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CN102076340B - 含芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂 - Google Patents

含芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂 Download PDF

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CN102076340B CN2009801246133A CN200980124613A CN102076340B CN 102076340 B CN102076340 B CN 102076340B CN 2009801246133 A CN2009801246133 A CN 2009801246133A CN 200980124613 A CN200980124613 A CN 200980124613A CN 102076340 B CN102076340 B CN 102076340B
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Abstract

本发明的目的在于提供不会降低皮肤粘附性、具有药物稳定性、并且可抑制芬太尼晶体经时析出且皮肤刺激性低、芬太尼的透皮性非常好的含芬太尼类贴剂。一种含芬太尼类贴剂，其包含支持体、含芬太尼类的粘合剂层及剥离衬垫，在含芬太尼类的粘合剂层中含有0.01～0.5质量％的L-抗坏血酸棕榈酸酯等抗坏血酸酯。此外，含芬太尼类贴剂还含有足以抑制芬太尼或其盐析出的量的受阻酚系抗氧化剂。

Description

含芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂
技术领域
本发明涉及含有芬太尼(化学名：N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺)或其盐的经皮吸收型贴剂。由本发明提供的含芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂是药物经时稳定性优异、并且不析出芬太尼晶体的制剂，该经皮吸收型贴剂非常期待用作效果持久性的麻醉剂、镇痛剂。
背景技术
芬太尼或其柠檬酸盐为合成阿片类镇痛药，主要作为注射剂而使用于急性术后疼痛、慢性癌性疼痛的治疗等中。此外，除了注射剂，还开发了含有芬太尼的贴剂(参照专利文献1)，其已经在临床中取得了较好的效果。
该贴剂有贮库型(reservoir)，其芬太尼缓释性优异，与注射剂相比作用时间长，适于治疗癌性疼痛。其另一方面，制剂的结构由支持体、药物贮藏层、控释层、粘合剂层及衬垫构成，制造该制剂的工序数目多且复杂，并且需要高精度的技术。因此，与通常的贴剂相比制造成本变高而需要有所改进。
此外，虽然采用的用法是使用1张该制剂连续贴敷3天，但存在以下问题：由于粘接不充分而在贴敷过程中剥落或卷起、由于乙醇经时挥发导致芬太尼的晶体化。此外，国内外报道了药液从药物贮藏层的漏出、制剂的误用例、滥用，倘若在药液直接接触患者或患者以外的健康人的皮肤的情况下，担心可能会发生呼吸抑制等严重或致命的健康损害。
近年来，开发了基质型的含芬太尼贴剂，并将其应用在医疗现场中。基质型贴剂与贮库型贴剂相比，其结构简单且制造方法简便，因此能够以低成本来制造。但是，由于基质型贴剂不具有控释层，因此，与贮库型贴剂相比，虽然通常药物能够快速地向皮肤转移，但药物吸收的持续性低，并且药物含量下降，进而在粘合基剂中逐渐析出药物晶体等，从而需要制剂上的改进。
还开发了改善了上述问题的基质型芬太尼贴剂。例如公开了以下贴剂：硅酮类粘合基剂中含有芬太尼的贴剂(参照专利文献2)；含有芬太尼且分别含有聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及作为增粘树脂的脂环族饱和烃树脂的贴剂(参照专利文献3)；含有芬太尼、聚异丁烯、矿物油和吸收促进剂的贴剂(参照专利文献4)；含有分子量不同的两种聚异丁烯、胶粘剂(增粘剂)、有机液剂(吸收促进剂)的贴剂(参照专利文献5)等。
其中，例如专利文献2中使用的硅酮粘合基剂，通常对皮肤的粘附性不足，贴敷时发生剥离或卷起，可能对于癌症患者不能够稳定地投与药物，即，可能不能维持药物的有效血药浓度。
此外，专利文献3的贴剂是对皮肤的粘附性优异的制剂，增粘树脂所使用的脂环族饱和烃树脂与其他增粘树脂相比，其与芬太尼的相容性低，可能会使溶解在膏体层中的芬太尼经时性地再结晶而析出。进而，专利文献4和5的贴剂虽然是制剂稳定性良好且透皮性优异的贴剂，但可能存在发汗、入浴时对皮肤的粘附性降低、出现皮肤刺激等问题。
为了改善上述基质型芬太尼经皮吸收型贴剂中晶体析出的问题，作为芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂，配合了作为有机液剂的脂肪酸烷基酯中的肉豆蔻酸异丙酯、饱和或不饱和的长支链醇中的异硬脂醇、辛基十二烷醇等，但均会使粘合基剂本来的粘附性降低，从而导致贴敷过程中的剥落或卷起，无法维持有效的血药浓度，此外，由于粘合基剂的凝集性降低而产生在皮肤上出现膏体的残胶、患者的顺应性(compliance)降低的问题。另一方面记载了：在以往的芬太尼经皮给药型贴剂中，能够配合作为任意成分的抗氧化剂即生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid)、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)(专利文献1)，目前，这些抗氧化剂对芬太尼或其盐的稳定化效果是完全未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭61-37725号公报
专利文献2：日本特表2006-513160号公报
专利文献3：WO2004/024155号公报
专利文献4：WO2004/035054号公报
专利文献5：日本特开2006-76994号公报
专利文献6：日本特开平10-45570号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供可抑制芬太尼或其盐的晶体经时析出而不会降低皮肤粘附性、药物稳定性优异、并且皮肤刺激性低且芬太尼或其盐的透皮性非常好的芬太尼经皮吸收型贴剂。
用于解决问题的方案
为了解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果首次明确：含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂，在其制造过程和保存中，生成哌啶环中的氮原子上的氧化体(以下有时称为“芬太尼-N-氧化体”)，进而该芬太尼-N-氧化体，例如在60℃下维持24小时时发生分解，生成N-苯基丙酰胺、N-(1-羟基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺、(1-苯乙基-2-氧代哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺及苯乙烯这四种二次分解产物。而且，本发明人等发现，通过在含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂中配合抗坏血酸酯，从而抑制一次分解产物即芬太尼-N-氧化体、以及其热分解物即上述四种二次分解产物的生成，可以提高药物经时稳定性，从而完成了本发明。
此外，本发明人等为了提供可抑制芬太尼或其盐的晶体经时析出而不会降低皮肤粘附性、并且药物稳定性优异且皮肤刺激性低、芬太尼或其盐的透皮性非常好的芬太尼经皮吸收型贴剂而进行了深入研究，结果发现：在制造含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂时，为了不降低粘合基剂本来的粘附性，并且抑制芬太尼的晶体经时析出，作为所需的对提高芬太尼与粘合基剂的相容性起桥梁作用的芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂，以受阻酚系抗氧化剂最为适合。
即，本发明人等发现，在含有芬太尼或其盐的粘合剂层中添加受阻酚系抗氧化剂，由此得到可抑制芬太尼的晶体经时析出而不会降低粘合基剂本来的粘附性、并且抑制粘合基剂的经时性劣化且芬太尼的透皮性良好、以及皮肤刺激性低的经皮吸收型贴剂，从而完成了本发明。更详细而言，对粘合剂层中未添加受阻酚系抗氧化剂的制剂和添加有受阻酚系抗氧化剂的制剂的芬太尼的晶体经时析出抑制状态进行了比较观察，结果发现，添加了受阻酚系抗氧化剂的制剂能够明显抑制芬太尼的晶体析出。进而，还发现该芬太尼的晶体析出抑制效果随着受阻酚系抗氧化剂的添加量的增加而增大。
即，作为本发明的典型方案之一，为一种含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂，其特征在于，含有0.01～0.5质量％的抗坏血酸酯。
