CN105272852A

CN105272852A - 一种依泽替米贝中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN105272852A
Application number: CN201410335850.7A
Authority: CN
Inventors: 严普查; 李原强; 车大庆; 章向东; 李运广
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Ruibo Hangzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-07-16
Filing date: 2014-07-16
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2034-07-16
Also published as: CN105272852B

Abstract

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种依泽替米贝中间体化合物及其制备方法，具体为式Ⅲ化合物经氧烃化反应制备式Ⅱ化合物，，R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，优选的，R为乙基。式Ⅱ化合物与苄基2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯反应制备得到式Ⅰ化合物，

Description

一种依泽替米贝中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种依泽替米贝的制备方法。

背景技术

下述化合物结构式如下：

，

是制备依泽替米贝的中间体，其制备依泽替米贝的路线可参考专利WO2010113175（公开日2010-10-7，申请人：MatrixlaboratoriesLtd），具体如下：

。

中国专利ZL200580016190.5（申请人：塞诺菲-安万特德国有限公司）提供了一种下述中间体化合物Ⅸ的制备方法，

，

为羟基酯式Ⅷ化合物上保护基后制备式Ⅸ化合物，其反应路线如下：

。

具体在实施例2、实施例18和实施例20中制备得到了3种式Ⅸ化合物，

，，

。

但该专利并未提供上苄基的方法，这是因为对于酯基取代的式Ⅷ化合物，由于酯基的活性很高，这使得引入苄基会出现副产物与杂质。

WO2007017705（公开日2013-3-21，申请人：AstellasPharmaInc.,Japan）提供了一种上述依泽替米贝中间体化合物的制备方法，

，

具体为式Ⅲ化合物上保护基后与强碱反应制备依泽替米贝中间体化合物，其实施例3中制备得到了保护基为苄基的式Ⅳ化合物。该专利之所以能引入苄基，是因为式Ⅲ化合物含有酰胺基团，酰胺基团的活性相对于酯基较低，在引入苄基时反应较上述的中国专利ZL200580016190.5较易进行，但是仍然还是会出现副产物与杂质，并且在后续的水解反应中需要比较苛刻的条件。

考虑到苄基具有在后续制备依泽替米贝时容易脱除的性质，所以有必要提供一种易于上苄基保护基，并使得副产物和杂质相对较少的方法。

发明内容

本发明提供了一种依泽替米贝的中间体化合物，并提供了与苄基试剂反应制备该中间体化合物的方法。该方法克服了由于酯基活性高，而使得在上苄基的过程中，容易出现副产物和杂质的缺点，能得到高收率和纯度的苄基保护产物。

本发明一方面提供了一种依泽替米贝的中间体式Ⅰ化合物，其结构式如下：

，

其中R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，优选的，R为乙基。

本发明另一方面提供了该依泽替米贝中间体式Ⅰ化合物的制备方法，为式Ⅱ化合物与苄基2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯反应制备得到式Ⅰ化合物。其反应式如下：

，

其中所述式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物经氧烃化反应制备。其反应式如下：

，

式Ⅰ化合物能进一步经水解反应制备依泽替米贝的另一中间体，其反应式如下：

。

本发明提供的依泽替米贝中间体式Ⅰ化合物，虽然含有酯基，其活性较高，但在与苄基2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯反应的过程中，能解决副产物多、杂质多的问题，制备得到收率高、纯度高的式Ⅰ化合物。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种依泽替米贝中间体及其制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

实施例1：

向1000mL圆底瓶中加入21.2g(0.1mol)原料羟基酸（式Ⅲ化合物）、16.6g(0.12mol)碳酸钾和200mLDMF，搅拌得一悬浊液。加入11.2mL(0.15mol)溴乙烷，室温（25^oC）搅拌反应，TLC监测反应至完全。反应完后，向体系中加入300mL水和150mL叔丁基甲基醚，搅拌10分钟，使固体溶解。分液，水相用100mL叔丁基甲基醚萃取一次。合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂的浅黄色液体23.8g，收率：99%。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):d7.33–7.29(m,2H),7.05–7.00(m,2H),4.67(t,J=4.0Hz,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),2.39–2.27(m,2H),2.07(brs,1H),1.84–1.59(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,1H);

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):d173.8,163.2,160.8,140.5(d),127.5(d),115.0(d),73.1,60.3,38.4,33.9,21.1,14.1.

实施例2：

将4.8g(20mmol)式Ⅱ化合物（R为乙基）溶解于环己烷/二氯甲烷(120mL/60mL)，然后加入20g(40mmol)苄基2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯。用冰水浴将体系冷却至0℃，滴加0.9mL(10mmol)三氟甲磺酸，在该温度下继续搅拌反应2小时，体系中析出大量白色固体。反应完全后，加入60mL叔丁基甲基醚和60mL碳酸氢钠水溶液，搅拌5分钟后分液。水相用叔丁基甲基醚再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。抽滤旋干后柱层析(EA/HE=1:20)得黄色油状液体6.2g，收率94%，HPLC纯度95%。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):7.35–7.27(m,7H),7.07–7.03(m,2H),4.42(d,J=11.6Hz,1H),4.31–4.27(m,1H),4.23(d,J=11.6Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),2.31–2.22(m,2H),1.90–1.56(m,4H),1.23(t,J=7.2Hz,1H);

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):173.4,163.5,161.0,138.4,138.0,138.0,128.3,128.3,127.7,127.5,115.4,115.2,80.3,70.3,60.2,37.7,34.0,21.3,14.2.

实施例3：

将5.0g(15mmol)式I化合物（R为乙基），溶于30mL甲醇。在冰水浴冷却下，滴加入15mLNaOH水溶液（2M）。滴加完后室温搅拌反应1小时，体系由乳浊液变黄色清夜，TLC监测反应完全。旋蒸除去甲醇，向体系中加入15mL水，在冰水浴冷却下，向水相中加入稀盐酸调pH值到2~3。叔丁基甲基醚萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。抽滤，旋干溶剂得浅黄色液体产品4.2g，收率93%。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):d7.35–7.27(m,7H),7.07–7.03(m,2H),4.42(d,J=11.6Hz,1H),4.31–4.27(m,1H),4.22(d,J=12.0Hz,1H),2.39–2.26(m,2H),1.92–1.56(m,4H);

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):d179.7,163.6,161.1,138.3,137.9,137.9,128.4,128.3,127.8,127.7,115.5,115.3,80.3,70.4,37.6,33.8,21.1。

Claims

1.一种式Ⅰ化合物，其结构式如下：

，

其中R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基。

2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其特征在于，R为乙基。

3.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与苄基2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯反应制备得到式Ⅰ化合物，

，

其中R的定义与权利要求1中的相同。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物经氧烃化反应制备得到，

，

其中R的定义与权利要求1中的相同。

5.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其特征在于，经水解反应制备依泽替米贝的另一中间体，

，

其中R的定义与权利要求1中的相同。