CN101653441A - 兽用复方氟苯尼考注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用复方氟苯尼考注射液及其制备方法。注射液原料主要包括氟苯尼考，乙酰甲喹，甲氧苄啶，硫酸阿托品，有机溶剂和注射用水组成。本发明作为一种兽用专用复方制剂，将氟苯尼考、乙酰甲喹配伍成复方制剂，二者的有机结合既拓宽了抗菌谱，又增强了对肠道疾病的靶向作用，在治疗仔猪黄痢、白痢、犊牛腹泻、副伤寒，禽巴氏杆菌病、雏鸡白痢、鸡大肠杆菌病等，密螺旋体所致猪痢疾，仔猪黄痢、白痢，细菌性肠炎、犊牛腹泻、副伤寒等方面有特效，具有使用方便、疗程短、耐药性低等优点。

Description

兽用复方氟苯尼考注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兽用复方氟苯尼考注射液，特别是一种由氟苯尼考、乙酰甲喹、甲氧苄啶、硫酸阿托品做成的复方制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，随着人民生活水平的提高，畜牧业的发展及集约化养殖渐成趋势，畜禽的存栏量逐年上升，对副产品的需求也越来越大，广阔的市场空间更是加速了养殖业迅速发展。但从目前我国畜牧业的发展状况来看，当前巴氏杆菌病、仔猪黄痢、白痢、伤寒、副伤寒、细菌性肠炎的泛滥对畜禽危害大，现在市场上还没有较为理想的标本兼治的治疗药物。通过对这方面的有效治疗做的一些市场调查，发现，市场迫切需要一种药效稳定、疗效好、稳定性高、便于使用的对巴氏杆菌病、仔猪黄痢、白痢、伤寒、副伤寒、细菌性肠炎泛滥有特效的药物。

氟苯尼考的抗菌谱或抗菌活性优于甲砜霉素，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性，溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌对本品高度敏感，临床主要用于畜禽伤寒、副伤寒、白痢、肺炎及家畜的肠道感染、禽大肠杆菌病、沙门氏菌病、呼吸道细菌性感染，与甲氧苄啶(TMP)联合应用，可增强氟苯尼考的抗菌性。

乙酰甲喹(Meqnindox)又名痢菌净，属合成喹噁啉类抗菌药物，具有广谱抗菌作用，对革兰氏阴性菌的作用强于革兰氏阳性菌，对密螺旋体也有较强作用。其抗菌机理为抑制菌体的脱氧核糖核酸(DNA)合成。对仔猪黄痢、白痢、犊牛腹泻、副伤寒，禽巴氏杆菌病、雏鸡白痢、鸡大肠杆菌病等均有效，主要用于密螺旋体所致猪痢疾，仔猪黄痢、白痢，也用于细菌性肠炎，也可用于犊牛腹泻、副伤寒。

CN1872205(200610031501.1)公开了一种治疗畜禽消化道疾病的药物，它的有效活性组分及重量配比为：乙酰甲喹2g～8g，盐酸山莨菪碱0.2g～1.0g，水杨酸钠4g～16g，博落回40g～55g的有效成分提取物，板蓝根30g～40g的有效成分提取物，黄柏30g～40g的有效成分提取物，黄连30g～40g的有效成分提取物。本发明药物见效快，疗效好，且无产品残留，无明显副作用，不易产生耐药性。利用本发明药物治疗仔猪下痢，治愈率≥97％；治鸡白痢，治愈率≥95％；治鸡新城疫，治愈率达≥93％；治鸭病毒性肝炎，治愈率达≥92％；治鸭浆膜炎，治愈率达≥93％以上；治兔胃肠炎，治愈率达≥96％；治小鹅瘟，治愈率达≥98％。但由于乙酰甲喹的作用机理决定了用乙酰甲喹的起效时间较慢。因而须联用抗胆碱药物，以解除胃肠痉挛，使腹泻迅速减轻，缓解畜禽疼痛，便于进食，增强机体抵抗力。

