CN101829052A - 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents
紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101829052A CN101829052A CN201010124634A CN201010124634A CN101829052A CN 101829052 A CN101829052 A CN 101829052A CN 201010124634 A CN201010124634 A CN 201010124634A CN 201010124634 A CN201010124634 A CN 201010124634A CN 101829052 A CN101829052 A CN 101829052A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oil
- composition
- phospholipid
- paclitaxel
- polyoxyethylene castor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 128
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 80
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 80
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 77
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 52
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 57
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 51
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 42
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 42
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 35
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 35
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 35
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 30
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 26
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 23
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 22
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 18
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 15
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 14
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 6
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 5
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 3
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 3
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 claims description 3
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 claims description 3
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 claims description 3
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 12
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 abstract description 7
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 41
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 229940108949 paclitaxel injection Drugs 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 12
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 12
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 12
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- OXWJSRNDLBHVPW-DRRLCDGFSA-N C(O)CN.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound C(O)CN.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC OXWJSRNDLBHVPW-DRRLCDGFSA-N 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N taxine Chemical compound C1([C@@H]([C@@H](O)C(=O)O[C@@H]2C=3/C[C@@](C([C@H](O)C4=C(C)[C@@H](OC(C)=O)CC(C4(C)C)[C@@H](OC(C)=O)\C=3)=O)(C)[C@@H](O)C2)N(C)C)=CC=CC=C1 KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N 0.000 description 5
- 229930189271 taxine Natural products 0.000 description 5
- QEHCYTDFERPPPU-KDXMTYKHSA-N (2s)-2,3-dioctadecoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](CO)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC QEHCYTDFERPPPU-KDXMTYKHSA-N 0.000 description 4
- PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- AAAFQZIIIFLWHO-BKJQSOHOSA-N OCC(O)CO.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=O Chemical compound OCC(O)CO.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=O AAAFQZIIIFLWHO-BKJQSOHOSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032827 Ring chromosome 9 syndrome Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical class C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-di(dodecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBLLOWCZXVHDNK-MLCCFXAWSA-N C(CCCCCCCCCCC)(=O)C(O)[C@@H](O)CO Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)(=O)C(O)[C@@H](O)CO CBLLOWCZXVHDNK-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002505 N-(Carbonyl-Methoxypolyethylene Glycol 2000)-1,2-Distearoyl-Sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine Polymers 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical class NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVBYLCIBCAXCBZ-QDVCFFRGSA-N OCC(O)CO.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](C(O)C(CCCCCCCCCCC)=O)O Chemical compound OCC(O)CO.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](C(O)C(CCCCCCCCCCC)=O)O NVBYLCIBCAXCBZ-QDVCFFRGSA-N 0.000 description 2