此外，本发明的又一个典型方案的例子，为一种芬太尼或其盐的稳定化方法，其特征在于，在含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂中配合相对于经皮吸收型贴剂全体为0.01～0.5质量％的抗坏血酸酯。
此外，本发明的另一典型的方案例的主旨如下所述。
(1)一种经皮吸收型贴剂，其在膏体中含有有效量的芬太尼或其盐、和足以抑制该芬太尼或其盐析出的量的受阻酚系抗氧化剂。
(2)一种经皮吸收型贴剂，其特征在于，粘合剂层中含有芬太尼或其盐和受阻酚系抗氧化剂，该芬太尼或其盐在粘合剂层中以溶解状态存在。
(3)一种含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂的制造方法，在制造含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂时，包括在膏体中配合芬太尼或其盐及足以抑制该芬太尼或其盐析出的量的受阻酚系抗氧化剂的工序。
(4)一种芬太尼或其盐的晶体析出抑制方法，其在含有芬太尼或其盐的组合物中添加足以抑制芬太尼或其盐的晶体析出的量的受阻酚系抗氧化剂。
(5)一种芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂，其以受阻酚系抗氧化剂为有效成分。
本发明可包括以下所述的优选方案。
一种含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂，其为包含支持体、含有芬太尼或其盐的粘合剂层及剥离衬垫的经皮吸收型贴剂，在含有芬太尼或其盐的粘合剂层中含有相对于经皮吸收型贴剂全体为0.01～0.5质量％的抗坏血酸酯。
一种含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂，其中，抗坏血酸酯为L-抗坏血酸棕榈酸酯。
一种芬太尼或其盐的稳定化方法，其特征在于，在含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂中配合相对于经皮吸收型贴剂全体为0.01～0.5质量％的抗坏血酸酯。
一种芬太尼或其盐的稳定化方法，其中，抗坏血酸酯为L-抗坏血酸棕榈酸酯。
一种含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂，其在粘合剂层中进一步含有足以抑制该芬太尼或其盐析出的量的受阻酚系抗氧化剂。
一种含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂，其中，受阻酚系抗氧化剂为2，6-二叔丁基对甲酚或四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯。
一种芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂，其由受阻酚系抗氧化剂组成。
一种芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂，其中，受阻酚系抗氧化剂为2，6-二叔丁基对甲酚或四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯。
发明的效果
通过使用本发明的含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂，可以得到能够长时间地保存而不会引起芬太尼或其盐分解的制剂，由此能够有效且持续性地利用芬太尼或其盐的药理效果。
此外，根据本发明能够提供有益于抑制芬太尼或其盐的晶体经时析出而不会降低粘合基剂本来的粘附性、并且药物稳定性优异的含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂。通过本发明，在芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂化中可制得如下的经皮吸收型贴剂：不仅可发挥出芬太尼或其盐的晶体经时析出的抑制效果、低刺激性、以及优异的粘附性及透皮性，并且药物的经时稳定性优异。因此，由本发明得到的含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂可以成为缓解疼痛的有力手段。
具体实施方式
以下对本发明的含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂、含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂的稳定化方法、抑制芬太尼或其盐的晶体经时析出的受阻酚系抗氧化剂进行详细说明。
如上所述，本发明的含有芬太尼或其盐(以下有时称为“芬太尼类”)的经皮吸收型贴剂(以下称为“含芬太尼类贴剂”)中使用的芬太尼为合成阿片类镇痛药，其化学名为N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺。
此外，作为芬太尼的盐，只要是医药上所允许的盐，则没有特别限制，可以为无机盐也可以为有机盐。作为具代表性的芬太尼盐，可列举出柠檬酸盐、盐酸盐、富马酸盐等。在这些当中，特别优选柠檬酸芬太尼。另外，芬太尼或其盐可以混合使用两种以上，但通常以单独使用为佳。
粘合剂组合物中，芬太尼类的有效量优选为1～15质量％，更优选为1～10质量％的范围。
作为本发明的含芬太尼类贴剂，可列举出巴布剂(cataplasm)、胶带剂(tape)等剂形，优选为胶带剂。该胶带剂基本上包含支持体、粘合剂层、剥离层，在其粘合剂层中配合有效量的芬太尼类、和足以使该芬太尼类稳定化的量的抗坏血酸酯和/或足以抑制芬太尼类的晶体析出的量的受阻酚系抗氧化剂，按照常规方法将其制剂化，从而制备而成。
作为在本发明的经皮吸收型贴剂中配合的抗坏血酸酯，可列举出L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸磷酸酯镁，其中，L-抗坏血酸棕榈酸酯与脂溶性基剂的相容性优异，故优选。
抗坏血酸酯的含量，相对于含芬太尼类贴剂全体为0.01～0.5％。当配合量低于0.01％时，无法获得充分的稳定化效果，即使超过0.5％，稳定化效果也没有差别，并且由于抗坏血酸酯自身析出晶体，因此增加用量也没有意义。
此外，抗坏血酸酯优选以相对于芬太尼或其盐的含量的质量比(抗坏血酸酯/芬太尼或其盐)计为0.0015～0.5的范围配合。在低于0.0015时，有时无法获得充分的稳定化效果，此外，即使高于0.5，有时也不能确认到效果的进一步提高。
此外，作为含芬太尼类贴剂中显示芬太尼类的晶体经时析出的抑制效果的受阻酚系抗氧化剂，可列举出2，6-二叔丁基对甲酚(商品名：Yosinox BHT)、4，4’-亚丁基双-(6-叔丁基-3-甲基苯酚)(商品名：Yosinox BB)、2，2’-亚甲基双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚)(商品名：Yosinox 2246G)、2，2’-亚甲基双-(4-乙基-6-叔丁基苯酚)(商品名：Yosinox 425)、2，6-二叔丁基-4-乙基苯酚(商品名：Yosinox 250)、1，1，3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷(商品名：Yosinox 930)、正十八烷基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯(商品名：Tominox S S；IRGANOX1076，IRGANOX 1076FD)、四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯(也叫作四〔亚甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯〕甲烷。商品名：Tominox TT；IRGANOX 1010，IRGANOX 1010FF)、三乙二醇双〔3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)丙酸酯〕(商品名：Tominox 917；IRGANOX 245，IRGANOX 245FF)、三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)异氰脲酸酯(商品名：Yosinox 314；IRGANOX 3114)、1，6-己二醇-双[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯](商品名：IRGANOX 259)、2，4-双-(正辛硫基)-6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯胺基)-1，3，5-三嗪(商品名：IRGANOX 565，IRGANOX 565DD)、2，2-硫代-二亚乙基双[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯](商品名：IRGANOX 1035FF)、N，N’-六亚甲基双[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酰胺](商品名：IRGANOX 1098)、1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯(商品名：IRGANOX 1330)、双(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基膦酸乙酯)钙(商品名：IRGANOX1425WL)、2，4-双[(辛硫基)甲基]-邻甲酚(商品名：IRGANOX1520L)、异辛基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯(商品名：IRGANOX 1135)等，其中，优选2，6-二叔丁基对甲酚或四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯。另外，“叔丁基”是指“tert-butyl group”。
