CN102219803A - 一种伊替米贝中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伊替米贝中间体的制备方法，包括：将硝酮化合物(2)和羰基化合物(3)加入到有机溶剂中，在-10℃～5℃条件下加入有机碱，在-20℃～35℃条件下加入路易斯酸，保温进行缩合反应，缩合反应完成后进行淬灭处理，然后得到产物经还原得到伊替米贝中间体化合物(1)。本发明的伊替米贝中间体的制备方法步骤简单，硝酮化合物的采用，提高了反应速度，减少了原料使用量，降低了制备成本。

Description

一种伊替米贝中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体制备领域，具体是涉及一种伊替米贝中间体的制备方法。

背景技术

伊替米贝(Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基](4S)-(4-酚基)-2-吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆固醇吸收抑制剂，伊替米贝不同于胆酸螯合剂，可选择性抑制胆固醇的吸收，同时和辛伐他汀联用被证明效果更好，另外，伊替米贝对阿兹海默氏症的治疗作用正在临床试验中。

欧洲专利文献EP720599首次公开了伊替米贝的合成方法：

专利文献WO0034240公开了伊替米贝的另外一种合成方法：

专利文献WO2008106900公开了另外一种伊替米贝的合成方法：

在上述路线中，关键反应步骤-不对称羟醛缩合反应中，亚胺用量一般都是手性恶唑烷酮的2倍当量以上，这是因为一方面亚胺由于共轭电子离域的影响，参与羟醛缩合反应的活性不高，反应较慢，且收率普遍不高，另一方面由于双键上的氮原子还有一对孤对电子，双键具有顺反异构，按照一般的苯甲醛和苯胺缩合获得的亚胺都是顺反式异构的混合物，而这里的羟醛缩合反应由于具有Evens反应过渡态机理，一般都是和反式亚胺反应的，因此需要2倍当量以上。

发明内容

本发明提供了一种伊替米贝中间体的制备方法，该方法步骤简单，反应迅速，原料使用量少，制备成本低。

一种伊替米贝中间体的制备方法，包括：将硝酮化合物(2)和羰基化合物(3)加入到有机溶剂中，在-10℃～5℃条件下加入有机碱，在-20℃～35℃条件下加入路易斯酸，保温进行缩合反应，缩合反应完成后进行淬灭处理，然后得到产物经还原得到伊替米贝中间体化合物(1)；

所述的硝酮化合物(2)的结构如下式所示：

式(2)中：R为三甲基硅基(2a)或苄基(2b)；

所述的羰基化合物(3)的结构如下式所示：

式(3)中：R′为-COOCH₃(3a)、

其中TMS表示三甲基硅基；R′取(3c)时，反应完成后乙二醇容易脱去，变成相应的羰基；

所述的伊替米贝中间体化合物(1)的结构如下式所示：

式(1)中，R为三甲基硅基(TMS)或苄基(Bn)；R″为-COOCH₃、

反应过程如下式所示：

所述的有机溶剂可选用常规的有机溶剂，例如二氯甲烷等，为便于反应的顺利进行，该有机溶剂使用前可选择经过无水处理，以降低有机溶剂中的水分含量。所述的有机碱为常用的有机碱，例如二异丙基乙胺等；所述的路易斯酸可选用四氯化钛或二异丙氧基二氯化钛或它们的混合物。

缩合反应后，为便于后续反应的进行，需要对反应体系中的有机碱和路易斯酸进行处理和淬灭，常用的淬灭试剂为弱酸性有机酸化合物，例如对于选用四氯化钛或二异丙氧基二氯化钛或它们的混合物的路易斯酸，可选用冰醋酸淬灭反应后的体系，为将反应体系调至中性或弱酸性可选用酒石酸的水溶液对淬灭后的体系进行调节。淬灭完成后，需要进行还原处理以得到目的产物，常用的还原体系为在乙酸存在下用锌粉进行的还原。

