CN102292325A - 2，2′-亚环丙基-双(恶唑啉)的再生 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种从反应混合物中再生手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的方法，例如(3&R，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑和(45，4’5，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑，用于作为例如立体选择性加成反应的配位催化剂的一部分，通过选择性地将2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)吸附在吸附剂例如硅胶上，吸附剂从反应混合物的隔离，用合适的有机溶剂将2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从吸附剂解吸，和最终的将2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从用于解吸步骤的有机溶剂中回收。回收的化合物的催化质量与新制备的催化剂的没有区别。
Description
技术领域
本发明涉及手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的再生和多次使用，其代表在立体合成中广泛使用的配位催化剂的配体部分。
背景技术
通常，已知手性C2-双(恶唑啉)在各个催化过程中作为成功的配体，包括Diels-Alder反应、醛醇、氮杂环丙化反应、烯丙基的烷基化反应和环丙烷化反应。由手性2，2’-亚环丙基-双-(恶唑啉)和三氟甲磺酸镁之间结合与胺结合的配位催化剂提供了酮酯或丙二酸酯与硝基烯烃的具有优异的对映选择性的加成(例如，Ji J.等人，J.Am.Chem.Soc，1999，121，10215，和Barnes D.M.等人，J.Am.Chem.Soc，2002，124，13097)。Nichols P.等在专利申请WO2004096764中公开了在包含双(恶唑啉)作为配体的催化剂配合物存在下用手性中心制备环状化合物的方法。
同时，从经济的角度看，这个方法用于不对称有机化合物的大规模生产是有问题的，主要由于在工艺过程中使用了昂贵的双(恶唑啉)作为一次性材料。先前发展回收在此类反应中有价值的催化剂的方法的尝试包括将所述双(恶唑啉)催化剂固定在有机和无机聚合物上，与阴离子载体形成离子对和共价结合到硅石上。描述了不溶性聚合物结合的双(恶唑啉)的再生的例子，例如，P.Salvadori等在Tetrahedron：Asymmetry，2004，15，3233中所示的聚苯乙烯结合，和C.Moberg等人在Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，1475所示的接枝到ArgoGel上。许多来源描述了使用离子液体和阴离子固体获得回收的阳离子手性双(恶唑啉)配合物促进的反应的催化剂(例如J.A.Mayoral等人，Green Chem.，2004，6，93 andD.L.Davies等人，Tetrahedron：Asymmetry，2004，15，77)。另外，J.A.Mayoral等人介绍了通过可聚合的有机基团和随后的聚合官能化所述中心亚甲基桥来固定双(恶唑啉)(Org.Lett.，2000，2，3905)和接枝用两个烯丙基或乙烯基苯甲基官能化的双(恶唑啉)到巯基丙基硅石上(J.Org.Chem.，2001，66(26)，8893)。
由于它在极性溶剂中的低溶解度，已知一个将4-萘基-取代的双(恶唑啉)从反应混合物中通过简单的过滤回收的例子(G.Desimonid等人，Tetrahedron，1998，51，15721)。
总结所有上述现有技术，除了所述最后一个，应该强调手性双(恶唑啉)催化剂的固定具有很大的缺点。通常，所述固定类型改变了催化性能，特别是对映选择性。在大多数情况下，固定要求用所述配体伴随活性和立体选择性改变的化学改性。报道了有时聚合物阻止整个反应。在离子液体的情况下，也讨论了对映选择性问题，其中催化剂配合物的稳定性(当配合物不这么稳定时，配位的和自由形式的所述金属之间的平衡可能导致非手性位点的存在，伴随着随之发生的对映选择性减少)，离子液体的纯度，它的干燥性和使用的合成方法或离子液体的制备扮演了重要的角色。另外，一些所述固定催化剂的回收步骤很可能不能转变为工业规模，由于特别特定的步骤(例如，使用KCN在DMSO中的饱和溶液，C.Moberg等人，Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，1475)。
上述由于在极性溶剂中低的溶解性通过过滤从反应混合物中回收4-萘基-取代的双(恶唑啉)，是一种独立的实施例，以特定的配体为特征，且不能认为是通用步骤。
因此，迄今还没有描述容易地扩展到工业应用的通用方法，提供选择性地从均匀溶液中分离双(恶唑啉)本身和它们的用于催化剂目的的多次使用。
显然，开发容易的和有效的用于从均相反应混合物中分离手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)以多次使用的方法，是非常需要的且潜在具有重要的经济价值。手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从反应混合物中有效的分离及其在合成步骤中重复的再使用，可以显著地提高要求的不对称产品大规模生产的技术和经济特点。
本发明克服了至今已知的回收方法的缺点，提供了从反应混合物中再生手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的简单和有效的方法，如进一步描述的，没有催化质量损失。
发明内容
本发明涉及手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从反应混合物中的再生和多次使用，其代表例如烯醇化物向硝基烯烃的立体选择性加成中广泛使用的配位催化剂的配体部分。根据本发明，可直接或间接地有效地从反应混合物中回收其中含有的手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)，通过吸附在有用的不昂贵的吸附剂上，优选在硅胶上，同时改变溶剂的极性。
