CN101711106A

CN101711106A - 取代的酰胺类的药物应用

Info

Publication number: CN101711106A
Application number: CN200880019488A
Authority: CN
Inventors: S·艾伯德鲁普; H·S·安德森
Original assignee: Trans Tech Pharma Inc
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2007-04-24
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2028-04-10
Also published as: AR066293A1; JP2010526777A; EP2150109A1; US8383683B2; ES2393230T3; EP2150109B1; CA2685036A1; US20100087543A1; HK1140377A1; CN101711106B; CL2008001197A1; WO2008134221A1; TW200906771A; EP2150109A4; TWI374871B

Abstract

描述了取代的酰胺类在调节11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)活性中的应用和这些化合物作为药物组合物的用途。还描述了新型取代的酰胺类，它们在疗法中的应用，包含这些化合物的药物组合物及其在制备药物中的用途。本发明的化合物为调节剂，且更具体地说为11βHSD1活性的抑制剂，并且可以用于治疗活性糖皮质激素胞内浓度降低为理想的一定范围的医学病症。

Description

取代的酰胺类的药物应用

发明领域

本发明涉及取代的酰胺类和包含它们的药物组合物在治疗其中调节11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)活性为理想的病症中的应用。本发明还涉及新的取代的酰胺类，其在疗法中的应用，包含它们的药物组合物，所述化合物在制备药物中的用途和包括给予所述化合物的治疗方法。本发明的化合物调节11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)活性且由此用于治疗其中这类调节为有益的疾病，诸如代谢综合征。

发明背景

代谢综合征为主要的全球性的健康问题。在美国，成年人群中的发生率目前据估计约为25％并且在美国和全世界持续增加。代谢综合征的特征在于胰岛素抵抗，血脂异常，肥胖和高血压合并，从而导致心血管疾病的发病率和死亡率增加。具有代谢综合征的人处于发生直接的2型糖尿病的风险中，其发生率同样扩大。

在2型糖尿病中，肥胖和血脂异常也非常普遍并且约70％的具有2型糖尿病的人还可能再次发生高血压，从而导致心血管疾病的死亡率增加。

在临床环境中，长期以来已知糖皮质激素能够诱发代谢综合征和2型糖尿病的所有主要特征。

11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)催化几种组织和器官中的活性糖皮质激素局部生成，包括主要在肝和脂肪组织中，而且例如还在骨骼肌，骨，胰腺，内皮，眼组织和中枢神经系统的某些部分中。因此，11βHSD1用作表达它的组织和器官中的糖皮质激素作用的局部调节剂(Tannin等，J.Biol.Chem.，266，16653(1991)；Bujalska等，Endocrinology，140，3188(1999)；Whorwood等，J.ClinEndocrinol Metab.，86，2296(2001)；Cooper等，Bone，27，375(2000)；Davani等，J.Biol.Chem.，275，34841(2000)；Brem等，Hypertension，31，459(1998)；Rauz等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42，2037(2001)；Moisan等，Endocrinology，127，1450(1990))。

11βHSD1在代谢综合征和2型糖尿病中的作用得到了若干方面证据的支持。在人中，使用非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸治疗改善了瘦型健康志愿者和具有2型糖尿病的人的胰岛素敏感度。同样，11βHSD1敲除小鼠对肥胖和应激诱导的胰岛素抵抗耐受。另外，敲除小鼠存在VLDL甘油三酯类减少和HDL-胆固醇增加的抗动脉粥样硬化脂质特性。相反，超表达脂肪细胞中11βHSD1的小鼠发生胰岛素抵抗，高脂血症和向心性肥胖，即模拟人代谢综合征的表型(Andrews等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88，285(2003)；Walker等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80，3155(1995)；Morton等，J.Biol.Chem.，276，41293(2001)；Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Masuzaki等，Science，294，2166(2001))。

已经在几种啮齿动物模型和不同细胞系统中研究了11βHSD1调节的更多机理方面且由此的活性糖皮质激素胞内水平调节。11βHSD1通过下列步骤强化代谢综合征的特征：增加糖原异生中的限速酶，即磷酸烯醇丙酮酸羧酶和葡糖-6磷酸酶的肝表达，促进前脂肪细胞分化成脂肪细胞，由此有利于肥胖，直接和间接刺激肝VLDL分泌，减少肝LDL摄取和增加血管收缩力(Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Morton等，J.Biol.Chem.276，41293(2001)；Bujalska等，Endocrinology，140，3188(1999)；Souness等，Steroids，67，195(2002)，Brindley&Salter，Prog.Lipid Res.，30，349(1991))。

WO 01/90090，WO 01/90091，WO 01/90092，WO 01/90093和WO01/90094中披露了作为人11β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的抑制剂的各种噻唑-磺酰胺类，并且进一步描述了所述的化合物可以用于治疗糖尿病，肥胖，青光眼，骨质疏松症，认知障碍，免疫病变和抑郁症。

我们目前发现了调节11βHSD1的活性，从而导致活性糖皮质激素胞内浓度改变的取代的酰胺类。更具体地说，本发明的化合物抑制11βHSD1活性，从而导致活性糖皮质激素胞内浓度下降。因此，本发明的化合物可以用于治疗其中胞内活性糖皮质激素水平下降为理想的病症，诸如，例如代谢综合征，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，血脂异常，肥胖，高血压，糖尿病晚期并发症，心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，肌病，肌萎缩，骨质疏松症，神经变性和精神病和使用糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

本发明的一个目的在于提供化合物，药物组合物和化合物在调节11βHSD1活性中的应用。

定义

在下列结构式和本说明书的上下文中，下列术语具有指定的含义。除非另作陈述，否则在本申请中存在的定义中提供的实例为非包含性的。它们包括，但不限于所述的实例。

术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。

术语“三卤代甲基”包括三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基和三碘甲基。

术语“三卤代甲氧基”包括三氟甲氧基，三氯甲氧基，三溴甲氧基和三碘甲氧基。

术语“羟基”应意旨基团-OH。

术语“羧基”应意旨基团-(C＝O)OH。

术语“氰基”应意旨基团-CN。

本文所用的术语“C₁-C₆烷基”表示具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如C₁-C₂烷基，C₁-C₃烷基，C₁-C₄烷基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烷基，C₃-C₆烷基等。有代表性的实例为甲基，乙基，丙基(例如丙-1-基，丙-2-基(或异-丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)，丁-1-基，丁-2-基)，戊基(例如戊-1-基，戊-2-基，戊-3-基)，2-甲基丁-1-基，3-甲基丁-1-基，己基(例如己-1-基)等。本文所用的术语“C₁-C₄烷基”表示具有1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如C₁-C₂烷基，C₁-C₃烷基，C₁-C₄烷基等。有代表性的实例为甲基，乙基，丙基(例如丙-1-基，丙-2-基(或异-丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)，丁-1-基，丁-2-基)等。

本文所用的术语“桥”表示饱和或部分饱和环中不为相邻成员的两个原子之间通过1-3个选自碳，氮，氧和硫的原子链的连接。这类连接链的有代表性的实例为-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂NHCH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂OCH₂-等。在本发明的一个实施方案中，连接链选自-CH₂-，-CH₂CH₂-，或-CH₂OCH₂-。

本文所用的术语“螺原子”表示连接3-7个选自碳，氮，氧和硫的原子的链两端的饱和或部分饱和环上的碳原子。有代表性的实例为-(CH₂)₅-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-CH₂NHCH₂CH₂-，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-，-CH₂NHCH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂OCH₂-，-OCH₂CH₂O-等。

术语“饱和或部分饱和单环，双环或三环系”表示，但不限于氮丙啶基，氮杂庚环基，氮杂辛环基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2-吡唑啉基，吗啉基，哌啶基，硫代吗啉基，哌嗪基，邻苯二甲酰亚胺，1，2，3，4-四氢-喹啉基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，1，2，3，4-四氢-喹喔啉基，二氢吲哚基，1，6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2-氮杂-二环[4.1.1]辛烷，2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基，7-氮杂-二环[4.1.1]辛烷基，9-氮杂-二环[3.3.2]癸烷基，4-氮杂-三环[4.3.1.1^3，8]十一烷基，9-氮杂-三环[3.3.2.0^3，7]癸烷基。

术语“饱和或部分饱和环”表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基，环癸烯基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。

术语“饱和或部分饱和芳族环”表示环戊基，环己基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基，环癸烯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，苯基，吡啶基和嘧啶基。

本文所用的术语“C₃-C₁₀环烷基”表示具有3-10个碳原子的饱和单环碳环，例如C_3-6-烷基，C_3-8-烷基，C_3-10-烷基等。在本发明的一个方面中，C₃-C₁₀环烷基为C₃-C₆环烷基。C₃-C₁₀环烷基的有的实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。C₃-C₆环烷基的有代表性的实例为环丙基，环丁基，环戊基和环己基。C₃-C₁₀环烷基还用以表示具有4-10个碳原子的饱和双环碳环。有代表性的实例为十氢萘基，二环[3.3.0]辛烷基等。C₃-C₁₀环烷基还用以表示具有3-10个碳原子并且包含一个或两个碳桥的碳环。有代表性的实例为金刚烷基，降冰片烷基，降三环基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[2.2.2]辛烷基，三环[5.2.1.0/2，6]癸烷基，二环[2.2.1]庚烷基等。C₃-C₁₀环烷基还用以表示具有3-10个碳原子并且包含一个或多个螺原子的饱和碳环。有代表性的实例为螺[2.5]辛烷基，螺[4.5]癸烷基等。

术语“环烷基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基或如上述所定义的取代的烷基连接的环烷基(例如环丙基甲基，环丁基乙基和金刚烷基甲基)。

术语“环烯基”表示具有指定碳原子数的饱和单-，双-，三-或螺碳环基(例如环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基和环癸烯基)。

术语“环烷基羰基”表示如上文所定义的具有指定碳原子数的通过羰基连接的环烷基(例如环丙基羰基和环己基羰基)。

术语“环烷基烷基羰基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基或如上文所定义的取代的烷基连接的环烷基(例如环己基甲基羰基和环庚基乙基羰基)。

术语“杂环烷基”表示具有指定原子数与1-4个指定数目的选自氮，氧，硫和S(O)m(m＝0-2)的杂原子或基团的饱和单-，双-，三-或螺碳环基(例如四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶和哒嗪)。

术语“杂环烷基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的杂环烷基(例如四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基乙基和四氢硫代吡喃基甲基)。

术语“杂环烷基羰基”表示如上文所定义的具有指定碳原子数的通过羰基连接的杂环烷基(例如1-哌啶-4-基-羰基和1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)羰基)。

术语“烷氧基”表示具有指定碳原子数的通过氧桥连接的烷基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，烯丙氧基和环己氧基)。

