JPS5854160B2 - １α，３β−ジヒドロキシステロイド−５−エンまたはその誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体合成の重要
な中間体である１α・３β−ジヒドロキシステロイド−
５−エンの製造方法に関する。

２５−ヒドロキシ基をも有している１α−ヒドロキシビ
タミンＤ誘導体は、治療においてそれらをかなり有用な
らしめる有利な生化学的性質を有していることが知られ
ている。

すなわちそれらは相当する１α−無置換化合物よりもよ
り速効性であり且つ系からより迅速に除去され、そして
その結果徐々にしか系から除去されない通常のビタミン
Ｄ化合物よりもビタミン毒性を誘発する可能性がより小
となる。

更に、このヒドロキシル化された誘導体は、通常のビタ
ミン処置に応答しない一見ビタミンＤ欠乏症の症状を緩
和するのにも往々にして有効である。

そのような１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体は、相当
する１α−無置換誘導体合成に使用されているのと同様
の技術によって、特にコレスタン系の１α・３β−ジヒ
ドロキシステロイド−５・７−ジエンの紫外線照射を使
用する光化学的分解によって製造することができる。

１α・３β−ジヒドロキシステロイド−５・７−ジエン
出発物質に対する有用な前駆物質は、相当するステロイ
ド−５−エンである。

その理由はこれらが容易に、例えば７−位を臭素化しそ
れに続いて脱臭化水素化することによって５・７−ジエ
ンに変換することができるからである。

しかしそのような１α・３β−ジヒドロキシステロイド
−５−エンの合成は、多くの問題を提起する。

何故なら一般に、１１°２３−ケトステロイドへのミカ
エル型付加によって°１α−ヒドロキシル基を導入する
ことが必要だからである。

すなわち、その後における所望の５・６−二重結合の形
成は、カルボニル基に対しβ位にある１α−ヒドロキシ
ル基の除去傾向によって困難なものとなり、一方既知の
技術を使用して高い立体特異性で３−ケト基を３−β−
ヒドロキシ基に還元することもまた困難である。

１α−ヒドロキシコレステロールへの合成経路は、ベル
ク等により記載されている（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、１９７０（Ｃ）１６２４参照）。

これは６β−ヒドロキシ−５α−コレス）−１−エン−
３−オンのエポキシ化、その生成物のナトリウムボロハ
イドライド使用による１・２−エポキシ−３βヒドロキ
シ誘導体への還元、６β−ヒドロキシル基の除去による
相当する１５°６ステロイドの生成およびリチウムアル
ミニウムハイドライドでの還元による１α・３β−ジオ
ールの生成を包含する。

しかしこの方法により得られた生成物は、期待された物
理的性質を示さない。

すなわち光学的旋光度４ｔ＠） Ｄ ＝ Ｏ±１°（メ
タノール中）である。

一方Ｊ”’ステロールは通常典型的には約−３００のか
なり実質的なマイナスの比旋光度によって特性づけられ
ている。

また、Ｃ７６，２％、Ｈｌｌ、１％の元素分析実測値も
Ｃ２□Ｈ４６０□、％Ｈ２０に対する計算値（Ｃ７８，
８％、Ｈｌｌ、５％）に一致しない。

従ってこの生成物の構造は明らかに疑わしいものとみな
さなくてはならない。

この誤りの一つの可能な原因は、３−ケト基のボロハイ
ドライド還元であり、これは所望の３β−オールの他に
有意量の３α−オールを生成する可能性がある。

１α・２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールに対す
るステロイド前駆物質への若干類似の合成経路が、デ・
ルー力等により記載されている〔テトラヘドロン・レタ
ーズ４０．４１４７（１９７２）参照〕。

これら研究者は、適当なステロイド−１−エン−３−オ
ン−６−（エチレンケタール）をエポキシ化し、そして
次いでこの生成物をリチウムアルミニウムヒドリドで還
元して混合物を生成させそしてこれから１α・３α−ジ
オールのみを分離することができた。

