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ES2343658T3 - Compuestos activos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. - Google Patents

Compuestos activos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. Download PDF

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ES2343658T3
ES2343658T3 ES07102177T ES07102177T ES2343658T3 ES 2343658 T3 ES2343658 T3 ES 2343658T3 ES 07102177 T ES07102177 T ES 07102177T ES 07102177 T ES07102177 T ES 07102177T ES 2343658 T3 ES2343658 T3 ES 2343658T3
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ES
Spain
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carbonyl
aza
trimethyl
bicyclo
phenyl
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ES07102177T
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English (en)
Inventor
Anette Gundertofte
Anker Steen JØRgensen
Gita Camilla Tejlgaard Kampen
Henrik Sune Andersen
Inge ThØGer Christensen
John Paul Kilburn
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vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
High Point Pharnaceuticals LLC
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (1): **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-C6; R3 es alquilo C1-C6, -NR8R9, -C(=O)NR8R9 o -OR10, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R11; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C1-C6; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C10-carbonil-, heterocicloalquil C3-C10-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, NR12R13carbonilalquil C1-C6-, R14alquil C1-C6-carbonil-, -COR15, alquil C1-C6-S(O)n-, arilS(O)n-, arilalquil C1-C6S(O)n-, arilalquilo C1-C6 o hetarilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11; R10 es alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6 o NR12R13carbonilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11; R11 es R5, R6, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR15, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C8, cicloalquilo C3-C10, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, ariloxialquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, hetariloxialquilo C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, -NR12R13, -SO2NR12R13, NR12R13carbonilalquilo C1-C6, R16carbonilN(R12)-, arilS(O)n-, hetarilS(O)n- o R17S(O)nN(R12)-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R18; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6 o hetarilalquilo C1-C6 en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R18; o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R5, R5oxi-, R6, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C8, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, hetarilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, NR12R13carbonilalquilo C1-C6, NR12R13alquil C1-C6-carbonil-, R14alquil C1-C6-carbonil- o -COR15; R14 es alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C10-, cicloalquil C3-C10-alquiloxi C1-C6-, hetcicloalquiloxi C3-C10-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6, -NR12R13, -COR15, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R20; R15 es alquilo C1-C5, hidroxi, alquiloxi C1-C8, -NR12R13, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C1-C6; R16 es R6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilalquiloxi C1-C6-alquil C1-C6-, hetarilalquiloxi C1-C6-alquil C1-C6- o R12R13N alquil C1-C6- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R19; R17 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6; R18 es R6, -NR12R13, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o hetcicloalquilo C3-C10, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R7; R19 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR15; R20 es hidrógeno; alquilo C1-C8, -NR12R13, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6; R5 es alquil C1-C6-carbonil-, cicloalquil C3-C10-carbonil-, cicloalquil C3-C10-alquil C1-C6-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C1-C6-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C1-C6-carbonil-; R6 es alquiloxi C1-C6-, ariloxi-, arilalquiloxi C1-C6-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C1-C6-; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6; X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno; n es 1 ó 2; o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica, para su uso como un medicamento.

Description

Compuestos activos de 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas amidas bi-o triclíclicas sustituidas, a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamen-
tos.
Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11\betaHSD1) y por consiguiente son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que dicha modulación es beneficiosa, tal como el síndrome metabólico.
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Antecedentes de la invención
El síndrome metabólico es un serio problema de salud global. En los Estados Unidos, actualmente la frecuencia en la población adulta se estima que es aproximadamente del 25% y continúa en aumento tanto en los Estados Unidos como en el resto del mundo. El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación de resistencia a insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión conduciendo a la morbilidad y mortalidad en aumento de las enfermedades cardiovasculares. Las personas con el síndrome metabólico tienen riesgo aumentado de desarrollar la diabetes frank de tipo 2, cuya frecuencia también es cada vez mayor.
En la diabetes de tipo 2, la obesidad y la dislipidemia son también muy frecuentes y aproximadamente el 70% de las personas con diabetes de tipo 2 son adicionalmente hipertensas conduciendo de nuevo al aumento de la mortalidad en enfermedades cardiovasculares.
En el entorno clínico, ya se sabe de hace tiempo que los glucocorticoides pueden inducir todas las características fundamentales del síndrome metabólico y de la diabetes de tipo 2.
La 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11\betaHSD1) cataliza la generación local de glucocorticoides activos en diversos tejidos y órganos incluyendo predominantemente el hígado y el tejido adiposo pero también por ejemplo el músculo esquelético, hueso, páncreas, endotelio, tejido ocular y determinadas partes del sistema nervioso central. Por lo tanto, la 11\betaHSD1 sirve como un regulador local de acciones glucocorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa (Tannin y col., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska y col., Endocrinology, 140, 3188 (1999), Whorwood y col., J. Clin. Endocrinol. Metal., 86, 2296 (2001); Cooper y col., Bone, 27, 375 (2000); Davani y col., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Brem y col., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001; Moisan y col., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).
Diversas líneas demostradas respaldan el papel de la 11\betaHSD1 en el síndrome metabólico y en la diabetes de tipo 2. En seres humanos, el tratamiento con el inhibidor no específico de la 11\betaHSD1, carobonoxolona mejora la sensibilidad a insulina en voluntarios sanos sin grasa y en personas con diabetes de tipo 2. Igualmente, ratones knock-out 11\betaHSD1 son resistentes a resistencia a insulina inducida por obesidad y estrés. Adicionalmente, los ratones knock-out presentan un perfil lipídico antiaterogénico de triglicéridos VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) disminuido y colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) aumentado. A la inversa, ratones que sobreexpresan 11\betaHSD1 en adipocitos desarrollan resistencia a insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenotipo que se parece al síndrome metabólico humano (Andrews y col., J. Clin. Endocrinol. Metab.88, 285 (2003); Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton y col., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki y col., Science, 294, 2166 (2001)).
Los aspectos más mecanicistas de la modulación de la 11\betaHSD1 y por lo tanto la modulación de los niveles intracelulares de glucocorticoides activos se han investigado en diversos modelos murinos y en sistemas celulares diferentes. La 11\betaHSD1 promueve las características del síndrome metabólico aumentando la expresión hepática de las enzimas limitantes de la velocidad en la gluconeogénesis, concretamente la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la glucosa-6-fosfatasa, que promueven la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos facilitando por tanto la obesidad, estimulando directa e indirectamente la secreción hepática de VLDL, disminuyendo la captación hepática de LDL y aumentando la contractilidad de los vasos (Kotelevtsev y col.,); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton y col., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska y col., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness y col., Steroids, 67, 195 (2002); Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991)).
Los documentos WO 01/90090, WO 01/900091, WO 01/90092, WO 01/90093 y WO 01/90094 describen diversas tiazolsulfonamidas como inhibidores de la enzima humana 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 y además indican que dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes y depresión.
Los inventores han descubierto nuevas aminas bi o tricíclicas sustituidas que modulan la actividad de la 11\betaHSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares modificadas de glucocorticoides activos. Más específicamente, los presentes compuestos inhiben la actividad de la 11\betaHSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares disminuidas de glucocorticoides activos. Por tanto, los presentes compuestos pueden usarse para tratar trastornos en los que se desea un nivel disminuido de los glucocorticoides intracelulares activos, tales como por ejemplo, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, la tolerancia alterada a glucosa (TAG), la glucemia basal alterada (GBA), dislipidemia, obesidad, hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, ateroesclerosis, meopatía, desgaste muscular, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y efectos secundarios del tratamiento o terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides.
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y usar dichos compuestos para modular la actividad de la 11\betaHSD1.
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Definiciones
En las siguientes fórmulas estructurales y en toda la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "trihalometilo" incluye trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.
El término "trihalometoxi" incluye trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.
El término "alquilo" incluye C_{1}-C_{8}, prefiriéndose grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal C_{1}-C_{6} y metileno alifáticos, grupos hidrocarburo saturados ramificados C_{3}-C_{8} que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), pentilo, hexilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), terc-butilo (t-Bu), sec-butilo (s-Bu), isopentilo, neopentilo y
similares.
El término "alquenilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos insaturados de cadena lineal C_{2}-C_{6} y grupos hidrocarburos alifáticos insaturados C_{3}-C_{6} ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye, pero sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilpropenilo, metilbutenilo y similares.
El término "alquinilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos insaturados de cadena lineal C_{2}-C_{6} y grupos hidrocarburo alifáticos insaturados C_{4}-C_{6} ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilbutinilo y
similares.
La expresión "sistema de anillos saturados o parcialmente saturados, cíclicos, bicíclicos o tricíclicos" representa, pero sin limitación, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, indolinilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[4.1.1]octano, 2-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 7-aza-biciclo[4.1.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.2]decanilo, 4-aza-triciclo[4.3 1,1^{3.8}]undecanilo, 9-aza-triciclo[3.3.2.0^{3.7}]decanilo y 8-aza-espiro[4.5]decano.
El término "cicloalquilo" (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo y similares) representa un grupo saturado, mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "cicloalquilalquilo" (por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, adamantilmetilo y similares) representa un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente.
El término "cicloalquenilo" (por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo y similares) representa un grupo parcialmente saturado, mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "cicloalquilcarbonilo" (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo o ciclohexilcarbonilo) representa un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido a través de un grupo carbonilo.
El término "hetcicloalquilcarbonilo" (por ejemplo, 1-piperidin-4-il-carbonilo o 1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)carbonilo) representa un grupo hetcicloalquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido a través de un grupo carbonilo.
El término "hetcicloalquilo" (por ejemplo tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tercahidrotiopiranilo, piperidina, piridazina y similares) representa un grupo saturado mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos adicionales o grupos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, SO o SO_{2}.
El término "hetcicloalquilalquilo" (por ejemplo, tetrahidrofuranoilmetilo, tetrahidropiraniletilo, tetrahidrotiopiranilmetilo y similares) representa un grupo hetcicloalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente.
