CN1016246B

CN1016246B - 氨基酚衍生物的制备方法

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Publication number: CN1016246B
Application number: CN86102681A
Authority: CN
Inventors: 伊恩·弗雷德里克·斯基德莫夫; 哈里·芬奇; 艾伦·内勒; 劳伦斯·哈里·查尔斯·伦兹; 伊恩·巴克斯特·坎贝尔
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-10-17
Filing date: 1986-04-15
Publication date: 1992-04-15
Also published as: FI860107A; FI85371B; FI860107A0; EP0178919B1; GB8426200D0; ZW986A1; DK13186A; FI85371C; CN86102681A; JPH0474345B2; PT81819A; US4853382A; EP0178919A2; PT81819B; ATE39350T1; EP0178919A3; US4730008A; JPS61148150A; DK13186D0; DE3566885D1

Abstract

本发明是关于通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物的制备方法和用途。式中X、Y、Ar、O、R¹和R²的定义与说明书的说明相同。

本发明所述的化合物在β₂-肾上腺素受体有选择性刺激作用，且对治疗与循环性气道阻塞相关联的疾病如哮喘病和慢性支气管类有疗效。

Description

本发明是关于在β₂-肾上腺受体具有刺激作用的氨基苯酚衍生物及其制剂的制备方法。

因此，本发明提供了通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可以接受的盐和溶剂化物（例如水合物）。

式（Ⅰ）中，X代表C_1-7亚烷基、C_2-7亚烯基，C_2-7亚炔基链，Y代表一个键或C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基或C_2-7亚炔基链，在X和Y链中其碳原子总数为5、6或7;R¹和R²各代表氢原子或甲基;Q代表HCO、CH₃CO-、NH₂CO-、或CH₃SO₂;而Ar代表被选自下列基团取代的苯基：氨基、二甲氨基、硝基、吗啉代、-（CH₂）_qNHCOR⁶（这里R⁶为C_1-4烷基，例如正丁基;q为0或更好为1）、-NHSO₂R⁷（这里R⁷为C_1-4烷基，例如丁基、-COR⁸ （这里R⁸为C_1-4烷氧基，例如丙氧基或-NR³R⁴这里R³和R⁴两者均为C_1-4烷基，例如乙基或丙基，或NR³R⁴形成的哌啶子基环）、-CH₂CONR³R⁴（这里R³和R⁴两者均为C_1-4烷基，例如乙基）、-SR⁹（这里R⁹为C_1-4烷基，例如甲基）或-（CH₂）_r）R¹⁰（这里r为3而R¹⁰为C_1-4烷氧基，例如甲氧基）、或Ar为3，5-二羟基苯基或3-甲氧基-4-羟基苯基，或当X和（或）Y代表亚烯基或亚炔基，Ar又可以代表被氟原子任意取代的苯基。

我们必须理解当通式（Ⅰ）具有一个或两个不对称的碳原子即基团的碳原子和连接于该基团（当R¹和R²是不同基团时）的碳原子。

本发明的化合物包括所有的对映体、非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋物。化合物中其基团中的碳原子以R构型较佳。

在通式（Ⅰ）的定义中，所说亚烯基包括顺式和反式结构

一组较好的式（Ⅰ）化合物，其X代表C₄亚炔基团（例如-CH₂C≡CCH₂）而Y代表C₃亚烷基，或X代表C_3-4亚烷基团而Y代表C₃亚烯基或C₃亚炔基团（例如-CH₂CH＝CH-或-CH₂C≡C-）或更好的为X代表C_3-4亚烷基，而Y代表C_1-3亚烷基。最好为X代表-（CH₂）₄-而Y代表-（CH₂）₃-。

另一组较好的式（Ⅰ）化合物，其R¹和R²均为氢原子。

更好的一组式（Ⅰ）化合物，其Q代表CH₃SO₂-。

还有另一组较好的式（Ⅰ）化合物，其Ar代表含有单取代的苯基，最好是-CON（CH₂CH₃）₂的苯基。

本发明特别重要的化合物为：

N，N-二乙基-4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔（甲基磺酰基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯甲酰胺及其生理学上可接受的盐和水合物。

医学上可接受的适宜的通式（Ⅰ）化合物的盐包括由无机和有机酸衍生的酸加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘羧酸盐、例如1-羟基或3-羟基-2-萘羧酸盐或油酸盐。化合物也可以与适当的碱形成盐。这些盐的例子即碱金属（例如钠和钾）以及碱土金属（例如钙或镁）盐。

本发明的化合物在β₂肾上腺有选择性的刺激作用而且特别有益于该肾上腺侧面。其刺激作用显示在豚鼠的局部气管里化合物引起诱导的PGF2α收缩而产生松驰作用。本发明的化合物在试验中显示刺激作用持续的时间特别长。

本发明的化合物可用于有关循环导气管梗塞的疾病，如哮喘病和慢性支气管炎的治疗。

本发明的化合物也可用于治疗早产，抑压和充塞性的心脏衰弱，可用于治疗发炎和变应性的皮肤病、青光眼以及用于条件要有利于降低胃里的酸度的治疗，特别是胃和消化性溃疡。

本发明还提供了式（Ⅰ）的化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物用于病人或动物患者有关循环导气管梗塞疾病的治疗和预防。

本发明化合物可以配制成任何方便给药的制剂。所以包括在本发明的范围内的药物组合物最少包含式（Ⅰ）的一种化合物或其生理学上可接受的，可用于人或兽类的盐或溶剂化物。这种组合物可以和生理学上可接受的载体或赋形剂一起使用，可有选择的与辅助药剂一起使用。

化合物可以配制成适合于吸入或吹入或口服、面颊、肠胃外，局部（包括鼻腔）或直肠给药。尤其适用于吸入或吹入给药。

对于男人的治疗来说，建议的化合物的一日量为0.005毫克至100毫克，可方便地一次或分次给药。当然，准确的剂量须根据病人的年龄、条件以及给药的途径。

本发明化合物有如下多种制备方法，其中Q、X、Y、Ar、R¹和R²的定义，除有特别说明，均与式（Ⅰ）的定义相同。我们应知道下述一些反应能影响原材料的其他基团，该些基团是最终产物所需要的。在这些应用中，特别是所说的还原方法，很明显，如果使用氢化物还原剂，所要求的最终产物其中Q代表HCO-或CH₃CO-，而在制备含有一个乙烯或乙炔键的化合物时则使用氢和金属催化剂。所以必须注意，按照通常做法，或使用不影响这些机团的试剂，或在部份过程中完成这些反应，避免在原材料中存在这些基团时使用该反应。下述一般制备中间体和最终产物的方法，其最后的反应步骤可以除去保护基团。适宜作保护基团及其脱除将在下面普通方法（2）中说明。