- MLOCDUXPLDIADR-DRRLCDGFSA-N OCC(O)CO.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound OCC(O)CO.P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC MLOCDUXPLDIADR-DRRLCDGFSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 2
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- ZBCATMYQYDCTIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylcatechol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(O)=C1 ZBCATMYQYDCTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- DBXFAPJCZABTDR-KUEXGRMWSA-N Cephalomannine Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](OC(=O)C)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@@H]4[C@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@@H](O)[C@H](NC(=O)/C(=C\C)/C)c1ccccc1 DBXFAPJCZABTDR-KUEXGRMWSA-N 0.000 description 1
- 206010008501 Cheyne-Stokes respiration Diseases 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 244000050510 Cunninghamia lanceolata Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000035193 Ring chromosome 10 syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KECRQSRAHLUNQU-ILTWLPKVSA-N Spicatin Chemical compound C([C@H]([C@H]1C(=C)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1C(C)=C[C@@H](OC(C)=O)[C@H]11)OC(=O)C(=C/C)/COC(=O)C(/CO)=C/C)[C@@]21CO2 KECRQSRAHLUNQU-ILTWLPKVSA-N 0.000 description 1
- NHLREHWNRFILEO-NBOJZGPESA-N Spicatin Natural products CC=C(CO)C(=O)CC(=CC)C(=O)O[C@@H]1C[C@](O)(CCl)[C@@H]2[C@H](OC(=O)C)C=C(C)[C@@H]2[C@@H]3OC(=O)C(=C)[C@H]13 NHLREHWNRFILEO-NBOJZGPESA-N 0.000 description 1
- NAZLSPYUXIUGSY-HOMLOBBYSA-N Spicatine Natural products CC(=O)O[C@H]1C[C@H]2[C@@H](OC(=O)C)[C@H]3[C@@](C)(CC[C@H](OC(=O)C=Cc4ccccc4)[C@]35CO5)[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C)C(=C1C)C2(C)C NAZLSPYUXIUGSY-HOMLOBBYSA-N 0.000 description 1
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- DBXFAPJCZABTDR-WBYYIXQISA-N cephalomannine Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(/C)=C/C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 DBXFAPJCZABTDR-WBYYIXQISA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940084491 cimetidine 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种用以输送紫杉烷药物的自乳化药物组合物及其制备方法。该自乳化药物组合物为澄明液体，包含有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂和乙醇，并优选地含有乳酸，其中所述的表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油。以上自乳化组合物加入到葡萄糖注射液中，即可自乳化形成平均粒径为50-300nm的微乳，该微乳在室温下可以稳定12小时以上。本发明中优选的紫杉烷类化合物为紫杉醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种紫杉烷类化合物的自乳化药用组合物，特别涉及一种可经静脉给药的紫杉烷类自乳化药用组合物。
背景技术
紫杉烷类化合物一类紫杉碱类和分子结果类似紫杉碱类的紫杉碱类的异构体、类似物和衍生物的总称，是目前用于治疗转移性卵巢癌、肺癌、食管癌的一线治疗药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇、赤果浆霉素、赤果浆霉素二醋酸酯、太平洋紫杉醇B等，其中，临床中最常用的紫杉烷类化合物为紫杉醇和多西紫杉醇。
紫杉醇具有式I的结构，为白色结晶粉末，无臭，无味，其英文名称为Paclitaxel或Taxol，分子式为C47H51NO14，分子量为853.92。
多西紫杉醇是一种半合成的紫杉烷类，又名紫杉特尔，多西他赛，英文名为Docetaxel或Taxotere，分子式C43H53NO14，白色粉末，不溶于水，可溶于二氯甲烷、甲醇，具有式II结构：
由于紫杉烷药物极难溶于水，因此将其制备成静脉内注射或输注的制剂存在着较大的技术难度。目前上市的紫杉醇注射液是一种无色透明或略带黄色的粘性溶液，每毫升紫杉醇注射液中含有6mg紫杉醇、527mg聚氧乙烯蓖麻油(或称聚氧乙基代蓖麻油，Cremophor EL)和49.7％无水乙醇，但该制剂存在的问题主要有：①溶剂的毒性和致敏性导致的高比例的过敏反应，包括由辅料聚氧乙烯蓖麻油导致的过敏反应所引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；此外在生产过程中容器以及临床应用中的注射器、输液袋与聚氧乙烯蓖麻油接触可浸出大量的增塑剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，导致过敏反应。②紫杉醇注射液稀释后不稳定：当该制剂被稀释后，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，而且分析表明该沉淀不是紫杉醇，因此在静滴时在输液器中要使用过滤器。③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇注射液配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白会使毒性增加。④注射部位的重度疼痛、注射点处或周围血管的严重或潜在性的永久损害。
临床在使用以上紫杉醇注射液时，为了预防发生以上不良反应，在紫杉醇注射液治疗前12小时和6小时口服地塞米松，治疗前30～60分钟给予苯海拉明，静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。而且，紫杉醇注射液单药剂量控制为135～200mg/m2，在粒细胞集落刺激因子支持下，剂量可达250mg/m2，将紫杉醇注射液用生理盐水或5％葡萄糖盐水稀释至最后浓度为0.3～1.2mg/mL，经过直径不超过0.22u m的微孔膜滤过后，静滴3小时；联合用药剂量为135～175mg/m2，3～4周重复。
为解决目前上市的紫杉醇注射剂存在的以上技术问题，技术人员多年来针对聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反应、增加紫杉醇的溶解度、稳定性，降低毒性、增加生物利用度而展开了大量的研究，同时也对所采用的技术方案能否产业化开展了深入的探索。目前所尝试的方法包括前药法、乳化法以及制成胶束、脂质体、纳米粒、微乳、微球、环糊精包合物及局部给药等方法，其中比较有前途的是将紫杉醇制成微乳。