従って３−オンへの酸化およびナトリウムボロハイドラ
イドによる還元を含む更に追加の数工程段階が１α・３
α−ジオールを生成するために必要であり、その後で６
−ケタール基を除去し、６−ヒドロキシル化合物を還元
しそして脱水してＡ５°６−ステロイドを生成させるこ
とができるのであって、このことは全体的経路をいくら
か厄介なものとしている。

従って、特に３位における生成物の立体化学の容易な制
御を可能ならしめる１α・３β−ジヒドロキシステロイ
ド−５−エンを製造するためのより簡単な方法に対する
必要性が存在しており、そしてそのような方法を提供す
ることが本発明の目的である。

本発明の本質は、１α−ヒドロキシ−および１α・２α
−エポキシ−ステロイド−４・６−ノニン−３−オンお
よび６−置換基が還元的に除去可能な原子または基であ
る相当する６−置換ステロイド−４−エン−３−オン力
、フロトン源ノ存在下でのアルカリ金属／液体アンモニ
アまたはアルカリ金属／液体アミン還元剤との反応によ
って直接相当する１α・３β−ジヒドロキシステロイド
−５〜エンに還元できるという知見にある。

これら条件下では、高度に酸化された出発物質が一連の
還元をうけて、実質的には二重結合の異性化または３位
カルボニル基のβ−位置にある置換基の除去を伴なうこ
となしに、所望の生成物となるこの方法は、１α−ヒド
ロキシル化ビタミンＤ誘導体の前駆物質であるコレスタ
ン系の１αヒドロキシステロイドの製造に特に応用可能
である。

本明細書中に使用した場合の「コレスタン系」なる表現
は、コレスタンに特性的なＣ８鎖を１７位に有している
ステロイド、ならびにこの鎖が無置換であるかまたは１
個またはそれ以上のヒドロキシまたはメチル基を有して
いる類縁体を包含するものであるが、これらはビタミン
Ｄ中に見出される１７−側鎖である。

コレスタン系のそのような１α−ヒドロキシステロイド
の製造のための適当なケトン出発物質は、式 〔式中 Ｒ１はヒドロキシル基を表わしそしてＲ２は水
素原子を表わすか、またはＢｌ とＲ２はゴ緒になって
エポキサイド基１０＼を形成しており、モしてＲ５が基 （式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子を表わすか
または一緒になって二重結合を形成しており、Ｒ９は水
素原子またはメチル基を表わしそしてＲ１０は水素原子
またはヒドロキシル基を表わす）を表わしている〕によ
り表わすことができる。

本発明の方法により式Ｉの化合物を還元すると、式 （式中Ｒ５は式■に対し七定義したとおりである）によ
り表わすことのできる１α・３β−ジオールを生成させ
る。

１α・３β−ジヒドロキシ−２５−水素−コレスト−５
−エンおよびそのヒドロキシル保護誘導体は新規の化合
物である。

還元剤中に使用できるアルカリ金属としては、リチウム
、カルシウム、ナトリリムおよびカリウムがあげられる
が、リチウムが好ましい金属である。

使用しうる液体アミンとしては、例えば第１級、第２級
および第３級アルキルアミン、例えば第１級低級アルキ
ルアミン飼えばメチルアミンまたはエチルアミン、ジ（
低級アルキル）アミン例えばばジメチルアミンまたはジ
エチルアミン、およびトリ（低級アルキル）アミン例え
ばトリエチルアミン、ジアミン例えば低級アルケンジア
ミン例えばエチレンジアミンまたはプロピレンジアミン
、および飽和複素環アミン例えばピペリジンまたはピペ
ラジンがあげられる。

特に好ましい還元剤は、リチウムおよび液体アンモニア
である。

反応中に使用できるプロトン源としては、アンモニウム
およびアミン塩例えば鉱酸から導かれた塩例えばハロゲ
ン化物例えば弗化物または塩化物、硝酸塩または硫酸塩
があげられる。