根据普通方法（1），通式（1）的化合物可以由烷基化来制备。可用惯用的烷基化方法。

例如，在方法（a）中，其中R¹为氢原子的通式（Ⅰ）化合物，它可以由通式（Ⅱ）的胺的烷基化来制备。

〔式（Ⅱ）中R¹⁵和R¹⁶各为氢原子或保护基团，而R¹⁷为氢原子）接着除去存在的任何保护基团。

使用通式（Ⅲ）烷基化剂可以完成烷基化（a）：

（式（Ⅲ）中，L代表离去基团，例如氯、溴或碘卤原子，或为烃基磺酰氧基团，如甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基）。

烷基化最好在适宜的酸性净化剂存在下进行，例如，钠或钾的碳酸盐的无机碱，三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，或烯化氧，如环氧乙烷或氧化丙烯等有机碱。反应在室温和溶剂回流温度之间，很方便进行。所说溶剂如乙腈或乙醚象四氢呋喃或二噁烷;酮如丙酮或甲基异丁基酮;取代酰胺如二甲基甲酰胺或氯化烃，如氯仿。

按照另一个例（b）的烷基化方法，其R¹代表的氢原子的通式（Ⅰ）的化合物，可在还原剂存在下，用通式（Ⅳ）化合物将通式（Ⅱ）的胺烷基化来制取，若需要，可除去任何保护基团。所说式（Ⅱ）胺，除了R¹⁷为氢原子或在反应条件下可转化为氢的基团其他定义如上所述。

可转化为氢原子的适宜R¹⁷的例子为芳甲基如苯甲基、α-甲基苯甲基和二苯甲基。

适宜的还原剂包括有催化剂存有下的氢，所说催化剂如在载体上的铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍或铑，所说载体如炭，使用醇，如乙醇、或酯，如醋酸乙酯，或醚，如四氢呋喃，或水作为反应溶剂或混合溶剂，例如在正常或升高的温度和压力下（比如从20℃至100℃以及从一个大气压至10个大气压）把上述一种或多种溶剂加以混合。

另一方面，当R¹⁶和R¹⁷中一个或两个都为氢原子，还原剂可以为氢化物，如乙硼烷，或金属氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢钠或氢化铝锂。适于与还原剂反应的溶剂则视所使用的特殊氢化物而定，但包括醇，如甲醇或乙醇，或醚，如二乙醚或叔丁基甲基醚或四氢呋喃。

当使用R¹⁶和R¹⁷各为氢原子的式（Ⅱ）的化合物时，可生成式（Ⅴ）中间体亚胺：

〔式（Ⅴ）中R¹⁶和式（Ⅱ）中的定义相同〕

利用上述的条件还原亚胺。若需要，可接着除去任何保护基团，生成通式（Ⅰ）的化合物。

若需用通式（Ⅰ）的保护的中间体，很容易使用上述的氢和催化剂将在还原条件下能转化为氢原子的保护基团R¹⁵和R¹⁶转化。这样，可以避免另外脱除保护的步骤。这种类型的适宜的保护基团包括芳甲基，如苯甲基、二苯甲基和α-甲基苯甲基。

另一个普通方法（2），通式（1）的化合物可以由通式（Ⅵ）的保护的中间体脱除保护而制取：

〔在式（Ⅵ）中的R¹⁵和R¹⁶，除R¹⁵和R¹⁶中最少有一个保护基团外，其他定义与式（Ⅱ）相同。〕

保护基团可以是惯用的任何保护基团，例如1973年Plenum出版的Ed·J·F·W·McOmie的《有机化学的保护基团》所介绍的。由R¹⁵代表的适宜的羟基保护基团为芳甲基，如苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基和四氢吡喃基。而由R¹⁶代表的适宜的氨基保护基团为芳甲基，如苯甲基、α-甲基苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基;酰基，如三氯乙酰基或三氟乙酰基。

利用常规技术可脱除保护而取得通式（Ⅰ）的化合物。例如，当R¹⁵和（或）R¹⁶为一个芳甲基，它在金属催化剂（例如炭上的钯）存在时，由氢解作用而分裂。当R¹⁶为四氢吡喃基，它在酸性条件下可由氢解作用而分裂。由R¹⁶代表的酰基可用碱，如氢氧化钠进行水解而除去，或如三氯乙酰基可用锌和乙酸进行还原而除去。

在另一个普通方法（3），通式（1）的化合物可由还原作用而制取。例如，还原通式（Ⅶ）的中间体可制取通式（1）的化合物：

〔在式（Ⅶ）中，R¹⁵的定义与式（Ⅱ）相同，同时在X¹、X²和X³中，最少有一个代表可还原的基团，和（或）Y，和（或）Ar含一个可还还原基团的Ar，其他的则可取如下合适的定义，其中X¹为-CH（OH）-，X²为-CH₂NR¹⁶，而X³为-CR¹R²X，若需要，接着可除去任何保护基团。

适宜的可还原基团包括以下情况的基团，其中X¹为＞C＝0基团，X²为一基团即-CH₂NY¹（其中Y¹代表由催化氢解作用可转化为氢的基团，例如芳甲基，如苯甲基、二苯甲基或α-甲基苯甲基），或一个亚胺（-CH＝N-）基团或-CONH-基团），X³为-COX-基团或-CR¹R²X-基团（这里X为C_2-7亚烯基或C_2-7亚炔基），或-X²-X³-为一个-CH₂N＝CR²X-基团，Y为C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，而Ar为可由硝基取代的苯基。还原方法其方便的一面是R¹⁵在所应用的还原条件下可转化为氢的基团，例如芳基甲基团，如苯甲基，二苯甲基或α-甲基苯甲基。