然而，目前的紫杉醇微乳还停留在实验室阶段，有些对生产机械设备有严格要求，特别是需要高压乳化、或是需要高温乳化、或是需要高速搅拌乳化，这种方法工艺复杂，成本高，不利于产业化生产，而且所制备的乳剂稳定性差，不能满足临床的需要。
WO2006037089公开了一种紫杉醇的乳剂，包含紫杉醇、植物油、中链三酸甘油酯、甘油、磷脂、水等，然而，其在制备时需要高剪切力混拌器搅拌，然后在18000-23000psi的操作压力下通过微射流均质机5次，工艺成本高，无法进行产业化生产。
中国专利申请CN101450040A也公开了一种紫杉烷乳剂，含有紫杉醇、PEG-(CH2)n-胆甾醇、大豆油、油酸、泊洛沙姆、甘油、磷脂和水，在制备时，也需要先在50℃-80℃下高速搅拌得初乳，然后转移至高压乳均机中，反复乳化至平均粒径≤1微米的乳滴，而且生产过程需要充氮气进行保护。该乳剂的制备方式也较复杂，产业化生产比较困难。
中国专利申请CN100341485C公开了一种紫杉醇的自乳化预浓缩物，由紫杉醇、聚氧乙烯蓖麻油等表面活性剂、中链甘油三酯等油相、乙醇或丙二醇组成，然而，从其实施的技术方案可以看出，其所制备的产品在形成乳剂后不稳定，因此仅能口服给药，不能以静脉注射的形式给予患者。
中国专利申请CN1822859A也公开了一种紫杉醇的自乳化制剂，包含紫杉醇、POE氢化蓖麻油、中链甘油三酯和助表面活性剂，其中的助表面活性剂为单油酸甘油酯、PG单月桂酸酯等。然而，该制剂在加入水形成乳剂后，也不能长时间稳定，因此也只能口服给药，不能作为静脉注射产品使用。
中国专利申请CN1602854A公开了一种自乳化制剂，包含紫杉醇、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、Pluronic F68、磷脂、大豆油和乙醇，该制剂在加入到葡萄糖注射液中后，可自乳化形成乳剂。然而，在形成乳剂后，稳定时间不长，紫杉醇容易从溶液中析出，影响临床使用，而且由于表面活性剂用量大，使用时刺激性仍然很大。
因此可见，目前的技术方案还远远不能满足紫杉醇临床用药需求，现有技术仍然需要一种制备简单、使用方便、刺激性小、成本低、可以产业化生产的稳定的紫杉烷注射制剂。
发明内容
本发明的发明人在付出大量创造性劳动的情况下，通过反复实验，研究出一种紫杉烷类化合物的递送系统，该制剂为澄清的液体，制备简单，易于产业化生产，制剂加入到水中后即可以自乳化形成乳剂，并且形成的乳剂可长时间保持稳定，可以安全方便地用于临床，从而完成了本发明。
本发明的组合物具有以下优点：(1)可供临床注射性使用；(2)形成的乳剂可直接使用并保持＞24小时的稳定性；(3)可采用过滤除菌的方式；(4)其所采用的成分均为FSDA允许采用的静脉注射用成分；(5)生产工艺简单，不采用高速剪切装置，易于产业化生产；(6)不刺激血管；(7)低过敏性；(8)不产生溶血；(9)不良反应较现有的紫杉醇制剂低。
一方面，本发明提供了一种用以输送紫杉烷药物的医药组合物，为澄明液体，是一种自乳化制剂，包含有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂和乙醇，其中所述的表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的组合。
本发明的组合物中紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比要达到一定范围之内，才能达到本申请所述的技术效果，否则在乳化后，微乳的稳定性差，难以满足临床使用的效果，本发明中紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶3-10∶30-80∶20-50，优选1∶3-8∶30-50∶20-40，特别优选1∶4-6∶35-45∶25-30。
本发明中所述的紫杉烷类化合物，涵盖的紫杉碱药物或紫杉碱药物的异构体、类似物或衍生物，包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、紫杉醚、蛇鞭菊种素、云南杉醇、紫杉醇-2，13-二酮，5β，9β，10β-三羟基-环-9，10-乙缩醛与丙酮或醋酸酯、紫杉醇-2，13-二酮，5β，9β，10β-三羟基-环-9，10-乙缩醛与丙酮或醋酸酯、紫杉醇-2β，15β，9β，10β-四醇-环-9，10-乙缩醛与丙酮或醋酸酯、N-脱苯甲酰基太平洋紫杉醇A、三尖杉宁碱、三尖杉宁碱-7-木糖苷、7-环-10-脱乙酰基-三尖杉宁碱、10-脱乙酰基-三尖杉宁碱、赤果浆霉素、赤果浆霉素二醋酸酯、赤果浆霉素I-VI、7-环-赤果浆霉素III、赤果浆霉素A、7-(4-叠氮-苯甲酰基)-赤果浆霉素III、O-乙酰基赤果浆霉素IV、7-(三乙基硅基)-赤果浆霉素III、7，10-二-O-[(2，2，2-三氯乙氧)-羰基]-赤果浆霉素III、13-(2’，3’-二羟基-3’-苯基丙酰基)-赤果浆霉素III、赤果浆霉素III13-O-醋酸酯、太平洋紫杉醇B、环太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基-7-环太平洋紫杉醇、10-脱乙酰太平洋紫杉醇、10-脱乙酰太平洋紫杉醇B或C、7-木糖-10-脱乙酰太平洋紫杉醇和10-脱乙酰太平洋紫杉醇-7-木糖苷。其中，本发明优选的紫杉烷化合物为紫杉醇和多西紫杉醇，最优选是紫杉醇。
以上医药组合物具有适宜的粘度，可以方便地进行分装，以供临床使用。在临床使用时，将本发明的组合物加入到葡萄糖注射液中，即可自乳化形成微乳，该微乳剂具有1nm-1000nm的粒径，优选具有10-800nm的粒径，更优选具有50-500nm的粒径，最优选具有50-300nm的粒径，可直接用于患者给药。所形成的微乳剂可以在室温条件下不析出沉淀，保持稳定8时以上，优选稳定12小时以上，更优选稳定18小时以上，最优选稳定24小时以上，特别优选稳定30小时以上。
本发明中的油类成分可以选自药学上常规的油相成分，包括但不限于单甘油酯、双甘油酯、三酸甘油酯，或其混合物。
在一些实施方案中，所述油类成分为“植物油”。所述植物油为衍生自植物种子或坚果的油。植物油通常为“长链三酸甘油酯类”，其由三脂肪酸(根据油的的来源不同，通常长度约14至约22个碳，具有不同数目和位置的不饱和键)与甘油上的三个羟基形成酯键而生成。植物油包括但不限于大豆油、杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗种子油、蓖麻油、玉米油、红花油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄榄油、油菜籽油、可可油、棕榈油、芥花籽油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、月见草油等，优选大豆油。
在一些实施方案中，通常使用高纯度植物油以确保制剂的安全性和稳定性。在一些实施方案中，还可以使用氢化植物油，其通过植物油的可控氢化制得。
在另一些实施方案中，所述油指“中链三酸甘油酯类”。中链三酸甘油酯类(MCT′s)为另一类三酸甘油酯油，其可为天然或合成品，是自长度通常为约8至约12个碳的脂肪酸制得。与植物油一样，MCT′s已被广泛应用在设计用于注射的乳剂中，作为需要非经肠营养的患者的热量来源。这类油可通过商业渠道获得，如Miglyol 210和Miglyol 812，CRODAMOLGTCC-PN，Neobees M-5油等。
在另外一些实施方案中，油类成分还可以是来自动物的油。其亦包括三酸甘油酯类，但其三个脂肪酸链的长度与其中的不饱和键与植物油不同。自室温下为固态的油源(例如：牛油、猪油，等)所得的动物脂肪可视需要加工成液态。其它形式的在室温下本为液态的动物脂包括各种鱼油，例如，可以是普通鱼油、鲱鱼油、鲑鱼油或金枪鱼油，等等。
本发明中的磷脂可以是一种磷脂或二种以上磷脂的混合物。
所述磷脂是指具有两个脂肪酸和一个磷酸离子的甘油三酯。可使用于本发明的磷脂包括但不限于卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、具有约4至约22个碳原子且更通常为约10至约18个碳原子且不同饱和度的磷脂酸。
可用于本发明的磷脂可以是天然来源的磷脂。天然存在的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷脂、神经鞘氨醇、神经节苷脂和植物鞘氨醇，及其组合。天然的卵磷脂是为硬脂酸、棕榈酸和油酸的双甘油酯连接于磷酸的胆碱酯的混合物，通称为磷脂酰胆碱，且可得自各种来源，例如：蛋和黄豆。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括这些化合物的氢化产物)具有长久的安全性历史，拥有综合的乳化和溶解特性，且比大部分合成表面活性剂更容易较快崩解成无害物质，以上产品均在市场上可购得。本发明优选的磷脂为蛋卵磷脂。