粘合剂组合物中，上述的足以抑制含芬太尼类贴剂的芬太尼类的晶体析出的受阻酚系抗氧化剂的量为0.5～8质量％，优选为1.5～5质量％。受阻酚系抗氧化剂的量低于0.5％时，无法得到充分的芬太尼或其盐的晶体经时析出抑制效果，即使超过8质量％，芬太尼类的晶体经时析出的抑制效果也没有差别，因此增加用量也没有意义。
由本发明可以得到的含芬太尼类贴剂，在药效的持续时间长、能够维持长时间的镇痛效果方面，是优选的。本发明的实施方式的含芬太尼类贴剂，在粘合剂层中配合芬太尼或其盐及作为稳定化剂的抗坏血酸酯，为了抑制芬太尼类的晶体析出而进一步优选含有受阻酚系抗氧化剂。
作为粘合剂层的粘合基剂，优选疏水系粘合基剂，可列举出橡胶系粘合基剂、疏水性丙烯酸系粘合基剂、硅酮类粘合基剂。作为该粘合基剂，没有特别的限制，作为优选的例子，可列举出聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)[例如，JSR Kraton Elastomer的Kraton D-KX401CS，Kraton D-1107CP，Shell chemicals  company制造的KaliflexD-1111、Kaliflex TR-1107，日本合成橡胶公司制造的JSR5000、JSR-5002、SR5100，Nippon Zeon Co.，Ltd.制造的Quintac 3421等]、异戊二烯橡胶[例如，Nippon Zeon Co.，Ltd.的NIPOLIR2200]，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SB S)[例如，Shellchemicals company制造的Kaliflex TR-1101等]、丙烯酸系聚合物(丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸中的至少两种的共聚物，例如PE-300等(Nippon Carbide Industries Co.，Inc.制造)、MAS 811(可以从CosMED获得)、DURO-TAK(DURO-TAK；注册商标)87-4098和87-4287(可以从Henkel Technologies Japan获得))、聚二甲基硅氧烷等，它们可以单独使用或两种以上混合使用。在这些当中，优选使用SIS、丙烯酸系聚合物。
基于含芬太尼类贴剂的粘合剂层全体的质量，优选以0.1～98％、进一步优选以0.1～70％、特别优选以0.1～50％的量配合粘合剂基剂。粘合基剂的配合量低于0.1％时，制剂自身的物性变差，超过98％时，有时无法获得对人体皮肤的良好的粘附力。
另外，通常橡胶系粘合基剂的粘附性较低，因此，为了赋予制剂粘附性，可以在粘合剂层中进一步配合增粘剂。作为这些增粘剂，可列举出氢化松香甘油酯等松香系树脂、聚萜系树脂、石油系树脂、油溶性酚醛系树脂的增粘剂等作为优选的例子。作为它们的具体例，按商品名可列举出Cliaron P-105、Forral105、Alcon P-100、KE-311、KE-100、Super Ester S-100、Tamanol521、YS Resin 75、YS Resin PX 1150N、KR-610(均为商品名)。基于本发明的含芬太尼类贴剂的粘合剂层全体的质量，优选以10～70质量％、特别优选以20～60质量％的量配合这些增粘剂。
此外，为了提高本发明的含芬太尼类贴剂的加工性、调整粘附性，也可以在粘合剂层中配合油脂作为软化剂。作为油脂，例如优选液体石蜡、角鲨烷、橄榄油、山茶油、桃仁油、花生油等，特别优选液体石蜡。基于本发明的含芬太尼类贴剂的粘合剂层全体的质量，优选以1～60质量％、特别优选以10～50质量％的量配合油脂。
进而，在本发明的含芬太尼类贴剂的膏体层中可以根据需要配合吸收促进剂。作为吸收促进剂，只要是可确认到对皮肤的吸收促进作用的化合物，则均可以使用，例如可列举出碳原子数6～20的脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯或醚、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯或醚。此外，还可列举出乳酸酯类、醋酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、N-十二烷基氮杂环戊烷-2-酮(商品名：Azone)或其衍生物、甘油脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、聚山梨醇酯系、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油系、蔗糖脂肪酸酯类等。具体而言，优选辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕榈酸鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、香叶醇、百里酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁子香酚、异冰片、橙花醇、d1-樟脑、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、失水山梨醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、氢化蓖麻油、1-[2-(癸硫基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。
基于本发明的含芬太尼类贴剂的粘合剂层全体的质量，优选以0.01～20质量％、进一步优选以0.1～10质量％、特别优选以0.5～5质量％的量配合如上所述的吸收促进剂。当吸收促进剂的配合量超过20质量％时，有时可确认到发红、浮肿等对皮肤的刺激性，当低于0.01质量％时，有时不能得到配合吸收促进剂的效果，故不优选。
进而，为了吸收由皮肤产生的汗等水性成分，还可以根据需要在本发明的含芬太尼类贴剂中配合亲水性聚合物。作为亲水性聚合物，例如优选轻质无水硅酸、纤维素衍生物(羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC))、淀粉衍生物(普鲁兰多糖)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、醋酸乙烯酯(VA)、羧乙烯基聚合物(CVP)、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、丙烯酸系聚合物(商品名：Eudragit)、明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚异丁烯马来酸酐共聚物、海藻酸、海藻酸钠、卡拉胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、聚乙烯基甲基丙烯酸酯，特别优选轻质无水硅酸、纤维素衍生物(CMCNa、HPMC、HPC、MC)、丙烯酸系聚合物(商品名：Eudragit)。基于本发明的含芬太尼类贴剂的膏体层全体的质量，优选以0.1～20质量％、特别优选以0.5～10质量％的量配合亲水性聚合物。
进而，还可根据期望在本发明的含芬太尼类贴剂的粘合剂层中配合交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂等其他成分。作为交联剂，优选氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂，异氰酸酯化合物，嵌段异氰酸酯化合物，有机系交联剂，金属或金属化合物等无机系交联剂。作为防腐剂，优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。作为紫外线吸收剂，可列举出4-叔丁基-4’-甲氧基苯甲酰基甲烷、2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯、4-羟基-3-甲氧基肉桂酸、4-羟基-3-甲氧基肉桂酸的支链状烷基酯、对苯二亚甲基-3，3’-二樟脑-10，10’-二磺酸、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-〔2-甲基-3-[1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷)氧基甲硅醚基]丙基〕二氧代咪唑烷基丙酸2-乙基己酯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，3-戊二酮、2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)苯并三唑、羟苯甲酮、4-氨基苯甲酸乙酯或4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯等。