利用还原剂很容易对酮、亚胺、酰胺、保护的胺、链烯烃、炔和硝基团进行还原。

例如，当含有硝基取代基的苯基Ar，它可以象上述方法（1）（b）部份，在催化剂存在下，用氢还原为氨基。

当通式（Ⅶ）中的x¹代表＞c＝0基团时，它可以象上述方法（1）（b）部份，在催化剂存在下用氢还原为-CH（OH）基团。另方面，还原剂可以为氢化物，如乙硼烷或金属氢化物，如氢化铝锂、氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠、硼氢化钠或氢化铝。反应可在溶剂中进行，所说溶剂例如适宜的醇，如甲醇或乙醇，或醚，如四氢呋喃，或卤化烃，如二氯甲烷。

当通式（Ⅶ）中的X²代表-CH₂NY¹基团或-CH＝N-基团，或X²-X³代表-CH₂N＝CR²X-，这些基团可以象上述方法（1）（b）部份，在催化剂存在下用氢还原为-CH₂NH-或-CH₂NHCHR²X-。另一方面，当X²为-CH＝N-基团或-X²-X³-为基团或-CH₂N＝CR²X-，这些基团，可以象上述X¹代表＞C＝0基团的条件下用还原剂还原为-CH₂NH-或-CH₂NHCHR³X-基团。

在通式（Ⅶ）中，当X²或X³代表-CONH-或-COX-基团，这些基团可以用下列氢化物在醚溶剂，如四氢呋喃或二乙醚中还原为-CH₂NH-或-CH₂X-基团。所说氢化物为乙硼烷或复合金属氢化物，如氢化铝锂或氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠。

在通式（Ⅶ）中，当X³代表-CR¹R²X-，（这里X为C_2-7亚烯基或C_2-7亚炔基），或Y代表C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，X和（或）Y基团可以类似方法（1）（b）部份，在催化剂存在下，用氢还原为C_2-7亚烷基。另一方面，当X和（或）y为C_2-7亚炔基，它可以用氢和溶剂（如吡啶）中碳酸钙上铅中毒的钯催化剂或溶剂（如二乙醚）中的氢化铝锂在低温（例如0℃）下还原为C_2-7亚烯基。

用一种包括将通式（1）的一种化合物转化为通式（1）的另一种化合物方法来制取通式（1）化合物。

实例：其Ar是由硝基取代的苯基的式（Ⅰ）化合物，可以由还原作用转化为其Ar是由氨基取代的苯基的对应化合物。传统的还原剂可以使用，例如在溶剂中，在有催化剂存在下的氢。所说溶剂如醇（例如乙醇），所说催化剂如载于载体（如炭）上的铂或钯。

另一实例，式（1）化合物中，其X和（或）Y是亚烯基或亚炔基链，它可用方法（1）（b）部分，在金属催化剂存在下利用氢把它还原为其X和（或）Y为亚烷基链的式（1）化合物。

再一实例，式（1）的化合物，其中X和（或）Y为亚烯基链，可用上述方法（3）还原对应化合物来制取。这对应化合物中X和（或）Y为亚炔基链。

在上述普通方法中取得的式（Ⅰ）化合物为盐，适合于生理学上可接受的盐的形式。若需要，这些盐可用常规方法转化为对应的游离酸。

通式（1）化合物的生理学上可接受的盐，可在适宜溶剂（如乙腈、丙酮、氯仿、醋酸乙酯或醇，如甲醇、乙醇或异丙醇）存在下，将通式（1）化合物与适当的酸或碱起反应而制取。

生理学上可接受的盐也可由其他的盐用常规方法制取。所说其他盐包括通式（1）化合物的其他医学上可接受的盐。

当需要通式（1）的指定对映体时，可用常规方法将通式（1）对应的外消旋物拆开而取得。另外，通式（1）化合物的对映体可按本说明书所说的普通方法用有旋光性的中间体来合成。

式（Ⅰ）指定的非对映异构体可用常规方法制取，例如按本说明书所说的任何方法由适宜的不对称原材料合成，或用转化作用将式（Ⅰ）化合物的异构物混合物转化为适宜的非对映异构物的衍生物，例如，可用常规方法（例如分步结晶）能分离的盐。

上述普通方法使用的中间体，或者是已知化合物，或者可以由类似所说的方法制取未知化合物。适宜的方法在UK2140800A和2159151A说明书以及本说明书下文所包括的实例。

下列实例用以说明本发明。其中，“温度”是指℃，“干燥”，除另有说明均指用硫酸镁或硫酸钠来干燥。薄层层析（t.l.c）是通过SiO₂进行。快速柱色谱法（FCC）是在氧化硅（Merck9385）上进行。下文将使用下列缩略语：THF-四氢呋喃;EA-醋酸乙酯;ER-乙醚;CX-环己烷;H-己烷;DF-二甲基甲酰胺;T-甲苯;ET-乙醇;MC-二氯甲烷;CF-氯仿;DEA-二异丙基乙胺;BTPC-氯化双（三苯基膦）钯（Ⅱ）;A-0.88氨溶液;DCC-二环己烷基碳化二亚胺;TAB-四正丁基铵硫酸盐;PT-C-炭上的铂;PD-C-载于炭上的钯;PTO-C-载于碳上的氧化铂;PDO-C载于碳上的氧化钯。

中间体1（E）-1-〔〔4-（6-溴基己基）氧〕2-丁烯基〕-4-氟代苯

5.73克中间体9，25.2克1，6-二溴己烷、1.5克TAB和45毫升40%氢氧化钠溶液的混合物搅拌18小时，然后用200毫升水稀释，以EA（2×150毫升）萃取。有机相同100毫升水100毫升盐水冲洗，干燥，并在真空中蒸发至产生黄色的油。以FCC法用CX-EA（10∶0→9∶1）洗提得标题化合物（8.49克）。该化合物为黄色油，t.l.c.（CX-EA9∶1）Rf0.34。

类似的方法可制备中间体2和3

中间体2

1-溴-5-〔〔（3-丁炔基〕氧〕戊烷为无色油（43.5克）。t.l.c.（CX-ER9∶1）Rf0.65

由3-丁炔-1-醇（50.0克），1，5-二溴戊烷（414克），氢氧化钠溶液（50%W、V;250毫升）和TAB（5.0克）组成混合物，不同的是用水稀释后，反应混合物用ER萃取。然后将干燥的萃取液蒸发，并在用FCC法，依次以CX和CX-ER（9∶1）提纯之前，由混合物馏出二溴戊烷（20厘米维格罗分馏柱;85°大约5毫米/水）。