在本发明的某些实施方式中，磷脂也可为合成磷脂，包括但不限于：双酸甘油酯类，例如1，2.二月桂酰-sn-甘油(DLG)、1，2-二荳蔻酰-sn-甘油(DMG)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油(DPG)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油(DSG)；磷脂酸类，例如1，2--荳蔻酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)、1，2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)；磷酸胆碱类，例如1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)；磷酸乙醇胺类，例如1，2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；磷酸甘油酯类，例如1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，铵盐(DMP-sn-1-G，NH4)、1，2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG，Na)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)、1，2---硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，钠盐(DSP-sn-1G，Na)；磷酸丝氨酸类，例如1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)；混合链磷脂类，例如1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，铵盐(POPG，NH4)；溶血磷脂类，例如1-棕榈酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)、1-硬脂酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)；乙二醇化磷脂类，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE、1，2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐等。
本发明组合物中的乙醇起着调节组合物粘度的作用，使组合物易于分装和过滤除菌。
在某些实施方式中，本发明组合物还进一步含有乳酸。申请人经大量的实验研究，发现本发明组合物中加入乳酸，不仅能用来调节pH值，增加紫杉醇的稳定性，减少紫杉醇的降解和有关物质的产生，更重要的是，本发明体系中加入乳酸，与加入其它药学上常用酸相比，能使组合物在加入葡萄糖注射液形成乳剂后稳定更长的时间，产生了本领域技术人员意想不到的效果。
因此，本发明还提供了一种用以输送紫杉烷药物的医药组合物，为澄明液体，是一种自乳化制剂，包含或基本上由下列成分所组成：有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂、乙醇和乳酸，其中所述的表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油的组合。以上医药组合物具有适宜的粘度，可以方便地进行分装，以供临床使用。在临床使用时，将本发明的组合物加入到葡萄糖注射液中，即可自乳化形成微乳剂，该微乳剂具有1nm-1000nm的粒径，优选具有10-800nm的粒径，更优选具有50-500nm的粒径，最优选具有50-300nm的粒径，可直接用于患者注射给药。本发明所提供的含有紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、乙醇和乳酸的药物组合物在形成微乳剂后，具有非常优越的稳定性，可以在室温条件下不析出沉淀，保持稳定12小时以上，优选稳定18小时以上，更优选稳定24小时以上，最优选稳定30小时以上，远远超过使用其它有机或无机酸所形成的制剂，大大有利于临床的使用。
在以上组合物中，紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶3-10∶30-80∶20-50，优选1∶3-8∶30-50∶20-40，特别优选1∶4-6∶35-45∶25-30。其中，所述的紫杉烷类化合物优选是紫杉醇和多西紫杉醇，最优选是紫杉醇。
在一些具体的实施方式中，本发明的紫杉烷类化合物的自乳化组合物包含以下成分或由以下成分组成，其中各成分以重量百分比计：
紫杉类化合物 0.1～1％
大豆油 0.2～10％
卵磷脂 10～55％
聚氧乙烯蓖麻油 5～55％
乳酸 0.01～0.3％
乙醇 30～70％。
优选地，本发明的紫杉类化合物的自乳化组合物包含以下成分或由以下成分组成，其中各成分以重量百分比计：
紫杉类化合物 0.1～1％
大豆油 1～10％
卵磷脂 15～40％
聚氧乙烯蓖麻油 10～30％
乳酸 0.02～0.2％
乙醇 40～70％。
最优选地，本发明的紫杉类化合物的自乳化组合物包含以下成分或由以下成分组成，其中各成分以重量百分比计：
紫杉类化合物 0.1～1％
大豆油 2～3％
卵磷脂 18～25％
聚氧乙烯蓖麻油 10～20％
乳酸 0.05～0.2％
乙醇 50～70％。
其中，所述的紫杉烷类化合物优选是紫杉醇和多西紫杉醇，最优选是紫杉醇。
在某些实施方案中，本发明组合物还可以进一步包含其他适宜的药学上可接受的辅料，包括但不限于酸化、碱化、缓冲、螯合、复合及稳定剂、抗氧化剂和抗微生物性防腐剂、悬浮及/或黏度改性剂，和其它生物兼容性物质或治疗剂等。所述的稳定剂可以选自甘油、油酸、亚油酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；所述的抗氧化剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种；所述的螯合剂包括但不限于EDTA、三胺五乙酸和亚硫酸盐中的一种或几种。
本发明所述的紫杉醇自微乳组合物可用生理盐水或葡萄糖等各种介质分散后制成注射剂，进行静脉、皮下、肌肉、鞘内等注射；也可制成进一步制成其他类型的液体制剂、固体制剂、栓剂、外用制剂、或冻干制剂等等。具体的剂型包括但不限于注射液、冻干粉针剂、胶囊、软胶囊、滴丸剂、乳剂、透皮贴片等。
另一方面，本发明还提供了一种微乳剂，包含有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂、乙醇和葡萄糖水溶液，其中的表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油的混合物。优选地，本发明的微乳剂还含有乳酸。本发明的乳剂中所含有的乳酸不仅能用来调节PH值，增加紫杉烷类化合物的稳定性，减少紫杉烷类化合物的降解和有关物质的产生，更重要的是，与其它药学上常用酸相比，乳酸的加入能使该微乳剂稳定更长的时间，产生了本领域技术人员意想不到的效果。本发明乳剂可以在室温条件下不析出沉淀，保持稳定12时以上，优选稳定18小时以上，更优选稳定24小时以上，最优选稳定30小时以上，远远超过使用其它有机或无机酸所形成的制剂，大大有利于临床的使用。其中，本发明所述的紫杉烷类化合物优选是紫杉醇和多西紫杉醇，最优选是紫杉醇。
上述乳剂中的油类成分可以选自药学上常规的油相成分，包括但不限于单甘油酯、双甘油酯、三酸甘油酯，或其混合物。
在一些实施方案中，所述油类成分为“植物油”。所述植物油为衍生自植物种子或坚果的油。植物油通常为“长链三酸甘油酯类”，其由三脂肪酸(根据油的的来源不同，通常长度约14至约22个碳，具有不同数目和位置的不饱和键)与甘油上的三个羟基形成酯键而生成。植物油包括但不限于大豆油、杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗种子油、蓖麻油、玉米油、红花油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄榄油、油菜籽油、可可油、棕榈油、芥花籽油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、月见草油等，优选大豆油。
在一些实施方案中，通常使用高纯度植物油以确保制剂的安全性和稳定性。在一些实施方案中，还可以使用氢化植物油，其通过植物油的可控氢化制得。
在另一些实施方案中，所述油指“中链三酸甘油酯类”。中链三酸甘油酯类(MCT′s)为另一类三酸甘油酯油，其可为天然或合成品，是自长度通常为约8至约12个碳的脂肪酸制得。与植物油一样，MCT′s已被广泛应用在设计用于注射的乳剂中，作为需要非经肠营养的患者的热量来源。这类油可通过商业渠道获得，如Miglyol 210和Miglyol 812N，CRODAMOLGTCC-PN，Neobees M-5油等。
在另外一些实施方案中，油类成分还可以是来自动物的油。其亦包括三酸甘油酯类，但其三个脂肪酸链的长度与其中的不饱和键与植物油不同。自室温下为固态的油源(例如：牛油、猪油，等)所得的动物脂肪可视需要加工成液态。其它形式的在室温下本为液态的动物脂包括各种鱼油，例如，可以是普通鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油，等等。
所述的磷脂可以是一种磷脂或二种以上磷脂的混合物。磷脂是指具有两个脂肪酸和一个磷酸离子的甘油三酯。可使用于本发明的磷脂包括但不限于卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、具有约4至约22个碳原子且更通常为约10至约18个碳原子且不同饱和度的磷脂酸。
可用于本发明的磷脂可以是天然来源的磷脂。天然存在的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷脂、神经鞘氨醇、神经节苷脂和植物鞘氨醇，及其组合。天然的卵磷脂是为硬脂酸、棕榈酸和油酸的双甘油酯连接于磷酸的胆碱酯的混合物，通称为磷脂酰胆碱，且可得自各种来源，例如：蛋和黄豆。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括这些化合物的氢化产物)具有长久的安全性历史，拥有综合的乳化和溶解特性，且比大部分合成表面活性剂更容易较快崩解成无害物质，以上产品均在市场上可购得。本发明优选的磷脂为蛋卵磷脂。