El término "alquiloxi" (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, aliloxi o ciclohexiloxi) representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente oxígeno.
El término "alquiloxialquilo" (por ejemplo, metiloximetilo y similares) representa un grupo alquiloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo "alquilo".
El término "ariloxi" (por ejemplo, fenoxi, naftiloxi y similares) representa un grupo arilo como se define más adelante unido a través de un puente oxígeno.
El término "hetariloxi" (por ejemplo, 2-piridiloxi y similares) representa un grupo hetarilo como se define más adelante unido a través de un puente oxígeno.
El término "ariloxialquilo" (por ejemplo, fenoximetilo, naftiloxietilo y similares) representa un grupo ariloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo "alquilo" que tiene el número indicado de átomos de
carbono.
El término "arilalquiloxi" (por ejemplo, fenetiloxi, naftilmetiloxi y similares) representa un grupo arilalquilo como se define más adelante unido a través de un puente oxígeno.
El término "hetarilalquiloxi" (por ejemplo, 2-piridilmetiloxi y similares) representa un grupo hetarilalquilo como se define más adelante unido a través de un puente oxígeno.
El término "hetariloxialquilo" (por ejemplo, 2-piridiloximetilo, 2-quinoliloxietilo y similares) representa un grupo hetariloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo "alquilo" que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término "hetarilalquiloxialquilo" (por ejemplo, 4-metoximetil-pirimidina, 2-metoximetilquinolina y similares) representa un grupo hetarilalquiloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo "alquilo" que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término "arilalquiloxialquilo" (por ejemplo, etoximetil-benceno, 2-metoximetilnaftaleno y similares) representa un grupo arilalquiloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo "alquilo" que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término "alquiltio" (por ejemplo, metiltio, etiltio y similares) representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un puente azufre.
El término "alquiloxicarbonilo" (por ejemplo, formiato de metilo, formiato de etilo y similares) representa un grupo alquiloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxicarbonilo" (por ejemplo, formiato de fenilo, formiato de 2-tiazolilo y similares) representa un grupo ariloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquiloxicarbonilo" (por ejemplo, formiato de bencilo, formiato de fenilo y similares) representa un grupo "arilalquiloxi" como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquilo" (por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo y similares) representa un grupo arilo como se define más adelante unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente.
El término "hetarilalquilo" (por ejemplo, (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil)metilo, 1-metil-1-(2-pirimidil)etilo y similares) representa un grupo hetarilo como se define más adelante unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente.
El término "alquilcarbonilo" (por ejemplo, octilcarbonilo, pentilcarbonilo, 3-hexenilcarbonilo) representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilo" (por ejemplo, benzoílo) representa un grupo arilo como se define más adelante unido a través de un grupo carbonilo.
El término "hetarilcarbonilo" (por ejemplo, 2-tiofenilcarbonilo, 3-metoxi-antrilcarbonilo, oxazolilcarbonilo y similares) representa un grupo hetarilo como se define más adelante unido a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilalquilo" (por ejemplo, propan-2-ona, 4,4-dimetil-pentan-2-ona y similares) representa un grupo alquilcarbonilo como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término "hetarilcarbonilalquilo" (por ejemplo, 1-piridin-2-il-propan-1-ona, 1-(1H-imidazol-2-il)-propan-1-ona y similares) representa un grupo hetarilcarbonilo como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término "arilalquilcarbonilo" (por ejemplo, fenilpropilcarbonilo, feniletilcarbonilo y similares) representa un grupo arilalquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido a través de un grupo carbonilo.
El término "hetarilalquilcarbonilo" (por ejemplo, imidazolilpentilcarbonilo y similares) representa un grupo hetarilalquilo como se ha definido anteriormente en el que el grupo alquilo está a su vez unido a través de un carbonilo.
El término "alquilcarboxi" (por ejemplo, heptilcarboxi, ciclopropilcarboxi y 3-pentenilcarboxi) representa un grupo alquilcarbonilo como se ha definido anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido a través de un puente oxígeno.
El término "arilcarboxi" (por ejemplo, ácido benzoico y similares) representa un grupo arilcarbonilo como se ha definido anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido a través de un puente oxígeno.
El término "alquilcarboxialquilo" (por ejemplo, heptilcarboximetilo, propilcarboxi terc-butilo y 3-pentilcarboxietilo) representa un grupo alquilcarboxi como se ha definido anteriormente en el que el grupo carboxi está a su vez unido a través de un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término "arilalquilcarboxi" (por ejemplo, bencilcarboxi, fenilpropilcarboxi y similares) representa un grupo arilalquilcarbonilo como se ha definido anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido a través de un puente oxígeno.
El término "hetarilalquilcarboxi" (por ejemplo, ácido (1-H-imidazol-2-il)-acético, ácido 3-pirimidin-2-il-propiónico y similares) representa un grupo hetarilalquilcarbonilo como se ha definido anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido a través de un puente oxígeno.
La expresión "alquilS(O)_{n}" (por ejemplo, etilsulfonilo, etilsulfinilo y similares) representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que el grupo alquilo está a su vez unido a través de un puente azufre en el que el azufre está sustituido con átomos de oxígeno.
La expresión "arilS(O)_{n}" (por ejemplo, fenilsulfinilo, naftil-2-sulfonilo y similares) representa un grupo arilo como se ha definido anteriormente, en el que el grupo arilo está a su vez unido a través de un puente azufre en el que el azufre está sustituido con átomos de oxígeno.
La expresión "arilalquilS(O)_{n}" (por ejemplo, bencilsulfinilo, fenetil-2-sulfonilo y similares) representa un grupo arilalquilo como se ha definido anteriormente, en el que el grupo arilalquilo está a su vez unido a un puente azufre en el que el azufre está sustituido con átomos de oxígeno.
El término "arilo" es un sistema de anillos aromáticos carbocíclicos que es monocíclico, bicíclico o policíclico, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, bifenilenilo y similares. El arilo también pretende incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas aromáticos carbocíclicos indicados anteriormente. Son ejemplos no limitantes de dichos derivados parcialmente hidrogenados 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares.
El término "hetarilo" incluye, pero sin limitación, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiofenilo (2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 4-tiofenilo, 5-tiofenilo), furanilo (2-furanilo, 3-furanilo, 4-furanilo, 5-furanilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo), 5-tetrazolilo, pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo)), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo (2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo)), 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo (2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo), 3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo), 4-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo), 7-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo)), tieno[2,3-b]tiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo (4-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo), 5-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo), 6-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo), 7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo)), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo (1-isoindolilo, 2-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo), 1,3-dihidroisoindolilo (1-(1,3-dihidroisoindolilo), 2-(1,3-dihidroisoindolilo), 3-(1,3-dihidro-isoindolilo), 4-(1,3-dihidroisoindolilo), 5-(1,3-dihidroisoindolilo), 6-(1,3-dihidro-isoindolilo), 7-(1,3-dihidroisoindolilo)), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), benzoimidazolilo (1-benzoimidazolilo, 2-benzoimidazolilo, 4-benzoimidazolilo, 5-benzoimidazolilo, 6-benzoimidazolilo, 7-benzoimidazolilo, 8-benzoimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), benzo-[1.2.5]oxadiazolilo, (4-benzo[1.2.5]oxadiazol, 5-benzo[1.2.5]oxadiazol),carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo).
La expresión "R^{5}oxi" (por ejemplo, MeC(O)O-, fenilC(O)O-,piridin-2-il-C(O)O- y similares) representa un grupo R^{5} como se ha definido anteriormente unido a través de un puente oxígeno.
La expresión "R^{14}alquilcarbonilo" (por ejemplo, 2-ciclohexiloxiacetilo, 3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propionilo, 2-fenoxiacetilo y similares) representa un grupo R^{14} como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo alquilcarbonilo como se ha definido anteriormente.
La expresión "R^{16}carbonilo" (por ejemplo, acetilo, 3-fenil-propionilo, fenil-acetilo, 2-(piridin-2-ilmetoxi)-acetilo y similares) representa un grupo R^{16} como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo carbonilo.
La expresión "R^{16}carbonilN(R^{12})" (por ejemplo, 3-fenil-propionamida, fenil-acetamida, 2-(piridin-2-ilmetoxi)-acetamida, N-metil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-acetamida, bencil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-acetamida y similares) representa un grupo R^{16}carbonilo como se ha definido anteriormente unido a través de un grupo amino sustituido con R^{12} como se ha definido anteriormente.
La expresión "NR^{12}R^{13}carbonilalquilo" (por ejemplo, N,N-dimetil-propionamida, N-isopropil-N-metil-propionamida y similares) representa un grupo NR^{12}R^{13} unido a través de un grupo carbonilalquilo como se ha definido anteriormente.
La expresión "NR^{12}R^{13}alquilcarbonilo" (por ejemplo, N,N-dimetilamino-acetilo, (N-ciclohexil-N-metil-amino)-acetilo, 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-acetilo y similares) representa un grupo NR^{12}R^{13} unido a través de un grupo alquilcarbonilo como se ha definido anteriormente.
Algunos de los términos definidos anteriormente pueden estar presentes más de una vez en las fórmulas estructurales, y en tal caso cada término se definirá independientemente de los demás.
La expresión "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento significa que los grupos en cuestión están sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, el sustituyente puede ser igual o diferente.
El término "tratamiento" se define como el manejo y cuidado del paciente con el propósito de combatir o aliviar la enfermedad, afección o trastorno, y el término incluye la administración del compuesto activo para prevenir el comienzo de los síntomas o complicaciones, para aliviar los síntomas o complicaciones o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
La expresión "farmacológicamente aceptable" se define como adecuado para la administración a seres humanos sin efectos adversos.
