CN102093194B - 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法。以3-硝基-4-羟基苯甲酸酯为原料，经烷基化、还原、重氮化、水解、烷基化、脱保护等步骤得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成药物罗氟司特的关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及到一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成药物罗氟司特的关键中间体。
背景技术
罗氟司特(roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司共同开发，2010年7月6日获欧盟批准上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。罗氟司特为选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。罗氟司特为一日1次用药的口服片剂，须与其他支气管扩张药合用，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD(舒张后FEV1小于预计值的50％)的维持治疗。首先上市的国家为德国和英国。
在罗氟司特的合成中3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是一个关键的中间体。从目前的文献看，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成主要有以下几种方法：
(1)WO2005026095中的合成路线，从3，4-二羟基苯甲酸酯出发，经过两步烷基化反应，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应存在选择性的问题，反应可以在3位或4位发生，得到混合物，收率低，难以分离，需要通过柱色谱纯化，很难进行工业放大生产。
(2)CN101490004中的合成路线，从3，4-二羟基苯甲醛出发，经过两步烷基化反应，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应同样存在选择性的问题，收率低，难以分离，需要通过柱色谱纯化，很难进行工业放大生产。
(3)WO2004033430中的合成路线，从邻苯二酚出发，经过烷基化、溴化、再烷基化、羰基化，最后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应粗产物中含有部分双烷基化产物和未反应的原料，需要通过多次蒸馏才能达到纯化的目的；第二步反应需要在-60℃下进行；第四步反应用到了剧毒的一氧化碳。很难进行工业放大生产。
发明内容
本发明提供了一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法，包括步骤如下：
(1)式2的3-硝基-4-羟基苯甲酸酯烷基化得到式3的化合物；
(2)式3的化合物还原得到式4的化合物；
(3)式4的化合物经过重氮化再水解得到式5的化合物；
(4)式5的化合物烷基化得到式6的化合物；
(5)式6的化合物脱保护得到式1的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
其中R为C1-6烷基、苄基、取代苄基。
其中式2的化合物可以购买得到，也可从对羟基苯甲酸酯(SyntheticCommunications，2003，33，961。Journal of Organic Chemistry，2005，70，9071。)以及3-硝基-4-羟基苯甲酸通过简单的方法合成得到(Journal of Organic Chemistry，2006，71，6374。Bioorganic&Medicinal Chemistry，2006，14，8219。)。
各步反应条件为：
(1)式2的化合物在溶剂A中，在碱B的作用下，与二氟甲基化试剂反应，得到式3的化合物；
(2)式3的化合物在溶剂C中，被还原剂D还原，得到式4的化合物，反应温度为0-80℃，反应时间为1-15h；
(3)式4的化合物在稀硫酸溶液中重氮化，再水解得到式5的化合物，反应温度为0-90℃，反应时间为1-10h；
(4)式5的化合物在溶剂E中，在碱F的作用下，与环丙甲基化试剂反应，得到式6的化合物，反应温度为0-100℃，反应时间为3-16h；
(5)式6的化合物在溶剂G中，在碱H的作用下，脱保护得到式1的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，反应温度为10-100℃，反应时间为1-10h。
具体的反应条件描述如下：
(1)步骤(1)中，溶剂A选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜基)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种；优选的溶剂A选自DMF、DMSO、NMP、二氧六环或甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂A选自DMF、二氧六环或甲苯。碱B选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选的碱B选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯，更优选的碱B选自氢氧化钠或碳酸钾。所述的二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1，1-二氟乙酸钠或1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯；优选为CHF2Cl。
(2)步骤(2)中，溶剂C选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的 一种或多种；优选的溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸中的一种或多种，更优选的溶剂C选自甲醇或乙酸。还原剂D选自二氯化锡、四氯化锡、还原铁粉、锌粉、保险粉、硫化钠、钯碳或镍中的一种或多种；优选的还原剂D选自二氯化锡、还原铁粉、钯碳或镍，更优选的还原剂D选自还原铁粉或钯碳。优选的反应温度为10-60℃，更优选的反应温度为20-50℃；优选的反应时间为2-12h，更优选的反应时间为3-10h。
(3)步骤(3)中，稀硫酸的浓度为10-70％；优选的浓度为15-40％，更优选的浓度为20-30％。优选的反应温度为0-70℃，更优选的反应温度为0-50℃；优选的反应时间为2-8h，更优选的反应时间为3-6h。