增效因子甲氧苄啶能增强多种抗生素的作用，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是防碍菌体核酸合成。甲氧苄啶(TMP)主要从尿中排出。

硫酸阿托品(Atropine Sulfate)为M胆碱受体阻断药，能与乙酰胆碱竞争M胆碱受体，从而阻断乙酰胆碱及外源性拟胆碱药的M样作用。大剂量也能阻断位于神经节和骨骼肌运动终板部位的N胆碱受体，其药理作用广泛。治疗量的阿托品对过度收缩或痉挛的胃肠平滑肌有极显著的松弛作用，对膀胱逼尿次之，对支气管和输尿管平滑肌的作用较弱。另外，还可松弛虹膜括约肌和睫状肌，表现为散瞳、眼内压升高和调节麻痹。唾液腺和汗腺对阿托品极敏感，小剂量能使唾液腺、支气管腺及汗腺(马除外)分泌减少，较大剂量可减少胃液分泌。治疗量阿托品则可短暂减慢心率。较大剂量阿托品可解除迷走神经对心脏的抑制，对抗因迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞及心律失常。大剂量可加快心率，促进房室传导，并能扩张外周及内脏血管，解除小动脉痉挛，改善微循环。大剂量阿托品可明显兴奋迷走神经中枢、呼吸中枢、大脑皮层运动区和感觉区。本品肌注易吸收，吸收后迅速分布于全身，能通过胎盘屏障和血脑屏障。在肝脏代谢，经肾脏排泄，约30％～50％以原形随尿排出。硫酸阿托品作用与盐酸山莨菪碱相似，但对心血管、支气管和胃肠道平滑肌的作用较强，并且价格与之相比，要低2倍左右，因而在效果与成本方面具有明显的优越性。

注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不经过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效被延长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使服用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。

CN1861084(200610013625.7)公开了一种复方氟苯尼考注射液、制备方法及用途。该复方氟苯尼考注射液用下述方法制成：(1)称取氟苯尼考、多西环素、二甲基甲酰胺、二氯化镁、聚乙烯吡硌烷酮、甲氧苄啶、丙二醇；(2)将多西环素和二氯化镁放入所述二甲基甲酰胺中，搅拌至澄明，再加入氟苯尼考搅拌至澄明；(3)将丙二醇加热，依次加入甲氧苄啶、聚乙烯吡硌烷酮搅拌使溶解；(4)合并步骤(2)和步骤(3)制得的溶液，搅拌下加热，待药液的颜色为橙红色并澄明后加注射用水至1000份，即制成一种复方氟苯尼考注射液，本发明采用复方制剂，对猪肺炎支原体及细菌引起的肺部感染有效，扩大了抗菌谱，提高猪的存活率，增加猪的体重。该注射液的主药是氟苯尼考，没有乙酰甲喹、硫酸阿托品等复配有效成分。

CN101422464(200710150006.7)公开了一种治疗猪支原体感染的复方氟苯尼考注射液，属于含有及有效成分的医药配制品，或抗感染兽用药物。每100L注射液是由以下原料制成的：氟苯尼考5-20kg、二甲基甲酰胺10-30L、多索茶碱0.5-5kg、其余为丙二醇。该发明采用氟苯尼考和多索茶碱联合的复方制剂，对猪支原体肺炎有效并高效，减少用药次数，标本兼治，缓解患畜身体应激反应。可以广泛用于猪支原体疾病，减轻猪支原体感染引起的临床症状，增加猪的体重。该注射液的主药是氟苯尼考，没有乙酰甲喹、硫酸阿托品、甲氧苄啶等复配有效成分。

因此本发明将氟苯尼考、乙酰甲喹配伍成复方制剂。用于治疗畜禽伤寒、副伤寒、白痢、肺炎及家畜的肠道感染、禽大肠杆菌病、沙门氏菌病、呼吸道细菌性感染。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种兽用复方氟苯尼考注射液及其制备方法。