术语“烷氧基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的烷氧基(例如甲氧基甲基)。

术语“芳基”表示单环，双环或多环的碳环芳族环。有代表性的实例为苯基，萘基(例如萘-1-基，萘-2-基)，蒽基(例如蒽-1-基，蒽-9-基)，菲基(例如菲-1-基，菲-9-基)等。芳基还用以包括被碳环芳族环取代的单环，双环或多环碳环芳族环。有代表性的实例为联苯基(例如联苯-2-基，联苯-3-基，联苯-4-基)，苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基，2-苯基萘-1-基)等。芳基还用以包括带有至少一个不饱和部分(例如苯并部分)的部分饱和的双环或多环碳环。有代表性的实例为茚满基(例如茚满-1-基，茚满-5-基)，茚基(例如茚-1-基，茚-5-基)，1，2，3，4-四氢萘基(例如1，2，3，4-四氢萘-1-基，1，2，3，4-四氢萘-2-基，1，2，3，4-四氢萘-6-基)，1，2-二氢萘基(例如1，2-二氢萘-1-基，1，2-二氢萘-4-基，1，2-二氢萘-6-基)，芴基(例如芴-1-基，芴-4-基，芴-9-基)等。芳基还用以包括包含一个或多个桥的部分饱和的双环或多环碳环芳族环。有代表性的实例为苯并降冰片基(例如苯并降冰片-3-基，苯并降冰片-6-基)，1，4-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢萘基(例如1，4-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-基，1，4-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢萘-10-基)等。芳基还用以包括包含一个或多个螺原子的部分饱和的双环或多环碳环芳族环。有代表性的实例为螺[环戊烷-1，1′-茚满]-4-基，螺[环戊烷-1，1′-茚]-4-基，螺[哌啶-4，1′-茚满]-1-基，螺[哌啶-3，2′-茚满]-1-基，螺[哌啶-4，2′-茚满]-1-基，螺[哌啶-4，1′-茚满]-3′-基，螺[吡咯烷-3，2′-茚满]-1-基，螺[吡咯烷-3，1′-(3′，4′-二氢萘)]-1-基，螺[哌啶-3，1′-(3′，4′-二氢萘)]-1-基，螺[哌啶-4，1′-(3′，4′-二氢萘)]-1-基，螺[咪唑烷-4，2′-茚满]-1-基，螺[哌啶-4，1′-茚]-1-基等。

本文所用的术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”用以包括包含一个或多个选自氮，氧，硫，SO和S(＝O)₂的杂原子的单环杂环芳族环。有代表性的实例为吡咯基(例如吡咯-1-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基)，呋喃基(例如呋喃-2-基，呋喃-3-基)，噻吩基(例如噻吩-2-基，噻吩-3-基)，噁唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基)，噻唑基(例如噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基)，咪唑基(例如咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基)，吡唑基(例如吡唑-1-基，吡唑-3-基，吡唑-5-基)，异噁唑基(例如异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基)，异噻唑基(例如异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基)，1，2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基)，1，2，4-三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基)，1，2，3-噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑-4-基，1，2，3-噁二唑-5-基)，1，2，4-噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基)，1，2，5-噁二唑基(例如1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基)，1，3，4-噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基，1，3，4-噁二唑-5-基)，1，2，3-噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基，1，2，3-噻二唑-5-基)，1，2，4-噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基)，1，2，5-噻二唑基(例如1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基)，1，3，4-噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基)，四唑基(例如四唑-1-基，四唑-5-基)，吡喃基(例如吡喃-2-基)，吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基)，哒嗪基(例如哒嗪-2-基，哒嗪-3-基)，嘧啶基(例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基)，吡嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，噻二嗪基，吖庚因基，氮杂环辛烷等。杂芳基还用以包括包含一个或多个选自氮，氧，硫，S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的双环杂环芳族环。有代表性的实例为吲哚基(例如吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，异吲哚基，苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基，苯并[b]呋喃-3-基，苯并[b]呋喃-5-基，苯并[c]呋喃-2-基，苯并[c]呋喃-3-基，苯并[c]呋喃-5-基)，苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基，苯并[b]噻吩-3-基，苯并[b]噻吩-5-基，苯并[c]噻吩-2-基，苯并[c]噻吩-3-基，苯并[c]噻吩-5-基)，吲唑基(例如吲唑-1-基，吲唑-3-基，吲唑-5-基)，吲嗪基(例如吲嗪-1-基，吲嗪-3-基)，苯并吡喃基(例如苯并[b]吡喃-3-基，苯并[b]吡喃-6-基，苯并[c]吡喃-1-基，苯并[c]吡喃-7-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-5-基)，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噁嗪基，苯并三唑基，萘啶基(例如1，8-萘啶-2-基，1，7-萘啶-2-基，1，6-萘啶-2-基)，酞嗪基(例如酞嗪-1-基，酞嗪-5-基)，蝶啶基，嘌呤基(例如嘌呤-2-基，嘌呤-6-基，嘌呤-7-基，嘌呤-8-基，嘌呤-9-基)，喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基，喹唑啉-4-基，喹唑啉-6-基)，噌啉基，喹啉基(例如喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基)，异喹啉基(例如异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基)，喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基，喹喔啉-5-基)，吡咯并吡啶基(例如吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯并[3，2-c]吡啶基)，呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-b]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基)，噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2，3-b]吡啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基，噻吩并[3，2-c]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5-b]吡啶基，咪唑并[4，5-c]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基)，咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶基，咪唑并[3，4-a]嘧啶基)，吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基，吡唑并[3，4-c]吡啶基，吡唑并[1，5-a]吡啶基)，吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基)，噻唑并吡啶基(例如噻唑并[3，2-d]吡啶基)，噻唑并嘧啶基(例如噻唑并[5，4-d]嘧啶基)，咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2，1-b]噻唑基)，三唑并吡啶基(例如三唑并[4，5-b]吡啶基)，三唑并嘧啶基(例如8-氮杂嘌呤基)等。杂芳基还用以包括包含一个或多个选自氮，氧，硫，S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的多环杂环芳族环。有代表性的实例为咔唑基(例如咔唑-2-基，咔唑-3-基，咔唑-9-基)，吩噁嗪基(例如吩噁嗪-10-基)，吩嗪基(例如吩嗪-5-基)，吖啶基(例如吖啶-9-基，吖啶-10-基)，吩噻嗪基(例如吩噻嗪-10-基)，咔啉基(例如吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基，吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)，菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)等。杂芳基还用以包括包含一个或多个选自氮，氧，硫，S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的部分饱和单环，双环或多环杂环。有代表性的实例为吡咯啉基，吡唑啉基，咪唑啉基(例如4，5-二氢咪唑-2-基，4，5-二氢咪唑-1-基)，二氢吲哚基(例如2，3-二氢吲哚-1-基，2，3-二氢吲哚-5-基)，二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-基，2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基)，二氢苯并噻吩基(例如2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-基，2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)，4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-5-基)，二氢苯并吡喃基(例如3，4-二氢苯并[b]吡喃-3-基，3，4-二氢苯并[b]吡喃-6-基，3，4-二氢苯并[c]吡喃-1-基，二氢苯并[c]吡喃-7-基)，噁唑啉基(例如4，5-二氢噁唑-2-基，4，5-二氢噁唑-4-基，4，5-二氢噁唑-5-基)，异噁唑啉基，氧杂吖庚因基，四氢吲唑基(例如4，5，6，7-四氢吲唑-1-基，4，5，6，7-四氢吲唑-3-基，4，5，6，7-四氢吲唑-4-基，4，5，6，7-四氢吲唑-6-基)，四氢苯并咪唑基(例如4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-基，4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-基)，四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基(例如4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基，4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢喹啉基)，四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹喔啉基(例如1，2，3，4-四氢喹喔啉基，5，6，7，8-四氢喹喔啉基)等。杂芳基还用以包括包含一个或多个螺原子的部分饱和的双环或多环杂环。有代表性的实例为螺[异喹啉-3，1′-环己烷]-1-基，螺[哌啶-4，1′-苯并[c]噻吩]-1-基，螺[哌啶-4，1′-苯并[c]呋喃]-1-基，螺[哌啶-4，3′-苯并[b]呋喃]-1-基，螺[哌啶-4，3′-香豆素]-1-基等。

术语“芳基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的芳基(例如苄基，苯基乙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基和2-(1-萘基)乙基)。

术语“杂芳基烷基(hetarylalkyl)”或“杂芳基烷基(hetaralkyl)”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的杂芳基(例如(2-呋喃基)甲基，(3-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)甲基，(3-噻吩基)甲基，(2-吡啶基)甲基和1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基)。

术语“芳氧基杂芳基”表示如上文所定义的通过杂芳基连接的芳氧基(例如2-苯氧基-吡啶基)。

术语“芳氧基”表示如上文所定义的通过氧桥连接的芳基(例如苯氧基和萘氧基)。

术语“杂芳氧基”表示如上文所定义的通过氧桥连接的杂芳基(例如2-吡啶氧基)。

术语“芳基烷氧基”表示如上文所定义的通过氧桥连接的芳基烷基(例如苯乙氧基和萘基甲氧基)。

术语“杂芳基烷氧基”表示如上文所定义的通过氧桥连接的杂芳基烷基(例如2-吡啶基甲氧基)。

术语“烷氧基羰基”表示如上文所定义的通过羰基连接的烷氧基(例如甲酸甲酯和甲酸乙酯)。

术语“芳氧基羰基”表示如上文所定义的通过羰基连接的芳氧基(例如甲酸苯酯和甲酸2-噻唑基酯)。

术语“芳基烷氧基羰基”表示如上文所定义的通过羰基连接的“芳基烷氧基”(例如甲酸苯甲酰酯和甲酸苯乙酯)。

术语“杂芳氧基芳基”表示如上文所定义的通过如上文所定义的芳基连接的杂芳氧基(例如1-苯氧基-异喹啉基和2-苯氧基吡啶基)。

术语“杂芳氧基杂芳基”表示如上文所定义的通过如上文所定义的杂芳基连接的杂芳氧基(例如1-(2-吡啶氧基-异喹啉)和2-(咪唑-2-基氧基-吡啶))。

术语“芳氧基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的芳氧基(例如苯氧基甲基和萘氧基乙基)。

术语“芳氧基芳基”表示如上文所定义的通过如上文所定义的芳基连接的芳氧基(例如1-苯氧基-萘和苯氧基苯基)。

术语“芳基烷氧基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的芳基烷氧基(例如乙氧基甲基-苯和2-甲氧基甲基-萘)。

术语“杂芳氧基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的杂芳氧基(例如2-吡啶氧基甲基和2-喹啉氧基乙基)。

术语“杂芳基烷氧基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的杂芳基烷氧基(例如4-甲氧基甲基-嘧啶和2-甲氧基甲基-喹啉)。

术语“烷基羰基”表示如上文所定义的具有指定碳原子数的通过羰基连接的烷基(例如辛基羰基，戊基羰基和3-己烯基羰基)。

术语“芳基羰基”表示如上文所定义的通过羰基连接的芳基(例如苯甲酰基)。

术语“杂芳基羰基”表示如上文所定义的通过羰基连接的杂芳基(例如2-噻吩基羰基，3-甲氧基-蒽基羰基和噁唑基羰基)。

术语“羰基烷基”表示通过具有指定碳原子数的烷基连接的羰基(例如乙酰基)。

术语“烷基羰基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的烷基羰基(例如丙-2-酮和4，4-二甲基-戊-2-酮)。

术语“芳基羰基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的芳基羰基(例如1-苯基-丙-1-酮和1-(3-氯-苯基)-2-甲基-丁-1-酮)。

术语“杂芳基羰基烷基”表示如上文所定义的通过具有指定碳原子数的烷基连接的杂芳基羰基(例如1-吡啶-2-基-丙-1-酮和1-(1-H-咪唑-2-基)-丙-1-酮)。