中间体3

4-〔4-〔4-〔〔-4-溴基丁氧基）〕丁基〕苯基〕吗啉为无色固体（6.7克），熔点33-35°

由中间体12（6.0克）、1，4-二溴丁烷（22.1克），50%氢氧化钠溶液（40毫升）和TAB（0.85克）组成混合物，不同的是在用水稀释和用ER萃取之前反应混合物在氮气流下搅拌20小时，产物用FCC法提纯，依次以CX和ER-CX（1∶3）洗提，得黄色的油，该油固化为无色备用的固体。

中间体4

（E）-N-〔6-〔4-〔（4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-丁烯基〕氧〕己基〕苯甲酰胺

（E）-4-〔4-〔（6-溴己基）氧〕-1-丁烯基〕2-甲氧基酚（1克）和苯甲基胺（1.5克）于120°在氮气流下一起搅2小时。混合物放置冷却，用MC（40毫升）稀释，并用2N盐酸（2×20毫升）洗涤。有机萃取液用8%碳酸氢钠溶液（2×20毫升）洗涤，干燥，并在真空中蒸发得标题化合物。该化合物为棕色油（0.93克），t.l.c.（E-ET-A39∶10∶1）Rf0.51。

中间体5

4-〔4-〔（5-溴戊基）氧〕-1-丁炔基〕苯甲酸丙酯

中间体10（10.0克），中间体2（7.7克），BTPC（0.35克）CuI（0.035克）、DEA（50毫升）和THF（50毫升）的混合物，于室温，在氮气流下搅拌18小时，过滤和蒸发。残余物用FCC法提纯，以CX-ER（19∶1）洗提，得标题化合物。该化合物为无色油（5.8克），t.l.c（CX-ER19∶1）Rf0.3。

中间体6

4-〔4〔（6-溴己基）氧〕丁基〕-N，N-二乙基苯甲酰胺

4-〔4-〔（6溴己基）氧〕1-丁炔基〕-N，N-二乙基苯甲酰胺（12.0克）置于ET（300毫升）中通过10% PD-C（2克）和5% PT-C（2克）而被氢化，过滤并蒸发。残余物用FCC方法提纯，以ER-CX（1∶1）洗提，得标题化合物。该化合物为无色油（7.5克），t.l.c.（ER-CX1∶1）Rf0.3。

中间体7

N，N-二丙基-4-碘代苯甲酰胺

于20℃，4-碘代苯甲酰氯（10克）分批添加于二丙胺（4.10克）的三乙胺（40毫升）溶液中，产生的浆液于室温搅拌1小时，以ER（150毫升）稀释，过滤并蒸发，得标题化合物。该化合物为橙色油（11.51克），t.l.c.（ER）Rf0.48。

中间体8

N-〔（4-碘代苯基）甲基〕戊酰胺

于0°戊酸酐（3.7克）滴加于4-碘代苯甲酰胺（4.2克）和吡啶（3.2克）的MC（50毫升）溶液中。溶液于0℃搅拌10分钟，再于室温搅拌2小时，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物在-78°于ER中结晶，得标题化合物。该化合物为白色固体（3.7克），熔点80-81°。

中间体9

（E）-4-〔4-氟苯基〕3-丁烯-1-醇

溴化（3-羟基丙基）三苯基（32.1克）的搅拌的悬浮液在氮气流中在无水THF（200毫升）冷却至0℃，滴加正-丁基锂（1.6M，在己烷中∶100毫升）。滴加于无水THF（100毫升）中的4-氟苯甲醛（9.93克）并在氮气流，于0℃把混合物搅拌30分钟及在室温再搅拌1.5小时。混合物小心地用水（25毫升）稀释，溶剂于40°在真空中蒸发而残余物则分配在EA（200毫升）和水（200毫升）之间。水相重复用EA（200毫升）萃取，将有机相合并，干燥，并在真空中蒸发，得棕色的油。用FCC方法提纯，以CX-ER（1∶1）洗提，得标题化合物。该化合物为无色油（6.33克），t.l.c.（CX-ER1∶1），Rf0.13。

中间体10

4-碘代苯甲酸丙酯

于0℃在氮气下，在4-碘代苯甲酸（15.0克）、正-丙醇（7.2克）和4-（二甲基氨基）吡啶（0.6克的MC（50毫升）溶液中一次加入DCC（13.4克）。混合物在0°搅拌10分钟，再在室温搅拌3小时，然后以ER（50毫）稀释，过滤和蒸发。残余物以CX（50毫升）处理，过滤并蒸发，得标题化合物。该化合物为浅黄色油（16.2克），t.l.c.（CX-ER3∶1）Rf0.8。

中间体11

N-〔〔4-〔4-〔〔6-〔（苯基甲基）氨基〕己基〕氧〕-1-丁炔基〕苯基〕-甲基〕戊酰胺

中间体8（3.5克），N-〔6-〔（3-丁炔基〕氧〕-己基〕苯甲胺（2.85克），BTPC（0.2克）、CuI（0.02克）和二乙胺（50毫升）的混合物在氮气流下，于室温搅拌18小时并蒸发。残余物分配在碳酸氢钠溶液1M;50毫升）和EA（2×100毫升）之间，并把干燥的有机相蒸发。残余物用FCC方法提纯，以EA洗提，得标题化合物。该化合物为黄色固体（2.3克），熔点66-67°。

中间体12

4-（4-吗啉基）苯丁醇

4-氨基苯丁醇（7.5克）、2-氯乙醚（6.5克，5.32毫升）、DEA（11.74克）和磨细的碘化钾（15.0克）的混合物置于DMF（500毫升）中，于100°在氮气流下搅拌65小时。冷却混合物，于55°，真空除去溶剂，而残余物分配在EA（250毫升）和水（100毫升）之间。水层进一步以EA（100毫升）萃取，合并有机溶液，以盐水（150毫升）洗涤，干燥和蒸发并置于FCC的二氧化硅（15克）上。以ER-CX（2∶1）洗脱，得标题化合物。该化合物为含蜡膏的固体（6.13克），熔点51-52°。