(4)步骤(4)中，溶剂E选自丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、NMP、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种；优选的溶剂E为DMF、DMSO或NMP中的一种或多种，更优选的溶剂E选自DMF或NMP。碱F选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；优选的碱F为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，更优选的碱F选自碳酸钾或碳酸铯。环丙甲基化试剂为式7的化合物，其中X为离去基团，如Cl、Br、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基)。优选的反应温度为20-80℃，更优选的反应温度为60-75℃。优选的反应时间为5-15h，更优选的反应时间为9-13h。
(5)步骤(5)中，溶剂G选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种；优选的溶剂G选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种，更优选的溶剂G选自是甲醇或乙醇。碱H选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；优选的碱H为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾中的一种或多种；更优选的碱H为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。优选的反应温度为20-80℃，更优选的反应温度为60-75℃。优选的反应时间为2-5h，更优选的反应时间为2-3h。
本发明的有益效果是操作简便，各步中间体纯度都很高。本发明的方法可以使反应充分进行，副反应少，各步产物收率高且容易纯化。另外，本发明的最大优点是可用于工业化生产。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸
步骤(1)：3-硝基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备
将3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯26.0g、苯甲基三甲基氯化铵0.67g、50％氢氧化钠31.4g和二氧六环200mL加入到反应器中，在剧烈的搅拌下，往体系中通入氯二氟甲烷。反应完后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，得到3-硝基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯28.4g，收率87％。
步骤(2)：3-氨基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备
3-硝基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯28.0g溶解在500mL甲醇中，加入10％钯炭(含50％水)2.8g，常压氢化10h。过滤除去钯炭，滤液浓缩得到3-氨基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯24.2g，收率98％。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤(3)：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备
在搅拌下，往210mL纯水中缓慢加入35mL浓硫酸，加入3-氨基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯24.0g，搅拌使其溶解。冰水浴降温至体系温度小于5℃，缓慢滴加NaNO2的水溶液(7.78g NaNO2溶于30mL纯水中)，保持体系温度小于5℃，再搅拌30min。加热使体系温度上升到50℃，搅拌2h。体系温度降至室温，搅拌1h。过滤，水洗，真空干燥。乙酸乙酯重结晶得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯20.2g，收率84％。步骤(4)：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备
加入3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯20.0g、溴甲基环丙烷17mL、碳酸钾25.3g和DMF 100mL，70℃下搅拌12h。反应体系用乙酸乙酯和水稀释，分出有机相，水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯22.5g，收率90％。
步骤(5)：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备
加入3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯22.3g、甲醇600mL和10％氢氧化钠水溶液1200mL，加热至70-75℃，搅拌2h。蒸除体系中的甲醇，用正庚烷洗涤，水相用盐酸酸化至pH＜3，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品，再用乙腈和石油醚重结晶，得到白色固体18.0g，即为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，收率85％。
实施例2：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸
步骤(1)：3-硝基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的制备
将3-硝基-4-羟基苯甲酸乙酯35.0g、四丁基溴化铵3.5g、35％氢氧化钠65mL和甲苯250mL加入到反应器中，在剧烈的搅拌下，往体系中通入氯二氟甲烷。反应完后，加入冰水，分出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，得到3-硝基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯36.8g，收率85％。
步骤(2)：3-氨基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的制备