本发明的技术任务具体是1、寻求合适的复合溶剂溶解氟苯尼考、乙酰甲喹、甲氧苄啶，并使他们相容，保证药液的稳定性。2、考虑到机体的适应性，确定药液的pH。

一种复方氟苯尼考注射液，原料组分如下：

氟苯尼考6-15g，乙酰甲喹5-8g，甲氧苄啶1-5g，硫酸阿托品0.03-0.05g，有机溶剂75-80g，注射用水4-8g；其中，氟苯尼考、乙酰甲喹、甲氧苄啶、硫酸阿托品均以纯品计。

所述的有机溶剂为苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮，苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮的重量比为(1-2)∶(3-5)∶(3-5)；

上述兽用复方氟苯尼考注射液的制备方法，步骤如下：

1)将氟苯尼考、甲氧苄啶溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，得氟苯尼考、甲氧苄啶混合溶液；

2)将乙酰甲喹与α-吡咯烷酮，苯甲醇混合溶解，得乙酰甲喹溶液；

3)将硫酸阿托品溶解于适量注射用水中，得硫酸阿托品溶液；

4)将步骤1)制得的氟苯尼考、甲氧苄啶混合溶液、步骤2)制得的乙酰甲喹溶液和步骤3)制得的硫酸阿托品溶液混合，搅拌均匀，加入余量的注射用水，用乳酸调pH为4.8～5.4，用0.22～0.45μm的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃，0.15MPa灭菌15-20分钟，即得兽用复方氟苯尼考注射液。

优选的，步骤1)所述的N，N-二甲基甲酰胺与步骤2)中所述的α-吡咯烷酮和苯甲醇的重量比为(3-5)∶(3-5)∶(1-2)。

优选的，所述步骤5)中滤液的pH为5.0～5.2。

以上各原料组分均为医用市售产品。

本发明的有益效果如下：

本发明将氟苯尼考、乙酰甲喹配伍成复方制剂，二者的有机结合既拓宽了抗菌谱，又增强了对肠道疾病的靶向作用，加入甲氧苄啶(TMP)，使氟苯尼考、乙酰甲喹抗菌活性增强4～6倍，在治疗仔猪黄痢、白痢、犊牛腹泻、副伤寒，禽巴氏杆菌病、雏鸡白痢、鸡大肠杆菌病等，密螺旋体所致猪痢疾，仔猪黄痢、白痢，细菌性肠炎、犊牛腹泻、副伤寒等方面有特效，具有使用方便、疗程短、耐药性低等优点。

本发明的作用机理如下：

1、确定复合溶剂用于溶解氟苯尼考、乙酰甲喹、甲氧苄啶(TMP)，并能使他们相容，保证药液的稳定性。

2、加入甲氧苄啶(TMP)，使氟苯尼考、乙酰甲喹抗菌活性增强4～6倍。

3、考虑到机体的适应性，确定药液的pH4.8～5.4，优选pH为5.0～5.2。

本发明其配方和生产工艺唯国内首创，其配方科学，经过大量的筛选而形成，并且经过长期的稳定性考察，证明性质十分的稳定，受外界周围环境的影响小，给药后，作用时间长，局部受刺激作用小，而且使用方便，疗效可靠，具有较广阔的市场前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案详加说明。

实施例中各原料说明如下：氟苯尼考，浙江海翔药业股份有限公司售；乙酰甲喹，河南领先科技药业有限公司售；甲氧苄啶，寿光市圣邦生物科技有限公司售；硫酸阿托品，河南普瑞制药有限公司售。