El término "profármaco" se define como una forma química modificada del fármaco activo, administrándose dicho profármaco al paciente y convirtiéndose posteriormente en el fármaco activo. Las técnicas para el desarrollo de profármacos son bien conocidas en la técnica.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en la observación de que los compuestos de las fórmulas generales (I) que se desvelan más adelante son capaces de modular o inhibir la actividad de 11\betaHSD1.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
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1 
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en la que
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos un alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=O)NR^{8}R^{9} o -OR^{10}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11};
R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, trihalometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, arilcarbo- nil-, arilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-;
R^{6} es alquiloxi C_{1}-C_{6}-, ariloxi-, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10} alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, hetcicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, -COR^{15}, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}-, arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR^{15}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, ariloxialquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, hetariloxialquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{16}carbonilN(R^{12})-, arilS(O)_{n}-, hetarilS(O)_{n}- o R^{17}S(O)_{n}N(R^{12})-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18};
R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6} en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18}; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5}, R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil- o -COR^{15}
R^{14} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -COR^{15}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{20};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C_{1}-C_{6};
R^{16} es R^{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}-, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}- o R^{12}R^{13}Nalquil C_{1}-C_{6}- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R^{19};
R^{17} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{18} es R^{6}, -NR^{12}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{7};
R^{19} es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR^{15};
R^{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
X e Y son, independientemente, -CH- o nitrógeno;
n es 1 o 2; o
una sal de los mismos con un ácido o base farmacológicamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica,
con la condición de que el compuesto no sea
2
En una realización de la presente invención, en la fórmula (I) X es -CH-.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) Y es -CH-.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) X es nitrógeno.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) Y es nitrógeno.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) X e Y son -CH-.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{3} es -NR^{8}R^{9}, en la que R^{8} y R^{9} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{3} es -C(=O)NR^{8}R^{9}, en la que R^{8} y R^{9} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{3} es -OR^{10}, en la que R^{10} es como se ha definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos son 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{4} es hidrógeno o halo.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{4} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{5} es cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil- o cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{6} es alquiloxi C_{1}-C_{6}-.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{8} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{8} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{8} es cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, hetcicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, -COR^{15}, arilalquil C_{1}-C_{6}-
S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{11}; y en los que R^{12}, R^{13}, R^{14} y n son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, hetcicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, en los que los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{9} es un arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, NR^{12}R^{13}carbo-
nilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11}; y en los que R^{12}, R^{13} R^{14} R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{9} es alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, arilS(O)_{2}-, arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{9} es NR^{12}R^{13}-carbonilalquil C_{1}-C_{6}- o R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, en los que R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{9} es NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, en los que R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{10} es un alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{10} es arilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{10} es NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en el que los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{8}, oxo, ciano, -COR^{15}, alquilo C_{1}-C_{8} o trihalometilo.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{18}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5}, R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil- o-COR^{15}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{14} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13} o -COR^{15}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{20}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi o alquiloxi C_{1}-C_{8}.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (I) R^{15} es arilo, ariloxi o arilalquiloxi C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de la fórmula general (I) se seleccionan entre el grupo de compuestos de los ejemplos 1 y 3 a 16, o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
\newpage
Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma de enantiómeros o diaestereoisómeros individuales, incluyéndose todas las formas isoméricas en la presente invención, así como mezclas de las mismas.
La presente invención también incluye sales farmacológicamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, sales de adición de bases farmacológicamente aceptables, sales metálicas farmacológicamente aceptables, sales de amonio y sales de amonio alquiladas. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacológicamente aceptables indicadas en J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977), que se incorpora en el presente documento por referencia. Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, bario, calcio, magnesio, cinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y
similares.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos comunes. Dichos disolventes se incluyen dentro del alcance de la invención.
Las sales farmacológicamente aceptables se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido sódico, metóxido sódico, hidruro sódico, terc-butóxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido magnésico y similares, en un disolvente tal como éter, THF, metanol, terc-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Pueden usarse mezclas de disolventes. También pueden usarse bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guandina y sus derivados, etc. Como alternativa, siempre que corresponda, las sales de adición de ácidos se preparan por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares en disolventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También pueden usarse mezclas de disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de la presente invención pueden prepararse usando reactivos en su forma enantiomérica simple en el procedimiento siempre que sea posible o realizando la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en sus formas enantioméricas simples o por resolución de la mezcla de estereoisómeros por procedimientos convencionales. Algunos de los procedimientos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, resolución enzimática, resolución de las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares siempre que sea aplicable o bases quirales tales como brucina, (R)- o (S)-feniletilamina, alcaloides de cinchona y sus derivados y similares. Los procedimientos usados comúnmente están recopilados por Jaques y col. en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Más específicamente, el compuesto de la presente invención puede convertirse en una mezcla 1:1 de amidas diastereoméricas por tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes obtenidos a partir de aminoácidos; pueden utilizarse condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en una amida; los diastereómeros pueden separarse por cristalización fraccionada o por cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de fórmula I pueden prepararse por hidrólisis de una amida diastereomérica
pura.
Pueden prepararse diversos polímeros de los compuestos que forman parte de esta invención por cristalización de dichos compuestos en diferentes condiciones; por ejemplo, usando diferentes disolventes utilizados comúnmente o sus mezclas para la recristalización, cristalizaciones a diferentes temperaturas; o varias formas de enfriamiento, que van de enfriamiento muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos se pueden obtener también por calentamiento o fusión del compuesto seguido de un enfriamiento rápido o gradual. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopía de rmn de sonda sólida, espectroscopía de infrarrojos (IR), calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo o por cualquier otra técnica.
La divulgación también incluye profármacos de los presentes compuestos, que después de la administración experimentan una conversión química mediante procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la presente invención. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Es un problema bien conocido en el descubrimiento de fármacos que los compuestos, tales como inhibidores de enzimas, pueden ser muy potentes y selectivos en ensayos bioquímicos, pero inactivos in vivo. Esta carencia de la denominada biodisponibilidad se puede atribuir a diversos factores diferentes tales como carencias de o mala absorción en el intestino, carencias en el metabolismo de primer paso en el hígado y/o pobre absorción en las células. Aunque los factores que determinan la biodisponibilidad no se comprenden completamente, hay muchos ejemplos en la bibliografía científica - bien conocida por los expertos en la materia - de cómo se modifican los componentes que son potentes y selectivos en los ensayos biomédicos pero que muestran baja o ninguna actividad in vivo, en fármacos que son biológicamente activos.
Está dentro del alcance de la divulgación la modificación de los compuestos de la presente invención, denominado el "compuesto original", mediante la unión de grupos químicos que mejorarán la biodisponibilidad de dichos compuestos de tal forma que se facilita la absorción en células o mamíferos.
Los ejemplos de dichas modificaciones, que no pretenden de ningún modo limitar el alcance de la invención, incluyen el cambios de uno o más grupos carboxilo a éster (por ejemplo, ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres terc-butílicos, acetoximetil, pivaloiloximetil éteres u otros aciloximetil ésteres). Los compuestos de la invención, compuestos originales, que están modificados por unión de grupos químicos se denominan "compuestos modifi- cados".
La divulgación también incluye metabolitos activos de los presentes compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención y el compuesto que es el objeto de la condición alteran, y más específicamente, reducen, el nivel de glucocorticoide intracelular activo y por consiguiente son útiles para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de trastornos y enfermedades en las que dicha modulación o reducción es beneficio-
sa.
Por consiguiente, los presentes compuestos pueden aplicarse en el tratamiento, prevención y/o profilaxis del síndrome metabólico, resistencia a insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a glucosa (TAG), glucemia basal alterada (GBA), diabetes autoinmune latente en el adulto (LADA), diabetes de tipo 1, complicaciones diabéticas tardías incluyendo enfermedades cardiovasculares, trastornos cardiovasculares, trastornos del metabolismo de lípidos, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, mala regulación de la presión intraocular incluyendo glaucoma, trastornos inmunes, respuestas inmunes inapropiadas, trastornos locomotores, trastornos gastrointestinales, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), crecimiento del pelo reducido y otras enfermedades trastornos o afecciones que están influenciadas por los niveles intracelulares de los glucocorticoides, efectos adversos de los niveles en sangre aumentados de glucocorticoides endógenos o exógenos activos y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de niveles en plasma aumentados de glucocorticoides activos endógenos, enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento enfermedades autoinmunes, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades con un componente antiinflamatorio, efectos adversos de los agonistas de los receptores glucocorticoides en el tratamiento como una parte de quimioterapia contra el cáncer, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de traumatismo quirúrgico/posquirúrgico u otro traumatismo, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides de la terapia en el contexto de transplantes de órganos o tejidos o efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de otras enfermedades trastornos o afecciones en las que los agonistas de los receptores de glucocorticoides proporcionan efectos clínicamente beneficiosos.