3-硝基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯36.0g溶解在500mL冰醋酸中，室温下分批加入铁粉63.0g，再搅拌3h。加入500mL甲苯，硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。滤液浓缩得到3-氨基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯26.4g，收率83％。
步骤(3)：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的制备
在搅拌下，往210mL纯水中缓慢加入35mL浓硫酸，加入3-氨基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯25.5g，搅拌使其溶解。冰水浴降温至体系温度小于5℃，缓慢滴加NaNO2的水溶液(7.78g NaNO2溶于30mL纯水中)，保持体系温度小于5℃，再搅拌30min。加热使体系温度上升到50℃，搅拌3h。体系温度降至室温，搅拌1h。过滤，水洗，真空干燥。乙酸乙酯重结晶得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯21.8g，收率85％。步骤(4)：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的制备
加入3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯21.3g、溴甲基环丙烷18mL、碳酸铯55.0g和DMF 120mL，70℃下搅拌10h。反应体系用乙酸乙酯和水稀释，分出有机相，水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯23.8g，收率91％。
步骤(5)：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备
加入3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸乙酯23.4g、甲醇600mL和10％氢氧化钾水溶液1200mL，加热至60-65℃，搅拌3h。蒸除体系中的甲醇，用正庚烷洗涤，水相用盐酸酸化至pH＜3，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品，再用乙腈和石油醚重结晶，得到白色固体17.8g，即为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，收率84％。
Claims (9)
1.一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于包括如下步骤：(a)式5的化合物烷基化得到式6的化合物；(b)式6的化合物脱保护得到式1的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
其中R为C1-6烷基。
2.权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：
(a)式5的化合物在溶剂E中，在碱F的作用下，与环丙甲基化试剂反应，得到式6的化合物，反应温度为0-100℃，反应时间为3-16h；溶剂E选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种；碱F选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；环丙甲基化试剂为式7的化合物，其中X为离去基团，选自Cl、Br、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基)；
(b)式6的化合物在溶剂G中，在碱H的作用下，脱保护得到式1的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，反应温度为10-100℃，反应时间为1-10h；溶剂G选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种；碱H选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种。
3.权利要求2中所述的制备方法，其特征在于溶剂E选自DMF或NMP；碱F选自碳酸钾或碳酸铯；步骤(a)反应温度为60-75℃；步骤(a)反应时间为9-13h；溶剂G选自甲醇或乙醇；碱H选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；步骤(b)反应温度为60-75℃；步骤(b)反应时间为2-3h。
4.权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的式5的化合物由式4的化合物在硫酸溶液中重氮化，再水解得到，反应温度为0-90℃，反应时间为1-10h；
其中R为C1-6烷基。
5.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于硫酸的浓度为20-30%；反应温度为0-50℃；反应时间为3-6h。
6.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于所述式4的化合物由式3的化合物在溶剂C中，被还原剂D还原得到，反应温度为0-80℃，反应时间为1-15h；溶剂C选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种；还原剂D选自二氯化锡、四氯化锡、还原铁粉、锌粉、保险粉、硫化钠、钯碳或镍中的一种或多种；
其中R为C1-6烷基。
7.权利要求6中所述的制备方法，其特征在于溶剂C选自甲醇或乙酸；还原剂D选自还原铁粉或钯碳；反应温度为20-50℃；反应时间为3-10h。
8.权利要求6中所述的制备方法，其特征在于所述式3的化合物由式2的3-硝基-4-羟基苯甲酸酯在溶剂A中，在碱B的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到；溶剂A选自丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、NMP、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种；碱B选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1,1-二氟乙酸钠或1-氯-1,1-二氟乙酸乙酯中的一种或多种；
其中R为C1-6烷基。
9.权利要求8中所述的制备方法，其特征在于溶剂A选自DMF、二氧六环或甲苯；碱B选自氢氧化钠或碳酸钾；二氟甲基化试剂选自CHF2Cl。
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