实施例1

一种兽用复方氟苯尼考注射液，含有如下组分，均为重量份：

氟苯尼考10g，乙酰甲喹5g，甲氧苄啶1g，硫酸阿托品0.04g，N，N-二甲基甲酰胺50g，α-吡咯烷酮15g，苯甲醇15g，注射用水4g；

该兽用复方氟苯尼考注射液采用如下步骤制备：

1)将氟苯尼考10g和甲氧苄啶1.2g与N，N-二甲基甲酰胺50g混合溶解，得氟苯尼考和甲氧苄啶混合溶液61.2g；

2)将乙酰甲喹5g和α-吡咯烷酮15g、苯甲醇15g混合溶解，得乙酰甲喹溶液35g；

3)将硫酸阿托品0.04g溶解于2g注射用水中，得硫酸阿托品溶液2.04g。

4)将步骤1)所得的氟苯尼考、甲氧苄啶的混合溶液61.2g、步骤2)所得的乙酰甲喹溶液35g和步骤3)所得的硫酸阿托品溶液2.04g混合，加入余量注射用水，搅拌均匀，调pH值为5.1，用0.22-0.45μm的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃，0.15MPa灭菌20分钟，测pH值为5.1，即得兽用复方氟苯尼考注射液。

实施例2

一种兽用复方氟苯尼考注射液，含有如下组分，均为重量份：

氟苯尼考6g，乙酰甲喹8g，甲氧苄啶3g，硫酸阿托品0.03g，N，N-二甲基甲酰胺30g，α-吡咯烷酮25g，苯甲醇20g，注射用水8g；

制备步骤同实施例1。

实施例3

一种兽用复方氟苯尼考注射液，含有如下组分，均为重量份：

氟苯尼考15g，乙酰甲喹6g，甲氧苄啶5g，硫酸阿托品0.05g，N，N-二甲基甲酰胺45g，α-吡咯烷酮15g，苯甲醇10g，注射用水4g；

制备步骤同实施例1。

实施例4

实施例1兽用复方氟苯尼考注射液的临床实验如下：

试验方法：

该兽用复方氟苯尼考注射液的试验数据如下：受治动物按体重每公斤，第一天注射一次兽用复方氟苯尼考注射液0.1ml/kgl，第二天改用药物饮水，继续治疗三天，药物饮水配置是取兽用复方氟苯尼考注射液100ml，兑水100kg，按动物每kg体重0.1ml复方氟苯尼考注射液的用药量每天供动物药物饮水，然后按常规方法检测。

实施例1兽用复方氟苯尼考注射液的试验结果如下：

表1实施例1临床治疗效果

表2实施例1与氟苯尼考注射液临床治疗比较试验结果

实验例：

莘县大张镇蒋某喂养肉食鸡6000只，7日龄突然发病，表现为病雏聚堆，靠近热源，精神萎靡，拉白色发粘稀便或黄色稀便，并污染肛门周围的绒毛，羽毛松乱，腹泻，疑为雏鸡沙门氏菌引起的白痢。使用本发明实施例1的注射液(每1kg体重注射0.1ml)注射一次后，鸡群精神状态明显好转、腹泻明显减轻，第二天改用药物饮水，继续治疗，(药物饮水配置是取兽用复方氟苯尼考注射液100ml，兑水100kg，按动物每kg体重0.1ml复方氟苯尼考注射液的用药量每天供动物药物饮水，)三天后，基本康复，治愈率达99.50％。

安全性试验结果：注射后小鸡无异常死亡。观察30天，给药后的小鸡长势良好，无任何疾病发生，对照组死亡5只。

通过以上实验表明，本发明注射液在临床治疗中对畜禽伤寒、副伤寒、白痢、肺炎及家畜的肠道感染、鸡大肠杆菌、沙门氏菌病、呼吸道细菌性感染等有显著疗效，尤其对初、中期病例起效迅速；对畜禽其他细菌性病疾病也有很好的治愈效果。

对比治疗结果表明，本发明注射液治疗仔猪下痢、鸡大肠杆菌病、犊牛副伤寒的治愈率为均高于对照组，优于氟苯尼考注射液组。安全试验证明，本发明未显出毒副作用。

实施例5

产品的稳定性试验如下：

稳定性试验方法：实施例1-3中的复方氟苯尼考注射液按市售包装置于恒温箱(40±2℃，75±5％)条件下加速试验六个月，在生产时、存放一个月、存放二个月、存放三个月及存放六个月各取样一次，对其性状、pH值、含量进行检测；

稳定性试验结果：产品各类指标，详见下表。

实施例1：

保存时间	性状	pH值	氟苯尼考含量(标示量％)	乙酰甲喹含量(标示量％)	甲氧苄啶含量(标示量％)	硫酸阿托品(标示量％)
							0个月	黄色澄明液体	5.1	102.1％	100.7％	101.3％	100.2％
1个月	黄色澄明液体	5.1	102.1％	100.6％	101.3％	99.9％

2个月	黄色澄明液体	5.1	101.7％	100.3％	101.0％	99.6％
							3个月	黄色澄明液体	5.1	101.3％	100.0％	100.7％	99.3％
6个月	黄色澄明液体	5.1	100.5％	99.4％	100.1％	98.7％

实施例2：

保存时间	性状	pH值	氟苯尼考含量(标示量％)	乙酰甲喹含量(标示量％)	甲氧苄啶含量(标示量％)	硫酸阿托品(标示量％)
							0个月	黄色澄明液体	5.0	103.2％	99.7％	100.4％	99.2％
1个月	黄色澄明液体	5.0	103.2％	99.7％	100.2％	99.0％
							2个月	黄色澄明液体	5.0	102.9％	99.5％	100.0％	98.7％
3个月	黄色澄明液体	5.0	102.6％	99.1％	99.7％	98.2％
							6个月	黄色澄明液体	5.0	101.7％	98.5％	99.1％	97.8％

实施例3：

保存时间	性状	pH值	氟苯尼考含量(标示量％)	乙酰甲喹含量(标示量％)	甲氧苄啶含量(标示量％)	硫酸阿托品(标示量％)
							0个月	黄色澄明液体	5.2	99.1％	100.1％	100.9％	101.1％
1个月	黄色澄明液体	5.2	99.1％	99.9％	100.9％	101.0％
							2个月	黄色澄明液体	5.2	98.7％	99.8％	100.7％	100.8％
3个月	黄色澄明液体	5.2	98.5％	99.5％	100.3％	100.7％
							6个月	黄色澄明液体	5.2	97.6％	98.8％	99.7％	100.2％

从以上数据可以看出，在经过6个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品含量的变化均在规定范围之内。结果表明，在40±2℃，75±5％条件下，pH值在8.5～8.9之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。可将有效期定为两年。

Claims (4)

1、一种兽用复方氟苯尼考注射液，其特征在于，原料组分如下：

氟苯尼考6-15g，乙酰甲喹5-8g，甲氧苄啶1-5g，硫酸阿托品0.03-0.05g，有机溶剂75-80g，注射用水4-8g；

所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、α-吡咯烷酮和苯甲醇，N，N-二甲基甲酰胺、α-吡咯烷酮和苯甲醇的重量比为(3-5)∶(3-5)∶(1-2)。

2、权利要求1所述的兽用复方氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下：

1)将氟苯尼考、甲氧苄啶溶于N，N-二甲基甲酰胺中，得氟苯尼考、甲氧苄啶混合溶液；

2)将乙酰甲喹与α-吡咯烷酮和苯甲醇混合溶解，得乙酰甲喹溶液；

3)将硫酸阿托品溶解于适量注射用水中，得硫酸阿托品溶液；

4)将步骤1)制得的氟苯尼考、甲氧苄啶混合溶液、步骤2)制得的乙酰甲喹溶液和步骤3)制得的硫酸阿托品溶液混合，搅拌均匀，加入余量的注射用水，用乳酸调pH值为4.8～5.4，用0.22～0.45μm的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃，0.15MPa灭菌15-20分钟，即得兽用复方氟苯尼考注射液。

3、如权利要求2所述的兽用复方氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述N，N-二甲基甲酰胺、步骤2)中所述的α-吡咯烷酮和苯甲醇的重量比为(3-5)∶(3-5)∶(1-2)。

4、如权利要求2所述的兽用复方氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中调pH值为5.0～5.2。