术语“芳基烷基羰基”表示如上文所定义的具有指定碳原子数的通过羰基连接的芳基烷基(例如苯基丙基羰基和苯基乙基羰基)。

术语“杂芳基烷基羰基”表示如上文所定义的杂芳基烷基，其中烷基进而通过羰基连接(例如咪唑基戊基羰基)。

术语“烷基羧基”表示如上文所定义的烷基羰基，其中羰基进而通过氧桥连接(例如庚基羧基，环丙基羧基和3-戊烯基羧基)。

术语“芳基羧基”表示如上文所定义的芳基羰基，其中羰基进而通过氧桥连接(例如苯甲酸)。

术语“烷基羧基烷基”表示如上文所定义的烷基羰基，其中氧进而通过烷基桥连接(例如庚基羧基甲基，丙基羧基叔-丁基和3-戊基羧基乙基)。

术语“芳基烷基羧基”表示如上文所定义的芳基烷基羰基，其中羰基进而通过氧桥连接(例如苄基羧基和苯基丙基羧基)。

术语“芳基烷基羧基烷基”表示如上文所定义的芳基烷基羧基，其中羧基进而通过具有指定碳原子数的烷基连接(例如苄基羧基甲基和苯基丙基羧基丙基)。

术语“杂芳基羧基”表示如上文所定义的杂芳基烷基羰基，其中羰基进而通过氧桥连接(例如吡啶-2-甲酸)。

术语“杂芳基烷基羧基”表示如上文所定义的基团，其中羰基进而通过氧桥连接(例如(1-H-咪唑-2-基)-乙酸和3-嘧啶-2-基-丙酸)。

上述定义的术语中的某些可以在结构式上出现一次以上并且在这类情况出现时，每个术语应彼此独立地定义。

本文所用的术语“任选取代的”意旨所述的基团未被取代或被一个或多个指定的取代基取代。当所述的基团被一个以上取代基取代时，这些取代基可以相同或不同。

将术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”定义为处置和护理患者，目的在于抗击或缓解疾病，疾患或病症，并且该术语包括给予活性化合物以便预防或延缓症状或并发症发作；缓解(暂时和持久地)症状或并发症；和/或消除疾病，疾患或病症。因此，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括预防和/或防止疾病，疾患或病症。

将术语“药学上可接受的”定义为适合于对人体给药而无不良反应。

将术语“前体药物”定义为活性药物的化学修饰形式，将所述的前体药物对患者给药且随后转化成活性药物。用于研发前体药物的技术为本领域众所周知的。

发明概述

本发明在一个方面中提供了基于取代的苯甲酰胺的抑制剂，其调节11βHSD1活性，导致活性糖皮质激素胞内浓度改变。更具体地说，本发明的化合物抑制11βHSD1活性，导致活性糖皮质激素胞内浓度降低。因此，本发明的化合物可以用于治疗其中胞内活性糖皮质激素水平降低为期望的病症，诸如，例如代谢综合征，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，血脂异常，肥胖，高血压，糖尿病晚期并发症，心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，肌病，肌萎缩，骨质疏松症，神经变性和精神病和使用糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

本发明涉及本发明化合物在疗法中的应用，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物在制备药物中的用途和包括给予所述化合物的治疗方法。

发明详述

本发明提供了式(I)的化合物：

其中

R¹为氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基；

R²选自下列结构元件之一：

或

R²选自C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基和杂芳基C₁-C₆烷基，其中烷基，环烷基，芳基和杂芳基各自独立地被0-3个R¹¹取代；

可选择地，R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

或

R¹和R²与连接它们的氮一起构成由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮，氧和S(O)_m的额外的杂原子组成的5-12元饱和或部分饱和单环，双环或三环，其中该环被0-3个选自C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，C₃-C₁₀杂环烷基，C₃-C₆螺环烷基，3-6元螺杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基，-C(＝O)R¹²，-S(O)_nR¹²，，OH，氧代，C₁-C₆烷氧基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羧基，芳基羧基，杂芳基羧基，芳基C₁-C₆烷基羧基和杂芳基C₁-C₆烷基羧基的基团取代，其中烷基和芳基/杂芳基各自被0-3个R¹¹取代；

Q选自羟基，羧基，羟基亚甲基，-SO₂NR⁴R⁵，-SO₂R⁶，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基或-C(O)R⁶；其中烷基和环烷基任选地被羟基，-OC(＝O)CH₃或-C(＝O)OCH₃取代；

W为-Y-(CR⁷R⁸)_n-X-(CR⁹R¹⁰)_m-；

X为化学键或S(O)_n；

Y为O或S；

m为0，1或2；

n为1或2；

R³选自C₃-C₁₀环烷基，3-10元杂环烷基，芳基或杂芳基，其中烷基，环烷基，芳基和杂芳基独立地被0-3个R¹¹取代；

R⁴和R⁵独立地选自氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基和杂芳基C₁-C₆烷基，其中烷基，环烷基，芳基和杂芳基各自独立地被0-3个R¹¹取代；

可选择地，R⁴和R⁵与连接它们的氮一起构成由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个的选自氮，氧和S(O)_m额外的杂原子组成的5-12元饱和或部分饱和单环，双环或三环，其中该环被0-3个选自C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基，OH，氧代，C₁-C₆烷氧基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基氧基C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基C₁-C₆烷基羰基，杂芳基C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷基羧基，芳基羧基，杂芳基羧基，芳基C₁-C₆烷基羧基和杂芳基C₁-C₆烷基羧基的基团取代；

R⁶选自OH，C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，3-10元杂环烷基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，C₁-C₆烷氧基，芳基，芳氧基，芳基C₁-C₆烷基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷氧基和NR⁴R⁵；

R⁷和R⁸独立地选自氢，卤素，氰基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，3-10元杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基，-C(O)R⁶，-S(O)_nR⁶，-S(O)_nNR⁴R⁵，-N(R⁴)S(O)_nR⁶，-N(R⁴)C(O)NR⁴R⁵，OH，氧代，C₁-C₆烷氧基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基氧基C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羧基，芳基羧基，杂芳基羧基，芳基C₁-C₆烷基羧基和杂芳基C₁-C₆烷基羧基，其中烷基，环烷基和芳基/杂芳基各自任选地被0-3个R¹²取代；

可选择地，R⁷和R⁸与连接它们的碳原子一起构成任选地被0-3个R¹²取代的C₃-C₆环烷基或3-10元杂环烷基环；

R⁹和R¹⁰选自氢，卤素，氰基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，3-10元杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基，-C(O)R⁶，-S(O)_nR⁶，-S(O)_nNR⁴R⁵，-N(R⁴)S(O)_nR⁶，-N(R⁴)C(O)NR⁴R⁵，OH，氧代，C₁-C₆烷氧基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基氧基C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羧基，芳基羧基，杂芳基羧基，芳基C₁-C₆烷基羧基和杂芳基C₁-C₆烷基羧基，其中烷基，环烷基和芳基/杂芳基各自任选地被0-3个R¹²取代；

可选择地，R⁹和R¹⁰与连接它们的碳原子一起构成任选地被0-3个R¹²取代的C₃-C₆环烷基或3-10元杂环烷基环；

R¹¹选自卤素，氰基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，3-10元杂环烷基，C₃-C₆螺环烷基，3-6元螺杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基，-C(O)R⁶，-S(O)_nR⁶，-S(O)_nNR⁴R⁵，-N(R⁴)S(O)_nR⁶，-N(R⁴)C(O)NR⁴R⁵，OH，氧代，C₁-C₆烷氧基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基氧基C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羧基，芳基羧基，杂芳基羧基，芳基C₁-C₆烷基羧基和杂芳基C₁-C₆烷基羧基，其中烷基，环烷基和芳基/杂芳基各自任选地被0-3个R¹²取代；

R¹²选自卤素，OH，氧代，COOH，氰基，C₁-C₆烷氧基，三卤代甲基，C₃-C₁₀环烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，杂芳硫基和芳基C₁-C₆烷氧基；

或其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任意的互变异构体形式。

本发明在一个方面中提供了式(I)的化合物，其中：

R¹为氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基；

R²选自下列结构元件之一：

或

可选择地，R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

或

Q选自羟基，羧基，羟基亚甲基，-SO₂NR⁴R⁵，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基或-C(O)R⁶；其中烷基和环烷基任选地被羟基取代；

W为-Y-(CR⁷R⁸)_n-X-(CR⁹R¹⁰)_m-；

X为化学键或S(O)_n；

Y为O或S；

m为0，1或2；

n为1或2；

可选择地，R⁴和R⁵与连接它们的氮一起构成由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮，氧和S(O)_m的额外的杂原子组成的5-12元饱和或部分饱和单环，双环或三环，其中该环被0-3个选自C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基，OH，氧代，C₁-C₆烷氧基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基氧基C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基C₁-C₆烷基羰基，杂芳基C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷基羧基，芳基羧基，杂芳基羧基，芳基C₁-C₆烷基羧基和杂芳基C₁-C₆烷基羧基的基团取代；

可选择地，R⁹和R¹⁰与连接它们的碳原子一起构成任选地被0-3个R¹²取代的C₃-C₆环烷基或3-10元杂环烷基环；R¹¹选自卤素，氰基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，3-10元杂环烷基，C₃-C₆螺环烷基，3-6元螺杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基，-C(O)R⁶，-S(O)_nR⁶，-S(O)_nNR⁴R⁵，-N(R⁴)S(O)_nR⁶，-N(R⁴)C(O)NR⁴R⁵，OH，氧代，C₁-C₆烷氧基，芳基C₁-C₆烷氧基，杂芳基C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基氧基C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羧基，芳基羧基，杂芳基羧基，芳基C₁-C₆烷基羧基和杂芳基C₁-C₆烷基羧基，其中烷基，环烷基和芳基/杂芳基各自任选地被0-3个R¹²取代；

R¹¹选自卤素，羟基，氧代，-COOH，-S(O)_nR¹³，环烷基，-OR¹³，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，芳基和杂芳基，其中R¹³为C₁-C₆烷基；且其中烷基，环烷基和芳基，杂芳基各自任选地被0-3个R¹²取代；

在本发明的另一个方面中，R²选自：

在本发明的另一个方面中，R²选自：

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²选自：

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²选自：

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²为

在本发明的另一个方面中，R²选自C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基和杂芳基C₁-C₆烷基，其中烷基，环烷基，芳基和杂芳基各自独立地被0-2个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R²选自C₁-C₆烷基和C₃-C₁₀环烷基，它们各自被0-2个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R²选自芳基和杂芳基，它们各自被0-2个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R²选自芳基C₁-C₆烷基和杂芳基C₁-C₆烷基，它们各自被0-2个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起为：

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起构成由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮，氧和S(O)_m的额外的杂原子组成的5-12元饱和或部分饱和单环，双环或三环，其中该环被0-3个选自C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基的基团取代，其中烷基，芳基和杂芳基任选地被0-3个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R¹和R²与连接它们的氮一起构成吡咯啉基，吡咯烷基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2-吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基其中环各自被0-3个选自C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，杂芳基C₁-C₆烷基的基团取代，其中烷基，芳基和杂芳基任选地被0-3个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R³选自C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基，它们各自被0-3个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R³选自芳基或杂芳基，它们各自被0-3个R¹¹取代。