中间体13

1，1-二甲基-5-〔4-〔4（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊胺

（ⅰ）2，2-二甲基-6-〔4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕己酸

二异丙酰胺锂溶液是于-40°，在氮气流下，用正-丁基锂（1.53M，在己烷中：34.4毫升）处理在无水THF（20毫升）二异丙胺（5.32克）制取的。该溶液在0°搅拌15分钟，加入异丁酸（2.32克）并把混合物在室温搅拌3小时。再加入中间体3（6.0克），在氮气流下，混合物于室温搅拌20小时，然后于40°，真空蒸发溶剂。粘性残余物与水（250毫升）研磨，滴加2N盐酸调整pH值至6，混合物用EA（2×200毫升）萃取。有机层干燥并真空浓缩，得标题化合物。该化合物为浅黄色油（5.75克），t.l.c.（ER）Rf0.6。

（ⅱ）1，1-二甲基-5-〔4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊基氨基甲酸（苯基甲基）酯

于0°，将氯甲酸乙酯（1.66克于5毫升乙酮中）滴加于步骤（ⅰ）产物（5.5克）的溶液和三乙胺（2.13 毫升于50毫升丙酮中）及水的混合物。混合物于0°搅拌40分钟并滴加叠氮化钠（1克于10毫升水中）。得到的悬浮液在室温搅拌45分钟，用水（100毫升）稀释并以T（2×100毫升）萃取。干燥的萃取液于氮气流下于75-80°加热2小时并于40°真空蒸发。剩余的油溶于苯甲基醇（10毫升），此溶液于70-75°在氮气流下搅拌60小时，过剩的醇于95°真空除去。得到的油用FCC方法提纯，以ER-CX（1∶2）洗提，得标题化合物。该化合物为浅黄色油（5.34克），t.l.c.（ER-CX1∶2）Rf0.23。

（ⅲ）1，1-二甲基-5-〔4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊胺

步骤（ⅱ）的产物（4.60克，在75毫升无水乙醇中）在室温和常压下，在预先还原的在无水乙醇（25毫升）中的10% PDC-C催化剂（1克，50%糊于水中）上氢化。催化剂用过滤法通过白色硅藻土载体（′Hyflo′）除去，而溶剂于40°真空蒸发，得标题化合物。该化合物为无色油（3.0克）。t.l.c（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.32。

中间体14

N-N-二丙基-4-〔4-〔〔6-（苯基甲基）氨基〕己基〕氧〕-1-丁炔基〕苯甲酰胺

碘化铜（Ⅰ）（10毫升）加入由中间体7（2克）、N-〔6-〔（3-丁炔基）氧〕己基〕苯甲胺（1.57克）和BTPC（70毫克于30毫升二乙胺中）组成的搅拌溶液，混合物在氮流气下搅拌过夜。溶液在真空蒸发，残余物溶于MC（50毫升），蒸发了的溶液置入FCC的二氧化硅上。用FCC方法提，以ER洗提，得标题化合物。该化合物为橙色油（1.2克）。

分析实验值：C，77.6;H9.4;N6.3

C₃₀H₄₂N₂O₂要求值：C，77.9;H，9.2;N，6.1%

中间体15

N-〔4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔（氨基羰基）氨基〕-4-（苯基甲氧基）苯基〕-2-氧代乙基〕（苯基甲基）氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯基〕丁磺酰胺

标题化合物为白色泡沫（0.90克），t.l.c（EA-CX3∶1）Rf0.277，其制备是以N-〔5-溴乙磺基-2-〔苯基甲氧基）苯基〕脲，1-溴-6〔（3-丁炔基）氧〕己烷、苯甲基胺和N-（4-碘代苯基）丁磺酰胺为起始材料，按常规反应顺序进行。

中间体16

（E）-N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-〔4羟基-3-甲氧基苯基）-3-丁烯基）〕氧〕己基〕（苯基甲基）氨基〕-1-氧代乙基〕-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲磺酰胺

N-〔5-溴乙磺-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲磺酰胺（0.6克）、中间体4（0.48克）和DEA（0.39克）的THF溶液静置48小时。将沉淀DEA溴酰胺过滤弃去，滤液在真空下蒸发得一种油。此油预先吸附在FCC的二氧化硅（5克）上，再用FCC方法提纯，以CX-EA（3∶2）洗提，得标题化合物。该化合物为黄色的油（0.38克），t.l.c（CX-EA3∶2）Rf0.2。

中间体17

N-〔5-〔2-〔5-〔4-〔4-（3-甲氧基丙基）苯基〕丁氧基〕戊基〕（苯基甲基）氨基〕-1-氧代乙基〕-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲酰胺

制得的标题化合物为无色油，t.l.c（EA-H1∶1）Rf0.45，其制备方法是以N-〔5-溴乙酰-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲酰胺、中间体2苯甲基胺、1，4-二碘代苯、炔丙基醇和硫酸二甲基酯作为原材料，以常规反应顺序进行。

中间体18

4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔〔二甲基氨基）磺磺基〕氨基〕-4-（苯基甲氧基）苯基〕-2-氧代乙基〕（苯基甲基）氨基〕己基〕氧〕-1-丁炔基〕-N，N-二丙基苯甲酰胺

N′-5-〔溴乙酰-2-（苯基甲氧基）苯基〕-N，N-二甲基硫酰胺（0.7克）、中间体14（0.76克）和DEA（0.23克）在DMF（10毫升）中，在氮气流下，搅拌4小时。溶剂真空蒸发，残余物溶于EA（100毫升），溶液用水（75毫升）洗涤。水相用EA（2×50毫升）再萃取，合并萃取液，干燥并真空蒸发，得黄色油。用FCC方法提纯，以T-EA（7∶1）洗提，得标题化合物。该化合物为黄色油（0.47克），t.l.c（T-EA5∶1）Rf0.28。

中间体19

（E）-N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔〔4-〔3，5-双（苯基甲氧基）苯基〕-3-丁烯基〕氧〕己基〕苯基甲磺酰胺