アルコール例えば低級アルカノール例えばメタノールま
たはエタノールはプロトン源としても働くことができる
。

この還元は、便利には溶媒好ましくは不活性有機溶媒例
えば環状エーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオ
キサンまたは炭化水素溶媒例えばヘキサン中で行なわれ
る。

この反応系からは湿気および／または酸素を除去するこ
とが有利でありうる。

溶媒が使用される場合には、この還元は便利にはその溶
媒系の氷点と１００℃との間の温度で、有利には冷時行
なわれる。

これら反応成分を一緒にするためには種々の添加方式を
使用することができる。

すなわち、例えばステロイドの溶液を液体アンモニアま
たは液体アミン中のアルカリ金属の溶媒に、１回または
それ以上の区分量で加え、次いで１回またはそれ以上の
区分量でプロトン源を加えることができる。

あるいはまた還元されたステロイドの改善された収率お
よび／またはより容易な単離は、プロトン源例えば固体
塩化アンモニウムを最初にステロイド出発物質の溶液に
加えそして次いでアルカリ金属／液体アンモニアまたは
液体アミン還元剤を少量ずつ加える場合に達成すること
ができる。

ステロイド出発物質中の１α−ヒドロキシ基を例えば分
裂可能な保護基で保護しておくことが一般に好ましい。

その理由は、遊離の１α−ヒドロキシル基を有するステ
ロイドの還元は、内部プロトン転移の結果としてＡ６°
７−ステロイドを形成する結果となるからである。

適当な保護基としてはシリル基例えばトリ（低級アルキ
ル）シリル基例えばトリメチルシリルがあげられる。

かかる保護基は、例えば１α−ヒドロキシステロイドを
適当なヘキサ（低級アルキル）ジシラザンと反応させる
ことによって導入することができる。

本発明によって製造された１α・３β−ジヒドロキシス
テロイド−５−エンは生物学的に有用な広範囲の物質特
に１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成に価値ある
中間体である。

本発明において用いられる出発物質は、いずれかの便利
な方法によって、例えば適当な３−ヒドロキシステロイ
ド−５−エンを例えばキノール／キノン酸化剤例えばジ
シクロロジシアノキノンを使って酸化し、次いで過酸化
物例えば塩基例えば水酸化ナトリウムと共に過酸化水素
を使って、便利には水性アルコール媒体中で処理するこ
とにより１α・２α−エポキサイドを生成させることに
よって製造することができる。

これは所望により例えば亜鉛と酸例えば酢酸とを使って
還元することによって、相当する１α−ヒドロキシ化合
物に変換することができる。

以下、参考例および実施例により本発明を更に詳細に説
明する。

すべての温度は摂氏度である。参考例 １ （ａ） コレスタート４・６−ドリエンー３−オンコ
レステロール（１９，３Ｐ）およヒシクロロジシアノキ
ノン（３８ｆ）を乾燥ジオキサン（５００Ｔｎｌ）中で
還流下に２２時間加熱した。

次いでこの混合物を冷却し、沢過しそしてその汁液を蒸
発乾固させた。

残渣をアルミナ上でクロマトグラフィーを行ない、そし
てベンゼン／ヘキサンで溶出し、次いでベンゼンで溶出
すると、標記トリエノンが淡色油（１１，５ｒ）として
得られた。

これは放置すると固化した。この物質の物理的性質は適
正なものであった。

（ｂ） １α・２α−エポキシコレスタ−４・６−ノ
ニン−３−オン 前言ａａ）からのトリエノン（ＩＰ）をエタノール（５
０ｍｌ）中で０°において１０％水性水酸化ナトリウム
（０，２５ｍ１）および３０％水性Ｈ２０２（２，５ｒ
ＩＬｌ）で処理した。