在本发明的另一个方面中，R³选自苯基，其任选地被卤素取代。

在本发明的另一个方面中，R³选自吡啶基或哒嗪基。

在本发明的另一个方面中，Q选自羟基，羧基，-SO₂R⁶，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基或-C(O)R⁶；其中烷基和环烷基任选地被羟基，-OC(＝O)CH₃或-C(＝O)OCH₃取代。

在本发明的另一个方面中，Q选自羟基，羧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基或-C(O)R⁶；其中烷基和环烷基任选地被羟基取代。

在本发明的另一个方面中，Q为C₁-C₆烷基，其任选地被-OC(＝O)CH₃或-C(＝O)OCH₃取代。

在本发明的另一个方面中，Q为羟基。

在本发明的另一个方面中，Q为羧基。

在本发明的另一个方面中，X为化学键。

在本发明的另一个方面中，X为S(O)_n。

在本发明的另一个方面中，Y为O。

在本发明的另一个方面中，Y为S。

在本发明的另一个方面中，m为0。

在本发明的另一个方面中，m为1。

在本发明的另一个方面中，m为2。

在本发明的另一个方面中，n为1。

在本发明的另一个方面中，n为2。

在本发明的另一个方面中，R¹¹为卤素。

本发明在另一个方面中提供了式(Ia)的化合物：

本发明在另一个方面中提供了式(Ib)的化合物：

本发明在另一个方面中提供了式(Ic)的化合物：

本发明在另一个方面中提供了式(Id)的化合物：

本发明在另一个方面中提供了式(Ie)的化合物：

本发明在另一个方面中提供了式(If)的化合物：

在本发明的另一个方面中，化合物选自：

1-[2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-1-酮；

N-(环丙基-苯基-甲基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

1-[2-(2-氯-苯基)-哌啶-1-基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(1-苯基-环丁基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(1-苯基-环丙基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-丁酰胺；

N-[1-(3-氯-苯基)-环丁基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(2-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-((1S，2R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲基)-丁酰胺；

N-[(1R，2R)-2-(4-氯-苯基)-环戊基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

N-[(1R，2S)-2-(4-氯-苯基)-环戊基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-苯基-环戊基)-丁酰胺；

1-(3-氮杂-二环[3.2.2]-壬-3-基)-4-(2，4-二-氯-苯氧基)-丁-1-酮；

(1S，2R，3S，4R)-3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-双环-[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯；

8-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸甲酯；

N-环丙基-4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2，2，N-三甲基-丁酰胺；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-2，2-二甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2，2-二甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(1-羟基-4-氮杂-三环-[4.3.1.1{3，8}]十一-4-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2，2-二甲基-丁-1-酮；

1-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-环-丙烷羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；

2-(2，4-二氯-苯氧基-甲磺酰基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-乙酰胺；

2-(2，4-二氯-苯氧基-甲磺酰基)-N-(3-羟基甲基-金刚烷-1-基)-乙-酰胺；

乙酸3-[2-(2，4-二氯-苯氧基-甲磺酰基)-乙酰氨基]-金刚烷-1-基甲酯；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(6-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(3-羟基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-甲基-金刚烷-1-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(7-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-丁-1-酮；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(8-羟基-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-丁-1-酮；

N-(4-羟基-环己基)-N-甲基-4-苯氧基-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(8-羟基-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(3-羟基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(3-羟基甲基-金刚烷-1-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(6-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(7-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-异丙基-4-苯氧基-丁酰胺；

N-乙基-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

3-(4-苯氧基-丁酰基-氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；

3-(4-苯氧基-丁酰基-氨基)-金刚烷-1-羧酸；

N-(5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-异丙基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

3-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-甲基-环-己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-((S)-2-羟基甲基-环-己基)-N-甲基-丁酰胺；

(S)-2-{(R)-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-二环[2.2.1]庚-2-基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-N-甲基-丁酰胺；

4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-4-氮杂-三环[4.3.1.1{3，8}]十一烷-1-羧酸甲酯；

4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-4-氮杂-三环[4.3.1.1{3，8}]十一烷-1-羧酸；

4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(4-氨磺酰基-环己基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-二甲基-氨磺酰基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-丁酰胺；

4-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-环己基)-丁酰胺；

4-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸酰胺；

4-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸二甲基酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己基]-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己基]-丁酰胺；

5-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-金刚烷-2-基]-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-金刚烷-2-基]-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-N-甲基-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-丁酰胺

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-甲-磺酰基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-甲基-二环[2.2.2]辛-2-基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-((1R，3S，5R，7S)-3-羟基-金刚烷-1-基)-丁酰胺；或

其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任意的互变异构体形式。

本发明在另一个实施方案中提供了药物组合物的新制剂，其用于治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的疾患，病症或疾病。

本发明在另一个实施方案中提供了药物组合物的新制剂，其中所述的疾患，病症和疾病受胞内糖皮质激素水平影响。

本发明在另一个实施方案中提供了药物组合物的新制剂，其中所述的疾患，病症和疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

本发明在另一个实施方案中提供了药物组合物的新制剂，其中该药物组合物适合于选自口服，鼻部，口含，透皮，肺部和非肠道的给药途径。

本发明在另一个实施方案中提供了治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的疾患，病症或疾病的新方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的本发明的化合物。

本发明在另一个实施方案中提供了新方法，其中所述的疾患，病症和疾病受胞内糖皮质激素水平影响。

本发明在另一个实施方案中提供了新方法，其中所述的疾患，病症和疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

本发明在另一个实施方案中提供了新方法，其中给药通过选自口服，鼻部，口含，透皮，肺部和非肠道的途径进行。

本发明在另一个实施方案中提供了新化合物，其为用于治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的疾患，病症或疾病的活性剂。

本发明在另一个实施方案中提供了新方法药物组合物，其包含本发明中的至少一种化合物作为活性组分与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明在另一个实施方案中提供了新的药物组合物，其适合于口服，鼻部，口含，透皮，肺部和非肠道给药。

本发明的化合物可以具有不对称中心并且可以作为外消旋物，外消旋混合物和各对映异构体或非对映异构体存在，其中本发明包括所有异构体形式及其混合物。

本发明还包括本发明化合物的药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成的盐，药学上可接受的碱加成的盐，药学上可接受的金属盐，铵或烷基化铵盐。酸加成的盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的有代表性的实例包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸和硝酸。合适的有机酸的有代表性的实例包括甲酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，柠檬酸，富马酸，乙醇酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，丙酮酸，水杨酸，琥珀酸，甲磺酸，乙磺酸，酒石酸，抗坏血酸，扑酸，双亚甲基水杨酸，乙二磺酸，葡糖酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，EDTA，乙醇酸，对-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，高氯酸盐，硼酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，羟基萘甲酸盐，甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。药学上可接受的无机酸或有机酸加成的盐的额外实例包括J.Pharm.Sci.，66，2(1977)中所列的药学上可接受的盐，将该文献引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂，钠，钾，钡，钙，镁，锌和钙盐。胺类和有机胺类的实例包括铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，丁胺，四甲胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，葡甲胺，乙二胺，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，N-苄基苯基乙胺，N-甲基-D-葡萄糖胺和胍。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸，精氨酸和组氨酸。

此外，本发明的某些化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂合物。这类溶剂合物包括在本发明范围内。

通过使本发明的化合物与在溶剂中的1-4当量的碱反应制备药学上可接受的盐，所述的碱诸如氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，氢氧化钙和氢氧化镁，所述的溶剂诸如乙醚，THF，甲醇，叔丁醇，二噁烷和异丙醇，乙醇。可以使用溶剂混合物。还可以使用有机碱，诸如赖氨酸，精氨酸，二乙醇胺，胆碱，胍及其衍生物等。可选择地，无论是否适用，通过在溶剂中用酸处理制备酸加成的盐，所述的酸诸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，柠檬酸，马来酸，水杨酸，羟基萘甲酸，抗坏血酸，棕榈酸，琥珀酸，苯甲酸，苯磺酸和酒石酸，所述的溶剂诸如乙酸乙酯，乙醚，醇类，丙酮，THF和二噁烷。还可以使用溶剂混合物。

无论在何种可能的情况下，可以通过在本方法中使用单一对映异构体形式的反应剂或通过在有其单一对映异构体形式的反应剂或催化剂存在下进行反应或通过用常规方法拆分立体异构体混合物制备构成本发明组成部分的化合物的立体异构体。优选的方法中的某些包括使用微生物拆分，酶拆分，无论在何种可能的情况下使用手性酸，诸如扁桃酸，樟脑磺酸，酒石酸和乳酸或手性碱，诸如马钱子碱，(R)-或(S)-苯基乙胺，金鸡纳生物碱类及其衍生物拆分。常用的方法由Jaques等在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(WileyInterscience，1981)中编辑。更具体地说，可以通过用手性胺类，氨基酸，衍生自氨基酸的氨基醇类处理将本发明的化合物转化成非对映异构体酰胺类的1∶1混合物；常规的反应条件可以用于将酸转化成酰胺；可以通过分级结晶或色谱法分离非对映异构体，并且可以通过水解纯的非对映异构体酰胺制备式I的化合物的立体异构体。

可以通过在不同条件下使所述化合物结晶制备构成本发明组成部分的化合物的各种多晶型物。例如，使用常用的重结晶用不同溶剂或其混合物；在不同温度下结晶；在结晶过程中从极快到极为缓慢的冷却的不同冷却模式。还可以通过加热或熔化化合物，随后逐步或骤然冷却获得多晶型物。可以通过固体探头NMR光谱法，ir光谱法，差示扫描量热法，粉末X-射线衍射或这类其它技术测定多晶型物的存在。

本发明还包括本发明化合物的前体药物，在给药时，它们通过代谢过程进行化学转化，此后变成药理学活性物质。一般而言，这类前体药物可以为本发明化合物的功能性衍生物，它们易于在体内被转化成本发明所需的化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前体药物衍生物的常规操作。

在药物研发中众所周知的问题在于化合物，诸如酶抑制剂在生化试验中可能极为有效和具有选择性，而在体内无活性。这种所谓的生物利用度的缺乏可以归因于许多不同因素，诸如缺乏在肠中吸收或在肠中吸收差，在肝中的首过代谢和/或在细胞中难以吸收。尽管尚不完全理解确定生物利用度的因素，但是在本领域技术人员众所周知的科学文献中存在许多如何将在生化试验中有效并且具有选择性，而在体内表现为低活性或无活性的化合物修饰成具有生物活性的药物的实例。

在本发明范围内，通过连接化学基团修饰称作“原始化合物”的本发明的化合物，所述的化学基团按照有利于在细胞或哺乳动物中吸收这类方式改善所述化合物的生物利用度。

所述修饰的实例不以任何方式限定本发明的范围，它们包括将一个或多个羧基改变成酯类(例如甲酯类，乙酯类，叔-丁基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲酯类或其它酰氧基甲酯类)。通过连接化学基团进行这类修饰的本发明的化合物，即原始化合物称作“修饰的化合物”。