在本发明的某些实施方式中，磷脂也可为合成磷脂，包括但不限于：双酸甘油酯类，例如1，2.二月桂酰-sn-甘油(DLG)、1，2-二荳蔻酰-sn-甘油(DMG)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油(DPG)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油(DSG)；磷脂酸类，例如1，2--荳蔻酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)、1，2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)；磷酸胆碱类，例如1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)；磷酸乙醇胺类，例如1，2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；磷酸甘油酯类，例如1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG)、1，2-荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，铵盐(DMP-sn-1-G，NH4)、1，2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG，Na)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)、1，2---硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，钠盐(DSP-sn-1G，Na)；磷酸丝氨酸类，例如1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)；混合链磷脂类，例如1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，铵盐(POPG，NH4)；溶血磷脂类，例如1-棕榈酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)、1-硬脂酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)；乙二醇化磷脂类，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE、1，2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐等。
本发明的微乳剂中，紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶3-10∶30-80∶20-50，优选1∶3-8∶30-50∶20-40，特别优选1∶4-6∶35-45∶25-30。。
在某些实施方案中，本发明的乳剂还可以进一步包含其他适宜的药学上可接受的辅料，包括但不限于酸化、碱化、缓冲、螯合、复合及稳定剂、抗氧化剂和抗微生物性防腐剂、悬浮及/或黏度改性剂，和其它生物兼容性物质或治疗剂等。
本发明的乳剂可通过将上述含有有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂、乙醇的自乳化组合物加入到葡萄糖注射液中自乳化形成，不需要高剪切装置。其中，所述表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油。
优选的，本发明的乳剂可通过将上述含有有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂、乙醇、乳酸的自乳化组合物加入到葡萄糖注射液中自乳化形成，不需要高剪切装置。其中，所述表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油。
其中，所述的紫杉烷类化合物优选是紫杉醇和多西紫杉醇，最优选是紫杉醇。
在一些实施方案中，该乳剂具有1nm-1000nm的粒径，优选具有10-800nm的粒径，更优选具有50-500nm的粒径，最优选具有50-300nm的粒径。
在另一些具体的实施方式中，该乳剂的平均直径小于约500nm、400nm、300nm、200nm、150nm或100nm，优选小于400nm，更优选小于300nm，最优选小于200nm。
最后，本发明还提供了一种上述紫杉醇自乳化组合物的制备方法，包括以下步骤：将紫杉醇、油类成分、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、乙醇和乳酸混合，搅拌均匀后，过滤，分装。
本发明的组合物单位制剂的紫杉醇含量可以是10～300mg，优选20～200mg，更优选30～100mg。例如，本发明的组合物单位制剂内紫杉醇含量可以是10、20、30、50、60、100、150、180、200、300mg。单位制剂的体积可以是2～60ml，优选3～30ml，最优选5～20ml。例如，本发明的组合物单位制剂的体积可以是2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、20、30、40、50、60ml。本领域技术人员根据临床需要和本领域公知技术调整单位制剂的体积和药物的含量。本发明的组合物中，聚氧乙烯蓖麻油用量较原紫杉醇注射液大幅减少，仅为原紫杉醇注射液的50％以下，优选为原紫杉醇注射液的30％以下，而大豆油、卵磷脂均具有很好的生物相容性，作为注射用脂肪乳的主要组成分被广泛使用，未见严重毒副作用的报道，因此本处方可望大幅降低过敏反应发生的概率和程度。
本发明的组合物可以用于癌症的治疗，优选治疗的癌症为卵巢癌、乳腺癌、非小细胞癌、头癌或颈癌。
附图说明
附图1本发明实施例1组合物自乳化后形成的乳剂的粒径测定图。
附图2本发明实验例1中各组合物稀释后稳定性对比图。
附图3本发明实验例5所采用的紫杉醇结晶显微镜观测量化标准。
具体实施方式
以下实施方式仅仅是用来说明本发明，并不对本发明的范围进行限制。本领域技术人员在理解本发明的精神后，可根据所属领域公知常识进行各种相应的改变，这些均应在本发明的保护范围之内。在其后的内容中，除非特别指明，所述的卵磷脂均为蛋卵磷脂。在本发明具体实施方式中使用的卵磷脂为市售的Lipod E80，当然，采用其他市售的卵磷脂以及本领域技术人员根据现有技术制备的卵磷脂也可以用于本发明并取得相同的技术效果。以下实施例的产品自乳化后形成的乳剂的粒径采用激光散射仪测定。
实施例1
紫杉醇 30g
注射用大豆油 147.5g
卵磷脂 1250g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 800g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例2
紫杉醇 30g
注射用大豆油 120g
卵磷脂 1050g
乳酸 4ml
聚氧乙烯蓖麻油 750g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例3
紫杉醇 30g
注射用大豆油 180g
卵磷脂 1350g
乳酸 6ml
聚氧乙烯蓖麻油 900g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例4
紫杉醇 30g
注射用大豆油 147.5g
卵磷脂 1210g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 800g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例5
紫杉醇 30g
注射用大豆油 147.5g
卵磷脂 968g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 1000g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例6
紫杉醇 30g
注射用大豆油 90g
卵磷脂 900g
乳酸 4ml
聚氧乙烯蓖麻油 600g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例7
紫杉醇 30g
注射用大豆油 240g
卵磷脂 1500g
乳酸 6ml
聚氧乙烯蓖麻油 1200g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例8
紫杉醇 30g
注射用大豆油 300g
卵磷脂 2400g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 1500g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例9
紫杉醇 30g
注射用大豆油 156.8g
卵磷脂 1210g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 790g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例10
紫杉醇 30g
注射用大豆油 142.5g
卵磷脂 1250g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 750g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例11