具有如上所述的组成的粘合剂层，也可根据任意的公知方法来制造。例如，在通过溶剂法制造时，在所配合的粘合剂基剂的有机溶剂溶液中添加芬太尼或其盐、作为稳定化剂的抗坏血酸酯，优选进一步添加作为晶体化抑制剂的受阻酚系抗氧化剂，搅拌后，涂布在支持体或剥离片上，使其干燥，剪裁成任意面积，从而可以得到本发明的含芬太尼类贴剂。此外，在使用松香系树脂作为增粘剂时，采用抗坏血酸酯对松香系树脂进行预处理，从而提高对芬太尼或其盐的稳定化效果。作为采用抗坏血酸酯的处理方法，可列举出将抗坏血酸酯与松香树脂溶解到适当的溶剂，在1～30℃下放置24～72小时的方法。更具体而言，将在苯、甲苯、二甲苯、己烷等溶剂中溶解松香系树脂而成的溶液与在乙醇、异丙醇等溶剂中溶解抗坏血酸酯而成的溶液混合，将混合后的溶液在1～30℃下放置24～72小时后，添加芬太尼或其盐，从而提高对芬太尼或其盐的稳定化效果。
在支持体或剥离片上的涂布，优选以干燥时的粘合剂层的厚度为10～150μm的方式进行涂布。粘合剂层的厚度不足10μm时，有时不能确保对皮肤充分的粘附力，在超过150μm时，有时由于与衣服摩擦而导致制剂的剥落或卷起，故不优选。
本发明的含芬太尼类贴剂在应用于皮肤时的面积优选为2.5～60cm2。面积低于2.5cm2时，有时在治疗上无法获得芬太尼的充分的经皮吸收性，并且操作性(handling)也会降低。面积超过60cm2时，有时贴敷中产生不适感而使癌症患者的顺应性降低。
此外，本发明的含芬太尼类贴剂只要其粘合剂层由如上所述的组成构成，则其他层、构成其它层的成分没有特别的限制，可以由任意的层构成。例如，本发明的含芬太尼类贴剂可以由粘合剂层、支持该粘合剂层的支持体层、设置在粘合剂层上的剥离衬垫层等构成。支持体层例如可以由布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、纸、铝片等或它们的复合材料构成。剥离片例如可以从由涂布了硅油的聚对苯二甲酸乙二醇酯等高分子材料制作的薄膜、在纸上涂覆硅油等而成的片材中选择使用。可以使用公知的裁剪机将这样制造的层叠体裁剪成如上所述的任意面积，封入铝制包材等包装材料中。
作为以上那样获得的本发明的含芬太尼类贴剂的特征之一，可列举出有效量的芬太尼类在粘合剂层中以溶解状态存在。这里，芬太尼类以溶解状态存在是指：目视粘合剂层时或用光学显微镜观察时，不会观察到芬太尼类的晶体，粘合剂层处于均匀的状态。这样通过使有效量的芬太尼类在粘合剂层中以溶解状态存在，能够防止由以往的含芬太尼类贴剂中生成晶体所产生的问题，能够更有效地利用芬太尼类的药理效果。
因此，根据本发明的含芬太尼类贴剂，芬太尼类经由皮肤而持续性地被吸收，因此，对于麻醉性镇痛剂的经口给药困难的患者而言，是缓解疼痛的有力手段。此外，与侵入性的给药方法即持续皮下给药方法相比，能够非侵入性地给药，还能够减轻患者的负担。此外，由医师根据患者的症状、年龄、体重、性别等将制剂裁剪成任意大小等，能够容易地调节给药量。
本发明人等通过运用制剂制造和分析化学的技能，首次明确：在制造含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂时，生成在哌啶环中的氮原子上的氧化体，进而芬太尼-N-氧化体例如在制造经皮吸收型贴剂的粘合剂层时的通常的温度即60℃下维持24小时时发生分解，作为二次分解产物，生成了N-苯基丙酰胺、N-(1-羟基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺、(1-苯乙基-2-氧代哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺及苯乙烯这四种物质。本发明的含芬太尼类贴剂，通过特别选择含有抗坏血酸酯作为稳定化剂，能够抑制其一次分解产物即芬太尼-N-氧化体、以及其热分解物即上述四种二次分解产物的生成，药物经时稳定性优异。
实施例
以下示出实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不受这些实施例的限制，在不脱离本发明的技术思想的范围内可以作出各种变更。另外，实施例中出现的“％”，在没有特别说明的情况下，意味着“质量％”。
实施例1-1含芬太尼类贴剂(1-1)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                             1.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  18.2％
聚异戊二烯                         9.8％
氢化松香甘油酯**                   1.0％
聚萜树脂***                        41.99％
聚丁烯                             14.0％
液体石蜡                           14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                 0.01％
总计                                       100％
*：JSR Kraton elastomer，Kraton D-KX401CS
**：荒川化学工业，Pine Crystal KE-311
***：荒川化学工业，Alcon P-100
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
实施例1-2含芬太尼类贴剂(1-2)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                              4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*   18.2％
聚异戊二烯                          9.8％
氢化松香甘油酯**                    5.0％
聚萜树脂***                         34.98％
聚丁烯                              14.0％
液体石蜡                            14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                  0.02％
总计                                100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
实施例1-3含芬太尼类贴剂(1-3)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                             6.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物* 18.2％
聚异戊二烯                        9.8％
氢化松香甘油酯**                  10.0％
聚萜树脂***                       27.5％
聚丁烯                            14.0％
液体石蜡                          14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                0.5％
总计                             100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
实施例1-4含芬太尼类贴剂(1-4)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                                   4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*        18.2％