Más específicamente los presentes compuestos pueden aplicarse para el tratamiento, prevención y/o profilaxis del síndrome metabólico, diabetes de tipo 2, diabetes como consecuencia de obesidad, resistencia a insulina, hiperglicemia, hiperglicemia prandial, hiperinsulinemia, secreción de insulina inapropiadamente baja, tolerancia alterada a glucosa (TAG), glucemia basal alterada (GBA), producción de glucosa hepática aumentada, diabetes de tipo 1, LADA, diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, colesterol HDL disminuido, proporción LDL/HDL alterada, otros trastornos del metabolismo de los lípidos, obesidad, obesidad visceral, obesidad como consecuencia de diabetes, consumo de alimentos aumentado, hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, micro/macro albuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, ateroesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, hipertrofia cardíaca, isquemia miocárdica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, ictus, infarto de miocardio, arritmia, flujo sanguíneo disminuido, disfunción eréctil (en mujeres y en hombres) miopatía, pérdida de tejido muscular, desgaste muscular, catabolismo muscular, osteoporosis, crecimiento lineal disminuido, trastornos neurodegenerativos y psiquíatricos, enfermedad de Alzheimer, muerte neuronal, función cognitiva alterada, depresión, ansiedad, trastornos en la alimentación, regulación del apetito, migraña, epilepsia, adición a sustancias químicas, trastornos de presión intraocular, glaucoma, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), respuestas inmunes inapropiadas, polarización inapropiada de las células T ayudantes de tipo 1 y 2, infecciones bacterianas, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales, infecciones parasitarias, respuestas subóptimas a inmunizaciones, disfunción inmune, calvicie parcial o completa o enfermedades trastornos o afecciones influenciadas por los niveles intracelulares de glucocorticoides y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas tales como asma y dermatitis atópica, efectos adversos de agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de trastornos del sistema respiratorio por ejemplo asma, fibrosis quística, enfisema, bronquitis, hipersensibilidad, neumonitis, neumonías eosinófilos, fibrosis pulmonar, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de trastornos de sistema inmune, tejido conectivo y articulaciones, por ejemplo artritis reactiva, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, nefritis lupus, púrpura Henoch-Schbnlein, granulomatosis de Wegener, artritis temporal, esclerosis sistémica, vasculitis, sarcoidosis, dermatomiositis poliomisitis, pénfigo vulgar; efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades endocrinológicas tales como hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo; efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades hematológicas por ejemplo anemia hemolítica, trombocitopenia, hemoglubinuria paroxística nocturna; efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento del cáncer tales como enfermedades de la médula espinal, compresión medular neoplásica; tumores cerebrales, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodkin, nauseas inducidas por quimioterapia, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades musculares y articulares neuromusculares por ejemplo miastenia gravis y miopatías hereditarias (por ejemplo distrofia muscular de Duchenne), efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento en el contexto de cirugía y transplante por ejemplo traumatismo, estrés postquirúrgico, estrés quirúrgico, transplante renal, transplante de hígado, transplante de pulmón, transplantes de los islotes pancreáticos, transplante de las células madre sanguíneas, transplante de médula ósea, transplante de corazón, transplante de la glándula adrenal, transplante de traquea, transplante intestinal, transplante de córnea, injerto de piel, queratoplasia, implante de lente y otros procedimientos en los que la inmunosupresión con agonistas de los receptores de glucocorticoides es beneficiosa; efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de absceso cerebral, nausea/vómitos, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la médula espinal, aneurismas saculares o efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de otras enfermedades, trastornos o afecciones en las que los agonistas de los receptores de glucocorticoides proporcionan efectos clínicamente
beneficiosos.
Por consiguiente, en un aspecto adicional la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para su uso como una composición farmacéutica.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como un principio activo, al menos un compuesto de acuerdo con la invención que incluye el compuesto de la salvedad junto con uno o más transportadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica es preferentemente una forma farmacéutica unitaria, que comprende de aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, preferentemente de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día de un compuesto de acuerdo con la invención.
En otra realización, el paciente se trata con un compuesto de acuerdo con la invención durante al menos 1 semana, durante al menos 2 semanas, durante al menos 4 semanas, durante al menos 2 meses o durante al menos 4 meses.
En otra realización más la composición farmacéutica es para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
Adicionalmente, la invención se refiere a l uso de un compuesto de acuerdo con la invención que incluye el compuesto de la salvedad para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de trastornos y enfermedades en las que es beneficiosa una modulación o una inhibición de la actividad de la 11\betaHSD1.
En una realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualquier enfermedad y afección que esté influenciada por los niveles intracelulares de los glucocorticoides como se ha mencionado anteriormente.
Por tanto, en una realización preferida de la presente invención los compuestos se usan para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de afecciones y trastornos en los que es deseable un nivel disminuido de glucocorticoides intracelulares activos, tales como las afecciones y enfermedades mencionadas anteriormente.
En otra realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis del síndrome metabólico que incluye resistencia a insulina, dislipidemia, hipertensión y obesidad.
Aún en otra realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de la diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a glucosa (TAG) glucemia basal alterada (GBA).
Aún en otra realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de una composición farmacéutica para retrasar o prevenir la progresión de TAG a diabetes de tipo 2.
En otra realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de una composición farmacéutica para retrasar o prevenir la progresión del síndrome metabólico a diabetes de tipo 2.
Aún en otra realización preferida de la presente invención los compuestos se usan para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de complicaciones diabéticas tardías que incluyen enfermedades cardiovasculares; arteriosclerosis; ateroesclerosis.
Aún en otra realización preferida de la presente invención los compuestos se usan para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos.
En otra realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en tratamientos o terapias.
En otra realización de la presente invención la vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente un compuesto de acuerdo con la invención al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
Aún en otro aspecto adicional de la presente invención los presentes compuestos se administran en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier proporción adecuada. Dichas sustancias activas adicionales pueden seleccionarse, por ejemplo, de agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes modificadores del metabolismo de los lípidos, agentes hipertensivos, agonistas de los receptores de glucocorticoides, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociadas con la obesidad.
Por tanto, en un aspecto adicional de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Dichos agentes pueden seleccionarse del grupo constituido por agonistas de CART (transcritos regulados por cocaína/anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de FNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (coleocistoquinina), inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y noradrenérgicos mezclados, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos de liberación de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tirotropina), moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína no acoplada 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor activado por proliferadores de peroxisomas), moduladores de RXR (receptor X retinoide), agonistas de TR\beta, inhibidores de AGRP (proteína relacionada Agouti), antagonistas de histamina H3, antagonistas opioides (tal como naltrexona), exendin-4, GLP-1 y factor neurotrófico
ciliar.
En una realización de la invención el agente antiobesidad es leptina; dexanfetamina o anfetamina; fenfluramina o dexfenfluramina; sibutramina; orlistat; mazindol o fentermina.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, análogos y derivados de insulina tales como los descritos en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana N^{\varepsilon B29}-tetradecanoil des (B30), el documento EP 214 826 y el documento EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina humana Asp^{B28}, el documento US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, el documento EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus, todos ellos incorporados en este documento por referencia, GLP-1 (péptido-1 de tipo glucagón) y derivados de GLP-1 tales como los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S que se incorpora en este documento por referencia así como agentes hipoglicémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglicémicos activos por vía oral comprenden preferentemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón tales como los descritos en documento WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceutical, Inc, agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio tales como los descritos en el documento WO 97/26265 y el documento WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S que se incorpora en este documento por referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que modifican el metabolismos de los lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos tales como moduladores de PPAR\alpha, moduladores de PPAR\delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de HSL (lipasa sensible a hormonas) e inhibidores de HMG CoA (estatinas), ácido nicotínico, fibratos, intercambiadores aniónicos, compuestos que disminuyen la toma de alimentos, resinas de ácidos biliares, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células
\beta.
\newpage
En una realización, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como insulina humana N^{\varepsilon B29}-tetradecanoil des (B30), insulina humana Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, Lantus® o una de fabricación de mezcla que comprende uno o más de estos.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipicida o glicacida.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida por ejemplo metformina.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida por ejemplo replaglinida o senaglinida.
Aún en otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con una tiazolidinediona por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o compuestos descritos en el documento WO 97/71097 tal como 5-[[4-[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiazolidina-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente la sal de potasio.
En otra realización más los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con sensibilizadores de insulina descritos en el documento WO 99/19313 tales como ácido (-) 3-[4-[2-Fenoxacin-10-il)etoxi]fenil]-2-etoxipropanóico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente la sal de arginina.
En una realización adicional los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de \alpha glucosidasa por ejemplo micrilitol o acarbosa.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipicida, glicacida o repaglinida.
Adicionalmente, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con nateglinida.
En otra realización más los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico por ejemplo colestiramina, colestipol, clofribato, gemfibrocil, fenofibrato, bezafibrato, tesglitazar, EML-4156, LY-818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, acipimox, probucol, ecetimiba o dextrotiroxina.
En una realización adicional los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Adicionalmente, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Los ejemplos de agentes hipertensivos son los bloqueadores \beta tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol, metoprolol, bisoprololfumerato, esmolol, acebutelol, metopropol, acebutolol, metaxolol, celiprovol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol, bloqueadores del receptor \beta2 por ejemplo S-atenolol, OPC-1085, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotesina) tales como quinapril, lisinopril, enalapril, captopril, benacepril, prindopril, trandolapril, fosinepril, ramipril, cilazapril, delapril, imidapril, moexipril, espirapril, termocapril, zofenopril, S-5590, fasidotril, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat y GW-660511, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamil, lacidipina, lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipina, azenildipina, barnidipina, efonodipina, iasidipina, iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina, bloqueadores \alpha tales como doxazosin, urapidil, prozasin, terazosin, bunazosin y OPC-28326, diuréticos tales como tiazidas/sulfonamidas (por ejemplo bendroflumetazida, clorotalidona, hidroclorotiazida y clopamida), diuréticos de bucle (por ejemplo, bumetanida, furosemida y torasemida) y diuréticos moderadores de potasio (por ejemplo amiloride, espironolactona), antagonistas de endotelina ET-A tales como ABT-546, ambrisetan, atrasetan, SB-234551, CI-1034, S-0139 y YM-598, antagonistas de endotelina por ejemplo bosentan y J-104133, inhibidores de renina alisquiren, antagonistas de vasopresina V1 por ejemplo OPC-21268, antagonistas de vasopresina V2 tal como tolvaptan, SR-121463 y OPC-31260, agonistas del péptido natriurético de tipo B por ejemplo Nesiritide, antagonistas de angiotensina II tales como irbesartan, candesartan, cilexetil, losartan, valsartan, termisartan, eprosartan, candesartan, CL-329167, eprosartan, iosartan, olmesartan, pratosartan, TA-606 e YM-538, agonistas de 5-HT2 por ejemplo fenoldopam y quetanserin, antagonistas de adenosina A1 tal como naftopidil, N-0861 y FK-352, antagonistas de tromboxano A2 tal como KT2-962, inhibidores de endopeptidasa por ejemplo ecadotril, agonistas de óxido nítrico tal como LP-805, antagonistas de dopamina D1 por ejemplo MYD-37, agonistas de dopamina D2 tal como nolomirol, ácidos grasos n-3 por ejemplo omacor, agonistas de prostaciclinas tales como treprostinil, beraprost, agonistas de PGE1 por ejemplo ecraprost, moduladores de ATPasa Na+/K+ por ejemplo PST-2238, activadores del canal de potasio por ejemplo KR-30450, vacunas tal como PMD-3117, Indapamidas, CGRP-unigene, estimuladores de guanilato ciclasa, hidralazinas, metildopa, docarpamina, moxonidina, Co-Aprovel, MondoBiotech-
811.