于70°，在氮气流下，把3，5-双（苯基甲氧基）-1-〔4-〔〔6-溴己基）氧〕-3-丁烯基〕苯（2.13克）滴加于中间体21（1.5克）和DEA（0.57克）的DMF（25毫升）的搅拌溶液。溶液70°搅拌6小时，用水（100毫升）稀释，然后用EA（2×100毫升）萃取，再以水（100毫升）洗涤，干燥并在真空下蒸发，得棕色油。用FCC方法提纯，以EA-ME（9∶2）洗提，得标题化合物。该化合物为棕色油（0.79克），t.l.c（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.22。

中间体20

N-〔5-〔1-羟基-2-〔〔1，1-二甲基-5-〔4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊基〕氨基〕乙基〕-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲磺酰胺

将在苯（20毫升）中的N-〔5-（氧代乙磺）-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲磺酰胺水合物（0.74克）和中间体13（0.70克）的混合物搅拌并在Dean-Stark装置回流加热0.5小时，水中止即可收集。溶剂于40°真空除去，残余物溶于甲醇（25毫升）中。于0°，在氮气下搅拌溶液。以0.5小时以上时间滴加硼氢化钠（0.75克）。混合物于0°搅拌15分钟，然后于室温下静置20小时。溶液用2N盐酸酸化（pH2），大部份甲醇于40°真空蒸发而残余的油分配于EA（75毫升）和8%碳酸氢钠溶液之间。水相进一步用EA（50毫升）萃取，合并有机溶液并干燥和浓缩，得到的产物再用FCC方法提纯，以T-ET-A39∶10∶1）洗提，得标题化合物。该化合物为浅棕色粘胶（0.75克）。t.l.c（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.421。

中间体21

是N-〔5（2-氨基-1-羟乙基）-2-羟基苯基〕甲磺酰胺。

例1

（a）N，N-二乙基-4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔（甲基磺磷基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯甲酰胺，苯甲酸盐

中间体6（1.0克在2毫升DMR中）于75°滴加于中间体21（1.2克）和DEA（1.3克）的DMF（20毫升）的溶液中。溶液于75-80°加热90分钟并减压蒸发。残余物用FCC方法提纯，以T-ET-A（80∶20∶1）洗提，得无色胶。在CF（10毫升）中的胶用苯甲酸（0.3克在5毫升CF中）处理，并蒸发CF。残余物与ER-（2×25毫升）一起研磨，得标题化合物。该化合物为白色固体（0.55克），熔点90-92°。

分析实验值：C，63.3;H，7.55;N，5.9

C₂₉H₄₈N₃O₆S.O₇H₆O₂要求值：C，62.8;H，7.9;N，6.1%

与（a）类似可制备：

（b）4-〔4-〔〔5-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔（甲基磺磺基）-氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕戊基〕氧〕-1-丁炔基〕苯甲酸丙基酯为白色固体（0.26克），熔点88-90°

分析实验值：C，61.0;H，7.0;N，5.0

C₂₈H₃₈N₂O₇S要求值：C，61.5;H，7.0;N，5.1%

由中间体21（1.0克）、中间体5（1.43克）和DEA（1.0克）在反应2小时后，略去用苯甲酸（在CF中）处理步骤。

（c）N-〔2-羟基-5-〔1羟基-2-〔〔6-〔4（硝基苯基）丁氧基〕己基〕-氨基〕乙基〕苯基〕甲磺酰胺为米黄色固体（1.15克），熔点77-80°。

分析实验值：C，57.0;H，7.1;N，7.85

C₂₅H₃₇N₃O₇S要求值：C，57.3;H，7.1;N，8.0%

由中间体21（2.5克）、1-〔4-〔（6-溴己基）氧〕丁基〕-4-硝基苯（3.6克）和DEA（2.6克）在反应2小时后，省略用苯甲酸（于CF中）处理的步骤。

例2

（a）（E）-N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔〔4-（4-氟苯基）-3-丁烯基〕氧〕己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲磺酰胺;

中间体1（1.34克）在氮气下，于70°加入于中间体21（1.50克）和DEA（0.57克）的DMF（25毫升）搅拌溶液中。溶液于70°搅拌5小时，然后以水（100毫升）稀释并以EA（2×100毫升）萃取。有机相用水（100毫升）洗涤，干燥并真空蒸发，得棕色油，再用FCC方法提纯，以EA-ME（9∶1）洗提，得棕色泡沫。再与ER一起研磨，得标题化合物。该化合物为白色固体（0.47克），熔点79-80°

分析实验值：C，59.6;H，7.15;N，5.6

C₂₅H₃₅FN₂O₅S.0.5H₂O要求值：C，59.6;H，7.2;N，5.6%

与（a）类似可制备：

（b）N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-（4-苯基丁氧基）-3-己炔基〕氨基〕-乙基〕苯基〕甲磺酰胺为黄色泡沫（159毫克），t.l.c（T-ET-A，39∶10∶1）Rf0.22。

分析实验值：C，61.6;H，7.3;N，5.7

C₂₅H₃₄N₂O₅0.5H₂O要求值：C，62.1;H，7.3;N， 5.8%

由中间体21（0.8克）、〔4-〔（6-溴-3-己基）氧〕丁基〕苯（1克）和DEA（0.45克）反应2小时后取得。

例3

（a）4-〔4-〔〔5-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔甲基磺磺基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕戊基〕氧〕丁基〕苯甲酸丙基酯

例1（b）溶液（0.2克）在ET（20毫升）中通过10%PD-C（0.05克）而被氢化，通过白色硅藻土载体（hyflo）过滤并蒸发。残余物与ER（20毫升）一起研磨，得标题化合物。该化合物为米色固体（0.19克）熔点74-76°。

分析实验值：C，60.6;H，7.4;N，5.0

C₂₈H₄₂N₂O₇S要求值：C，61.1;H，7.7;N，5.1%

与（a）类似可制备

（b）N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-（3，5-二羟基苯基）丁氧基〕-己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲磺酰胺为米黄色固体、（0.27克）熔点73-74°（分解）

分析实验值：C，56.3;H，7.6;N，5.2

C₂₅H₃₈N₂O₇S.1H₂O要求值：C，56.8;H，7.6;N，5.3%

由中间体19（0.5克），预还原的10%Pd-C（40毫克）和5%PT-C（30毫克）。

（c）N-〔4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔〔（氨基羰基）氨基〕-4-羟基苯基〕乙基〕-氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯基〕丁磺酰胺为米黄色泡沫（0.45克）。t.l.c（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.16。

分析实验值：C，58.3;H，7.75;N，8.9

C₂₉H₄₆N₄O₆S.H₂O要求值：C，58.4;H，8.1;N，9.4%

由中间体15（0.8克），预还原的10%PD-C（200毫克）和5%PT-C（200毫克）制取

（d）N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-（4-氨基苯基）丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羟乙基〕-2-羟苯基〕甲磺酰胺为米黄色固体（0.3克），熔点57-60°。

分析实验值：C，58.3;H，7.5;N，8.0

C₂₅H₃₉N₃O₅S.H₂O要求值：C，58.7;H，8.0;N，8.2%

由例1（C）（0.5克）、10%PD-C（0.1克）和5%PT-C（0.1克）制取。

例4

N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔5-〔4-〔4-（3-甲氧基丙基）苯基〕丁氧基〕戊基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲酰胺，苯甲酸盐

中间体17（0.85克）的溶液于无水ET（25毫升）中，通过预还原的10%PDO-C（0.5克）和5%PTP-C（0.05克）而氢化。混合物通过白色硅藻土载体（hyflo）过滤并除去溶剂，得一种油。用FCC方法提纯，以T-ET-A（39∶10∶1）洗提，得标题化合物游离碱。该游离碱为粘性无色油（0.2克）。现将所说化合物溶于ME（5毫升），加入苯甲酸（50毫克）并蒸发溶剂而产生粘性油，把它和ER一起研磨，得标题化合物。该化合物为白色粉末（0.16克），溶点88-91°。

分析实验值：C，68.21;H7.75;N，4.54

C₂₈H₄₂N₂O₅·C₇H₆O₂·0.5H₂O要求值：C，68.04;H，7.99;N，4.53%

例5

N-〔2羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-（4-羟基-3-甲氧基苯基）丁氧基〕-己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲磺酰胺

中间体16（0.36克）的溶液于无水乙醇（20毫升）中通过预还原的在5毫升水ET中的10%PD-C（40毫克）和5%PT-C（40毫克）而被氢化。混合物通过白色硅藻土载体（hyflo）过滤并蒸发，得棕色油。用FCC方法提纯，以T-ET-A（39∶10∶1）洗提，得棕色油，再和ER一起研磨，得标题化合物。该化合物为棕色泡沫（40毫升），t.l.c（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.23。

分析实验值：C，58.4;H，7.85;N，4.9

C₂₉H₄₀N₂O₇S.0.5H₂O要求值：C，58.5;H，7.7;N，5.25%

例6

N-〔〔4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔（甲基磺酰基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯基〕甲基〕戊酰胺、苯甲酸酯（盐）

N-〔5-（溴乙酰）-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲磺酰胺（0.9克）、中间体11（1.0克）和DEA（0.65克）在THF（15毫升）中于室温放置20小时，过滤和蒸发。剩余物用FCC方法提纯，以ER洗提，得黄色油。此油于ET（40毫升）中，通过10%PD-C（0.3克）和5%PT- C（0.2克）而被氢化，然后过滤和蒸发。剩余物用FCC方法提纯，以T-ET-A（80∶20∶1）洗提，得无色胶。胶（0.2克）溶液于CF（15毫升）中用苯甲酸（0.7克）处理和蒸发。剩余物和ER（15毫升）一起研磨，得标题化合物。该化合物为白色固体（0.2克），熔点88-89°

分析实验值：C，63.0;H，7.7;N，5.8

C₃₁H₄₉N₃O₆S.C₇H₈O₂要求值：C，63.1;H，7.8;N，5.8%

例7

4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔〔（二甲基氨基）磺磺基〕氨基〕-4-羟苯基〕2-羟乙基〕氨基〕己基〕氧〕丁基〕-N，N-二丙基苯甲酰胺，（E）-2-丁烯二酸酯（盐）（1∶1）

中间体18（0.43克）的溶液于无水ET（30毫升）中通过无水ET（10毫升）中预还原的5%PTC-C（100毫克）和10%PDO-C（100毫克）的混合物而被氢化。混合物通过白色硅藻土载体（hyflo′）过滤并真空蒸发，得黄色油（0.27克）。用FCC方法提纯，以T-ET-A（39∶10∶1）洗提，得黄色油（200毫克），该油溶于甲醇（2毫升）并以富马酸（40毫克）处理。溶液真空蒸发，剩余物与ER一起研磨，得标题化合物。该化合物为乳状泡沫（0.2克）。t.l.c（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.21。

分析实验值：C，58.6;H，8.0;N，6.9

C₃₃H₅₄N₄O₆S.C₄H₂O₄.0.2H₂O要求值：C，58.9;H，7.8;N，7.4%

例8

N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔1，1-二甲基-5-〔4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲磺酰胺

中间体20（0.65克）的溶液于无水乙醇（25毫升）中，在常压和室温下，通过预还原的10%PDO-C（0.5克，50%膏在H₂O中）氢化。通过′hyflo′除去催化剂。以FCC方法提纯，以T-ET-A（39∶10∶1）洗提，得标题化合物。该化合物为浅黄褐色粉末（128毫克），熔点165-167°。

分析实验值：C，62.22;H，8.37;N，6.99

C₃₀H₄₇N₃O₆S要求值：C，62.36;H，8.20;N，7.27%

例9

N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔1-甲基-6-〔2-〔4-（甲基硫代）苯基〕乙氧基〕己基〕氨基〕乙基苯基〕甲磺酰胺

中间体21（0.62克）、7-〔2-〔4-（甲基硫代）苯基〕乙氧基〕-2-庚烷（0.7克）和乙酸（0.18克）的甲醇溶液（15毫升）中，在氮气流下用氰基硼氢钠（0.19克）处理。室温下在分子筛（4A）存在下放置18小时。加入碳酸氢钠溶液（1M;50毫升），混合物以EA（2×100毫升）萃取。将干燥的萃取液蒸发，残余物以FCC方法提纯，以T-ET-A（80∶20∶1）洗提，得半固体残余物，并将残余物用ER（50毫升）研磨，得标题化合物。该化合物为白色固体（0.45克），熔点133-138°。

分析实验值：C，58.8;H，7.6;N，5.3

C₂₅H₃₈N₂O₅S₂要求值：C，58.8;H，7.5;N，5.5%

中间体22

N-（4-碘代苯甲磺基）哌啶

氯化4-碘代苯甲磺基（10.0克）于0°分批加入哌啶（3.53克，于40毫升三乙胺中），悬浮液于室温在氮气流下搅拌1小时。将反应混合物倾入2N盐酸水溶液（200毫升）中，以EA（3×100毫升）萃取。合并的萃取液，依次以水（100毫升），8%碳酸氢钠水溶液（100毫升）和水（10毫升）洗涤，干燥并浓缩。反应生成的固体（10.25克）用FCC方法提纯，以ER-H（1∶2→1∶1）洗提，得标题化合物。该化合物为白色固体（9.33克），熔点126-127°。

中间体23

N-〔4-〔4-〔（6-溴己基）氧〕丁基〕苯甲酰基〕哌啶

中间体22（9.30克）、1-溴-6-〔（3-丁基）〕氧〕己烷（6.46）、N，N-二环己胺（5.90克）、BTPC（150毫克和CuI（30毫克）的混合物于乙腈（90毫升）中，于室温在氮气流下搅拌20小时。反应混合物倾入ER（200毫升）中并过滤。浓缩滤液，得残余物，该残余物在混有炭的ET中回流，并过滤（用白色硅藻土载体（′Hyflo′））。滤液通过10%PD-C（50%浆液，在水中）而被氢化。催化剂通过白色硅藻土载体（hyflo）过滤除去，蒸发溶剂并用FCC方法提纯，用ER-H（2∶1）和CF洗提，得标题化合物。该化合物为深棕色油（7.55克），t.l.c（ER-H2∶1）Rf0.25。

例10

N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-〔4-（1哌啶子基羰基）苯基〕丁氧基〕己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲磺酰胺氢溴化物

是根据例1（a）的方法，由中间产物21（1.0克）、中间体23（1.15克）和DEA（0.38克）来制取，所不同的是反应时间为4小时。T-ET-A（80∶20∶2）用作FCC的洗提液，反应生成的泡沫（0.28克）于甲醇（2毫升）中并以溴化氢的甲醇溶液（1M，0.4毫升）处理。浓缩溶液，残余物与ER一起研磨，得标题化合物。该化合物为黄色泡沫（0.22克）。t.l.c（T-ET-A80∶20∶2）Rf0.16。

分析实验值：C，53.3;H，7.0;N，5.7;S，4.6;Br，12.0

C₃₁H₄₇N₃O₆S.HBr1.5H₂O要求值：C，53.4;H，7.2;N，6.0;S，4.6;Br，11.5%

Claims

1、通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐和溶合物的制备方法，

式(Ⅰ)中，x代表C_3-4亚烷基或C₄亚炔基；Y代表一个键或C_1-3亚烷基，C₃亚烯基或C₃亚炔基，其条件为在X和Y键中碳原子的总数为5、6或7；R¹和R²各自独立代表氢原子或甲基；Q代表HCO-、CHCO-NH₂CO-、(CH₃)₂NSO₂-或CH₃SO₂；而Ar代表被选自下列基团取代的苯基；氨基、二甲基氨基、硝基、吗啉代、(CH₂)_qNHCOR⁶(这里R⁶是C_1-4烷基而q为0或1)、-NHSO₂R⁷(这里R⁷是C_1-4烷基)、-COR⁸(这里R⁸为C_1-4烷氧基，或-NR³R⁴，这里R³和R⁴，这里R³和R⁴两者皆为C_1-4烷基或NR³R⁴形成的哌啶子基环)、-SR⁹(这里R⁹为C_1-4烷基)或-(CH₂)_rR¹⁰(这里r为3和R¹⁰为C_1-4烷氧基)或Ar为3，5-二羟基苯基或3-甲氧基-4-羟苯基，或当X和(或)r代表一个亚烯基或亚炔基，Ar又可以代表被氟原子任意取代的苯基，

(1a)其R¹为氢原子的式(1)化合物的制备方法，是用式(Ⅲ)烷基化剂将式(Ⅱ)的胺烷基化，若需要，可除去存在的保护基团，

[式Ⅱ中R¹⁵和R¹⁶各为氢原子或保护基团，而R¹⁷为氢原子]，

[式(Ⅲ)中L代表离去基团]

(1b)其R¹是一个氢原子的式(Ⅰ)化合物的制备是，在还原剂存在下，用式(Ⅳ)化合物将式(Ⅱ)的胺烷基化，如需要，可除去任何保护基团，所说式(Ⅱ)的胺，除了R¹⁷是氢原子或在反应条件下可转化为氢的基团，其他定义如上所述，

(2)脱除起保护作用的通式(Ⅵ)中间体

(式中(Ⅵ)中，除了R¹⁵和R¹⁶中最少有一个保护基团外，R¹⁵和R¹⁶各为氢原子或保护基团，)

(3)还原通式(Ⅶ)中间体，若需要，接着可除去任何保护基团，

[式(Ⅶ)中，R¹⁵为氢原子或保护基团，

X¹为-CH²(OH)或受还原作用可转化的基团；

X²为-CHNR¹⁶或受还原作用可转化的基团(这里R¹⁶为氢原子或保护基团)，

X³为-CR¹R²X或受还原作用可转化的基团，

在X¹、X²、X³中至少有一个代表可还原基团和(或)Y和(或)Ar含可还原基团]，

若需要，可将生成的式(Ⅰ)化合物或其盐转化为其生理学上可接受的盐或溶剂化物。

2、按照权利要求1的化合物制备方法，其中R¹和R²两者均代表氢原子。

3、按照权利要求1或2的化合物制备方法，其中Q代表CH₃SO₂-。

4、按照权利要求1或2的化合物制备方法，其中Ar为一个含-CON（CH₂CH₃）₂单取代基的苯基。

5、按照权利要求1的化合物制备方法，其中制备的化合物为N，N-二乙基-4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔（甲基磺酰基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基）己基〕氧〕丁基〕苯甲酰胺或其生理学上可接受的盐或水合物。