この混合物を５゜に−夜置き、次いで得られたエポキサ
イドを沢別し、水性アルコールで洗いそして乾燥させる
と、標記化合物（０，８６■）が得られた。

エタノールから再結晶すると無色針状晶ｍ、ｐ。

１０７〜１０９°が得られた。

実施例 １ １α・３β−ジヒドロキシコレスト−５−エンの製造 塩化アンモニウム（０，５Ｐ ）を含有する液体アンモ
ニア（８０ｍｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（５０
ｍＡ’）中金属リチウム（０，２ｆ）の攪拌溶液に、乾
燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、前記参考例１に
述べたようにして製造された１α・２α−エポキシコレ
スタ−４・６−ノニン−３オン（４，３ｆ）の脱酸素化
した溶液を滴下添加した。

青色が消失した時、ステロイドの添加を止め、そして更
にリチウム（０，２Ｓ’）オよび塩化アンモニウム（１
？）を加え、次いで更にエポキサイドの溶液を加えた。

この一連の操作を、全部のステロイドが加えられてしま
うまで繰返した。

この点において、追加のリチウム片（０，２Ｓ’、全部
で０．８ｒ）を加え、次いで更に塩化アンモニウム（全
部で８ｆ？）を加えた。

次いでほとんどのアンモニアを蒸発させ、そして残存す
る混合物を氷水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出し
た。

このクロロホルムを濃縮すると、褐色ゴム状物質が得ら
れた。

これを酸化アルミニウム（１６０ｒ）上でクロマトグラ
フィーにかげた。

酢酸エチル／ベンゼンで溶出すると１α−３β−ジオー
ルがガラス様物質として得られた。

エタノールを加えるとこれは速やかに結晶化した。

水性エタノールから再結晶すると標記化合物（１，７Ｓ
’）ｍ、ｐ、１６１．５〜１６３°が得られた。

実測値Ｃ８０，４０、Ｈｌｌ、３９％、計算値（Ｃ２□
Ｈ４６０□）Ｃ８０，５４、Ｈｌｌ、５２％。

参考例 ２ １α−ヒドロキシコレスタ−４−６−ノニン−３−オン 参考例１（ｂ）からのエポキシジェノン（ｉ ３０７Ｑ
）をエタノール（１０１ｒＬｌ）中で攪拌しつつ亜鉛末
（Ｉｆ？）で処理し、次いで３滴の酢酸を加えた。

次いでこの混合物を沢過し、そしてそのＰ液を濃縮乾固
させた。

シリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうとコレスタ
ート４・６−ドリエンー３−オン（これは回収して再循
環させることができる）が、次いで標記化合物が得られ
た。

’ｍａｘ３６００１３４００．１６７５．１６２５およ
び１５９０ＣｒｒＬ ’ｏδ６．１５（２プロトンＳ
、、Ｈ６、Ｈ７）、５．７３（１プロトンシングレツト
、Ｈ４）δ４．１５（１プロトン、細いマルチプレット
、Ｈｌ）。

実施例 ２ １α・３β−ジヒドロキシコレスト−５−エンの製造 参考例２に述べたようにして製造された１α−ヒドロキ
シコレスタ−４・６−ノニン−３−オン（０，６Ｐ）を
、テトラヒドロフラン（２ｍ０およびピリジン（２ｍＡ
’）中の溶液をヘキサメチルジシラザン（１５ｍｌ）お
よびトリメチルクロロシラン（ｏ、６ｍ１）で処理する
ことによって、そのトリメチルシリルエーテルに変換し
た。

この粗製のトリメチルシリルエーテルをテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）中に溶解させそしてこの溶液を、リチ
ウム金属（約２００ｒｒＩ９）の液体アンモニア（２０
ｍｌ）中の攪拌溶液に滴下添加した。

数分間後に塩化アンモニウム（２？）を加え、そしてこ
の混合物を攪拌した。

追加分のリチウム金属（約１００■）を加えた。

再びこの溶液を攪拌した。追加の塩化アンモニウムを次
いで加え、そしてこの混合物を冷水に注いだ。

この生成物をエーテルおよびメチレンジクロリドで抽出
することにより単離し、次いでカラムクロマトグラフィ
ーを行なうと、標記化合物が得られた。

エタノールから結晶化させると、そのｍ 、 ｐ 、は
１５８〜１６１ であった。

再結晶後、そのｍ、ｐ、は、１６１．５〜１６３°とな
った。

（ロ）Ｄ （ＣＨＣｌ３）−３８°。この物質は実施例
１の生成物と同一であり、そしてこれを水素化すると標
準試料とあらゆる点で同一の１α・３β−ジヒドロキシ
−５α−コレスタンの試料が得られた。