Se hace referencia adicionalmente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa, 1995.
Adicionalmente, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agonistas de los receptores de glucocorticoides. Ejemplos de dichos agonistas de los receptores de glucocorticoides son betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, declametasona, butisicor, clobetasol, flunisolide, flucatisona, (y análogos), mometasona, triamcinolonacetonida, triamcinolonhexacetonida GW-685698, NXC-105, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 y series T-25.
Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se considera que se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
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Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en solitario o en combinación con transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse con transportadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como con cualquier otro adyuvantes y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración mediante cualquier vía adecuada tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), siendo la vía oral la preferida. Se apreciará que la vía preferida dependerá de la condición general y edad del sujeto a tratar, de la naturaleza de la afección a tratar y el principio activo seleccionado.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas duras o blandas, comprimidos, trociscos, grageas, píldoras, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando es apropiado, pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden formularse para proporcionar la liberación controlada del principio activo tal como la liberación sostenida o prolongada de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables estériles acuosas y no acuosas, así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes del uso. También se contemplan dentro del ámbito de la presente invención las formulaciones inyectables en depósito.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, pulverizaciones, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes etc.
Una dosificación oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y más preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día administrada en una o más dosificaciones tal como de 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, sexo, edad, peso y estado general del sujeto a tratar, de la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y otros factores evidentes para los expertos en la
materia.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas farmacéuticas unitarias por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Una forma farmacéutica unitaria típica para al administración oral una o más veces por día tal como 1 a 3 veces por día puede contener de 0,05 a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg.
Para las vías parenterales, tales como administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis típicamente son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para administración oral.
Los compuestos de la presente invención se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Son ejemplos una sal de adición de ácidos de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre y una sal de adición de bases de un compuesto que tiene la utilidad de un ácido libre. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cuando un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención, contiene una base libre dichas sales se preparan de una manera convencional por tratamiento de una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención, contiene un ácido libre dichas sales se preparan de una manera convencional tratando una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de una base farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como un ión sodio o amonio. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la fabricación de compuestos para usar de acuerdo con la presente invención y estas forman un aspecto adicional de la presente
invención.
Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de los presentes compuestos en soluciones acuosas estériles, propilenglicol o sésamo o aceite de cacahuete acuoso. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y hacer isotónico en primer lugar el diluyente líquido con suficiente solución salina glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Todos los medios acuosos estériles empleados se encuentran fácilmente disponibles por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia.
Los transportadores del producto farmacéutico adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de transportadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, jarabe, fosfolípidos, gelatina, lactosa, tierra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o ésteres de celulosa de alquilo inferior, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritriol, polioxietileno, hidrometilcelulosa y polivinilpirrolidona. Similarmente, el transportador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como gliceril monoestearato o gliceril distearato, en solitario o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saporíferos.
Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de la invención y los transportadores farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente por tanto en una diversidad de formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas farmacéuticas unitarias por procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del principio activo y que pueden incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden ser en forma de polvos o gránulos, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.
Las composiciones destinadas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante más tiempo. Por ejemplo, puede usarse un material de acción retardada tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato. También pude recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.356.108; 4.166.452 y 4.265.874, incorporadas en este documento por referencia, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada.
Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o una cápsula de gelatina blanda en el que el principio activo está mezclado con agua o un medio oleaginoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina o productos de condensación de un óxido del alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietilen estearato o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno sorbitán monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleaginosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Para proporcionar una fabricación oral agradable al paladar pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes saporíferos. Estas composiciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el compuesto activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión son ejemplos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saporíferos y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitan monooleato y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietileno sorbitan monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saporíferos.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un agente demulcente, conservante, saporífero y colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos usando agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean convenientemente aceites no volátiles, estériles. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil usando mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Las composiciones también pueden estar en forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura del recto y se fundirá por tanto en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles por ejem-
plo.
Para el uso tópico, se contemplan cremas, pomadas, gelatinas, soluciones de suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Para el propósito de esta aplicación, las aplicaciones tópicas incluirán elixires bucales y enjuagues.
Los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, esterilamina o fosfatidilcolinas.
Además, algunos de los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos también se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Por tanto, en una realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención o una sal, solvato o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable y uno o más transportadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Si se usa un transportador sólido para administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o puede estar en forma de un trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de transportador sólido variará ampliamente pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un transportador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida no acuosa o
acuosa.
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Un comprimido típico puede prepararse mediante técnicas de compresión convencionales que pueden contener:
3
Los compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente que es un mamífero, especialmente un ser humano que necesita el tratamiento. Dichos mamíferos también incluyen animales, tanto animales domésticos, por ejemplo, animales de compañía como animales no domésticos tales como de fauna silvestre.
Cualquier característica o combinaciones de características nuevas descritas en este documento se consideran esenciales para la invención.
La presente invención también se refiere a los siguientes procedimientos para preparar los compuestos de la invención.
La presente invención se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos representativos que, sin embargo, no pretenden limitar de ninguna manera el ámbito de la invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales para la fórmula general (I) identificados en la memoria descriptiva y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se describe con detalle usando los siguientes ejemplos. En algunas ocasiones puede no ser aplicable la reacción tal y como se describe para cada compuesto incluido dentro del alcance desvelado de la invención. Los compuestos para los que ocurre esto se reconocerán fácilmente por los expertos en la materia. En estos casos, las reacciones se pueden realizar satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la materia, es decir, mediante protección adecuada de los grupos implicados, cambiando a otros reactivos convencionales o por modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones desveladas en el presente documento o que también son convencionales serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los procedimientos de preparación, todos los materiales de partida son conocidos o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales de partida conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirman mediante análisis elemental o resonancia magnética nuclear (RMN), donde los máximos asignados a los protones característicos en los compuestos del título se presentan cuando sea apropiado. Los desplazamientos de RMN ^{1}H (\delta_{H}) se dan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano como patrón de referencia interna. P.f.: es punto de fusión y se da en ºC y está sin corregir. La cromatografía en columna se realizó utilizando la técnica descrita por W.C. Still y col., J. Org. Chem. 43: 2923 (1978) en gel de sílice 60 de Merck (Art. 9385). Los análisis de HPLC se realizan utilizando una columna de 5 \mum C18 4 x 250 mm eluyendo con varias mezclas de agua y acetonitrilo, caudal = 1 ml/min, como se describe en la sección experimental.
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Síntesis en horno microondas: La reacción se calentó mediante radiación de microondas en un recipiente de microondas cerrado herméticamente en un Emrys Optimizer EXP de modo único de PersonalChemistry®.
HPLC preparativa: Columna: Waters XTerra RP-18 de 1,9 x 15 cm. Tampón: gradiente lineal de 5 - 95% en 15 min, MeCN, TFA al 0,1%, caudal de 15 ml/min. Las fracciones combinadas se evaporan a sequedad al vacío o se evaporan al vacío hasta que se retira el MeCN, y después se congelan y se liofilizan.
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos tienen los siguientes significados:
TLC:
Cromatografía en capa fina
CDCl_{3}:
Cloroformo deuterio
CD_{3}OD:
Metanol tetradeuterio
DCM:
Diclorometano
DMF:
N,N-dimetilformamida
DMSO-d_{6}:
Dimetilsulfóxido hexadeuterio
DMSO:
Dimetilsulfóxido
DIPEA:
Diisopropiletilamina
EDAC:
Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc:
Acetato de etilo
THF:
Tetrahidrofurano
DMF:
N,N-dimetilformamida
HOBT:
1-Hidroxibenzotriazolina
MeCN:
Acetonitrilo
NMP:
N-Metilpirrolidiona
TFA:
Ácido trifluoroacético
EDAC:
Clorhidrato 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
min:
minutos
h:
horas
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Procedimiento general A
5
Permitiendo que un ácido (I) en el que R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido anteriormente se acople a una amina (II) en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente en condiciones de formación de amidas convencionales usando un reactivo de acoplamiento (III) (por ejemplo, HOBT, EDAC y DIPEA en THF seco) se proporciona la amida (IV) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido anteriormente.
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Procedimiento general B
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6 
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Permitiendo que un derivado de ácido (I) en el que W es halo, R^{20}(C=O)O-, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6} y R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido anteriormente, reaccione con una amina (II) en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO_{3}, NaH y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y similares) se proporciona una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido anteriormente.
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Procedimiento general C
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Permitiendo que un derivado de amida (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han definido anteriormente reaccione con un derivado de ácido (II) en el que W es halo, R^{7}(C=O)O-, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6} R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n} arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO_{3}, NaH y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y similares) se proporciona una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han definido anteriormente y R^{6} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}- o arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente; o
cuando W es hidroxi, el derivado de ácido (II) en el que R^{6} es como se ha definido anteriormente se acopla con una amina (I) en la que R^{1}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han definido anteriormente en condiciones convencionales de formación de amida utilizando un reactivo de acoplamiento (a) (por ejemplo, HOBT, EDAC y DIPEA en THF seco) proporcionando la amida (III) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han definido anteriormente y R^{6} es un cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}-
o arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente.