根据本发明，从架桥双(恶唑啉)族优选的配体用(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑(1)和(4S，4’S，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑(2)代表。
一方面，本发明提供了从反应混合物中再生手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的直接方法，包含以下步骤：
(a)提供含有手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的反应混合物；
(b)使用硅胶从前面步骤的反应混合物中吸附手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)；
(c)将带有吸附的手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的硅胶与反应混合物分离；
(d)使用有机溶剂将手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从硅胶解吸；
(e)从有机溶剂中回收手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)。
在一个优选的实施方式中，在上述步骤(a)中所述反应混合物的溶剂选自，但不限于，由己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、甲基叔丁基醚及其混合物组成的组。
具有吸附的手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的硅胶从反应混合物的分离(在上面描述的步骤(c)中)，可使用现有技术中任何已知的合适的方法完成，例如过滤。
在优选的实施方案中，手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从硅胶的解吸(在上面描述的步骤(d)中)，可使用选自，但不限于，由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二恶烷及其混合物组成的组的溶剂完成。
手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从用于解吸步骤(在上面描述的步骤(e)中)的有机溶剂的回收，可使用现有技术中任何已知的合适的方法完成，优选通过结晶或溶剂的减压蒸馏。
另一方面，本发明提供了从反应混合物中再生手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的间接方法，包含以下步骤：
(a)提供含有手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的反应混合物；
(b)在减压下将溶剂从前面步骤的反应混合物中蒸馏，得到残留物；
(c)将前面步骤的所述残留物溶解于有机溶剂中；
(d)使用硅胶将手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从所述得到的溶液中吸附；
(e)将带有吸附的手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的硅胶与溶液分离；
(f)使用有机溶剂将手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从硅胶解吸；
(g)从有机溶剂中回收手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)。
在一个优选的实施方式中，上述描述的步骤(c)中的溶剂选自，但不限于，由己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、甲基叔丁基醚及其混合物组成的组。
具有吸附的手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的硅胶从反应混合物的分离(在上面描述的步骤(e)中)，可使用现有技术中任何已知的合适的方法完成，例如过滤。
在优选的实施方案中，手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从硅胶的解吸(在上面描述的步骤(f)中)，可使用，但不限于，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二恶烷及其混合物组成的组的溶剂完成。
手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从用于解吸步骤(在上面描述的步骤(g)中)的有机溶剂的回收，可使用现有技术中任何已知的合适的方法完成，优选通过结晶或溶剂的减压蒸馏。
根据目前的发明，手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从中回收的反应混合物，也可以含有催化剂配合物的其它组分，以及其它反应起始和/或最终产品和/或中间产品，分子筛和合适的有机溶剂。
根据目前的发明，回收手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的直接和间接方法都应用于酮酯或丙二酸酯对硝基烯烃的加成反应。
根据目前的发明，如进一步的实施例所支持的，回收的手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的催化质量与新制备的催化剂没有区别。
因此，本发明提供了方便和有效的从所述反应混合物中直接和间接再生手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的方法，在其中这些化合物作为配位催化剂的一部分。
本发明的范围应当不限于用于说明目的的工作实施例。本领域技术人员可以基于本发明申请公开的内容实践所述发明。
具体实施方式
以下实施例是举例说明而并非限制本发明。
实施例1.