本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。

本发明的化合物改变，并且更具体地说，降低胞内活性糖皮质激素水平且由此用于治疗其中这类调节或降低为有益的疾患，病症和疾病。

因此，本发明的化合物适合于治疗代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，成人潜在性自身免疫型糖尿病(LADA)，1型糖尿病，糖尿病晚期并发症，包括心血管疾病，心血管病症，脂质代谢紊乱，神经变性和精神病，眼内压失调，包括青光眼，免疫病变，不适当的免疫应答，肌肉骨骼病症，胃肠道病症，多囊卵巢综合征(PCOS)，毛发生长减少或其它受胞内糖皮质激素水平影响的疾病，病症或疾患，内源性或外源性糖皮质激素血中浓度增加的不良反应及其任意的组合，内源性活性糖皮质激素血浆水平增加的不良反应，库欣病，库欣综合征，糖皮质激素受体激动剂治疗的不良反应多囊卵巢综合征，糖皮质激素受体激动剂治疗炎性疾病的不良反应，糖皮质激素受体激动剂治疗具有炎性成分的疾病的不良反应，作为癌症化疗的组成部分的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良反应，糖皮质激素受体激动剂治疗手术/术后或其它创伤的不良反应，糖皮质激素受体激动剂疗法在器官或组织移植中的不良反应或糖皮质激素受体激动剂在其它糖皮质激素受体激动剂提供临床有益作用的疾病。

更具体地说，本发明的化合物可以应用于治疗代谢综合征，2型糖尿病，作为肥胖后果的糖尿病，胰岛素抵抗，高血糖症，膳食高血糖症，超高胰岛素血症，不适当低的胰岛素分泌，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，肝糖产生增加，1型糖尿病，LADA，儿科糖尿病，血脂异常，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高脂蛋白血症，高胆固醇血症，HDL胆固醇下降，受损的LDL/HDL比，脂类代谢的其它紊乱，肥胖，向心性肥胖，作为糖尿病后果的肥胖，食物摄入增加，高血压，糖尿病晚期并发症，微量白蛋白尿/巨白蛋白尿，肾病，视网膜病，神经病，糖尿病性溃疡，心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，心脏肥大，心肌缺血，心功能不全，充血性心力衰竭，中风，心肌梗死，心律失常，血流下降，勃起功能障碍(男性或女性)，肌病，肌肉组织缺失，肌肉消瘦，肌肉分解代谢，骨质疏松症，线性生长缩小，神经变性和精神病，阿尔茨海默病，神经元死亡，认知功能受损，抑郁症，焦虑，进食障碍，食欲调节，偏头痛，癫痫，化学物质成瘾，眼内压病症，青光眼，多囊卵巢综合征(PCOS)，不适当的免疫应答，不适当的T辅助细胞-1/T辅助细胞-2极化，细菌感染，分枝杆菌感染，真菌感染，病毒感染，寄生虫感染，对免疫接种的最适度以下应答，免疫功能障碍，部分脱发或全秃或其它受胞内糖皮质激素水平影响的疾病，病症或疾患及其任意的组合，糖皮质激素受体激动剂治疗过敏性-炎性疾病，诸如哮喘和特应性皮炎的不良反应，糖皮质激素受体激动剂治疗呼吸系统病症，例如哮喘，囊性纤维化，肺气肿，支气管炎，超敏反应，肺炎，嗜酸细胞性肺炎，肺纤维化的不良反应，糖皮质激素受体激动剂治疗炎性肠病，诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎的不良反应；糖皮质激素受体激动剂治疗免疫系统，结缔组织和关节病症，例如反应性关节炎，类风湿性关节炎，斯耶格仑综合征，系统性红斑狼疮，狼疮肾炎，亨诺-许兰紫癜，韦格纳肉芽肿，颞动脉炎，系统性硬化病，脉管炎，结节病，皮肌炎-多肌炎，寻常天疱疮的不良反应；糖皮质激素受体激动剂治疗的不良反应内分泌疾病诸如甲状腺功能亢进，醛固酮减少症，垂体功能减退症；糖皮质激素受体激动剂治疗的不良反应血液病例如溶血性贫血，血小板减少症，阵发性夜间血红蛋白尿；糖皮质激素受体激动剂治疗癌症，诸如脊髓疾病，脊髓瘤形成压迫，脑瘤，急性成淋巴细胞性白血病，何杰金病，化疗-诱发的恶心的不良反应，糖皮质激素受体激动剂治疗肌肉和在神经肌肉关节处的疾病，例如重症肌无力和遗传性肌病(例如杜兴肌营养不良)的不良反应，糖皮质激素受体激动剂在治疗手术和移植，例如创伤，术后应激，手术应激，肾移植，肝移植，肺移植，胰岛移植，血液干细胞移植，骨髓移植，心脏移植，肾上腺移植，气管移植，肠移植，角膜移植，皮肤移植，角膜成形术，晶状体移植和其它使用糖皮质激素受体激动剂免疫抑制为有益的操作中的不良反应；糖皮质激素受体激动剂治疗脑脓肿，恶心/呕吐，感染，高钙血症，肾上腺增生，自身免疫性肝炎，脊髓疾病，囊状动脉瘤的不良反应或糖皮质激素受体激动剂治疗其中糖皮质激素受体激动剂提供临床有益作用的其它疾病，病症和疾患中的不良反应。

因此，本发明在另一个方面中涉及本发明的化合物作为药物组合物的用途。

本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物作为活性组分与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

药物组合物优选为单位剂型形式，其包含约0.05mg/天-约2000mg/天，优选约0.1mg/天-约1000mg/天且更优选约0.5mg/天-约500mg/天的本发明化合物。

在另一个实施方案中，使用本发明的化合物将患者治疗至少约1周，至少约2周，至少约4周，至少约2个月或至少约4个月。

在另一个实施方案中，所述的药物组合物用于口服，鼻部，口含，透皮，肺部或非肠道给药。

此外，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的病症和疾病的药物组合物中的用途。

本发明还涉及治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的病症和疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的本发明的化合物。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于制备治疗如上所述受胞内糖皮质激素水平影响的任意疾病和疾患的药物。

因此，在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于制备治疗其中胞内活性糖皮质激素水平下降为理想的疾患和病症，诸如上述疾患和疾病的药物。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于制备治疗如下疾病的药物：代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症(例如心血管疾病，动脉硬化和动脉粥样硬化)，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

在本发明的另一个实施方案中，给药途径可以为有效地将本发明的化合物转运至适当或期望的作用部位的任意途径，诸如口服，鼻部，口含，透皮，肺部或非肠道。

在本发明的另一个方面中，可以将本发明的化合物与一种或多种额外的活性物质以任意适当的比例联合给药。这类额外的活性物质例如可以选自减肥药，抗糖尿病药，改变脂质代谢的活性剂，抗高血压药，糖皮质激素受体激动剂，用于治疗和/或预防因糖尿病导致或与之相关的并发症的活性剂和用于治疗和/或预防因肥胖导致或与之相关的并发症的活性剂。

因此，在本发明的另一个方面中，可以将本发明的化合物与一种或多种减肥药或食欲调节剂联合给药。

这类活性剂可以选自CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC4(黑皮质素4)激动剂，阿立新拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)激动剂，CRF(促肾上腺皮质素释放因子)激动剂，CRF BP(促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂，urocortin激动剂，β3激动剂，MSH(促黑激素)激动剂，MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂，CCK(胆囊收缩素)激动剂，5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，混合型5-羟色胺和去甲肾上腺素化合物，5HT(5-羟色胺)激动剂，铃蟾肽激动剂，加兰肽拮抗剂，生长激素，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺素释素)激动剂，UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂，瘦蛋白激动剂，DA激动剂(溴隐亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂，PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂，RXR(视黄醇类X受体)调节剂，TRβ激动剂，AGRP(野灰蛋白相关蛋白)抑制剂，H3组胺拮抗剂，阿片样物质拮抗剂(诸如纳曲酮)，胰高血糖素样肽的抑制剂-4，GLP-1和睫状神经营养因子。

在本发明的一个实施方案中，减肥药为瘦蛋白；右旋苯丙胺或苯丙胺；芬氟拉明或右芬氟拉明；西布曲明；奥利司他；马吲哚或芬特明。

合适的抗糖尿病药包括胰岛素，胰岛素类似物和衍生物，诸如EP792 290(Novo Nordisk A/S)中披露的那些，例如N^εB29-十四酰des(B30)人胰岛素，EP 214 826和EP 705 275(Novo Nordisk A/S)，例如Asp^B28人胰岛素，US 5,504,188(Eli Lilly)，例如Lys^B28Pro^B29人胰岛素，EP368 187(Aventis)，eg Lantus，将所有这些引入本文作为参考，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GLP-1衍生物，诸如Novo Nordisk A/S的WO98/08871中披露的那些，将该文献引入本文作为参考；和口服活性降血糖药。

口服活性降血糖药优选包括磺脲类，双胍类，氯茴苯酸类，糖苷酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，诸如Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.的WO 99/01423中披露的那些，GLP-1激动剂，钾通道开放剂，诸如Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中披露的那些，将这些文献引入本文作为参考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂，葡萄糖摄取调节剂，改变脂类代谢的化合物，诸如作为PPARα调节剂的抗高血脂药和抗脂血药(antilipidemic agent)，PPARδ调节剂，胆固醇吸收抑制剂，HSL(激素敏感性脂肪酶)抑制剂和HMG CoA抑制剂(他汀类药物)，烟酸，贝特类，阴离子交换剂，减少食物摄取的化合物，胆汁酸树脂，RXR激动剂和对β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂。

在一个实施方案中，将本发明的化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物，诸如N^εB29-十四酰des(B30)人胰岛素，Asp^B28人胰岛素，Lys^B28Pro^B29人胰岛素，

或包含它们中的一种或多种的混合制剂联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与磺脲，例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪或格列齐特(glicazide)联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与双胍，例如二甲双胍联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与氯茴苯酸，例如瑞格列奈或色那列奈联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与噻唑烷二酮，例如曲格列酮，环格列酮，吡格列酮，罗格列酮或WO 97/41097中披露的化合物，诸如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐，优选钾盐联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与WO 99/19313中披露的胰岛素致敏物，诸如(-)3-[4-[2-吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐，优选精氨酸盐联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与α-糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与对β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂联合给药，例如甲苯磺丁脲，甲苯磺丁脲，格列吡嗪，格列齐特或瑞格列奈。

此外，可以将本发明的化合物与那格列奈联合给药。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与抗高血脂药或抗脂血药联合给药，例如考来烯胺，考来替泊，氯贝丁酯，吉非贝齐，非诺贝特，苯扎贝特，替格列扎，EML-4156，LY-818，MK-767，阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，阿西莫司，普罗布考，依折麦布或右甲状腺素。

在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与上述化合物中的一种以上联合给药，例如与磺脲和二甲双胍，磺脲和阿卡波糖，瑞格列奈和二甲双胍，胰岛素和磺脲，胰岛素和二甲双胍，胰岛素，胰岛素和洛伐他汀等联合给药。