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Procedimiento general D
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Permitiendo que un derivado de amida (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han definido anteriormente reaccione con derivados de cloruro de sulfinilo (n = 1) o sulfonilo (n = 2) (II) en el que R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetarilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO_{3}, NaH y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y similares) se proporciona una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, n, X e Y son como se han definido anteriormente y R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente.
Procedimiento general E
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Permitiendo que un derivado de amida (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han definido anteriormente reaccione con un derivado de haluro de amidoalquilo (II) en el que R^{12}, R^{13} y halo son como se han definido anteriormente y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO, NaH y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y similares) proporciona una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R R^{13}, X e Y son como se han definido anteriormente y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente.
Procedimiento general F
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Permitiendo que un derivado de amida (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X e Y son como se han definido anteriormente reaccione con un derivado de haluro de alquilo (II) en el que R^{12}, R^{13} y halo son como se han definido anteriormente y W es alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y similares) se proporciona una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R R^{13}, X e Y son como se han definido anteriormente y W es alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente.
Ejemplo 1
Éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.3]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
11
A una mezcla de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-benzoico (50 g, 0,21 mol) y HOBT (31,33 g, 0,231 mol) en THF seco (0,5 l) se le añadió EDAC (44,44 g, 0,231 mol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min seguido de la adición de una mezcla de DIPEA (40,4 ml, 0,231 mol) y 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano (39,4 ml, 0,231 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h más y se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua (600 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de EtOAc-Heptano (1:2) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. Al residuo sólido se le añadió éter dietílico (100 ml) y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 50ºC, proporcionando 60,5 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 3,5H), 1,52 (s, 9H), 1,55 - 2,27 (m, 2,5H), 3,17 - 3,29 (m, 1,5H), 3,57 (d, 0,5H), 4,01 y 4,58 (2 x t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 4H).
Ejemplo 2
(4-Amino-fenil)(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
12
A una solución de éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico (11,78 g, 31,61 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió TFA (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. Al residuo se le añadieron agua (150 ml) y éter dietílico (50 ml) y el pH se ajustó a 8 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso al 32%. La mezcla se agitó durante 15 min y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC durante 18 h, proporcionando 8,4 g al (98%) del compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,35 - 1,76 (m, 5,5H), 2,24 (m, 0,5H), 3,21 - 3,36 (m, 1,5H), 3,54 (d, 0,5H), 3,83 (s a, 2H, NH_{2}), 4,08 y 4,58 (2 x m, 1H), 6,64 (dd, 2H), 7,32 (t, 2H)
Los siguientes compuestos se fabricaron de una manera similar a la descrita en el ejemplo 2 anterior:
13
Ejemplo 3
(4-Metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona 
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14 
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A una solución de éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico (2,6 g, 6,98 mmol) en DMF seca (75 ml) se le añadió NaH (0,35 g, 8,38 mmol, en aceite mineral al 60%) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (521 \mul, 8,38 mmol) y la agitación se continuó durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) seguido de extracción con éter dietílico (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (40 ml) y se añadió TFA (25 ml). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. Al residuo se le añadió agua (10 ml) y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando 2,5 g del producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando un aceite de cristalización lenta que se lavó con éter dietílico (10 ml), se retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC, proporcionando 0,9 g (45%) del compuesto del título en forma de un sólido.
Se aislaron 0,7 g más (35%) del filtrado.
TLC: EtOAc-Heptano (3:1), F_{r}: 0,37
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,21 - 1,76 (m, 5,5H), 2,25 (m, 0,5H), 2,85 (s, 3H), 3,25 - 3,39 (m, 1,5H), 3,54 (d, 0,5 H), 4,10 (m, 1,5H), 4,58 (m, 0,5H), 6,57 (m, 2H), 7,37 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (4-metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (0,7 g, 2,44 mmol), DCM (40 ml) y TEA (0,7 ml, 4,89 mmol) se le añadió cloruro de metansulfonilo (285 ml, 3,67 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente seguido de evaporación de los volátiles al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico (10 ml), se retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC, proporcionando 0,45 g (51%) del compuesto del título en forma de un sólido. TLC: EtOAc-Heptano (3:1), F_{r}: 0,25
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,19- 1,61 (m, 5,5H), 2,25 (m, 0,5H), 2,85 (d, 3H), 3,16 - 3,31 (m, 1,5H), 3,34 (d, 3H), 3,60 (d, 0,5H), 4,00 (t, 0,5H), 4,60 (t, 0,5H), 7,41 (m, 2H), 7,48 (t,
2H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una manera similar a la descrita en el ejemplo 4 anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico (4,0 g, 10,74 mmol) en DMF seca (80 ml) se le añadió hidruro sódico (309 mg, 12,89 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,4 ml, 15,47 mmol) y la agitación se continuó durante 20 h más. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano (1:2) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 3,0 g (62%) del éster terc-butílico del ácido N-metanosulfonamida-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,18-1,41 (m, 3H), 1,45 (d, 9H), 1,51- 1,78 (m, 2,5 H), 2,23 (m, 0,5H), 3,14 (d, 0,5H), 3,27 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,59 (d, 0,5 H), 3,97 (t, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 7,28 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido N-metanosulfonamida-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico (3,0 g, 6,66 mmol) en DCM (50 ml) y se añadió TFA (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 36 h a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. Al residuo se le añadió agua (50 ml) y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando una espuma que se cristalizó por adición de éter dietílico (30 ml) que contenía unos ml de EtOAc. El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC, proporcionando 1,58 g (68%) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,19 - 1,61 (m, 4,5H), 1,77 (m, 1H), 2,23 (m, 0,5H), 3,03 (s, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 1,5H), 3,59 (d, 0,5H), 3,99 (t, 0,5H), 4,60 (t, 0,5H), 6,86 (s a, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (t, 2H).
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 6
N-Etil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida
18
A una solución de N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida (300 mg, 0,86 mmol) en DMF seca (25 ml) se le añadió hidruro sódico (42 mg, 1,73 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió yoduro de etilo (83 ml, 1,03 mmol) y la agitación se continuó durante 16 h más. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (25 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando un aceite de cristalización lenta que se suspendió en éter dietílico y el 
\hbox{sólido se retiró por filtración
proporcionando 140 mg (43%)  del compuesto del título en forma de un
sólido.}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (d, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,13 - 1,80 (m, 8,5H), 2,24 (m, 0,5H), 2,90 (s, 3H), 3,17 (d, 0,5H), 3,29 (d, 1H), 3,59 (d, 0,5H), 3,76 (c, 2H), 4,01 (t, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera similar a la descrita en el ejemplo 6 anterior:
19
Ejemplo 7
Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida
20
A una solución de (4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (400 mg, 1,47 mmol) en THF seco (25 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de isonicotinoílo (312 mg, 2,20 mmol) en THF seco (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h y se evaporó seguido de la adición de agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando primero EtOAc (300 ml) seguido de una mezcla al 4% de TEA en EtOAc como eluyentes. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en una mezcla de éter dietílico (20 ml) y EtOAc (5 ml) proporcionando, después de la filtración y el secado al vacío a 50ºC, 200 mg (36%) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,19 - 1,77 (m, 5,5H), 2,21 (m, 0,5H), 3,16 - 3,27 (m, 1,5H), 3,57 (d, 0,5H), 4,0 y 4,54 (2 x m, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,76 (d, 2H), 9,19 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una manera similar a la descrita en el ejemplo 7 anterior:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
21
22
23
24
25
26
27
Ejemplo 8
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida (500 mg, 1,33 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió hidruro sódico (64 mg, 1,594 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (99 \mul, 1,594 mmol) y la agitación se continuó durante 2 h más. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 300 mg (58%) del compuesto del título en forma de un sólido. TLC: EtOAc:Heptano (2:1), F_{r}:
0,27
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,14-1,77 (m, 5,5H), 2,20 (m, 0,5 H), 3,05 (d, 0,5H), 3,15 (d, 0,5H), 3,23 (d, 0,5H), 3,51 (s, 3H), 3,55 (d, 0,5H), 3,85 (m, 0,5H), 4,58 (m, 0,5H), 7,05 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,30 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una manera similar a la descrita en el 8 anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
29
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
2-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (3,0 g, 11,01 mmol) y TEA (3,1 ml, 22,03 mmol) en THF seco (100 ml) se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,05 ml, 13,22 mmol). La mezcla se agitó durante 75 min y se evaporó seguido de la adición de agua (75 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (40 ml) y se filtró a través de un lecho corto de 2,5 cm de gel de sílice. El filtrado se evaporó a sequedad, proporcionando 3,3 g (86%) de 2-cloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,17 - 1,79 (m, 5,5H), 2,23 (m, 0,5H), 3,08 - 3,29 (m, 1,5H), 3,59 (d, 0,5H), 4,0 y 4,59 (2 x m, 1H), 4,19 (s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,55 (s, 1H).
Una solución de 2-cloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida (40 mg,
0,115 mmol) en acetona (250 ml) se añadió a una mezcla de piperidina (17,1 \mul, 0,173 mmol) y DIPEA (40 \mul, 0,229 mmol) en MeCN (250 \mul). La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó en un horno microondas durante 10 min a 100ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó sobre una HPLC prep. Gilson. Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron al vacío y se secaron a 50ºC durante 16 horas, proporcionando 43,8 mg (75%) de los compuestos del título en forma de la sal
TFA.
CL/EM m/z: 398 H^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,17 - 1,79 (m, 5,5H), 2,23 (m, 0,5H), 3,08 - 3,29 (m, 1,5H), 3,59 (d, 0,5H), 4,0 y 4,59 (2 x m, 1H), 4,19 (s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,55 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9 anterior:
32
33
34
35
36
37
Ejemplo 10
2-(2H-Tetrazol-5-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de éster etílico del ácido (2H-tetrazol-5-il)-acético (2,0 g, 12,81 mmol) y cloruro de tritilo (3,7 g, 13,45 mmol) en THF seco (75 ml) se le añadió TEA (3,7 ml). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y el precipitado se retiró por filtración, se disolvió de nuevo en EtOAc (25 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en etanol (150 ml) y se añadió hidróxido potásico (0,8 g, 13,45 mmol) disuelto en etanol (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración y disolvió en agua (150 ml) y se acidificó con HCl conc. (usar HCl diluido). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 50ºC, proporcionando 0,7 g (15%) de ácido (2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-acético en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,07 (s, 2H), 7,10 (d, 6H), 7,34 (m, 9H).
A una solución de ácido (2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-acético (0,82 g, 2,20 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió CDI (0,4 g, 2,39 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. A esta mezcla se le añadió (4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (0,5 g, 1,84 mmol) y la agitación se continuó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano (4:1) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 150 mg (13%) de N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il-acetamida que se disolvió en THF (25 ml) seguido de la adición de HCl acuoso al 20%. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, momento en el que los volátiles se retiraron al vacío. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando 30 mg (4%) del compuesto del título en forma de un sólido. CL/EM: m/z: 383 H^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,17 - 1,84 (m, 5,5H), 2,22 (m, 0,5H), 3,24 - 3,27 (m, 1,5H), 3,66 (d, 0,5H), 4,01 (s a, 2,5H), 4,61 (m, 0,5H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 9,68 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
3-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (3,0 g, 11,01 mmol) y TEA (3,1 ml, 22,03 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (1,07 ml, 13,22 mmol). La mezcla se agitó durante 45 min, los volátiles se evaporaron y al residuo se le añadió agua (25 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano 1:1 como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío, proporcionando 1,7 g (47%) de N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acrilamida en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,17 - 1,76 (m, 5,5H), 2,24 (m, 0,5H), 3,18 (d, 0,5H), 3,27 (d, 1H), 3,59 (d, 0,5 H), 4,01 y 4,59 (2 x m, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,31 (dd, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,13 (m,
1H).
A una mezcla de N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acrilamida (0,2 g, 0,613 mmol) y piperidina (120 \mul, 1,23 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadieron dos gotas de TEA. La mezcla resultante se calentó en un horno microondas a 100ºC durante 25 min. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando primero EtOAc seguido de TEA al 4% en EtOAc-EtOH 9:1 como eluyentes. Las fracciones semipuras se recogieron, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en HCl 1 N (2,5 ml). Se añadió agua (5 ml) seguido de éter dietílico (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se desechó y el pH de la fase acuosa se ajusto a 10 con NaOH 1 N seguido de extracción con éter dietílico (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando 55 mg (22%) del compuesto del título en forma de un aceite.
CL/EM: m/z: 412 H^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,17 - 1,79 (m, 11H), 1,93 (s a, 0,5H), 2,24 (m, 0,5H), 2,47 - 2,68 (m, 8H), 3,20 (d, 0,5H), 3,28 (d, 1H), 3,57 (d, 0,5H), 4,03 y 4,60 (2 x m, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,57 (t,2H), 11,57 (s, 1H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera similar a la descrita en el ejemplo 11 anterior:
40
Ejemplo 12
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida 
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41 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (4-metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (0,6 g, 2,1 mmol) y TEA (0,6 ml, 4,19 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,25 ml, 3,14 mmol). La mezcla se agitó durante 75 min y se evaporó al vacío seguido de la adición de agua 75 (ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano 1:1 como eluyente. Las fracciones puras se recogieron; y el disolvente se evaporó al vacío, proporcionando 400 mg (53%) de 2-cloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida en forma de un sólido. TLC: EtOAc-Heptano (3:1), F_{r}: 0,24
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,20 - 1,82 (m, 5,5H), 2,24 (m, 0,5H), 3,08 - 3,28 (m, 1,5H), 3,33 (s, 3H), 3,61 (d, 0,5 H), 3,86 (s, 2H), 4,0 y 4,62 (2 x m, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,57 (dd, 2H).
A una mezcla de 2-cloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida (0,1 g, 0,276 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (55 mg, 0,413 mmol) en MeCN (5 ml) se le añadió DIPEA (0,1 ml, 0,551 mmol). La mezcla resultante se calentó en un horno microondas a 100ºC durante 10 min. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano 2:1 como eluyente. Las fracciones puras se recogieron; y el disolvente se evaporó al vacío, proporcionando 50 mg (39%) del compuesto del título en forma de un aceite. TLC: EtOAc, F_{r}: 0,42 CL/EM: m/z: 460 H^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,21 - 1,88 (m, 7,5H), 2,25 (m, 0,5H), 2,71 (s a, 2H), 3,15 - 3,30 (m, 6H), 3,61 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 6,26 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,53 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
1-Morfolin-4-il-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-etanona
42
A una solución de éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico (0,5 g, 1,34 mmol) en DMF seca (40 ml) se le añadió hidruro sódico (80 mg, 3,33 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona (264 mg, 1,61 mmol) y la agitación se continuó durante 1 h más a 50ºC. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió TFA (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando primero EtOAc (500 ml) seguido de TEA al 4% en EtOAc como eluyentes. Las fracciones semipuras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 0,4 g en forma de un aceite que se disolvió en EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando 180 mg (34%) del compuesto del título en forma de un aceite. TLC: (EtOAc, 4% TEA), F_{r}: 0,22.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,21 - 1,75 (m, 5,5H), 2,25 (d, 0,5H), 3,27 (t, 1H), 3,35 (d, 0,5H), 3,47 - 3,55 (m, 2,5H), 3,71 (m, 6H), 3,89 (s, 2H), 4,11 (m, 0,5H), 4,57 (m, 0,5H), 6,58 (t, 2H), 7,37 (dd, 2H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera similar a la descrita en el ejemplo 13 anterior:
43
Ejemplo 14
4-(2-Metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
45
A una solución de éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico (0,5 g, 1,34 mmol) en DMF seca (25 ml) se le añadió hidruro sódico (75 mg, 1,88 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (224 mg, 1,61 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo y se dejó enfriar a temperatura ambiente con la agitación. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (15 ml) y se añadió TFA (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. Al residuo se le añadieron agua (10 ml) y éter dietílico (20 ml) y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc/heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 0,3 g (68%) del compuesto del título en forma de un aceite.
TLC: (EtOAc), F_{r}: 0,46.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (s, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,21 - 1,75 (m, 5,5H), 2,25 (d, 0,5H), 3,30 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,52 (d, 0,5H), 3,60 (t, 2H), 3,70 (m, 0,5H), 4,10 (m, 0,5H), 4,58 (m, 0,5H), 6,58 (t, 2H), 7,36 (dd, 2H).
Ejemplo 15
N-(2-Metoxi-etil)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida
46
A una mezcla de [4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (0,1 g, 0,303 mmol) y TEA (0,13 ml, 0,91 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de benzoílo (0,07 ml, 0,61 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron; y el disolvente se evaporó al vacío, proporcionando 90 mg (68%) del compuesto del título en forma de un aceite.
TLC: (EtOAc), F_{r}: 0,46.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,21- 1,76 (m, 5,5H), 2,19 (d, 0,5H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,32 (d, 0,5H), 3,37 (d, 3H), 3,56 (m, 0,5H), 3,67 (t, 2H), 3,84 (m, 0,5H), 4,10 (m, 2H), 4,59 (m, 0,5H), 7,15 (m, 3H), 7,29 (m, 6H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera similar a la descrita en los ejemplos 14 y 15 anteriores:
47
Ejemplo 16
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
48
A una mezcla de ácido 4-benciloxibenzoico (0,5 g, 2,191 mmol) y HOBT (326 mg, 2,41 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió EDAC (462 mg, 2,41 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min seguido de la adición de una mezcla de DIPEA (420 ml, 2,41 mmol) y 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano (410 ml, 2,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h más y se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de EtOAc-Heptano (1:3) como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 610 mg (77%) del compuesto del título en forma de un aceite.
TLC (EtOAc-Heptano (1:1) F_{r}: 0,4
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,30 - 1,5 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,74 (m, 0,5H), 2,25 (dd, 0,5H), 3,20 (d, 0,5H), 3,29 (m, 1H), 3,56 (d, 0,5H), 4,03 (m, 0,5H), 4,59 (m, 0,5H), 5,08 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,3 - 7,46 (m, 7H).
Procedimientos farmacológicos Ensayo enzimático 11\betaHSD1 Materiales
Se adquirió ^{3}H cortisona y perlas de ensayo de proximidad por escintilación (SPA) recubiertas con anti IgG de conejo de Amersham Pharmacia Biotech, \beta-NADPH era de Sigma y los anticuerpos de conejo anticortisol eran de Fitzgerald. Se usó un extracto de levadura transformada con h-11\betaHSD1 (Hult y col., FEBS Lett, 441, 25 (1998)) como la fuente de la enzima. Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO (10 mM). Todas las disoluciones se realizaron en un tampón que contenía TRIS-HCl 50 mM (Sigma Chemical Co), EDTA 4 mM (Sigma Chemical CO), BSA al 0,1% (Sigma Chemical Co), Tween-20 al 0,01% (Sigma Chemical Co) y bacitracina al 0,005% (Novo Nordisk A/S), pH = 7,4. Se suministraron placas de 96 pocillos Optiplate de Packard. La cantidad de ^{3}H-cortisol unida a las perlas SPA se midió en un TopCount NXT, Packard.
Procedimientos
Se añadieron a los pocillos, h-11\betaHSD1, ^{3}H-cortisona 120 nM, \beta-NADPH 4 mM, anticuerpo (1:200), diluciones en serie de los compuestos de ensayo y partículas de SPA (2 mg/pocillo). La reacción se inició mezclando los diferentes componentes y se dejó avanzar agitando durante 60 minutos a 30ºC. La reacción se detuvo añadiendo un exceso de 10 veces un tapón de detención que contenía carbenoxolona 500 \muM y cortisona 1 \muM. Los datos se analizaron usando el programa informático GraphPad Prism.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a determinadas realizaciones preferidas de las mismas, los expertos en la materia apreciarán que pueden realizarse diversos cambios, modificaciones y sustituciones en su interior sin alejarse del espíritu y del ámbito de la presente invención. Del mismo modo, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes transportadores farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Por consiguiente, las reivindicaciones adjuntas no limitan la invención.
Las características descritas en la descripción anterior y/o en las reivindicaciones pueden ser material para publicar la invención por separado o en cualquier combinación de las mismas en formas diversas de las mismas.

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula general (1):
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49 
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en la que
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=O)NR^{8}R^{9} o -OR^{10}, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R^{11};
R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, heterocicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, -COR^{15}, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}-, arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR^{15}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, ariloxialquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, hetariloxialquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{16}carbonilN(R^{12})-, arilS(O)_{n}-, hetarilS(O)_{n}- o R^{17}S(O)_{n}N(R^{12})-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18};
R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6} en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{18}; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5}, R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil- o -COR^{15};
R^{14} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -COR^{15}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{20};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C_{1}-C_{6};
R^{16} es R^{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}-, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}- o R^{12}R^{13}N alquil C_{1}-C_{6}- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R^{19};
R^{17} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{18} es R^{6}, -NR^{12}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{7};
R^{19} es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR^{15};
R^{20} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-;
R^{6} es alquiloxi C_{1}-C_{6}-, ariloxi-, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno;
n es 1 ó 2; o
una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica, para su uso como un medicamento.
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2. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X e Y son -CH-.
3. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{3} es -NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9} son como se han definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R^{4} es hidrógeno o halo.
5. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 seleccionado entre el grupo constituido por:
Éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico;
(4-Amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
N-Metil-C-fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-metanosulfonamida;
N-Etil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Ciclopropilmetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
2,4-Dicloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-benzamida;
3,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Ciano-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-bencenosulfonamida;
Fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido butan-1-sulfónico;
3-Trifluorometil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico;
Éster metílico del ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenilcarbamoil]-nicotínico;
Ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;
Éster etílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster terc-butílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
Ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
2-Amino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;
Éster metílico del ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
N-Metil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N,N-Dimetil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5,N-Trimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil)-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dicloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Bromo-N,N-dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
2-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Morfolin-4-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Dimetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Dimetilamino- piperidin-1- il)-N-[4-(1,3,3- trimetil- 6- aza- biciclo[3.2.1]octano- 6- carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Oxo-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-aceta-
mida;
2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
Éster etílico del ácido 1-{[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-metil}-piperi-
din-4-carboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-
acetamida;
2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(Ciclohexil-metil-amino)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,4-Dimetoxi-benciloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benciloxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Azepan-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]-octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Indol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzoimidazol-t-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzotriazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-terc-Butil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-
acetamida;
2-(Piperidin-4-iloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2H-Tetrazol-5-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
3-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
3-Bencilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-ace-
tamida;
1-Morfolin-4-il-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-etanona;
[4-(2-Piperidin-1-il-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-fenil-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil-amino]-acetamida;
N-(2-Metoxi-etil)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Alil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
Ácido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
o una sal de los mismos con un ácido o base farmacológicamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualquier afección, trastorno y enfermedad en la que es beneficiosa una modulación o una inhibición de la actividad de 11\betaHSD1.
\newpage
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la afección, trastorno o enfermedad se selecciona entre síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucemia basal alterada (GBA), Diabetes autoinmune latente en el adulto (LADA), diabetes de tipo 1, complicaciones diabéticas tardías incluyendo enfermedades cardiovasculares, trastornos cardiovasculares, trastornos del metabolismo de lípidos, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, mala regulación de la presión ocular incluyendo glaucoma, trastornos inmunes, respuestas inmunes inapropiadas, trastornos locomotores, trastornos gastrointestinales, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), crecimiento del pelo reducido u otras enfermedades trastornos o afecciones que están influenciadas por los niveles intracelulares de los glucocorticoides, efectos adversos de los niveles en sangre aumentados de glucocorticoides endógenos o exógenos activos y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de niveles en plasma aumentados de glucocorticoides activos endógenos, enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento enfermedades autoinmunes, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades con un componente antiinflamatorio, efectos adversos de los agonistas de los receptores glucocorticoides en el tratamiento como una parte de quimioterapia contra el cáncer, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de traumatismo quirúrgico/posquirúrgico u otro traumatismo, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides de la terapia en el contexto de transplantes de órganos o tejidos o efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de otras enfermedades trastornos o afecciones, en las que los agonistas de los receptores de glucocorticoides proporcionan efectos clínicamente beneficiosos.
8. Una combinación que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.
9. La combinación de acuerdo con la reivindicación 8 en la que dichas sustancias activas adicionales se seleccionan entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes modificadores del metabolismo de lípidos, agentes antihipertensivos, agonistas de los receptores de glucocorticoides, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que se producen como resultado de o están asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que se producen como resultado de o están asociados con la obesidad.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una combinación como se ha definido en las reivindicación 8 o en la reivindicación 9, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
11. Una combinación como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9 o una composición como se ha definido en la reivindicación 10 para su uso como un medicamento.
12. Un compuesto de la fórmula general (I):
50
en la que
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=O)NR^{8}R^{9} o -OR^{10}, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R^{11};
R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, hetcicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, -COR^{15}, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}-, arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetaril C_{1}-C_{6}-alquilo, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR^{15}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, hetariloxialquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{16}carbonilN(R^{12})-, arilS(O)_{n}-, hetarilS(O)_{n}- o R^{17}S(O)_{n}N(R^{12})-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18};
R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6} en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{18}; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5}, R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}; NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil- o -COR^{15};
R^{14} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -COR^{15}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{20};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C_{1}-C_{6};
R^{16} es R^{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6} alquil C_{1}-C_{6}-, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}- o R^{12}R^{13}Nalquil C_{1}-C_{6}- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R^{19};
R^{17} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{18} es R^{6}, -NR^{12}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{7};
R^{19} es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR^{15};
R^{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, acicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-;
R^{6} es alquiloxi C_{1}-C_{6}-, ariloxi-, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno;
n es 1 ó 2; o
una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica;
con la condición de que el compuesto no sea
51
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que X e Y son -CH-.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13 en el que R^{3} es -NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9} son como se han definido en la reivindicación 1.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en el que R^{4} es hidrógeno o halo.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 seleccionado entre el grupo constituido por:
Éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico;
(4-Amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
N-Metil-C-fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Etil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-metanosulfonamida;
N-Ciclopropilmetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
2,4-Dicloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Ciano-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
Fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-amida del ácido butan-1-sulfónico;
3-Trifluorometil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
Ácido N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-ciclo-hexanocarboxílico;
Éster metílico del ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;
Ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;
Éster etílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster terc-butílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
Ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-bi-ciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
2-Amino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
Éster metílico del ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-suc-
cinámico;
Ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
N-Metil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N,N-Dimetil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5,N-Trimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil)-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dicloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Bromo-N,N,-dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-isonicotinamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
2-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Morfolin-4-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Dimetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-ace-
tamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Oxo-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-aceta-
mida;
2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
Éster etílico del ácido 1-{[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-metil}-piperi-
din-4-carboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-
acetamida;
2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(Ciclohexil-metil-amino)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,4-Dimetoxi-benciloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benciloxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;
2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il_-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Azepan-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]-octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Indol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzoimidazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzotriazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-terc-Butil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-4-fenil-piperidin-1-il)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;
2-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-
acetamida;
2-(Piperidin-4-iloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
2-(2H-Tetrazol-5-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
3-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
3-Bencilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
1-Morfolin-4-il-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-etanona;
[4-(2-Piperidin-1-il-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-fenil-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-acetamida;
N-(2-Metoxi-etil)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Alil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
Ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un procedimiento para preparar un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, seleccionándose dicho procedimiento entre (A) a (F), a continuación:
52
un ácido (I) en el que R^{3}, R^{4}, X e Y se definen en la reivindicación 12 se acopla con una amina (II) en la que R^{1} y R^{2} se definen en la reivindicación 12 en condiciones de formación de amina convencionales usando un reactivo de acoplamiento (III), proporcionando la amida (IV) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y se definen como antes; o
53 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
un derivado de ácido (I) en el que W es halo, R^{20}(C=O)O-, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6} y R^{3}, R^{4}, X e Y se definen en la reivindicación 12 se hace reaccionar con una amina (II) en la que R^{1} y R^{2} se definen como en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando la amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y se definen como antes; o
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54 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(i)
un derivado de amida (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de ácido (II) en el que W es halo, R^{7}(C=O)O-, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6} y R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil C_{1}-C_{6}S (O)_{n}-, arilS(O)_{n}- o arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando la amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como en la reivindicación 12 y R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}- o arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente; o
(ii)
cuando W es hidroxi, el derivado de ácido (II) en el que R^{6} es como se ha definido anteriormente se acopla con una amina (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como antes en condiciones de formación de amida convencionales usando un reactivo de acoplamiento (a), proporcionando la amida (III) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como antes y R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}- o arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-,
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un derivado de amina (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de cloruro de sulfinilo (n = 1) o sulfonilo (n = 2) (II) en el que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se define en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, n, X e Y se definen como antes y R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente; o
56
un derivado de amina (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de haluro de amido alquilo (II) en el que R^{12}, R^{13} y halo se definen en la reivindicación 12 y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se define en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, X e Y se definen como antes y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente; o
57
un derivado de amina (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X e Y se definen como en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de haluro de amido alquilo (II) en el que R^{12} y R^{13} se definen en la reivindicación 12 y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{12}, R^{13}, X e Y se definen como antes y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente;
y opcionalmente convertir el producto de cualquiera de (A) a (F) en una sal farmacéuticamente aceptable.
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