油(巴豆油∶醚∶吡啶∶蒸馏水＝1∶14∶4∶1)溶液0.1mL边用干燥器(鼓风)烘干，诱发耳部浮肿。诱发浮肿6小时和24小时后，在醚麻醉下测定右耳廓厚度，根据下式计算出浮肿率和浮肿抑制率，抑制率示于表1。

(2)结果

药理效果(抗炎效果)愈强，值愈高。本发明化合物显示出强抗炎效果，显示比现有的甾族药物布地奈德、环索奈德强的效果。意外地确认了也比活性本体化合物环索奈德强的效果。另一方面，21-取代糖基甾族化合物(国际公开号：99/47541、99/47542)中记载的化合物(对照化合物1和2)没有确认有比布地奈德强的效果，没有得到比活性本体布地奈德强的效果，而本发明化合物则确认了超过活性本体化合物效果的、强抗炎效果。

根据上述内容，明确了本发明化合物在皮炎模型中显示出强抗炎效果。

[巴豆油诱发肉芽肿试验]

使用可以同时评价局部抗炎作用和全身性副作用的试验方法巴豆油诱发肉芽肿试验对本发明化合物的药理效果和全身性副作用进行了研究。

(1)实验方法

1组5只体重为180～225g的Wistar系雄性大鼠，在醚麻醉下用理发推子推掉背部的毛，在背部的皮下注入20mL空气制作气囊。翌日，向囊中给予含有1％巴豆油的棉籽油1mL。将受试药物悬浮于含有巴豆油的棉籽油中进行给药。7日后在醚麻醉下从腹部大动脉采血，然后取囊内的浸出液，测定液体量。此外，摘出胸腺测定重量。浸出液重量、胸腺重量作为相对于对照组的抑制率·萎缩率(％)示于表2。

(2)结果

作为药理活性(抗炎效果)的指标，测定浸出液的抑制效果，作为全身性副作用的指标，测定胸腺的萎缩效果。对于胸腺的萎缩，现有的甾族药物布地奈德、环索奈德按照0.1mg/rat给药时确认有20％以上的萎缩，按照1mg/rat给药时观察到80％以上的明显萎缩。此外，对照化合物按照1mg/rat给药时观察到20％以上的胸腺萎缩。另一方面，本发明化合物未观察到20％以上的胸腺萎缩。进而，对于作为药理效果指标的浸出液抑制效果，本发明化合物显示了比现有的甾族药物弱但与对照化合物相比为同等以上的强抗炎作用。医药品的主要作用和全身性副作用的平衡非常重要，本发明化合物显示出比对照化合物强的抗炎效果，未观察到作为全身性副作用的指标的胸腺萎缩，因此明确了本发明化合物是全身性副作用小的、安全的抗炎甾族药物。

[DNCB诱发皮炎试验]

使用过敏性皮炎的代表性模型DNCB诱发皮炎试验对本发明化合物的药理效果进行了研究。

(1)实验方法

在异氟烷麻醉下用电推子和剃须刀剪掉大鼠(体重205～230g)的腹部被毛后，设置3cm×4cm的受试部位，在其内侧涂布1％的DNCB/丙酮溶液0.4mL进行致敏。2周后，在同一区域内涂布1％的DNCB/丙酮溶液1mL进行诱发，4日后进行再诱发。在再诱发2日后从受试区域摘出皮肤，用直径为12mm的穿孔器在规定的5处位置打孔，用表盘式厚度规测定皮肤厚度。此外，为检查副作用的影响摘出胸腺测定重量。对于受试药物而言，在最初的皮炎诱发4小时后，将软膏0.1mL均匀涂布于受试部位。之后，每日1次涂布受试药物，直至再诱发的翌日(皮肤摘出的前一日)总计涂布了6次。将皮肤厚度、胸腺重量作为相对于对照组的抑制率·萎缩率(％)示于表3。

(2)结果

作为药理活性(抗炎效果)的指标，测定皮肤厚度，作为全身性副作用的指标，测定胸腺的萎缩效果。将DNCB涂布于用DNCB致敏的动物而诱发皮炎，使得皮肤厚度增加，药理活性(抗炎效果)愈高，皮肤厚度愈减少。本发明化合物显示了比用作皮炎治疗药的戊酸倍他米松0.12％软膏和丁酸丙酸倍他米松0.05％软膏强的抗炎作用。此外，对于胸腺的萎缩，戊酸倍他米松0.12％软膏和丁酸丙酸倍他米松0.05％软膏观察到约50％的胸腺萎缩，而本发明化合物完全没有确认有胸腺萎缩。医药品的主要作用和全身性副作用的平衡非常重要，本发明化合物显示比对照化合物强的抗炎效果，未观察到作为全身性副作用的指标的胸腺萎缩，因此明确了本发明化合物是全身性副作用小的、安全的抗炎甾族药物。