步骤A.在完成丙二酸二乙酯(70.42g，0.44mol)和2-硝乙烯基苯(59.6g，0.40mol)在氯仿(2.0l)中在分子筛
(70g)存在下，由(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑(8.55g，24mmol)、三氟甲磺酸镁(6.4g，20mmol)和N-甲基吗啉(2.6g，26.4mmol)组成的催化剂配合物催化的迈克尔加成反应后，将硅胶(100g)加入到反应混合物中。
步骤B.在20-25℃将得到的悬浮液搅拌2个小时。将硅胶滤出*并用2×250ml的乙醇洗涤。在减压下部分蒸发掉乙醇溶液，得到8.03g(94％)回收的结晶(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑。
*硅胶分离后得到的的氯仿滤出液的标准处理，得到了分离的二乙基2-(2-硝基-1R-苯乙基)丙二酸酯(111.4g 90％；ee 98-99％)。
实施例2.
步骤A.在完成丙二酸二乙酯(70.42g，0.44mol)和2-硝基乙烯基苯(59.6g，0.40mol)在氯仿(2.0l)中在分子筛
(70g)存在下，由(4S，4’S，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑(11.63g，24mmol)、三氟甲磺酸镁(6.4g，20mmol)和N-甲基吗啉(2.6g，26.4mmol)组成的催化剂配合物催化的迈克尔加成反应后，将硅胶(100g)加入到反应混合物中。
步骤B.在20-25℃将得到的悬浮液搅拌2个小时。将硅胶滤出*并用2×250ml的乙醇洗涤。在减压下部分蒸发掉乙醇溶液，得到10.98g(94％)回收的结晶(4S，4’S，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑。
*硅胶分离后得到的氯仿滤出液的标准处理，得到了分离的二乙基2-(2-硝基-1R-苯乙基)丙二酸酯(108.5g 87％；ee 98-99％)。
实施例3.
步骤A.在完成乙酰乙酸乙酯(1.56g，12mmol)和2-硝基乙烯基苯(1.64g，11mmol)在氯仿(60ml)中在分子筛
(2.0g)存在下，由(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑(240mg，0.67mmol)、三氟甲磺酸镁(170mg，0.5mmol)和N-甲基吗啉(80mkl，0.72mmol)组成的催化剂配合物催化的迈克尔加成反应后，将硅胶(10g)加入到反应混合物中。
步骤B.在20-25℃将得到的悬浮液搅拌2个小时。将硅胶滤出*，置于填充了20g新硅胶的色谱柱的顶端，并用二氯甲烷-甲醇20∶1的混合物淋洗。收集Rf 0.48级分，并减压蒸馏，得到228mg(95％)回收的结晶(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-gH-茚并-[1，2-d]-恶唑。
*硅胶分离后得到的氯仿滤出液的标准处理，得到了分离的乙基2-乙酰基-4-硝基-3R-苯基丁酸酯(2.86g 93％；89％ ee)。
实施例4.
用(4S，4’S，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑代替在实施例3中的(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑，得到乙基2-乙酰基-4-硝基-3R-苯基丁酸酯，具有91％的产率和88％ ee，且成功回收了95％的(4S，4’S，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑。
实施例5.
用同样体积的二氯甲烷代替实施例1和2(步骤A)中的氯仿，回收87-90％的每个催化剂。
实施例6.
用同样体积的二氯乙烷代替实施例1和2(步骤A)中的氯仿，回收84-87％的每个催化剂。
实施例7.
用同样体积的苯代替实施例1和2(步骤A)中的氯仿，回收89-91％的每个催化剂。
实施例8.