此外，可以将本发明的化合物与一种或多种抗高血压药联合给药。抗高血压药的实例为β-阻滞剂，诸如阿普洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，美托洛尔，富马酸比索洛尔，艾司洛尔，醋丁洛尔(acebutelol)，美托洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，奈必洛尔，特他洛尔，氧烯洛尔，amusolalul，卡维地洛，拉贝洛尔，β2-受体阻滞剂，例如S-阿替洛尔，OPC-1085，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，诸如喹那普利，赖诺普利，依那普利，卡托普利，贝那普利，培哚普利，群多普利，福辛普利，雷米普利，西拉普利，地拉普利，咪达普利，咪达普利，螺普利，替莫普利，佐芬普利，S-5590，法西多曲，Hoechst-Marion Roussel：100240(EP 00481522)，奥马曲拉，gemopatrilat和GW-660511，钙通道阻滞剂，诸如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地尔硫卓，氨氯地平，尼群地平，维拉帕米，拉西地平，乐卡地平，阿雷地平，西尼地平，氯维地平，阿折地平，巴尼地平，依福地平(efonodipine)，iasidipine，iemildipine，iercanidipine，马尼地平，尼伐地平，普拉地平，呋尼地平，α-阻滞剂，诸如多沙唑嗪，乌拉地尔，哌唑嗪，特拉唑嗪，布那唑嗪和OPC-28326，利尿药，诸如磺胺类药/磺胺类药(例如苄氟噻嗪(bendroflumetazide0，氯噻酮，氢氯噻嗪和氯帕胺)，髓袢利尿剂(例如布美他尼，呋塞米和托拉塞米)和保钾利尿剂(例如阿米洛利，螺内酯)，内皮缩血管肽ET-A拮抗剂，诸如ABT-546，安立生坦(ambrisetan)，阿曲生坦，SB-234551，Cl-1034，S-0139和YM-598，内皮缩血管肽拮抗剂，例如波生坦和J-104133，肾素抑制剂，诸如阿利吉仑，加压素V1拮抗剂，例如OPC-21268，加压素V2拮抗剂，诸如托伐普坦，SR-121463和OPC-31260，B-类利钠肽激动剂，例如奈西立肽，血管紧张素II拮抗剂，诸如厄贝沙坦，坎地沙坦西酯，氯沙坦，缬沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦，坎地沙坦，CL-329167，依普罗沙坦，依奥沙坦，奥美沙坦，普拉沙坦，TA-606和YM-358，5-HT2激动剂，例如非诺多泮和酮色林，腺苷A1拮抗剂，诸如萘哌地尔，N-0861和FK-352，血栓烷A2拮抗剂，诸如KT2-962，内肽酶抑制剂，例如依卡曲尔，一氧化氮激动剂，诸如LP-805，多巴胺D1拮抗剂，例如MYD-37，多巴胺D2激动剂，诸如诺洛米罗，n-3脂肪酸，例如复方ω-3不饱和脂肪酸，前列环素激动剂，诸如曲罗尼尔，贝前列素，PGE1激动剂，例如依克前列素，Na+/K+ATPase调节剂，例如PST-2238，钾通道激活剂，例如KR-30450，疫苗，诸如PMD-3117，吲达帕胺，CGRP-unigene，鸟苷酸环化酶刺激剂，肼屈嗪，甲基多巴，多卡巴胺，莫索尼定，CoAprovel，MondoBiotech-811。

可以进一步参照Remington：The Science和Practice ofPharmacy，19^th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。

此外，可以将本发明的化合物与一种或多种糖皮质激素受体激动剂联合给药。这类糖皮质激素受体激动剂的实例为倍他米松，地塞米松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松龙，泼尼松，倍氯米松，布替可特(butixicort)，氯倍他索，氟尼缩松，flucatisone(和类似物)，莫米松(momethasone)，曲安奈德(triamcinolonacetonide)，己曲安奈德(triamcinolonhexacetonide)，GW-685698，NXC-1015，NXC-1020，NXC-1021，NS-126，P-4112，P-4114，RU-24858和T-25系列。

应理解认为本发明化合物与上述化合物中的一种或多种和任选的一种或多种额外的药理学活性物质的任意适当的组合均属于本发明的范围。

药物组合物

可以将本发明的化合物单独或与药学上可接受的载体或赋形剂以单剂量或多剂量给药。可以使用药学上可接受的载体或稀释剂和常规技术中的任意其它公知佐剂和赋形剂，诸如Remington：The Science和Practice of Pharmacy，19^th Edition，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995中披露的那些配制本发明的药物组合物。

特别可以配制通过任意合适的途径，诸如口服，直肠，鼻部，肺部，局部(包括口含和舌下)，透皮，脑池内，腹膜内，阴道和非肠道(包括皮下，肌内，肌内，静脉内和真皮内)途径给药的药物组合物，优选口服给药。可以理解优选的途径取决于所治疗受试者的一般状况和年龄，所治疗疾患的性质和选择的活性组分。

用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，诸如硬和软胶囊，片剂，药片，糖锭剂，丸剂，锭剂，粉剂和颗粒。如果合适，可以使用包衣材料，诸如肠溶衣制备它们，可以将它们配制成可控释活性组分，诸如按照本领域众所周知的方法持续或延长释放。

用于口服给药的液体剂型包括溶液，乳剂，混悬液，糖浆剂和酏剂。

用于非肠道给药的药物组合物包括无菌水和非水可注射溶液，分散液，混悬液或乳剂以及在使用前用无菌可注射溶液或分散液增溶解的无菌粉末。在本发明范围内还关注长效可注射制剂。

其它合适的给药剂型包括栓剂，喷雾剂，软膏剂，霜剂，凝胶，吸入剂，皮肤贴剂，植入物等。

典型的口服剂量范围在约0.001-约100mg/kg体重/天，优选约0.01-约50mg/kg体重/天且更优选约0.05-约10mg/kg体重/天，分一次或多次剂量，诸如1-3次剂量给药。确切的剂量取决于给药频率和方式，所治疗的受试者的性别，年龄，体重和一般状况，所治疗疾患的性质和严重性和所治疗的任意夹杂症和本领域技术人员显而易见的其它因素。

可以通过本领域技术人员公知的方法便利地将制剂制成单位剂型。用于每天口服给药一次或多次，诸如1-3次/天的典型单位剂型可以包含0.05-约2000mg，例如约0.1-约1000mg，约0.5mg-约500mg，约1mg-约200mg，例如约100mg。

就非肠道途径，诸如静脉内，鞘内，肌内和类似的给药而言，典型剂量约为用于口服给药的剂量的一半。

本发明的化合物一般作为游离物质或作为其药学上可接受的盐使用。实例为具有游离碱应用的化合物的酸加成的盐和具有游离酸应用的化合物的碱加成的盐。术语“药学上可接受的盐”意旨本发明使用的化合物的无毒性盐，一般通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应或通过使酸与合适的有机或无机碱反应制备。当本发明使用的化合物包含游离碱时，以常规方式通过用化学当量的药学上可接受的酸处理化合物的溶液或混悬液制备这类盐。当本发明使用的化合物包含游离酸时，以常规方式通过用化学当量的药学上可接受的碱处理化合物的溶液或混悬液制备这类盐。带有羟基的化合物的生理学可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子，诸如钠或铵离子的组合。非药学上可接受的其它盐可以用于制备本发明使用的化合物并且它们构成本发明的另一个方面。

就非肠道给药而言，可以使用本发明化合物在无菌水溶液，含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，这类水溶液应适当缓冲，并且液体稀释剂首先使用足量的盐水或葡萄糖使其等渗。水溶液特别适合于静脉内，肌内，皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质均易于通过本领域技术人员公知的标准技术得到。

合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液或各种有机溶剂。合适的载体的实例为水，盐溶液，醇类，聚乙二醇类，聚羟基乙氧基化蓖麻油，花生油，橄榄油，糖浆，磷脂类，明胶，乳糖，石膏粉，蔗糖，环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚类，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺类，脂肪酸单酸甘油酯类和甘油二酯类，季戊四醇脂肪酸酯类，聚氧乙烯，羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域公知的任意缓释材料，诸如单独的或混合了蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。制剂还可以包括湿润剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或矫味剂。

然后易于以各种适合于披露的给药途径的剂型给予通过合并本发明化合物与药学上可接受的载体形成的药物组合物。可以通过制药领域公知的方法便利地将制剂制成单位剂型。

可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如胶囊或片剂，它们各自包含预定量的活性组分并且可以包括合适的赋形剂。这些制剂可以为粉末或颗粒形式，作为在水或非水液体中的溶液或混悬液或作为水包油型或油包水型乳剂。

可以按照任意公知的方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性组分与无毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，单硬脂酸甘油酯或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以给片剂包衣或通过公知技术给它们包衣以延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在较长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以提供美国专利US4,356,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术给它们包衣，以便形成用于控释的渗透治疗片，将这些文献引入本文作为参考。

还可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性组分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或制成软胶囊，其中将活性组分与水或油介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。

含水混悬液可以包含活性化合物与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以为天然存在的磷脂，诸如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯类的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬液还可以包含一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。

可以通过将活性组分悬浮于植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡中配制油混悬液。油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上述那些和矫味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸给这些组合物防腐。

适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以上述那些为典型。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。

包含本发明使用的化合物的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，例如大豆，卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯类或偏酯类，例如失水山梨糖醇单油酸酯和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。

可以使用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂和矫味剂和着色剂。药物组合物可以为无菌可注射水或油混悬液的形式。可以按照使用上述合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的公知方法配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油便利地用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用应用合成单酸甘油酯类或甘油二酯类的任何温和的固定油。此外，脂肪酸，诸如油酸应用于制备注射剂。

组合物还可以为用于本发明化合物直肠给药的栓剂形式。可以通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂制备这些组合物，所述的合适的无刺激性赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，且由此在直肠中熔化以释放药物。这类材料包括，例如可可脂和聚乙二醇类。

就局部应用而言，关注包含本发明化合物的霜剂，软膏剂，胶冻剂，溶液或混悬液等。就本申请的目的而言，局部施用应包括口腔洗剂和含漱液。

还可以以脂质体递送系统，诸如小单层脂质体，大单层脂质体和多层脂质体的形式给予本发明使用的化合物。脂质体可以由各种磷脂类，诸如胆固醇，十八酰胺或磷脂酰胆碱类构成。

此外，本发明使用的化合物中的某些可以与水或常用有机溶剂形成溶剂合物。本发明范围内也关注这类溶剂合物。

因此，在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含本发明使用的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。

如果固体载体用于口服给药，那么可以将制剂压片，以粉末或颗粒形式放入硬胶囊或它可以为药片或锭剂形式。固体载体的量可以广泛改变，但通常约为25mg-约1g。如果使用液体载体，那么制剂可以为糖浆剂，乳剂，软胶囊或无菌可注射液体，诸如水或非水液体混悬液或溶液的形式。

可以通过常规压片技术制备的典型片剂可以包含：

片芯：

活性化合物(作为游离化合物或其盐) 5.0mg

乳糖Ph.Eur. 67.8mg

微晶纤维素(Avicel) 31.4mg

IRP88* 1.0mg

硬脂酸镁Ph.Eur. 适量

包衣层：

羟丙基甲基纤维素约9mg

Mywacett 9-40 T** 约0.9mg

*聚克立林钾NF，片剂崩解剂，Rohm and Haas。

**酰化单酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑剂。

可以将本发明的化合物对哺乳动物，尤其是有此需要的人给予。这类哺乳动物还包括动物，既包括家养动物，例如家庭宠物，又包括非家畜动物，诸如野生动物。

认为本文的任何新特征或所述特征的组合为本发明的要素。

本发明还涉及如下制备本发明化合物的方法。

本发明进一步在下列有代表性的实施例中得到例证，不过，这些实施例并不以任何方式来限定本发明的范围。

实施例，式(I)的化合物

下列实施例和一般操作意旨在本说明书和合成方案中鉴定的中间体和式(I)的终产物。使用下列实施例详细描述本发明式(I)的化合物的制备。反应有时可能并不适合于本发明披露范围内包括的每种化合物。有这种情况出现的化合物易于被本领域技术人员所认可。在这些情况中，反应可以成功地通过本领域技术人员公知的常规改进方法进行，即通过适当保护干扰基团，通过改变成其它常规的试剂或通过对反应条件的常规改进。可选择地，本文披露的其它反应，否则就是常规的适合于制备本发明相应的化合物。在所有的制备方法中，所有的原料物质均为已知的或可以通过本领域技术人员按照与制备类似的公知化合物类似的方式制备或通过本文所述的一般操作A制备。通过元素分析或核磁共振(NMR)证实化合物的结构，如果合适，呈现标题化合物中指定为特征质子的峰。以来自四甲基硅烷作为参比内标的低场的百万分之份数给出¹H NMR位移(δ_H)。M.p.：为熔点并且以℃给出，但未校准。使用W.C.Still等，J.Org.Chem.43：2923(1978)所述的技术，应用Merck硅胶60(Art.9385)进行柱色谱。如实验部分中所述，使用5μm C18 4x250mm柱进行HPLC分析，用水和乙腈的不同混合物洗脱柱，流速＝1ml/min。