综合地评价巴豆油诱发耳部浮肿试验、巴豆油诱发肉芽肿试验和DNCB诱发皮炎试验的结果，可以明确本发明化合物是全身性副作用小的、安全的抗炎甾族药物，特别是通过外用给药显示出强效。

[炎症皮肤和非炎症皮肤的活性代谢物生成量]

本发明化合物是具有在炎症部位代谢成活性代谢物(去甲基丙酰-环索奈德)而显示出药理效果的特点的化合物。比较了将本发明化合物涂布于炎症皮肤(由DNCB诱发成皮炎的皮肤)或非炎症皮肤(正常皮肤)时的活性代谢物的生成量。

(1)实验方法

将9周龄的无毛大鼠的腹部3cm×4cm作为受试部位，在异氟烷的麻醉下在其内侧涂布1％的DNCB/丙酮溶液0.4mL进行致敏。2周后，在相同区域内涂布1％的DNCB/丙酮溶液1mL进行诱发，从诱发开始48小时后，将受试药物(0.1％软膏)0.1mL均匀地涂布于受试部位。从受试药物涂布开始48小时后摘出皮肤。另一方面，对于未进行致敏和诱发的正常动物也涂布受试药物，在48小时后摘出皮肤。用直径为12mm的穿孔器将皮肤打孔后，用剪刀剪细，每1g加入5mL的50％乙腈，用Polytron均质化。离心(10,000g、4℃、5min)后，将离心上清液用LC/MS/MS定量活性代谢物(去甲基丙酰-环索奈德)。将皮肤中的活性代谢物量换算成每1g皮肤的药物量，示于表4。

(2)结果

在炎症皮肤或非炎症皮肤上单次涂布本发明化合物，测定48小时后的活性代谢物，结果确认炎症皮肤中有约10倍于非炎症皮肤的活性代谢物。

本发明化合物的特征在于本身无甾族样活性，在生物体内转化成具有甾族样活性的活性代谢物。通常的甾族软膏剂在炎症皮肤和非炎症皮肤中表现出同等程度的药理效果(抗炎作用、细胞增殖抑制作用、免疫抑制作用等)。但是，本发明化合物在炎症皮肤和非炎症皮肤中活性代谢物的量不同，在期待抗炎效果的炎症皮肤中活性代谢物增多、表现出抗炎效果，在不需要抗炎效果的非炎症皮肤(正常皮肤)中活性代谢物量少，因此表现为局部副作用少。综上所述，可以明确本发明化合物具有根据皮肤有无炎症来调节活性代谢物的量，从而减少局部副作用的特点。

表1

表2

表3

[DNCB诱导皮炎试验]

表4

[炎症皮肤和非炎症皮肤的活性代谢物生成量]

Claims (10)

1.式(1)表示的甾族化合物，

式(1)中，R₁是选自H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇和CH(CH₃)₂中的基团，R₂是选自NH₂、NHAc和OCOR₁中的基团，R₃是选自CH₃、COOCH₃和CH₂OCOR₁中的基团。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R₂是OCOR₁，R₃是CH₂OCOR₁。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R₁是CH₃。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述R₁是H。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述R₁是C₂H₅。

6.一种抗炎剂，其特征在于，以权利要求1～5中任一项所述的化合物为有效成分。

7.根据权利要求6所述的抗炎剂，其中，所述抗炎剂为外用给药剂。

8.根据权利要求7所述的抗炎剂，其中，所述抗炎剂是进行吸入给药的哮喘治疗剂、进行滴鼻给药的过敏性鼻炎治疗剂、进行涂布给药的关节炎治疗剂或者皮炎治疗剂、进行滴眼给药的外眼部炎症性疾病治疗剂。

9.一种关节炎治疗剂，其特征在于，以权利要求1～5中任一项所述的化合物为有效成分。

10.一种溃疡性大肠炎治疗剂，其特征在于，以权利要求1～5中任一项所述的化合物为有效成分。

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