用同样体积的甲苯代替实施例1和2(步骤A)中的氯仿，回收90-93％的每个催化剂。
实施例9.
用同样体积的甲基叔丁基醚代替实施例1和2(步骤A)中的氯仿，回收85-87％的每个催化剂。
实施例10.
用同样体积的己烷-乙酸乙酯混合物(3∶1)代替实施例1和2(步骤A)中的氯仿，回收87-91％的每个催化剂。
实施例11.
用同样体积的甲醇代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收90-93％的每个催化剂。
实施例12.
用同样体积的丙酮代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收88-93％的每个催化剂。
实施例13.
用同样体积的正丙醇代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收88-93％的每个催化剂。
实施例14.
用同样体积的异丙醇代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收88-93％的每个催化剂。
实施例15.
用同样体积的甲乙酮代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收86-90％的每个催化剂。
实施例16.
用同样体积的乙腈代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收86-90％的每个催化剂。
实施例17.
用同样体积的四氢呋喃代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收86-90％的每个催化剂。
实施例18.
用同样体积的1，4-二恶烷代替实施例1和2(步骤B)中的乙醇，回收86-90％的每个催化剂。
实施例19.
步骤A.在完成根据实施例1的丙二酸二乙酯和2-硝基乙烯基苯在乙酸乙酯(2.0l)的迈克尔加成反应后，将反应混合物过滤并减压蒸馏，将残留物重新溶解于氯仿中(2.0l)。
步骤B.将硅胶(100g)加入到氯仿溶液中，将得到的悬浮液在20-25℃搅拌2个小时。将硅胶滤出并用2×250ml的乙醇洗涤。在减压下部分蒸馏得到的溶液，得到7.87g(92％)回收的结晶(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑。
实施例20.
步骤A.在完成根据实施例2的丙二酸二乙酯和2-硝基乙烯基苯在乙酸乙酯(2.0l)的迈克尔加成反应后，将反应混合物过滤并减压蒸馏，将残留物重新溶解于氯仿中(1.0l)。
步骤B.将硅胶(100g)加入到氯仿溶液中，并将得到的悬浮液在20-25℃搅拌2个小时。将硅胶滤出并用氯仿(2×200ml)洗涤然后用2×250ml的乙醇洗涤。在减压下部分蒸馏得到的溶液，得到10.58g(91％)回收的结晶(4S，4’S，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑。
实施例21.
与上述实施例1同样的步骤，但用回收的催化剂。组分重量，相应地：
2-硝基乙烯基苯-0.164g(1.1mmol)
丙二酸二乙酯-0.196g(0.18ml，1.22mmol)
(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑-24mg(0.067mmol)
Mg(OTf)2-17mg(0.05mmol)
N-甲基吗啉-7mg(8mkl，0.072mmol)
分子筛-0.19g
氯仿-6ml
二乙基2-(2-硝基-1R-苯乙基)丙二酸酯的产率：275mg(80.0％)，光学纯度：99.3％ ee。
Claims (8)
1.从反应混合物中再生手性2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的方法，包括以下步骤：通过在吸附剂上吸附将2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从所述反应产物混合物中分离；将吸附有2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的吸附剂与反应混合物隔离；将2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从吸附剂解吸；将2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)从用于解吸步骤的有机溶剂中回收。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)是(3aR，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亚环丙基双-[3a，8a]-二氢-8H-茚并-[1，2-d]-恶唑。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)是(4S，4’S，5R，5’R)-2，2’-亚环丙基双-4，5-联苯二氢-4，5-恶唑。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应是酮酯向硝基烯烃的立体选择性加成。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应是丙二酸酯向硝基烯烃的立体选择性加成。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)的所述含有2，2’-亚环丙基-双(恶唑啉)的反应混合物的有机溶剂选自由己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、甲基叔丁基醚及其混合物组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述吸附剂是硅胶。
8.根据权利要求1所述的方法，所述用于解吸使用的有机溶剂选自由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二恶烷及其混合物组成的组。
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