实际反应过程中，带有三甲基硅基的硝酮化合物(2a)或羰基化合物(3b)可选用市售产品，也可选择由相应的羟基化合物直接与氯硅烷保护试剂原位反应制得。另外，硝酮化合物(2)、有机碱、路易斯酸和羰基化合物(3)投料摩尔比为1～1.5∶1.5～2.5∶1～2∶1。当采用带有三甲基硅基的硝酮化合物(2a)或羰基化合物(3b)的由相应的羟基化合物直接与氯硅烷保护试剂原位参与反应时，各种情况下的物料比为：(1)当化合物(2a)以及化合物(3a或3c)参与反应时，所述化合物(2a)、有机碱、氯硅烷保护试剂、路易斯酸与化合物(3a或3c)的投料摩尔比为1～1.5∶2～3∶1～2∶1～2∶1；(2)当化合物(2a)与化合物(3b)参与反应时，所述化合物(2a)、有机碱、氯硅烷保护试剂、路易斯酸与化合物(3b)的投料摩尔比为1～1.5∶2～4∶2～3∶1～2∶1。还原反应时，所述化合物(3)与锌粉的投料摩尔比为1∶1.5～3。

本发明的伊替米贝中间体的制备方法步骤简单，硝酮化合物的采用，提高了反应速度，减少了原料使用量，降低了制备成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

在N₂下加入45毫升CH₂Cl₂、5.5克式(3b)化合物(15.4毫摩尔)和6.4克式(2b)化合物(20毫摩尔)，冷却至-6℃，加入11毫升二异丙基乙胺(63毫摩尔)，搅拌10分钟后缓慢加入6毫升三甲基氯硅烷(47毫摩尔)，并保持温度低于-3℃，加完后于-3℃搅拌反应1小时，降温至-30℃，搅拌10分钟后缓慢加入3毫升TiCl₄(27.3毫摩尔)，保持温度低于-25℃，加完后在-25℃下反应3小时，TLC分析反应结束后缓慢加入冰醋酸4.4毫升，保持温度低于-15℃，搅拌20分钟后将反应液加入到5℃的120毫升7％酒石酸水溶液中，室温搅拌1小时，加入20毫升20％NaHSO₃水溶液，搅拌反应1小时后分层，有机层水洗2次，每次50毫升，MgSO₄干燥，加入1克活性炭室温脱色，浓缩至干，氮气下加入30毫升四氢呋喃、20毫升乙酸和5克锌粉，50℃反应10小时后TLC分析反应结束，冷却至室温过滤，缓慢加入饱和NaHCO₃溶液至pH为7，再加入少量5％NaOH溶液调pH至9，乙酸乙酯萃取(30毫升×2)，干燥，浓缩后加入25毫升二氯甲烷和5毫升N，O-双三甲硅基乙酰胺回流反应2小时，浓缩至干，得淡红色固体，用40毫升乙酸乙酯和正己烷的混合液(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)重结晶，过滤，真空40℃干燥8小时得产品12.3克，收率83.7％，MP：187～189℃。

目的产物(1-1)的检测数据为：

MS(ESI，m/z)：735(M+H⁺)，757(M+Na⁺)；

¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ0.02～0.09(s，9H)，1.33～1.41(m，1H)，4.16～4.19(d，3H)，4.26～4.28(d，1H)，4.40～4.42(t，1H)，4.63～4.66(t，1H)，5.00(s，3H)，5.38～5.40(m，1H)，6.37～6.41(m，2H)，6.72～6.77(m，2H)，6.86～6.96(m，4H)，7.00～7.16(m，9H)，7.32～7.42(m，5H)。

利用上述化合物制备伊替米贝的步骤如下：

在N₂下加入40毫升甲苯、4克上述所得化合物(5.45毫摩尔)和1.5毫升N，O-双三甲硅基乙酰胺(6.1毫摩尔)，加热升温至45℃搅拌1小时后降温至25℃，加入0.1克三水合四丁基氟化铵(0.33毫摩尔)，升温至45℃反应2小时，TLC分析反应结束。加入0.2毫升乙酸搅拌数分钟后45℃真空浓缩得到淡黄色液体，所得液体不需纯化直接进行下一步反应。

依次加入甲醇50毫升、纯化水3毫升和5％Pd/C 1克，加入实施例2所有产品后通氢气加压至3个大气压下室温反应3小时，TLC判断反应结束后过滤，滤渣用甲醇洗涤，合并母液，65℃真空浓缩得油状液体，加入15毫升异丙醇升温至45℃搅拌溶解澄清，冷却至30℃后缓慢滴入15毫升水，滴加完毕后搅拌1.5小时，过滤，固体水洗后65℃干燥8小时后加入10毫升异丙醇升温至45℃搅拌半小时后趁热过滤，母液升温至45℃后缓慢加入20毫升水搅拌1.5小时，过滤，固体水洗后65℃干燥10小时得产品1.9克，收率85.3％(以式4化合物为原料计算)。[α]²⁴ _D＝-28.6°，(c0.34，MeOH)。