微波炉合成：通过在以来自Personal

的单模EmrysOptimizer EXP的密封微波容器中的微波照射加热反应体系。

制备型HPLC：柱：1.9x15cm Waters XTerra RP-18。缓冲液：线性梯度5-95％，15min，MeCN，0.1％TFA，流速15ml/min。在真空中将采集的级分蒸发至干或在真空中蒸发至除去MeCN且然后冷冻和冷冻干燥。

作为实施例中使用的缩写减压如下含义：

TLC：薄层色谱法

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：四氘代甲醇

DCM：二氯甲烷

DMF： N，N-二甲基甲酰胺

DMSO-d₆：六氘代二甲亚砜

DMSO：二甲亚砜

DIPEA：二异丙基乙胺

EDAC： 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc：乙酸乙酯

THF：四氢呋喃

HOBT： 1-羟基-苯并三唑

MeCN：乙腈

NMP： N-甲基吡咯烷酮

TFA：三氟乙酸

min：分钟

hrs：小时

一般方法A：

在标准酰胺形成条件下，通过使用偶联试剂(III)(例如在干THF中的HOBT，EDAC和DIPEA)使酸(I)，其中X为OH和R³且W如上文所定义，与胺(II)偶联，其中R¹和R²如上述所定义，得到酰胺(IV)，其中R¹，R²，R³和W如上文所定义；或在碱性条件下(例如三乙胺，K₂CO₃，NaH等)在溶剂(例如THF，DCM，DMF，NMP等)中，通过使酸衍生物(I)，其中X为卤素，R³-W-(C＝O)O-，R²⁰-(C＝O)O-，C₁-C₆烷氧基或芳基C₁-C₆烷氧基且R³和W如上文所定义且R²⁰为C₁-C₆烷基，与胺(II)反应，其中其中R¹，R²，R³和W如上述所定义，得到酰胺(IV)；其中R¹，R²，R³和W如上述所定义。

一般方法B：

在标准烷基化条件下，通过使用碱(III)(例如三乙胺，K₂CO₃，NaH等)在溶剂(例如THF，DCM，DMF，NMP等)中用活化烷(II)，其中R⁹和R¹⁰如上文所定义且X¹为卤素或OS(O)₂Me且X²为C₁-C₆烷氧基或芳基C₁-C₆烷氧基，使硫醇(I)，其中R³，R⁷，R⁸和Y如上文所定义，烷基化，得到硫醚(IV)，其中R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和Y如上文所定义且X²为C₁-C₆烷氧基或芳基C₁-C₆烷氧基。

接下来，在标准酰胺形成条件下，通过使用偶联试剂(VI)(例如在干THF中的HOBT，EDAC和DIPEA)使活化的酸(IV)，其中R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和Y如上文所定义且X²为OH，与胺(V)偶联，其中R¹和R²如上述所定义，得到酰胺(VII)，其中R¹，R²，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和Y如上述所定义；或在碱性条件下(例如三乙胺，K₂CO₃，NaH等)在溶剂(例如THF，DCM，DMF，NMP等)中，通过使酸衍生物(IV)，其中X为卤素，R²⁰-(C＝O)O-，C₁-C₆烷氧基或芳基C₁-C₆烷氧基且R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和Y如上文所定义且R²⁰为C₁-C₆烷基，与胺(V)反应，其中R¹和R²如上述所定义，得到酰胺(VII)；其中R¹，R²，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和Y如上述所定义。

使硫醚(VIII)，其中R¹，R²，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和Y如上述所定义，与氧化试剂(例如H₂O₂或CH₃C(＝O)OOH等)在溶剂，诸如DCM或AcOH中反应而得到亚砜(n＝1)(IX)或砜(n＝2)(IX)，其中R¹，R²，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，Y和n如上述所定义。

实施例

实施例1-1(一般操作(A))

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-((1R，3S，5R，7S)-3-羟基-金刚烷-1- 基)-丁酰胺

向搅拌的4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酸(0.8g，3.21mmol)在干THF(25mL)中的溶液中加入HOBt(0.48mg，3.533mmol)和EDAC(0.68g，3.533mmol)。在室温下搅拌10min后，加入DIPEA(0.62mL)和3-氨基-金刚烷-1-醇(0.59g，3.533mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌16hrs。在真空中除去挥发性物质并且向残余物中加入水(25mL)，随后用EtOAc(3x35mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中蒸发溶剂。使油状残余物从乙醚(5mL)中结晶，在50℃下和真空中干燥后得到800mg(62％)标题化合物，为固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.35-1.58(m，6H)，1.70-1.85(m，6H)，1.91(q，2H)2.09(br.s.，2H)，2.21(t，2H)，4.04(t，2H)，4.48(br.s.，1H)，7.15(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.57(d，1H)。

按照与实施例1-1中类似的方式制备下列化合物。

实施例2-1

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2，2-二甲基-丁酰胺

向搅拌的4-(2，4-二氯-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸(250g，0.902mmol，按照与J.Am.Chem.Soc.89，2500-1(1967)中所述类似的方式制备)在干DMF(3mL)中的溶液中加入HOBt(180mg，1.173mmol)和EDAC(225mg，1.173mmol)。在室温下搅拌1hr后，加入DIPEA(306L)和4-氨基-金刚烷-1-醇(181mg，1.082mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌16hrs。在真空中除去挥发性物质并且使用制备型HPLC/MS纯化残余物而得到153mg(40％)标题化合物，为固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.34(s，6H)，1.52(q，4H)，1.69-1.79(m，4H)，1.87(d，2H)，2.02-2.16(m，5H)，2.57(br.s.，1H)，3.95-4.02(m，1H)，4.05(t，2H)，6.02(d，1H)，6.83(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.35(d，1H)。

m/z：426，6[M+1]+

按照与实施例2-1中所述类似的方式制备下列化合物。

实施例3-1

2-(2，4-二氯-苯氧基-甲磺酰基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-乙酰胺

向2，4-二氯-苯酚(10g，61.35mmol)在干DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(2.06g，85.89mmol，在矿物油中60％)。将该混合物在室温下搅拌30min，随后滴加氯-甲基硫烷基-甲烷(5.65mL，67.48mmol)并且在环境温度下持续搅拌16hrs。通过添加水(150mL)使反应停止并且用乙醚(2x100mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液(2x100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中蒸发而得到17g粗的2，4-二氯-1-甲基硫烷基甲氧基-苯，将其不经进一步纯化用于下一步。

在30min过程中向冰冷却的上述粗2，4-二氯-1-甲基硫烷基甲氧基-苯(17g)在DCM(200mL)中的溶液中逐步加入m-CPBA(13.8g，79.75mmol)。使所得混合物在室温下反应并且持续搅拌16hrs。用水(2x100mL)，1N NaOH将有机相洗涤至pH 6-7，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中蒸发。用硅胶纯化残余物(10cm)，首先用庚烷(1L)，随后用EtOAc∶庚烷(1∶1)(1L)且最终用EtOAc作为洗脱液。从纯的EtOAc相中收集纯的级分并且在真空中蒸发而得到10.1g(69％)2，4-二氯-1-甲亚磺酰基甲氧基-苯，为固体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.76(s，3H)，5.00(q，2H)，7.20(q，2H)，7.40(s，1H)。

在30min过程中向冰-水冷却的2，4-二氯-1-甲基亚磺酰基甲氧基-苯(8g，33.46mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加乙酰基氯(2.6mL，36.80mmol)在DCM(10mL)中的溶液。使该反应得混合物在室温下和2hrs过程中反应，此时在真空中蒸发挥发性物质而得到～7g粗的2，4-二氯-1-氯甲氧基-苯，将其不经进一步纯化使用。

向巯基-乙酸乙酯(2.4g，19.86mmol)在干DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(556mg，23.27mmol，在矿物油中60％)。将该混合物在室温下搅拌30min，随后滴加2，4-二氯-1-氯甲氧基-苯(3.5g，16.55mmol)，在环境温度下持续搅拌16hrs。通过添加水(50mL)使反应停止并且用乙醚(2x50mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中蒸发。将残余物溶于EtOH(20mL)并且向该溶液中加入32％NaOH水溶液(1mL)和水(10mL)。在室温下持续搅拌16hrs。在真空中蒸发挥发性物质，加入水(20mL)，随后用(20mL)乙醚洗涤。用浓HCl将水相酸化至pH～1，随后用乙醚(2x25mL)萃取。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)，过滤并且在真空至蒸发溶剂而得到2.5g(57％)粗的(2，4-二氯-苯氧基甲基硫烷基)-乙酸，为固体。

m/z：289[M+23]+

向搅拌的(2，4-二氯-苯氧基甲基硫烷基)-乙酸(125mg，0.47mmol)在干THF(20mL)中的溶液中加入HOBt(76mg，0.56mmol)和EDAC(108mg，0.56mmol)。在室温下搅拌1hr后，加入DIPEA(180L)和4-甲基氨基-金刚烷-1-醇(93mg，0.52mmol)并且就所得混合物在室温下搅拌16hrs。在真空中除去挥发性物质并且使用制备型HPLC/MS纯化残余物而得到粗的2-(2，4-二氯-苯氧基甲基硫烷基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-乙酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步。

将粗的硫烷基溶于AcOH(4mL)并且向该溶液中加入35％H₂O₂(1mL)。将该混合物搅拌60hrs并且在真空中除去挥发性物质。使用制备型HPLC/MS纯化残余物而得到70mg(32％)标题化合物，为油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.50-1.62(m，1H)，1.61-1.97(m，9H)，2.19-2.30(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，3.22(s，3H)，4.13(br.s.，1H)，4.33(br.s.，2H)，5.35(br.s.，2H)，7.11(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.39(d，1H)。

m/z：462+464[M]+

按照与实施例3-1中所述类似的方式制备下列化合物。

药理学方法

11βHSD1酶测定

材料

³H-可的松和抗-家兔Ig包被的闪烁亲近测定(SPA)珠购自Amersham Pharmacia Biotech，β-NADPH来自Sigma且家兔抗-可的松抗体来自Fitzgerald。使用h-11βHSD1转化的酵母提取物(Hult等，FEBS Lett.，441，25(1998))用作酶源。将测试化合物溶于DMSO(10mM)。用包含50mM TRIS-HCl(Sigma Chemical Co)，4mM EDTA(SigmaChemical Co)，0.1％BSA(Sigma Chemical Co)，0.01％Tween-20(SigmaChemical Co)和0.005％杆菌肽(Novo Nordisk A/S)，pH＝7.4的缓冲液进行所有稀释。Optiplate 96孔平板由Packard提供。使用TopCount NXT，Packard测定与SPA珠结合的³H-可的松的量。

方法

将h-11βHSD1，120nM ³H-可的松，4mM β-NADPH，抗体(1∶200)，测试化合物的顺序稀释液和SPA颗粒(2mg/孔)加入到各孔中。通过混合不同成分启动反应并且使其在30℃和振摇下进行60min启动反应。通过添加10倍过量的包含500μM甘珀酸和1μM可的松的终止缓冲液终止反应。使用GraphPad Prism软件分析数据。

表1

本发明化合物对人11βHSD1的抑制

实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)
实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)	1-1	27
1-3	405	1-1	27
1-3	405	1-4	296
1-10	201	1-4	296
1-10	201	1-11	271

实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)
实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)	1-15	52
1-17	7	1-15	52
1-17	7	1-18	209
1-19	24	1-18	209
1-19	24	1-20	13
1-21	1	1-20	13
1-21	1	1-22	6
1-23	151	1-22	6
1-23	151	1-24	20
1-25	185	1-24	20
1-25	185	1-26	21
1-27	4	1-26	21
1-27	4	1-28	1
1-29	14	1-28	1
1-29	14	1-30	10
1-31	11	1-30	10
1-31	11	1-32	4
1-33	7	1-32	4
1-33	7	1-34	172
1-35	252	1-34	172

实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)
实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)	1-36	397
1-37	1823	1-36	397
1-37	1823	1-39	50
1-42	1342	1-39	50
1-42	1342	1-43	58
1-45	9	1-43	58
1-45	9	1-46	1507
1-48	1078	1-46	1507
1-48	1078	1-49	141
1-51	61	1-49	141
1-51	61	1-52	54
1-53	194	1-52	54
1-53	194	1-54	10
1-55	2	1-54	10
1-55	2	1-56	322
1-57	628	1-56	322
1-57	628	1-58	55
1-59	3	1-58	55
1-59	3	1-60	1
1-61	56	1-60	1

实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)
实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)	1-62	123
1-64	2	1-62	123
1-64	2	1-65	4
1-66	3	1-65	4
1-66	3	1-67	25
1-68	17	1-67	25
1-68	17	1-69	2
1-70	479	1-69	2
1-70	479	1-71	21
1-72	198	1-71	21
1-72	198	1-73	1
1-74	809	1-73	1
1-74	809	1-75	27
1-76	18	1-75	27
1-76	18	1-78	23
1-79	300	1-78	23
1-79	300	1-80	700
1-81	187	1-80	700
1-81	187	1-82	4
1-83	9	1-82	4

实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)
实施例序号	h-11βHSD1 IC₅₀值(nM)	1-84	30
1-87	227	1-84	30
1-87	227	2-1	2
2-3	206	2-1	2
2-3	206	2-4	3
2-5	4	2-4	3

尽管描述了本发明并且参照其某些优选实施方案进行了例证，但是本领域技术人员可以理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对其中进行各种改变，变型和替代。例如，非本文所述的优选剂量的有效剂量可以作为治疗哺乳动物疾病的反应性变化形式的结果应用。同样，观察到的特异性药理学反应可以根据选择的具体活性化合物或是否存在本发明的药用载体以及制剂类型和所用给药方式的不同而改变，并且按照本发明的目的和实施方式关注这类预期的变化形式或差别。因此，本发明并不受限制，而由待批权利要求限定。

上述描述和/或权利要求中披露的特征可以为单独和以其任意组合的方式的信息用于以其不同形式实施本发明。

本发明的优选特征：

1.式(I)的化合物：

其中

R¹为氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基；

R²选自下列结构元件之一：

或

可选择地，R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

或

W为-Y-(CR⁷R⁸)_n-X-(CR⁹R¹⁰)_m-；

X为化学键或S(O)_n；

Y为O或S；

m为0，1或2；

n为1或2；

2.式(I)的化合物：

其中

R¹为氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基；

R²选自下列结构元件之一：

或

可选择地，R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

或

W为-Y-(CR⁷R⁸)_n-X-(CR⁹R¹⁰)_m-；

X为化学键或S(O)_n；

Y为O或S；

m为0，1或2；

n为1或2；

3.条款1所述的化合物，其中R²选自：

4.条款1或2所述的化合物，其中R²选自：

5.条款1或3所述的化合物，其中R²选自：

6.条款1或3所述的化合物，其中R²选自：

7.条款1或3所述的化合物，其中R²选自：

8.条款1-3中任意一项所述的化合物，其中R²为：

9.条款1-3中任意一项所述的化合物，其中R²为：

10.条款1-9中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

11.条款1所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

12.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

13.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

14.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

15.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

16.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

17.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

18.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

19.条款1-10中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

20.条款1-19中任意一项所述的化合物，其中R³选自C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基，它们各自被0-3个R¹¹取代。

21.条款1-19中任意一项所述的化合物，其中R³选自芳基或杂芳基，它们各自任选地被取代。

22.条款1-21中任意一项所述的化合物，其中Q选自羟基，羧基，-SO₂R⁶，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基或-C(O)R⁶；其中烷基和环烷基任选地被羟基，-OC(＝O)CH₃或-C(＝O)OCH₃取代；

23.条款22所述的化合物，其中Q选自羟基，羧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基或-C(O)R⁶；其中烷基和环烷基任选地被羟基取代。

24.条款1-23中任意一项所述的化合物，其中该化合物选自：

1-[2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-1-酮；

N-(环丙基-苯基-甲基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

1-[2-(2-氯-苯基)-哌啶-1-基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(1-苯基-环丁基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(1-苯基-环丙基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-丁酰胺；

N-[1-(3-氯-苯基)-环丁基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(2-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-苯基-环戊基)-丁酰胺；

1-(3-氮杂-二环[3.2.2]-壬-3-基)-4-(2，4-二-氯-苯氧基)-丁-1-酮；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-甲基-金刚烷-1-基)-丁酰胺；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

N-(4-羟基-环己基)-N-甲基-4-苯氧基-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(8-羟基-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(3-羟基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(3-羟基甲基-金刚烷-1-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(6-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(7-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-异丙基-4-苯氧基-丁酰胺；

N-乙基-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

3-(4-苯氧基-丁酰基-氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；

3-(4-苯氧基-丁酰基-氨基)-金刚烷-1-羧酸；

N-(5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

3-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-甲基-环-己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(4-氨磺酰基-环己基)-丁酰胺；

4-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-环己基)-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-丁酰胺

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-甲-磺酰基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

25.条款1-24中任意项所述的化合物，其为用于治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的疾患，病症或疾病的活性剂。

26.条款25所述的化合物，其中所述的疾患，病症或疾病受胞内糖皮质激素水平影响。

27.条款25所述的化合物，其中所述的疾患，病症或疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

28.药物组合物，包含至少一种条款1-24中任意一项的至少一种化合物作为活性组分与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

29.条款1-24中任意项所述的化合物在制备用于治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的疾患，病症或疾病的药物组合物中的用途。

30.条款29所述的用途，其中所述的疾患，病症或疾病受胞内糖皮质激素水平影响。

31.条款29所述的用途，其中所述的疾患，病症或疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

32.治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的疾患，病症或疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的条款1-24中任意项的化合物。

33.条款32所述的方法，其中所述的疾患，病症或疾病受胞内糖皮质激素水平影响。

34.条款32所述的方法，其中所述的疾患，病症或疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

Claims

1.式(I)的化合物：

其中

R¹为氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基；

R²选自下列结构元件之一：

或

可选择地，R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

或

W为-Y-(CR⁷R⁸)_n-X-(CR⁹R¹⁰)_m-；

X为化学键或S(O)_n；

Y为O或S；

m为0，1或2；

n为1或2；

2.式(I)的化合物：

其中

R¹为氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基；

R²选自下列结构元件之一：

或

可选择地，R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

或

W为-Y-(CR⁷R⁸)_n-X-(CR⁹R¹⁰)_m-；

X为化学键或S(O)_n；

Y为O或S；

m为0，1或2；

n为1或2；

3.权利要求1所述的化合物，其中R²选自：

4.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R¹和R²与连接它们的氮一起选自下列结构元件：

5.权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R³选自芳基或杂芳基，它们各自任选地被取代。

6.权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中Q选自羟基，羧基，-SO₂R⁶，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基或-C(O)R⁶；其中烷基和环烷基任选地被羟基，-OC(＝O)CH₃或-C(＝O)OCH₃取代；

7.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中该化合物选自：

1-[2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-1-酮；

N-(环丙基-苯基-甲基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

1-[2-(2-氯-苯基)-哌啶-1-基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(1-苯基-环丁基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(1-苯基-环丙基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-丁酰胺；

N-[1-(3-氯-苯基)-环丁基]-4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-1-(2-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-苯基-环戊基)-丁酰胺；

1-(3-氮杂-二环[3.2.2]-壬-3-基)-4-(2，4-二-氯-苯氧基)-丁-1-酮；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-甲基-金刚烷-1-基)-丁酰胺；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；

3-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

N-(4-羟基-环己基)-N-甲基-4-苯氧基-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(8-羟基-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(3-羟基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(3-羟基甲基-金刚烷-1-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

1-(5-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(6-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

1-(7-羟基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧基-丁-1-酮；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-异丙基-4-苯氧基-丁酰胺；

N-乙基-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

3-(4-苯氧基-丁酰基-氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；

3-(4-苯氧基-丁酰基-氨基)-金刚烷-1-羧酸；

N-(5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-苯氧基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羟基-甲基-金刚烷-2-基)-丁酰胺；

3-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-甲基-环-己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(3-羟基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

4-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(4-氨磺酰基-环己基)-丁酰胺；

4-{[4-(2，4-二氯-苯氧基)-丁酰基]-甲基-氨基}-环-己烷羧酸；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-羟基-甲基-环己基)-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-丁酰胺

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)-丁酰胺；

N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-丁酰胺；

4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(4-甲-磺酰基-环己基)-N-甲基-丁酰胺；

8.权利要求1-7中任意项所述的化合物，其为用于治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的任意疾患，病症和疾病的活性剂。

9.权利要求8所述的化合物，其中所述的疾患，病症或疾病受胞内糖皮质激素水平影响。

10.权利要求8所述的化合物，其中所述的疾患，病症或疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

11.药物组合物，包含至少一种权利要求1-7中任意一项的至少一种化合物作为活性组分与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

12.权利要求1-7中任意项所述的化合物在制备用于治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的任意疾患，病症和疾病的药物组合物中的用途。

13.权利要求12所述的用途，其中所述的疾患，病症或疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。

14.治疗其中调节或抑制11βHSD1活性为有益的任意疾患，病症和疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的权利要求1-7中任意项的化合物。

15.权利要求14所述的方法，其中所述的疾患，病症或疾病选自代谢综合征，胰岛素抵抗，血脂异常，高血压，肥胖，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，IGT发展成2型糖尿病，代谢综合征发展成2型糖尿病，糖尿病晚期并发症，神经变性和精神病和糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良反应。