紫杉醇 30g
注射用大豆油 145g
卵磷脂 1300g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 800g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例12
紫杉醇 30g
注射用大豆油 147.5g
卵磷脂 1250g
聚氧乙烯蓖麻油 800g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例13
紫杉醇 30g
注射用大豆油 147.5g
卵磷脂 1250g
醋酸 2ml
聚氧乙烯蓖麻油 800g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例14
紫杉醇 30g
注射用大豆油 128g
卵磷脂 1089g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 900g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例15
多西紫杉醇 30g
注射用大豆油 128g
卵磷脂 1089g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 900g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例16
紫杉醇 30g
注射用大豆油 90g
卵磷脂 900g
聚氧乙烯蓖麻油 600g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
实施例17
紫杉醇 30g
注射用大豆油 300g
卵磷脂 2400g
聚氧乙烯蓖麻油 1500g
无水乙醇 加至6000ml
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。产品为澄明液体。
注：以上实施例1-17中，采用了无水乙醇定容而非乙醇重量的方式表明组合物的组成。实际上，虽然在各实施例组合物中其它成分的用量有一定变化，但经实际测定，以上实施例中加入的乙醇重量变化并不大，根据实际情况，为约3000g左右。
对比实施例1
紫杉醇 30g
注射用大豆油 100g
卵磷脂 500g
聚氧乙烯蓖麻油 1000g
无水乙醇 500g
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。
对比实施例2
紫杉醇 30g
中链脂肪酸甘油酯 138g
Cremophor～EL 126.5g
磷脂 83g
胆固醇硫酸钠 8g
维生素E 12g
乙醇 60g
将各成分、超声，35℃搅拌溶解、混匀。
对比实施例3
紫杉醇 30g
注射用大豆油 80g
卵磷脂 562.5g
Pluronic F68 562.5g
聚氧乙烯蓖麻油 790g
无水乙醇 800g
将以上成分混合，搅拌均匀后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，即得。
实验例1
取实施例1-3、对比实施例1和2的组合物以及市售Taxol各5ml注入到50ml 5％葡萄糖溶液中乳化，测定微乳中紫杉醇浓度，作为对照。25℃下放置24小时，分别于1.5、6、9、12、24小时取上述微乳，过滤后测定微乳中紫杉醇含量，与对照进行比较，计算紫杉醇含量变化。结果见附图2。
实验例2本发明组合物对各种剧烈环境的耐受性
1.紫杉醇微乳注射液对强光照射的耐受性
实施例1制备的组合物在4500Lux强光照射条件下放置，5天、10天后注射液外观色泽(乳化前、乳化后)、pH值、乳化前澄明度、有关物质、过氧化物值、乳化24小时稳定性、主药含量等方面与0天相比没有明显变化。
表1紫杉醇微乳注射液对强光照射的耐受性
2.紫杉醇微乳注射液对高温的耐受性
实施例1制备的组合物在60℃高温条件下放置，0天、5天、10天后进行测定，数据见表2。
表.2紫杉醇微乳注射液对高温(60℃)的耐受性
3.紫杉醇微乳注射液对低温的耐受性
实施例1制备的组合物在2-8℃条件下放置，0天、5天、10天后对其质量进行测定，结果见表3。
表3紫杉醇微乳注射液对低温的耐受性
实验例3长期留样试验研究
将实施例1-3的药物组合物，置于2-8℃冷藏室中，于第0、3、6、9、24个月测定有关指标。
表4.紫杉醇微乳注射剂2-8℃长期留样试验结果
实验例4过敏试验
取雄性豚鼠随机分为4组，每组7只，分别为市售紫杉醇注射液(Taxol
)、实施例1的组合物自乳化后的紫杉醇微乳注射液、对比实施例3的组合物自乳化后的紫杉醇微乳注射液、阴性对照(5％葡萄糖溶液)，市售紫杉醇注射液、紫杉醇微乳注射液的致敏剂量为2mg/kg，激发剂量为5mg/kg。腹腔注射致敏，共3次，分别为0、2、4天，末次注射后第14日通过豚鼠胫前静脉给药一次激发。
观察指标及结果评价标准：静脉注射后立刻至30分钟，按表表5症状详细观察每只动物的反应、症状的出现及消失时间。并按表6判断过敏反应发生程度。根据过敏反应发生率和发生程度进行综合判断。结果见表7。
表5过敏反应症状
| 0正常 | 7呼吸急促 | 14步态不稳 |
| 1躁动 | 8排尿 | 15跳跃 |
| 2竖毛 | 9排粪 | 16喘息 |
| 3颤抖 | 10流泪 | 17痉挛 |
| 4搔鼻 | 11呼吸困难 | 18旋转 |
| 5喷嚏 | 12哮鸣音 | 19潮式呼吸 |
| 6咳嗽 | 13紫癜 | 20死亡 |
表6.全身致敏性评价标准
过敏反应症状 过敏反应强度
0 - 过敏反应阴性
1-4症状 + 过敏反应弱阳性
5-10症状 ++ 过敏反应阳性
11-19症状 +++ 过敏反应强阳性
20 ++++ 过敏反应极强阳性
表7豚鼠致敏性实验结果
*于第一次致敏后第8天死亡
实验例5自乳化形成后稳定性研究
取实施例1、4、6、7、11、12以及对比实施例1-3制备的药物组合物各5ml，加入到5％葡萄糖注射液50ml中，室温下放置，采用显微镜观察法，在显微镜下直接观察紫杉醇微乳液中析出的紫杉醇结晶，通过在不同时间点下观测的结果来判断处方的优劣。
紫杉醇在微乳中的结晶通常呈针状或簇状，具有明显特征，在显微镜下易与其他物质区分。根据该特点建立紫杉醇结晶的显微镜观察标准，将紫杉醇结晶程度量化为“-、+/-、+、++、+++、++++”六级，其中“+”以上判断为阳性。为了尽量避免取样差异和漏检，将观察区域扩大约25个视野范围，对观察到的结晶数量计数，并根据表8及附图3所示标准划分等级。结果见表9。
表8显微镜检测判断标准
表9微乳稳定性的研究
Claims (20)
1.一种紫杉烷类药物的自乳化药物组合物，包含有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂和乙醇，其中所述表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油，并且紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶3-10∶30-80∶20-50。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中组合物中紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶3-8∶30-50∶20-40。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中组合物中紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶4-6∶35-45∶25-30。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中的紫杉烷类化合物是紫杉醇或多西紫杉醇。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中的紫杉烷类化合物是紫杉醇。
6.根据以上任一项权利要求的药物组合物，组合物中还进一步含有乳酸。
7.根据以上任一项权利要求的药物组合物，所述油类成分为植物油、中链三酸甘油酯类、动物油或其混合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中的植物油为大豆油、杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗种子油、蓖麻油、玉米油、红花油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄榄油、油菜籽油、可可油、棕榈油、芥花籽油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、月见草油或其混合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中的植物油为大豆油。
10.根据以上任一项权利要求的药物组合物，其中的磷脂为大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷脂、神经鞘氨醇、神经节苷脂和植物鞘氨醇。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中的磷脂为蛋卵磷脂。
12.根据以上任一项权利要求的药物组合物，包含以下成分，其中各成分以重量百分比计：
紫杉类化合物 0.1～1％
大豆油 0.2～10％
卵磷脂 10～55％
聚氧乙烯蓖麻油 5～55％
乳酸 0.01～0.3％
乙醇 30～70％。
13.根据权利要求12物组合物，包含以下成分，其中各成分以重量百分比计：
