CN102241582A - 一种丙戊酸钠的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种丙戊酸钠的合成工艺。包括以下过程：丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷相互溶解，混合物于40～80℃缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液，升温回流3小时，回收乙醇至120℃，降温至90℃以下，加入定量的水溶解溴化钠，分层后有几层加入15～20％氢氧化钠水溶液，于70～90℃水解4小时，升温回收乙醇到气相温度99℃，降温到90℃以下，加盐酸中和并酸化，加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，使形成混酸，混酸再于140～180℃缓慢升温脱羧生成粗品丙戊酸。粗品丙戊酸经精馏精制后，加入定量的氢氧化钠水溶液中和，加入甲苯回流带水，使丙戊酸钠脱水结晶，过滤，氯仿洗涤干燥得成品。本工艺安全环保，质量好，成本低，适合于工业化生产。

Description

一种丙戊酸钠的合成工艺

技术领域

本发明属于药物合成技术领域。尤其是一种医药原料丙戊酸钠的合成工艺。

背景技术

丙戊酸钠别名二丙基乙酸钠，英文名称Sodium Volproate。本品对人的各型癫痫如各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效。用于其它抗癫痫药无效的各型癫痫病人，尤以小发作为最佳。丙戊酸钠为白色结晶性粉末或颗粒；味微涩；有强吸湿性。本品在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中几乎不溶。

过去对丙戊酸钠的合成工艺报道较少，国内没有专利申请，只有部分文献报道，且合成过程比较原始。比如：将1moL的丙二酸二乙酯溶于含2.1moL乙醇钠的乙醇溶液中于75℃左右滴加3moL的1-溴正丙烷回流反应2～4小时，回收乙醇后冷却过滤，除去溴化钠，再蒸馏到110℃脱净乙醇。剩余烷化物再加入8.5moL的40％氢氧化钾和8moL的乙醇回流水解4小时，再加大量盐酸中和并酸化，过滤并干燥得水解产物二丙基丙二酸。水解产物再加热到180℃脱去一个羧基成为丙戊酸，粗品丙戊酸经减压蒸馏收集112～114℃/7～8mm或128～130℃/20mm的馏分，得浅黄色液体丙戊酸。后丙戊酸再用液体烧碱中和，加热浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，热过滤后降温结晶，再过滤干燥得成品，总收率50～52％。

反应方程式如下：

所以现有技术中1-溴正丙烷配比较大---过量50％，过程中在烷基化和水解后都要应用过滤步骤，致使损失较大，操作难度大，成品丙戊酸钠多以真空蒸干，再于醋酸丁酯中结晶提纯，因其吸湿性较大不易结晶，难于操作；有的在甲苯中以醇钠中和，脱水结晶后以丙酮洗涤，操作较繁琐，带溶剂干燥有一定的危险性。已有的文献合成工艺总收率较低，只有50～52％，本身各原料应用量较大，致使成本较高，不利于该药品的普及和应用。

发明内容

(1)发明目的：本发明的目的就是为了提供一种比较合理的物料配比，没有太多过滤操作，总收率较高，安全环保，应用精馏技术提纯产品的医药原料丙戊酸钠的合成工艺。

(2)技术方案：本发明的丙戊酸钠的合成工艺是以丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷相互溶解，混合物于40～80℃时缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液，后升温回流3小时，回收乙醇到120℃，降温到90℃以下，加入定量的水溶解NaBr，分层后有机层加入15～50％氢氧化钠水溶液，于70～90℃水解4小时，后升温回收乙醇到气相温度到99℃，降温到90℃以下，加盐酸中和并酸化，后加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，使形成混酸，混酸再于140～180℃缓慢升温脱羧生成粗品丙戊酸。粗品丙戊酸经精馏精制后，加入定量的氢氧化钠水溶液中和，加入甲苯回流带水，使丙戊酸钠脱水结晶，后过滤以氯仿洗涤并干燥得成品。

下面具体结合反应条件、物料配比、操作方法，按以下五个主要步骤详述工艺流程如下：

第一步：烷基化反应

常压下，将一定量的丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷混合，丙二酸二乙酯∶1-溴正丙烷＝1∶2.1～3.0(最好是1∶2.2～2.4)(摩尔比)，升温到40～80℃(最好是50～70℃)在此温度下持续加入含乙醇钠16～21％的乙醇溶液，丙二酸二乙酯∶乙醇钠＝1∶2.0～2.4(最好为1∶2.2～2.3)(摩尔比)，后升温到回流状态反应3小时，后升温蒸馏回收乙醇到110～120℃(最好是120℃)。后降温到90℃以下加入净化水使溴化钠完全溶解，(使溴化钠形成10～40％的水溶液)，静置分去盐水层，得油层为二丙基丙二酸二乙酯。

第二步：水解反应

将上一步所得的二丙基丙二酸二乙酯中加入15％～50％的氢氧化钠水溶液(最好是20％～30％)，二丙基丙二酸二乙酯∶氢氧化钠＝1∶2.1～3.0(最好是1∶2.2～2.4)，加热到70～90℃(最好是80～90℃)回流水解4个小时，然后开始缓慢蒸馏回收乙醇，直到液相约109～110℃、气相约99～100℃流出物几乎检测不到乙醇时停止蒸馏，降温到90℃以下，一边搅拌一边缓慢加入30％盐酸，氢氧化钠∶氯化氢＝1∶1.05～1.1，使得盐水层PH在1～2后加入前两批的粗品丙戊酸，使析出的二丙基丙二酸溶解于丙戊酸，分去氯化钠水层后得混酸，混酸静置清净后即可进入下一步反应。

第三步：脱羧

将上一步所得的混酸在不断搅拌情况下，缓慢加热，约到150℃时开始分解反应，到160～180℃时分解最快，当温度升到180℃时维持1个小时，使不再有二氧化碳气体放出后，脱羧反应进行彻底，便得到粗品丙戊酸。

第四步：精馏提纯

将粗品丙戊酸转入精馏釜，开动搅拌，提高真空度到-0.096MP以上，逐渐升温控制塔顶温度130～155℃，控制回流比2∶1～10∶1，在系统稳定后通过高效精馏塔收集1～2℃范围内的精品丙戊酸。前馏分和后馏分分别套用于下一批精馏，以提高成品收率。

第四步：成盐加工

该步骤目的将精品丙戊酸和洁净的20％～50％氢氧化钠成盐结晶，丙戊酸∶氢氧化钠＝1∶1～1.02，并使得溶液的PH为8.5～9.5，可以先蒸馏出部分水分到120℃后加入丙戊酸量的5～10倍的蒸馏后的甲苯，通过冷凝器和分水器以甲苯回流循环带水，经强烈脱水的丙戊酸钠逐渐结晶为细小针状晶体。降温后真空抽滤，以氯仿洗涤残留甲苯。干燥后得丙戊酸钠成品，本发明所述的干燥温度在70～150℃。

(3)技术效果：

本发明的优点在于，以易得的工业原料丙二酸二乙酯、1-溴正丙烷、乙醇钠、氢氧化钠和盐酸反应，以甲苯和不可燃溶剂氯仿为溶剂，通过四步合成原料药丙戊酸钠，本工艺安全环保，质量好成本低，能用于工业化生产。具体体现在以下几方面：

1.本发明第一步烷基化过程，于40～80℃加入乙醇钠，缓和了反应条件和催化强度，副反应少，有效地提高了收率。

2.本发明烷基化反应完成后，在回收乙醇后加水溶解并洗出溴化钠，避免了过滤时有机物的损失、繁琐的操作和有机溶剂洗涤时的危险性。

3.本发明在水解步骤中采用少过量的液体氢氧化钠进行皂化，不仅节省了碱和酸的原料成本，还提高了设备的生产能力。

4.本发明在水解中和后，加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，避免了过滤步骤。

5.本发明在丙戊酸的精制过程中使用具有一定塔板数的精馏塔，即提高了丙戊酸的纯度、回收了一定的有机副产物又避免了环境污染。

6.本发明针对丙戊酸钠极强的吸湿性，使丙戊酸成盐后在甲苯中分散，以甲苯循环共沸带水，使丙戊酸钠充分脱水并结晶。在滤除甲苯后用氯仿洗涤甲苯，解除了滤饼在烘干时的安全隐患。

7.本发明的优点还体现在由于对以上各优化过程的共同使用，使得该丙戊酸钠的合成工艺非常适合于工业化生产，并且成本很低。

具体实施方式如下：

常温常压下，使用1000ml四口烧瓶，将96g的丙二酸二乙酯和172.7g的1-溴正丙烷混合，升温到50℃开始持续加入含乙醇钠19.0％的乙醇溶液，保持温度50～70℃，加完后升温到回流状态反应3小时，再升温蒸馏回收乙醇到120℃。后降温到90℃以下，加入净化水200g使溴化钠完全溶解，静置分去盐水层，油层为二丙基丙二酸二乙酯，再加入96％氢氧化钠55g和水300ml，加热到80～90℃回流水解4个小时，然后开始缓慢蒸馏回收乙醇，直到液相约109～110℃、气相约99～100℃流出物几乎检测不到乙醇时停止蒸馏，降温到90℃以下，一边搅拌一边缓慢加入30％盐酸143g，使得盐水层PH在1～2后加入前两批量的粗品丙戊酸，使析出的二丙基丙二酸溶解于丙戊酸，分去氯化钠水层后得混酸，混酸静置清净后即可缓慢加热，到180℃时维持1个小时，不再有二氧化碳气体放出后，称量取出前两批量的粗品丙戊酸改精馏装置，开动搅拌，提高真空度稳定到-0.096MP升温精馏，收集塔顶温度136～138℃的馏分，共得前馏分4.5g、精品丙戊酸66.5g和残余物2g。将精品丙戊酸66.5g中加入水60ml和96％氢氧化钠19.4g，使得溶液的PH为8.5～9.5，先蒸馏水分到120℃后加400ml甲苯，通过分水器以甲苯回流循环带水，丙戊酸钠逐渐结晶为细小针状晶体。降温后真空抽滤，以氯仿洗涤残留甲苯。在90℃下干燥后得丙戊酸钠成品75g，收率75.3％。

Claims (12)

1.一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于以丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷相互溶解，混合物于40～80℃缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液，后升温回流3小时，回收乙醇到120℃，降温到90℃以下，加入定量的水溶解NaBr，分层后有机层加入15～50％氢氧化钠水溶液，于70～90℃水解4小时，后升温回收乙醇到气相温度到99℃，降温到90℃以下，加盐酸中和并酸化，后加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，使形成混酸，混酸再于140～180℃缓慢升温脱羧生成粗品丙戊酸，粗品丙戊酸经精馏精制后，加入定量的氢氧化钠水溶液中和，加入甲苯回流带水，使丙戊酸钠脱水结晶，后过滤以氯仿洗涤并干燥得成品。

2.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于其烷基化过程，丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷混合后加入乙醇钠的乙醇溶液。

3.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于其使用的有机强碱为烷氧基负离子和碱金属正离子组成的，包括但不仅限于乙醇钠。

4.根据权利要求1和2所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于加入乙醇钠的温度为40～80℃。

5.根据权利要求1和2所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于丙二酸二乙酯∶1-溴正丙烷∶乙醇钠的摩尔比为1∶2.2～2.4∶2.0～2.4。

6.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于烷基化反应完成并回收乙醇后加水溶解并洗出溴化钠。

7.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于水解时采用15％～50％的氢氧化钠水溶液进行皂化。

8.根据权利要求1和6所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于皂化水解时二丙基丙二酸二乙酯∶氢氧化钠的摩尔比为1∶2.1～3.0。

9.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于水解中和后加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸。

10.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于丙戊酸的精制过程集中到了使用具有一定塔板数的精馏塔。

11.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于丙戊酸成盐后在包括但不仅限于甲苯等易带水溶剂中分散，以甲苯循环共沸带水。

12.根据权利要求1和10所述的一种丙戊酸钠的合成工艺其特征在于在滤除甲苯后使用但不仅限于氯仿等不易燃溶剂洗涤滤饼中残留的甲苯。