聚异戊二烯                               9.8％
氢化松香甘油酯**                         5.0％
聚萜树脂***                              34.9％
聚丁烯                                   14.0％
液体石蜡                                 14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                       0.1％
总计                                     100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
实施例1-5含芬太尼类贴剂(1-5)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                            4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物* 18.2％
聚异戊二烯                        9.8％
氢化松香甘油酯**                  5.0％
聚萜树脂***                       33.0％
聚丁烯                        14.0％
液体石蜡                      14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯            0.1％
3，5-二叔丁基对甲酚           1.9％
总计                          100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡、3，5-二叔丁基对甲酚这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
实施例1-6含芬太尼类贴剂(1-6)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                                 4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*      18.2％
聚异戊二烯                             9.8％
氢化松香甘油酯**                       5.0％
聚萜树脂***                            31.5％
聚丁烯                                 14.0％
液体石蜡                               14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                     0.5％
3，5-二叔丁基对甲酚                    3.0％
总计                                   100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡、3，5-二叔丁基对甲酚这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
实施例1-7含芬太尼类贴剂(1-7)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                             4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  18.2％
聚异戊二烯                         9.8％
氢化松香甘油酯**                   5.0％
聚萜树脂***                        33.0％
聚丁烯                             14.0％
液体石蜡                           14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                 0.02％
3，5-二叔丁基对甲酚                1.98％
总计                               100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡、3，5-二叔丁基对甲酚这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
实施例1-8含芬太尼类贴剂(1-8)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                             4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  18.2％
聚异戊二烯                         9.8％
氢化松香甘油酯**                   10.0％
聚萜树脂***                        26.5％
聚丁烯                             14.0％
液体石蜡                           14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                 0.5％
3，5-二叔丁基对甲酚                3.0％
总计                               100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡、3，5-二叔丁基对甲酚这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
比较例1-1含芬太尼类贴剂(1-1)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                                  4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*       18.2％
聚异戊二烯                              9.8％
氢化松香甘油酯**                        5.0％
聚萜树脂***                             35.0％
聚丁烯                                  14.0％
液体石蜡                                14.0％
总计                                    100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入芬太尼以外的成分，搅拌混合，完全溶解后，再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
比较例1-2含芬太尼类贴剂(1-2)
按照下述制造方法制备了下述配方的经皮吸收型贴剂。
(配方)
芬太尼                                  5.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*       18.2％
聚异戊二烯                              9.8％
氢化松香甘油酯**                        6.0％
聚萜树脂***                             32.0％
聚丁烯                                  14.0％
液体石蜡                                14.0％
L-抗坏血酸棕榈酸酯                      1.0％
总计            100％
*、**及***：与实施例1-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、氢化松香甘油酯、聚萜树脂、聚丁烯、液体石蜡这些各成分和溶解在乙醇中的L-抗坏血酸棕榈酸酯，搅拌混合，然后再加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜上，然后风干，使支持体与涂布面贴合后，裁剪成10.5cm2的尺寸，包装于铝包材中。