MS(ESI，m/z)：410(M+H⁺)；¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ1.73～1.76(m，2H)，1.81～1.85(m，2H)，3.09～3.12(t，1H)，4.49～4.50(d，1H)，4.81～4.82(d，1H)，5.30～5.32(d，1H)，6.75～6.77(d，2H)，7.01～7.05(m，4H)，7.207.32(t，6H)，9.65(s，1H)。

实施例2

在N₂下加入55毫升CH₂Cl₂、4.5克式(3a)化合物(15.5毫摩尔)和5.7克式(2b)化合物(17.7毫摩尔)，冷却至-6℃，加入9毫升二异丙基乙胺(114.7毫摩尔)，降温至-32℃，搅拌10分钟后缓慢加入30毫升含有8克TiCl₂(OⁱPr)2(33.9毫摩尔)，保持温度低于-25℃，加完后在-25℃下反应3小时，TLC分析反应结束后缓慢加入冰醋酸6毫升乙酸/15毫升二氯甲烷溶液，保持温度低于-15℃，升温至0℃，加入50毫升2N H₂SO₄水溶液，搅拌反应1小时后分层，有机层水洗2次，每次50毫升，MgSO₄干燥，加入1克活性炭室温脱色，浓缩至干，氮气下加入30毫升四氢呋喃、20毫升乙酸和5克锌粉，40℃反应12小时后TLC分析反应结束，冷却至室温过滤，缓慢加入饱和NaHCO₃溶液至pH为7，再加入少量5％NaOH溶液调pH至9，乙酸乙酯萃取(30毫升×2)，干燥，浓缩后加入25毫升二氯甲烷和5毫升N，O-双三甲硅基乙酰胺回流反应2小时，浓缩至干，得淡红色固体，用40毫升乙酸乙酯和正己烷的混合液(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)重结晶，过滤，真空40℃干燥8小时得产品9.4克，收率88.6％，MP：165～168℃。

目的产物(1-2)的检测数据为：

MS(ESI，m/z)：685(M+H⁺)，707(M+Na⁺)；¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ2.15(m，1H)，2.45～2.55(m，2H)，2.80(m，1H)，3.72(s，3H)，4.02～4.06(m，2H)，4.58～4.62(d，1H)，5.02(s，3H)，5.09(m，1H)，5.23～5.26(m，1H)，6.48～6.50(m，2H)，6.68～6.70(m，2H)，6.75～7.49(m，14H)。

实施例3

在N₂下加入45毫升CH₂Cl₂、4.8克式(3b)化合物(13.4毫摩尔)和3.4克式(2a)化合物(14.7毫摩尔)，冷却至-6℃，加入11毫升二异丙基乙胺(63毫摩尔)，搅拌10分钟后缓慢加入6.2毫升三甲基氯硅烷(48.6毫摩尔)，并保持温度低于-3℃，加完后于-3℃搅拌反应1小时，降温至-30℃，搅拌10分钟后缓慢加入3毫升TiCl₄(27.3毫摩尔)，保持温度低于-25℃，加完后在-25℃下反应3小时，TLC分析反应结束后缓慢加入冰醋酸4.1毫升，保持温度低于-15℃，搅拌20分钟后将反应液加入到5℃的110毫升7％酒石酸水溶液中，室温搅拌1小时，加入16毫升20％NaHSO₃水溶液，搅拌反应1小时后分层，有机层水洗2次，每次50毫升，MgSO₄干燥，加入1克活性炭室温脱色，浓缩至至干，氮气下加入30毫升四氢呋喃、20毫升乙酸和5克锌粉，50℃反应10小时后TLC分析反应结束，冷却至室温过滤，缓慢加入饱和NaHCO₃溶液至pH为7，再加入少量5％NaOH溶液调pH至9，乙酸乙酯萃取(30毫升×2)，干燥，浓缩后加入25毫升二氯甲烷和5毫升N，O-双三甲硅基乙酰胺回流反应2小时，浓缩至干，得淡红色固体，用40毫升乙酸乙酯和正己烷的混合液(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)重结晶，过滤，真空40℃干燥8小时得产品8克，收率83.2％。

目的产物(1-3)的检测数据为：

MS(ESI，m/z)：716(M+H⁺)；¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ0.1(s，9H)，0.24(s，9H)，1.35～1.37(m，1H)，1.48～1.58(m，3H)，4.17～4.19(d，2H)，4.23～4.25(d，1H)，4.40～4.43(t，1H)，4.63～4.66(t，1H)，5.00(s，1H)，5.39～5.40(m，1H)，6.37～6.39(m，2H)，6.72～6.75(m，4H)，6.93～6.96(m，2H)，7.01～7.09(m，2H)，7.04～7.16(m，7H)。

实施例6

在N₂下加入50毫升CH₂Cl₂、7.3克式(3c)化合物(18.3毫摩尔)和8.3克式(2b)化合物(25.8毫摩尔)，冷却至-6℃，加入13毫升二异丙基乙胺(74.5毫摩尔)，搅拌10分钟后缓慢加入6.6毫升三甲基氯硅烷(51.7毫摩尔)，并保持温度低于-3℃，加完后于-3℃搅拌反应1小时，降温至-30℃，搅拌10分钟后缓慢加入3毫升TiCl₄(27.3毫摩尔)，保持温度低于-25℃，加完后在-25℃下反应3小时，TLC分析反应结束后缓慢加入冰醋酸4.6毫升，保持温度低于-15℃，搅拌20分钟后将反应液加入到5℃的130毫升7％酒石酸水溶液中，室温搅拌1小时，加入25毫升20％NaHSO₃水溶液，搅拌反应1小时后分层，有机层水洗2次，每次50毫升，MgSO₄干燥，加入1克活性炭室温脱色，浓缩至干，氮气下加入30毫升四氢呋喃、20毫升乙酸和5克锌粉，50℃反应10小时后TLC分析反应结束，冷却至室温过滤，缓慢加入饱和NaHCO₃溶液至pH为7，再加入少量5％NaOH溶液调pH至9，乙酸乙酯萃取(30毫升×2)，干燥，浓缩后加入25毫升二氯甲烷和5毫升N，O-双三甲硅基乙酰胺回流反应2小时，浓缩至干，得淡红色固体，用45毫升乙酸乙酯和正己烷的混合液(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)重结晶，过滤，真空40℃干燥8小时得产品10.2克，收率84.4％。

目的产物(1-4)的检测数据为：

MS(ESI，m/z)：661(M+H⁺)，683(M+Na⁺)；¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ1.35～1.37(m，2H)，2.53～2.56(m，2H)，4.17～4.20(d，2H)，4.23～4.25(d，1H)，4.40～4.43(t，1H)，5.00(s，3H)，5.39～5.40(m，1H)，6.35～6.40(m，2H)，6.72～6.75(m，2H)，6.89～6.95(m，4H)，7.00～7.42(m，14H)。

Claims (7)

1.一种伊替米贝中间体的制备方法，包括：将硝酮化合物(2)和羰基化合物(3)加入到有机溶剂中，在-10℃～5℃条件下加入有机碱，在-20℃～35℃条件下加入路易斯酸，保温进行缩合反应，缩合反应完成后进行淬灭处理，然后得到的产物经还原得到伊替米贝中间体化合物(1)；

所述的硝酮化合物(2)的结构如下式所示：

式(2)中：R为三甲基硅基或苄基；

所述的羰基化合物(3)的结构如下式所示：

式(3)中：R′为-COOCH₃、

其中TMS表示三甲基硅基；

所述的伊替米贝中间体化合物(1)的结构如下式所示：

式(1)中，R为三甲基硅基或苄基；R″为-COOCH₃、

2.根据权利要求1所述的伊替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的伊替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为二异丙基乙胺。

4.根据权利要求1所述的伊替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为四氯化钛和二异丙氧基二氯化钛中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的伊替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的硝酮化合物(2)、有机碱、路易斯酸和羰基化合物(3)投料摩尔比为1～1.5∶1.5～2.5∶1～2∶1。

6.根据权利要求1所述的伊替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的淬灭反应的过程为：向缩合反应结束后的体系先加入冰醋酸进行处理，然后用酒石酸水溶液进行处理。

7.根据权利要求1所述的伊替米贝中间体的制备方法，其特征在于，所述的还原反应的条件为：在四氢呋喃中，加入产物、乙酸和锌粉，30～70℃反应结束。