参考例 ３ （ａ）２５−ヒドロキシコレスタート４・６−ドリエン
ー３−オン 精製ジオキサン（１００ｍ１）中に溶解させた２５−ヒ
ドロキシコレステロール（３，４５’）およびジクロロ
ジシアノキノン（６，５ｆ）を２０時間還流下に加熱し
た。

この混合物を沢過しそしてその溶媒を蒸発された。

この残渣をアルミナ上でクロマトグラフィーにかげ、そ
して酢酸エチルおよびベンゼンで溶出するとトリエノン
が得られた。

メタノールから再結晶すると標記化合物ｍ、 ｐ、 １
８１〜１８４°、λｍａｘ３６００．１６５０および１
６００ｃｒｒＬ−１が得られた。

（ｂ） １α・２α−エポキシ−２５−ヒドロキシコ
レスタ−４・６−ノニン−３−オン エタノール（５０ｍＪ）中の（ａ）からのトリエノン（
１，３Ｙ ）を、１０％水性水酸化カリウム（０，５ｍ
Ａりおよび３０％水性Ｈ２０２（３ｍｌ ）で処理した
。

一晩室温に放置後、この溶液を水で希釈し、そして固体
生成物を集めた。

水性メタノールから再結晶すると、標記化合物が得られ
、これは更に一回結晶化させた後ではｍ、ｐ。

１６２〜１６３°を有していた。

実施例 ３ １α・３β−２５−） ＩＪヒドロキシコレスト５−エ
ンの製造 参考例３（ｂ）からの１α・２α−エポキシ−２５−ヒ
ドロキシコレクター４・６−ノニン−３−オンを、参考
例２に記載のようにして亜鉛末および酢酸で処理すると
、１α・２５−ジヒドロキシコレスタ−４・６−ノニン
−３−オンが生成した。

これを次いでトリメチルシリルエーテルに変換し、そし
てリチウム／液体アンモニアで、実施例２に記載のよう
にして還元した。

このようにして得られた標記化合物（ｍ、ｐ、１７１〜
１７３°、固化後１７８〜１７９°で再溶融、（ロ）Ｄ
−３５゜（ＣＨＣＬ３中）〕は、δ０．６８．１．０２
（メチル基）、δ１．１８（ジェムジメチル基）、δ３
．８３（１プロトン細いシグナル、１β−Ｈ）、δ３．
６〜４．３（１−プロトン、ブロードシグナル、３α−
Ｈ）およびδ５．５７（１−プロトン、マルチプレット
、６−Ｈ）にｎｍｒ ピークを示した。

その３−モノベンゾエートは２１２〜２１６°で溶融す
る。

（４）Ｄ−２００（ＣｕＣｌ２）。参考例 ４ １α・２α−エポキシ−２５−ヒドロキシコレスタ４・
６−ノニン−３−オン 参考例３（ａ）からのトリエン（５，４ｆ）をエタノー
ル（２５０ｍ１）中で５０％過酸化水素（５ｒｒＬｌ）
および１０％水性ＫＯＨ（１７ｄ）で処理し、そしてこ
の溶液を５℃に１６時間保った（反応は完了しない）。

この溶液を更に５０％過酸化水素（５ｒｎｌ）および１
０％ＫＯＨ（１ｍｌ ）で処理しそして室温で７時間攪
拌した〔反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｉｃ ）に
より追跡した〕。