试验例1-1芬太尼-N-氧化物生成抑制作用
对于实施例1-2、1-4、1-6及比较例1-1、1-2中得到的各制剂，经时测定了芬太尼、芬太尼-N-氧化体及苯乙烯的生成量。测定方法如以下所述。
将裁剪成10.5cm2的各试验物质各1片包装于铝包材中，保存在室温下，测定了经时性的芬太尼、芬太尼-N-氧化体及苯乙烯。
剥离各试验物质的剥离片，放入到50mL的离心沉淀管中，加入5mL四氢呋喃，振荡20分钟，使膏体完全溶解。向该液中加入15mL甲醇，振荡10分钟，使粘合基剂成分完全凝集并沉淀。
用高效液相色谱法在下述条件下对该上清液进行芬太尼、芬太尼-N-氧化体及苯乙烯的定量。
高效液相色谱法的操作在以下条件下进行。色谱柱：在内径4.6mm、长10cm的不锈钢管内填充3μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶而成(柱温：40℃附近的一定温度)；检测波长：215nm；流动相：在1000mL水中溶解2.72g磷酸二氢钾，并加入氢氧化钠试液调节pH值至4.7而成的溶液(流动相A)和液相色谱用乙腈(流动相B)；流动相的输送：通过在任意的条件下使流动相A和流动相B混合并控制浓度梯度来进行。其结果归纳于表1。
[表1]
Figure BPA00001280667200241
表中，FEN是指芬太尼，N-氧化体是指芬太尼-N-氧化体，苯乙烯是芬太尼分解产物中分子量最低的化合物。
*1：芬太尼、N-氧化体及苯乙烯的各自的峰面积相加为100％的值的平均值(测定试验物质数＝3)。
*2：制造后的天数
由上述表1的结果可知，通过在含有芬太尼或其盐的经皮吸收型贴剂中配合L-抗坏血酸棕榈酸酯，能够显著抑制芬太尼的一次分解产物即芬太尼-N-氧化体及分子量最低的化合物即苯乙烯的生成。此外，在0.01质量％～0.5质量％L-抗坏血酸棕榈酸酯的范围内，该效果随着其配合量增加而增大，但在配合量为1质量％时，抗坏血酸棕榈酸酯自身析出了晶体(比较例1-2)。
实施例2-1含芬太尼类贴剂(2-1)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                             1.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  15.8％
聚异戊二烯                         8.5％
脂环族饱和烃树脂****               15.5％
聚萜树脂***                        34.0％
液体石蜡                           24.2％
2，6-二叔丁基对甲酚                1.0％
总计                               100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：Yasuhara Chemical，YS Resin PX1150N
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及2，6-二叔丁基对甲酚，混合搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-2含芬太尼类贴剂(2-2)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼    6.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*    15.8％
聚异戊二烯                            8.5％
脂环族饱和烃树脂****                  10.5％
聚萜树脂***                           30.0％
液体石蜡                              24.2％
2，6-二叔丁基对甲酚                   5.0％
总计                                  100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及2，6-二叔丁基对甲酚，混合搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-3含芬太尼类贴剂(2-3)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                                3.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*     15.8％
聚异戊二烯                            8.5％
脂环族饱和烃树脂****                  12.5％
聚萜树脂***                           34.0％
液体石蜡                              24.2％
4，4’-亚丁基双-(6-叔丁基-3-甲基苯酚)    2.0％
总计                                     100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及4，4’-亚丁基双-(6-叔丁基-3-甲基苯酚)，混合搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-4含芬太尼类贴剂(2-4)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                                 1.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*      15.8％
聚异戊二烯                             8.5％
脂环族饱和烃树脂****                   14.5％
聚萜树脂***                            34.0％
液体石蜡                               24.2％
2，2’-亚甲基双-(4-乙基-6-叔丁基苯酚)  2.0％
总计                                   100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及2，2’-亚甲基双-(4-乙基-6-叔丁基苯酚)，混合搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-5含芬太尼类贴剂(2-5)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                             2.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  15.8％
聚异戊二烯                         8.5％
脂环族饱和烃树脂****               12.5％
聚萜树脂***                        34.0％
液体石蜡                               24.2％
四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯3.0％
总计                                100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯，搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-6含芬太尼类贴剂(2-6)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                          10.0％
丙烯酸系聚合物+                 87.0％
2，6-二叔丁基对甲酚             3.0％
总计                            100％
+：丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯及甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物(比重d＝约0.94)
(制法)