紫杉类化合物 0.1～1％
大豆油 1～10％
卵磷脂 15～40％
聚氧乙烯蓖麻油 10～30％
乳酸 0.02～0.2％
乙醇 40～70％。
14.根据权利要求13的药物组合物，包含以下成分，其中各成分以重量百分比计：
紫杉类化合物 0.1～1％
大豆油 2～3％
卵磷脂 18～25％
聚氧乙烯蓖麻油 10～20％
乳酸 0.05～0.2％
乙醇 50～70％。
15.根据权利要求14的药物组合物，由以下成分制备而成：
紫杉醇 30g
注射用大豆油 147.5g
卵磷脂(Lipod E80) 1250g
乳酸 5ml
聚氧乙烯蓖麻油 800g
无水乙醇 加至6000ml。
16.一种紫杉烷类化合物的微乳，包含有效量的紫杉烷类化合物、油类成分、表面活性剂、乙醇和葡萄糖水溶液，其中所述的表面活性剂为磷脂和聚氧乙烯蓖麻油，并且紫杉烷类化合物、油类成分、磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶3-10∶30-80∶20-50。
17.根据权利要求16的微乳，乳剂中还进一步包括乳酸。
18.根据权利要求16或17的微乳，该乳剂是将权利要求1-15的自乳化药物组合物加入到葡萄糖水溶液中自乳化形成的。
19.根据权利要求18的微乳，其中乳剂可以在室温条件下不析出沉淀，保持稳定12小时以上。
20.权利要求1-16中自乳化组合物的制备方法，包括以下步骤：将各成分混合，搅拌均匀后，过滤，分装。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010124634XA CN101829052B (zh) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 |
| PCT/CN2011/000398 WO2011113301A1 (zh) | 2010-03-16 | 2011-03-14 | 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010124634XA CN101829052B (zh) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110176310 Division CN102228431A (zh) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | 紫杉烷类化合物的自乳化药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101829052A true CN101829052A (zh) | 2010-09-15 |
| CN101829052B CN101829052B (zh) | 2011-12-14 |
Family
ID=42713374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010124634XA Active CN101829052B (zh) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101829052B (zh) |
| WO (1) | WO2011113301A1 (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670504A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-19 | 北京大学 | 一种包含cla-ptx的微乳制剂 |
| WO2014178789A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Lipidor Ab | Topical composition and carrier for administration of pharmaceutical or cosmetic active ingredients |
| CN104706585A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
| WO2016071365A1 (en) * | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Spherium Biomed, S.L. | Topical pharmaceutical compositions of paclitaxel |
| CN109589305A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-04-09 | 昆明积大制药股份有限公司 | 多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法 |
| CN113425683A (zh) * | 2021-08-19 | 2021-09-24 | 谢彩华 | 一种三氮脒缓释注射剂及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101926757B (zh) * | 2010-09-01 | 2013-01-02 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1602854A (zh) * | 2003-09-29 | 2005-04-06 | 北京华京五方实用纳米科技开发有限公司 | 一种新的紫杉醇静脉注射用制剂 |
| CN1822859A (zh) * | 2003-07-18 | 2006-08-23 | 安万特医药股份有限公司 | 紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂 |
| CN101015563A (zh) * | 2006-12-22 | 2007-08-15 | 北京大学 | 替尼泊苷静脉注射用微乳新制剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101612121A (zh) * | 2009-07-22 | 2009-12-30 | 张鹏 | 紫杉醇微乳的制备方法 |
-
2010
- 2010-03-16 CN CN201010124634XA patent/CN101829052B/zh active Active
-
2011
- 2011-03-14 WO PCT/CN2011/000398 patent/WO2011113301A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1822859A (zh) * | 2003-07-18 | 2006-08-23 | 安万特医药股份有限公司 | 紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂 |
| CN1602854A (zh) * | 2003-09-29 | 2005-04-06 | 北京华京五方实用纳米科技开发有限公司 | 一种新的紫杉醇静脉注射用制剂 |
| CN101015563A (zh) * | 2006-12-22 | 2007-08-15 | 北京大学 | 替尼泊苷静脉注射用微乳新制剂 |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670504B (zh) * | 2012-05-22 | 2015-04-15 | 北京大学 | 一种包含cla-ptx的微乳制剂 |
| CN102670504A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-19 | 北京大学 | 一种包含cla-ptx的微乳制剂 |
| AU2014260509B2 (en) * | 2013-05-03 | 2019-08-01 | Emollivet Ab | Topical composition and carrier for administration of pharmaceutically or cosmetically active ingredients |
| US20160081916A1 (en) * | 2013-05-03 | 2016-03-24 | Lipidor Ab | Topical Composition and Carrier for Administration of Pharmaceutically or Cosmetically Active Ingredients |
| CN105682686A (zh) * | 2013-05-03 | 2016-06-15 | 立普妥公司 | 用于给药的运载体和局部组合物 |
| JP2016517882A (ja) * | 2013-05-03 | 2016-06-20 | リピドール エービー | 薬学的又は化粧学的活性成分を投与するための局部用組成物及びキャリアー |
| WO2014178789A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Lipidor Ab | Topical composition and carrier for administration of pharmaceutical or cosmetic active ingredients |
| RU2715103C2 (ru) * | 2013-05-03 | 2020-02-27 | Липидор Аб | Местная композиция и носитель для введения фармацевтически или косметически активных ингредиентов |