この溶液を水で希釈し、その生成物を集めそして水性エ
タノールから再結晶すると、標記化合物の無色針状晶（
４，１Ｆ、７３％）ｍ、ｐ、１６０〜１６２°が得られ
た。

実施例 ４ １α・２５−ジヒドロキシコレステロールの製造 リチウム金属（０，６５Ｆ）を液体アンモニア（１００
ｍ１）に溶解させそしてこれに精製テトラヒドロフラン
（Ｔ：Ｅ（Ｆ）（８０ｍｌ）を加えた。

ＴＨＦ（２０ＴＬｌ）中の参考例４からのエポキシジェ
ノン（１，２４Ｓ’、３ミリモル）および固体状ＮＨ４
Ｃ１（９グ）を徐々に（５〜１０分）そして同時にこの
攪拌リチウム溶液に加えた。

この混合物を青色が消失するまで（５〜１０分）攪拌し
、次いで追加のリチウム金属片（０，１５’）を加えて
、この反応を確実に完結させた。

溶液が再び無色となったらそのアンモニアを蒸発せしめ
、そして残存する混合物を水で希釈し、そしてクロロホ
ルムで抽出した。

クロロホルムを蒸発させると無色ゴム状物質が得られた
。

これをアルミナ（活性度■、５０１）上でクロマトグラ
フィーにかげた〔化合物は１０ｆのアルミナ■に吸着さ
せてカラム上に導入した〕。

ベンゼン−酢酸エチル（３：２）で溶出すると、より極
性の低い不純物、次いで標記化合物が無色固体（０，７
６Ｓ’、“６０％）として得られた（初期および終期の
分画に溶出されてくる小量の不純な標記化合物は回収さ
れなかったから、収率は実際には６０％以上である）。

アセトン−アセトニトリルから再結晶すると、半アセト
ン和物として無色針状晶（０，７１Ｐ、）が得られた。

結晶アセトンはδ１．９７のＮＭＲ（溶媒ピリジン）お
よび１７１０ｃｒｒＬ’ のＩＲに認められた。

このアセトンは強く結合しており、２日間８００１０．
２ｍｍで加熱した後に初めて完全に除去された。

この物質の融点は加熱速度により変動した。

１６０℃以上で徐々に加熱すると、それは１７１〜１７
３°で溶融し、次いで徐々にしかし完全に再固化しく温
度は２分間１７３°付近に保たれた）、そして１７７〜
１７９°で再溶融した。

（ロ）Ｄ−３５°（ＣｕＣｌ２）、実測値Ｃ７７，４６
、Ｈｌｏ、９８、計算値（Ｃ２，Ｈ４６０３）Ｃ７７゜
４６、Ｈｌｌ、０８゜νｍａＸ（ヌジョール）３４００
．１０５０ｃｒｒＬ−１゜δ（ＣＤＣｌ２）５．６０
（１プロトン、せまいマルチプレット、Ｈ６）、 δ３．８６（２プロトン、１個のせまいそして１個のブ
ロードなマルチプレット、Ｈｌ およびＨ３）、δ１．
２０（強いシングレット、Ｃ２６およびＣ２□メチル）
、δ１．０２および０．６７（シングレット、Ｃ１１ｌ
）およびＣ１８メチル）。

すべての試薬を２倍にして２．３２のエポキサイド（５
）を還元すると、１．３２ｉのトリオール■が得られた
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒ１はヒドロキシル基を表わしそしてＲ２は水
   素原子を表わすか、またはＲ１とＲ２は一緒になってエ
   ポキサイド基１０＼を形成しており、そしてＲ５は基 （式中Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子を表わすかま
   たは一緒になって二重結合を形成しており、Ｒ９は水素
   原子またはメチル基を表わしてそしてＲ１０は水素原子
   またはヒドロキシル基を表わす）を表わしている〕によ
   り表わされる３−ケトーステロイドをプロトン源存在下
   においてアンモニアまたは液体アミン中のアルカリ金属
   またはアルカリ土類金属によって還元することを特徴と
   する特許 （式中Ｒ５は前記の意味を表わす）により表わされる１
   α・３β−ジヒドロキシステロイド−５エンまたはその
   １α−保護ヒドロキシ誘導体の製造方法。