在丙烯酸系聚合物的醋酸乙酯溶液中加入2，6-二叔丁基对甲酚及芬太尼，将其搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-7含芬太尼类贴剂(2-7)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                             3.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  15.8％
聚异戊二烯                         8.5％
脂环族饱和烃树脂****               14.5％
聚萜树脂***                        34.0％
液体石蜡                                     22.7％
四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯 1.5％
总计                                         100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯，搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-8含芬太尼类贴剂(2-8)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                             2.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  15.8％
聚异戊二烯                         8.5％
脂环族饱和烃树脂****               15.5％
聚萜树脂***                        34.0％
液体石蜡                           22.7％
2，6-二叔丁基对甲酚                1.5％
总计                               100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及2，6-二叔丁基对甲酚，混合搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-9含芬太尼类贴剂(2-9)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                             6.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  15.8％
聚异戊二烯                         8.5％
脂环族饱和烃树脂****               9.5％
聚萜树脂***                        30.0％
液体石蜡                           24.2％
2，6-二叔丁基对甲酚                5.0％
油醇                               1.0％
总计                               100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡、2，6-二叔丁基对甲酚及油醇，混合搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
实施例2-10含芬太尼类贴剂(2-10)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类贴剂。
(组成)
芬太尼                             6.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*  15.8％
聚异戊二烯                         8.5％
脂环族饱和烃树脂****               5.5％
聚萜树脂***                        30.0％
液体石蜡                           24.2％
2，6-二叔丁基对甲酚                5.0％
聚乙烯基吡咯烷酮++                 5.0％
总计                               100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
++：聚乙烯基吡咯烷酮K-30(株式会社日本触媒制造)
(制法)
向甲苯中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡、2，6-二叔丁基对甲酚及聚乙烯基吡咯烷酮，混合搅拌，使其完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到贴剂。
比较例2-1含芬太尼类的比较贴剂(2-1)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类的比较贴剂。
(组成)
芬太尼                                 1.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*      15.8％
聚异戊二烯                             8.5％
脂环族饱和烃树脂****                   14.5％
聚萜树脂***                            34.0％
液体石蜡                               26.2％
总计                                   100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂及液体石蜡，将它们混合搅拌，使其在甲苯中完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到比较贴剂。
比较例2-2含芬太尼类的比较贴剂(2-2)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类的比较贴剂。
(组成)
芬太尼    3.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*    15.8％
聚异戊二烯                           8.5％
脂环族饱和烃树脂****                 14.5％
聚萜树脂***                          34.0％
液体石蜡                             24.2％
总计                                 100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂及液体石蜡，将它们混合搅拌，使其在甲苯中完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到比较贴剂。
比较例2-3含芬太尼类的比较贴剂(2-3)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类的比较贴剂。
(组成)
芬太尼                              6.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*   15.8％
聚异戊二烯                          8.5％
脂环族饱和烃树脂****                14.5％
聚萜树脂***                         34.0％
液体石蜡                            21.2％
总计                                100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂及液体石蜡，将他们混合搅拌，使其在甲苯中完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到比较贴剂。
比较例2-4含芬太尼类的比较贴剂(2-4)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类的比较贴剂。
(组成)
芬太尼            10.0％
丙烯酸系聚合物+   90.0％
总计              100％
+：与实施例2-6相同。
(制法)
在丙烯酸系聚合物的醋酸乙酯溶液中加入芬太尼，将其搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到比较贴剂。
比较例2-5含芬太尼类的比较贴剂(2-5)
按照下述组成及制法制造了含芬太尼类的比较贴剂。
(组成)
芬太尼                              4.0％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物*   15.8％
聚异戊二烯                          8.5％
脂环族饱和烃树脂****                12.5％
聚萜树脂***                         30.0％
液体石蜡                            24.2％
辛基十二烷醇                        5.0％
总计                                100％
*及***：与实施例1-1相同。
****：与实施例2-1相同。
(制法)
取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、脂环族饱和烃树脂、聚萜树脂、液体石蜡及辛基十二烷醇，将它们混合搅拌，使其在甲苯中完全溶解。然后，加入芬太尼，进一步搅拌混合，得到均匀的溶解物。接着使用刮刀涂布机将该溶解物涂布在剥离薄膜(实施了硅酮处理的PET薄膜，藤森工业)上，然后风干，使支持体(PET/EVA层叠薄膜，藤森工业)与涂布面贴合后，裁剪成42cm2的尺寸，包装于铝包材中，从而得到比较贴剂。
试验例2-1芬太尼的晶体析出抑制作用
对实施例2-1～2-8及比较例2-1～2-5中得到的各制剂，评价了芬太尼晶体经时析出的抑制作用。评价方法如以下所述。
首先，将裁剪成42cm2的各试验制剂各1片包装于铝包材中，保存在4℃下，通过目视评价了芬太尼晶体经时析出状态。另外，有关评价，以存在极少的晶体析出的情况为△，以确认到相当多的晶体析出的情况为×，以完全没有晶体析出的情况为○。其结果归纳于表2。
[表2]
试验例2-2
贴敷试验：
对于实施例2-2及比较例2-5中制备的贴剂，制备了空白贴剂(仅去除了芬太尼的贴剂)，实施了其使用感的试验。关于试验，将待测制剂贴敷在12名健康成人男性的胸部3天，按照下述基准评价了此时的贴敷状态及剥离时在皮肤上出现的膏体的残胶。结果示于表3。
(贴敷状况的计分方式)
评价
◎：不到10％发生剥落或卷起
○：10％以上且不到20％发生剥落或卷起
△：20％以上且不到50％发生剥落或卷起
×：50％以上发生剥落或卷起(残胶的计分方式)
评价
无：无膏体的残胶
有：有膏体的残胶
[表3]
Figure BPA00001280667200381
由上述表2和表3的结果可知，通过添加受阻酚系抗氧化剂、尤其是2，6-二叔丁基对甲酚或四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸]季戊四醇酯作为抑制芬太尼的晶体经时析出的芬太尼类的晶体析出抑制剂，与使用有机液剂作为芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂的情况相比，明显具有优异的粘附性，并且与不配合芬太尼或其盐的晶体析出抑制剂的制剂相比，可以抑制芬太尼的晶体经时析出。
产业上的可利用性
含有抗坏血酸酯作为稳定化剂的本发明的含芬太尼类贴剂，能够长时间地保存而不会引起芬太尼或其盐的分解，由此能够有效且持续性地利用芬太尼或其盐的药理效果。此外，由于配合了受阻酚系抗氧化剂作为晶体析出抑制剂，因此能够发挥出芬太尼或其盐的晶体经时析出的抑制效果、低刺激性、且优异的粘附性及透皮性。

Claims (7)

1.一种含芬太尼的经皮吸收型贴剂，该经皮吸收型贴剂包含支持体、含芬太尼的粘合剂层及剥离衬垫，在含芬太尼的粘合剂层中含有受阻酚系抗氧化剂、以及相对于经皮吸收型贴剂全体为0.01～0.5质量％的L-抗坏血酸棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述的含芬太尼的经皮吸收型贴剂，其特征在于，以相对于芬太尼的含量的质量比计，L-抗坏血酸棕榈酸酯的含量在0.0015～0.5的范围。
3.根据权利要求1或2所述的含芬太尼的经皮吸收型贴剂，其中，含芬太尼的粘合剂层中所含有的粘合基剂为橡胶系粘合基剂。
4.一种不含芬太尼的晶体的经皮吸收型贴剂，该经皮吸收型贴剂包含支持体、粘合剂层及剥离衬垫，所述粘合剂层中与橡胶系粘合基剂一起以溶解的状态含有芬太尼，在含芬太尼的粘合剂层中含有相对于经皮吸收型贴剂全体为0.01～0.5质量％的L-抗坏血酸棕榈酸酯。
5.一种抑制芬太尼的一次分解产物和/或二次分解产物生成的方法，其特征在于，在含有芬太尼的经皮吸收型贴剂中，相对于经皮吸收型贴剂全体配合0.01～0.5质量％的L-抗坏血酸棕榈酸酯。
6.根据权利要求5所述的抑制芬太尼的一次分解产物和/或二次分解产物生成的方法，其特征在于，一次分解产物为芬太尼-N-氧化体。
7.根据权利要求5或6所述的抑制芬太尼的一次分解产物和/或二次分解产物生成的方法，其特征在于，二次分解产物为N-苯基丙酰胺、N-(1-羟基哌啶-4-基)-苯基丙酰胺、(1-苯乙基-2-氧代哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺及苯乙烯中的任一种。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102470131B (zh) * 2009-07-24 2014-02-26 帝国制药株式会社 含有芬太尼的外用粘合剂制剂
EP2462927A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-13 Hexal AG Transdermal therapeutic system comprising fentanyl
JP6453481B2 (ja) * 2015-10-26 2019-01-16 久光製薬株式会社 貼付剤
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1346265A (zh) * 1999-04-13 2002-04-24 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63159315A (ja) * 1986-12-22 1988-07-02 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk パツプ剤
GB9213322D0 (en) * 1992-06-23 1992-08-05 Efamol Holdings Antioxidant compositions
JPH07277917A (ja) * 1994-04-01 1995-10-24 Nisshin Oil Mills Ltd:The 酸化安定性の良い化粧料
JP3836566B2 (ja) * 1996-05-13 2006-10-25 久光製薬株式会社 フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
JP4136029B2 (ja) * 1997-05-12 2008-08-20 帝國製薬株式会社 硝酸イソソルビド含有貼付剤
AU756000B2 (en) * 1998-04-02 2003-01-02 Novartis Ag Method for stabilizing pharmaceutical compositions by special use of an antioxidant
JP4205778B2 (ja) * 1998-04-17 2009-01-07 久光製薬株式会社 貼付製剤
US6353029B1 (en) * 2000-08-24 2002-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Storage stable tretinoin and 4-hydroxyanisole containing topical composition
EP1548077A1 (en) * 2003-12-26 2005-06-29 Biotechnology Institute BTI I+D cyanoacrylic-based adhesive composition for sealing biological tissues
JP5114042B2 (ja) * 2005-10-19 2013-01-09 ニプロパッチ株式会社 貼付剤、及び貼付剤の製造方法
CN101346136A (zh) * 2005-10-24 2009-01-14 西巴控股公司 可氧化剂的保护

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1346265A (zh) * 1999-04-13 2002-04-24 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂

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