| CN113648278A (zh) * | 2013-05-03 | 2021-11-16 | 立普妥公司 | 用于给药的运载体和局部组合物 |
| CN104706585A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
| WO2016071365A1 (en) * | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Spherium Biomed, S.L. | Topical pharmaceutical compositions of paclitaxel |
| CN109589305A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-04-09 | 昆明积大制药股份有限公司 | 多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法 |
| CN109589305B (zh) * | 2018-12-03 | 2021-03-19 | 昆明积大制药股份有限公司 | 多西他赛-环孢素a共包载自乳化制剂及其制备方法 |
| CN113425683A (zh) * | 2021-08-19 | 2021-09-24 | 谢彩华 | 一种三氮脒缓释注射剂及其制备方法 |
| CN113425683B (zh) * | 2021-08-19 | 2022-09-20 | 谢彩华 | 一种三氮脒缓释注射剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011113301A1 (zh) | 2011-09-22 |
| CN101829052B (zh) | 2011-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101829052B (zh) | 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 | |
| JP5886273B2 (ja) | プロゲストーゲンを含む低含油薬学的エマルジョン組成物 | |
| CN104427976B (zh) | 疏水的活性成分的储库制剂及其制备方法 | |
| KR101505419B1 (ko) | 나노분산액 | |
| CN104224711B (zh) | 以类固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳 | |
| WO2012028101A1 (zh) | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 | |
| KR20080091286A (ko) | 비타민 ｅ 석시네이트 안정화된 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| KR20070063023A (ko) | 탁소이드와 기타의 불용성 약물을 전달하기 위한, 오일함량이 적은 에멀젼 조성물 | |
| CN101579310A (zh) | 一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法 | |
| CN101396343B (zh) | 以脂质复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳 | |
| WO2022160971A1 (zh) | 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂 | |
| WO2010127541A1 (zh) | 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法 | |
| US20050186230A1 (en) | Elemene compositions containing liquid oil | |
| CN114796110A (zh) | 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液 | |
| WO2008042841A2 (en) | Docetaxel compositions | |
| CN101524329B (zh) | 双环醇亚微乳及其制备方法 | |
| CN1706371B (zh) | 一种高效的马蔺子素制剂及其制备方法 | |
| CN102552137A (zh) | 雷公藤内酯醇脂肪乳注射剂及其制备方法 | |
| CN102228431A (zh) | 紫杉烷类化合物的自乳化药物组合物 | |
| CN104274406B (zh) | 一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法 | |
| KR20140043253A (ko) | 무복계면 데커신 및 그 제조방법 | |
| CN110721155A (zh) | 一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法 | |
| KR20140043580A (ko) | 무복계면 진세노사이드 및 그 제조방법 | |
| CN107412161A (zh) | 一种自乳化2‑甲氧基雌二醇静脉注射剂及其制备方法 | |
| WO2024032050A1 (zh) | 可自乳化的多西他赛注射用组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: YINGU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: WANG GUOQIANG Effective date: 20120627 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 102100 YANQING, BEIJING TO: 100190 HAIDIAN, BEIJING |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120627 Address after: 100190 Beijing city Haidian District North Fourth Ring Road No. 9 Yingu building room 2303 Patentee after: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 102100 No. 102, building 9, Shang Yuan court, Yanqing County, Beijing Patentee before: Wang Guoqiang |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Self-emulsifying preparation of taxane compound and preparation method thereof Effective date of registration: 20180801 Granted publication date: 20111214 Pledgee: Haidian Beijing science and technology enterprise financing Company limited by guarantee Pledgor: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2018990000636 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20190715 Granted publication date: 20111214 Pledgee: Haidian Beijing science and technology enterprise financing Company limited by guarantee Pledgor: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2018990000636 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: No.18a, No.13, Jingsheng South 4th Street, Jinqiao Science and technology industrial base, Tongzhou Park, Zhongguancun Science and Technology Park, Tongzhou District, Beijing Patentee after: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Room 2303, Yingu Building, No. 9 North Fourth Ring West Road, Haidian District, Beijing, 100190 Patentee before: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |