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CN1608050A - 哌嗪衍生物 - Google Patents

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CN1608050A
CN1608050A CNA028258746A CN02825874A CN1608050A CN 1608050 A CN1608050 A CN 1608050A CN A028258746 A CNA028258746 A CN A028258746A CN 02825874 A CN02825874 A CN 02825874A CN 1608050 A CN1608050 A CN 1608050A
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CN
China
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expression
phenyl
group
alkyl
amino
Prior art date
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Pending
Application number
CNA028258746A
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English (en)
Inventor
中里笃郎
石井孝明
野泽大
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

式(1)表示的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐。式中n表示1～8的整数，R1表示氢原子或C1－10的烷基，A表示CH或氮原子，Ar1表示苯基或取代苯基，Y表示式Y1－Y2－Ar2或式Y3－Y4 (Ar5)－Ar6表示的基团。提供具有MC4受体拮抗剂作用的新型哌嗪衍生物。

Description

哌嗪衍生物
技术领域
本发明涉及以MC4受体拮抗剂作为有效成分的焦虑神经症或抑郁症治疗药，以及具有MC4受体拮抗剂作用的新型哌嗪衍生物。
背景技术
根据最近的病态生理学的进展，表明焦虑神经症及抑郁症的发病机理与紧张有很大关系。因紧张引起的脑内反应已知有以丘脑下部-脑下垂体-肾上腺的功能异常为代表的神经内分泌系统的功能异常。在这样的背景下，存在于丘脑下部的、对神经内分泌系统造成影响的神经肽作为抑郁症、焦虑的发病原因而受到关注。
作为这种神经肽，例如可以举出促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、阿黑皮素原(POMC)等。由POMC生成的黑素皮质素(melanocortin)类[肾上腺皮质刺激激素(ACTH)、黑素细胞刺激激素(MSH)]是丘脑下部中的主要神经肽，但有关作用于黑素皮质素受体的物质在紧张及抑郁症、焦虑症方面的作用尚无报道。
黑素皮质素受体分类为MC1～MC5共五种亚型。这些亚型中，虽然就黑素皮质素受体亚型MC4报道了肽性选择性的激动剂及拮抗剂，但完全没有有关非肽性的激动剂和拮抗剂的报道。
本发明的目的在于提供一种对黑素皮质素受体的亚型MC4具有拮抗作用的新型化合物。
发明内容
本发明者对黑素皮质素受体的亚型与焦虑、抑郁症之间的关系、与紧张反应之间的关联、以及新型哌嗪衍生物进行了深入的研究，结果发现某种哌嗪衍生物具有优良的MC4受体拮抗剂作用，由此完成了本发明。
以下说明本发明。
本发明为式[1]表示的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐。
Figure A0282587400081
式中，n表示1～8的整数，R1表示氢原子或C1-10烷基，A表示CH或氮原子，Ar1表示苯基、或从C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意选择的1～3个基团所取代的苯基，
Y表示式Y1-Y2-Ar2表示的基团，
式中，Y1-Y2表示单键、氧原子、C(＝O)、CH＝CH、C(＝O)-N(R2)或N(R2)-C(＝O)(式中，R2表示氢原子或C1-10烷基。)，Ar2表示邻苯二甲酰亚胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10环烷基、C2-9氧杂环烷基、C2-9内酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基团
Figure A0282587400082
式中，D、E以及G可以相同或不同，表示CH或氮原子，X1表示氢原子、卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，Ar3表示苯基、萘基、苯氧基、被从“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基”中任意选择的1～3个基团所取代的苯基、萘基或苯氧基，或下式表示的基团，
Figure A0282587400083
式中，L、M和P可以相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X2表示氢原子、卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，
Ar2还可以为下式表示的基团，
Figure A0282587400091
式中，I、J和K相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X1与上述含义相同，Ar4表示苯基或被从“C1-C10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意选择的1～3个基团取代的苯基，
Y还可以为下式表示的基团，
Figure A0282587400092
式中，Y3-Y4表示CH2-C(Ra)[式中Ra表示氢原子、式CO2Rb或式CON(Rb)Rc表示的基团(式中Rb及Rc相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基。)。]、CH＝C或C(＝O)-CH，Ar5及Ar6相同或不同，表示苯基、或被从“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意选择的1～3个基团取代的苯基、或与邻接的碳原子一起形成下式表示的基团
式中，Rd以及Re分别表示从氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意选择的基团。Ra与上述含义相同，o以及p分别表示1～3的整数。另外，本发明的哌嗪衍生物中存在立体异构体以及旋光异构体时，本发明也将它们包括在其中。
在本发明中，作为被从“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意选择的1～3个基团取代的苯基，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲酰基苯基以及4-联苯基等。
被1～3个卤素原子取代的苯基，例如有2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基等。
被从“C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意选择的1～3个基团所取代的苯基，例如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲酰基苯基以及4-联苯基等。
被从“C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、以及氨基甲酰基”中任意选择的1～3个基团所取代的苯基，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基以及4-氨基甲酰基苯基等。
被从“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意选择的1～3个基团取代的萘基，例如有2-甲基萘-1-基、3-甲基萘-1-基、4-甲基萘-1-基、2-乙基萘-1-基、3-乙基萘-1-基、4-乙基萘-1-基、2-丙基萘-1-基、3-丙基萘-1-基、4-丙基萘-1-基、2-甲氧基萘-1-基、3-甲氧基萘-1-基、4-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-1-基、4-乙氧基萘-1-基、4-异丙氧基萘-1-基、4-苄氧基萘-1-基、4-羟基萘-1-基、2-氟萘-1-基、3-氟萘-1-基、4-氟萘-1-基、2-氯萘-1-基、3-氯萘-1-基、4-氯萘-1-基、2-溴萘-1-基、3-溴萘-1-基、4-溴萘-1-基、4-硝基萘-1-基、4-氨基萘-1-基、4-二甲基氨基萘-1-基、4-三氟甲基萘-1-基、4-三氟甲氧基萘-1-基、4-氰基萘-1-基、4-氨基甲酰基萘-1-基以及4-苯基萘-1-基等。
被从“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意选择的1～3个基团取代的苯氧基，例如有2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2-乙基苯氧基、3-乙基苯氧基、4-乙基苯氧基、2-丙基苯氧基、3-丙基苯氧基、4-丙基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-苄氧基苯氧基、4-羟基苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-溴苯氧基、3-溴苯氧基、4-溴苯氧基、4-硝基苯氧基、4-氨基苯氧基、4-二甲基氨基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-氨基甲酰基苯氧基以及4-苯基苯氧基等。
C1-4烷基或C1-10烷基表示直链状或支链状烷基，作为C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等，作为C4-10烷基，例如戊基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等。
C1-10烷氧基表示直链状或支链状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
C3-10环烷基表示单环或多环的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷-1-基以及金刚烷-2-基等。
C2-9氧杂环烷基是指环内的一个碳原子被氧原子置换的环烷基，例如环氧乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氧杂环辛烷基、氧杂环壬烷基和氧杂环癸烷基等。
C1-5烷硫基表示直链状或支链状烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基等。
一个或两个C1-6烷基取代的氨基，表示直链状或支链状烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等。
卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
另外作为本发明中医药上允许的盐，例如可以是与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、甲酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐。
式[1]的化合物可以按下面的一般制造法1～8制备。但本发明化合物的制备方法并不局限于以下的方法。在下面的反应式中，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、A、Y、D、E、G、I、J、K、X1及n与上述含义相同，Y5表示不含羰基的Y，X4表示氯原子、溴原子或碘原子，R4表示乙氧羰基或苄氧羰基等常用的氨基保护基，R5表示C1-10的烷基，Boc表示叔丁氧羰基，*表示具有旋光性。
[一般制造方法1]
化合物(1)或化合物(2)在碱存在或不存在条件下在惰性溶剂中反应转换成化合物(3)后，将羰基在惰性溶剂中还原可以合成化合物(4)。将化合物(4)与卤化剂或烷基磺酰卤化物以及芳基磺酰卤化物等磺酰化剂在碱存在或不存在条件下在惰性溶剂中反应，将羟基转换成适当的脱离基后，通过与哌嗪衍生物(5)在碱存在或不存在条件下在惰性溶剂中反应可以合成化合物(6)。然后将化合物(6)的氨基脱保护得到化合物(7)后，与化合物(8)在碱存在或不存在条件下在惰性溶剂中反应，可以得到本发明化合物(9)。
此处所说的碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机胺类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或氢化钠等无机碱类，还原是指使用硼氢化钠、氰基硼氢钠、硼氢化锂、L-Selectride、K-Selectride等硼类还原剂，氢化铝锂、Red-Al、氢化二异丁基铝等铝类还原剂，在酸性、中性或碱性条件下还原。作为卤化剂例如亚硫酰氯、亚硫酰溴或磷酰氯等常用的醇的卤化剂。作为烷基磺酰卤化物或芳基磺酰卤化物等磺酰化剂例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、或三氟甲磺酰氯等常用的醇的磺酰化剂。惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃系溶剂，二甲基甲酰胺，乙腈，水或它们的混合溶剂。
[一般制造方法2]
将化合物(10)用碱在惰性溶剂中处理后，使化合物(11)反应形成化合物(12)后，在惰性溶剂中用酸处理，可以合成化合物(13)。将化合物(13)在惰性溶剂中进行加氢，形成化合物(14)后，与化合物(2)在惰性溶剂中缩合，可以合成化合物(15)。将化合物(15)的Boc基在惰性溶剂中脱保护，在碱的存在下或不存在下与烷基化剂在惰性溶剂中反应，转变成化合物(16)后，通过将氨基脱保护可以合成化合物(17)。将化合物(17)的酰胺基在惰性溶剂中还原形成化合物(18)后，与化合物(8)在碱的存在或不存在下在惰性溶剂中反应，可以合成本发明化合物(19)。
此处所说的碱例如有二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等氨基金属类，氢化钠、氢化钾等金属氢化物，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机胺类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类。酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸类，对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等有机酸类。加氢是指在惰性溶剂中例如用钯碳、钯黑、氢氧化钯、二氧化铂、拉尼镍等常用的金属催化剂在氢气气氛下进行反应。至于Boc基等常用的氨基保护基，可以使用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENEand PETER G.M.WUTS著)中记载的方法。烷基化剂是指例如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷、或2-溴丙烷等卤代烷，硫酸二甲酯、或硫酸二乙酯等硫酸烷基酯。还原是指使用例如二硼烷等硼类还原剂、氢化铝锂、Red-Al、氢化二异丁基铝等含铝还原剂在酸性、中性或碱性条件下的还原。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法3]
将由一般制造方法1或2得到的化合物(20)与化合物(21)在惰性溶剂中缩合，形成化合物(22)，将化合物(22)的酰胺基在惰性溶剂中还原，可以得到本发明化合物(23)。
此处所说的缩合例如是指经由酰氯或酰溴等酰卤的酰胺化，经由使用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等的混合酸酐的酰胺化，或使用1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、1，3-二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物、氰基磷酸二乙酯或羰基二咪唑等缩合剂的酰胺化。还原是指例如使用二硼烷等硼类还原剂、氢化铝锂、Red-Al、氢化二异丁基铝等含铝还原剂在酸性、中性或碱性条件下的还原。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法4]
将由一般制造方法1或2得到的化合物(20)与化合物(24)在惰性溶剂中在酸的存在下用还原剂进行处理，可以得到本发明化合物(23)。
此处所说的酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸类，对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有机酸类。还原剂是指硼氢化钠、氰基硼氢钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂等硼类还原剂。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法5]
Figure A0282587400172
将由一般制造方法1或2得到的化合物(20)与化合物(25)或化合物(26)在酸的存在下在惰性溶剂中与甲醛衍生物反应，可以得到本发明化合物(27)和本发明化合物(28)。
此处所说的甲醛衍生物例如有甲醛、多聚甲醛、1，3-二氧杂戊环等。酸是指例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸以及磷酸等无机酸类，对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有机酸类。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法6]
将由一般制造方法2得到的化合物(17)与化合物(21)在惰性溶剂中缩合得到化合物(29)，通过将化合物(29)的酰胺基在惰性溶剂中还原，可以得到本发明化合物(30)。
此处所说的缩合是指例如经由酰氯或酰溴等酰卤的酰胺化，经由使用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等的混合酸酐的酰胺化，或使用1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、1，3-二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物、氰基磷酸二乙酯或羰基二咪唑等缩合剂的酰胺化。还原是指例如使用二硼烷等硼类还原剂、氢化铝锂、Red-Al、氢化二异丁基铝等含铝还原剂在酸性、中性或碱性条件下的还原。惰性溶剂是指例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法7]
Figure A0282587400191
将由一般制造方法1或2得到的化合物(31)在惰性溶剂中与卤化剂反应得到化合物(32)，通过将化合物(32)环化可以得到本发明化合物(33)。
此处所说的卤化剂例如氯、溴、碘、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺等。环化是指在碱存在或不存在下，通过例如与乙酰胺、脲、硫脲、乙脒和苯脒等试剂反应形成杂环。碱是指例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机胺类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化钠等无机碱类。惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法8]
将由一般制造方法1和2记载的方法得到的化合物(31)与吡咯烷和二甲基甲酰胺二甲醇缩醛在惰性溶剂中反应得到化合物(34)，通过将化合物(34)环化，可以得到本发明化合物(33)或本发明化合物(35)。
此处所说的环化是指在碱存在或不存在下，通过例如与甲酰胺、甲酸铵、脲、硫脲、胍或肼等试剂反应形成杂环。碱是指例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机胺类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或氢化钠等无机碱类。惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法9]
将消旋体的本发明化合物(9)、(19)、(23)、(28)、(30)、(33)或(35)自身用酸性手性拆分剂进行一般的光学拆分，或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分，可以得到具有旋光性的本发明化合物(9)、(19)、(23)、(28)、(30)、(33)或(35)。另外，将消旋体的合成中间体(6)或(7)用酸性手性拆分剂或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分后，按照一般制造方法1记载的方法可以合成旋光性化合物(9)。再有，将消旋体的合成中间体(15)、(16)、(17)或(18)用酸性手性拆分剂或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分后，按照一般制造方法2记载的方法可以合成旋光性化合物(19)。将消旋体的合成中间体(20)或(22)用酸性手性拆分剂或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分后，按照一般制造方法3或4记载的方法可以合成旋光性化合物(23)。将消旋体的合成中间体(20)用酸性手性拆分剂或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分后，按照一般制造方法5记载的方法可以合成旋光性化合物(27)或(28)。将消旋体的合成中间体(17)或(29)用酸性手性拆分剂或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分后，按照一般制造方法6记载的方法可以合成旋光性化合物(30)。将消旋体的合成中间体(31)或(32)用酸性手性拆分剂或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分后，按照一般制造方法7或8记载的方法可以合成旋光性化合物(33)。将消旋体的合成中间体(31)用酸性手性拆分剂或使用手性固定相通过HPLC进行光学拆分后，按照一般制造方法5记载的方法可以合成旋光性化合物(35)。
此时所说的酸性手性拆分剂是指(+)或(-)-二对甲苯酰基酒石酸、(+)或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-苦杏仁酸、(+)或(-)-樟脑酸、及(+)或(-)-樟脑磺酸等具有旋光性的有机酸类。
此时所说的手性固定相是指纤维素酯、纤维素氨基甲酸酯、直链淀粉氨基甲酸酯、冠醚或聚甲基丙烯酸酯等衍生物。
[一般制造方法10]
在惰性溶剂中将化合物(1)进行不对称还原可以得到具有旋光性的醇(36)。将化合物(36)在碱存在或不存在下通过在惰性溶剂中处理进行环氧化后，与化合物(2)在惰性溶剂中反应，可以合成具有旋光性的化合物(4)。以下，按照一般制造方法1中从化合物(4)得到化合物(9)的同样步骤，可以从具有旋光性的化合物(4)得到具有旋光性的本发明化合物(9)。
此时所说的不对称还原，是指使用(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷并-1，3，2-氧氮硼杂环戊烷、(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷并-1，3，2-氧氮硼杂环戊烷等氧氮硼杂环戊烷类作为不对称辅助基、利用硼烷-四氢呋喃配位化合物进行的还原，使用(R)-B-3-蒎烷基-9-硼双环[3.3.1]壬烷、(S)-B-3-蒎烷基-9-硼双环[3.3.1]壬烷、(-)-氯二松莰烷基硼烷、(+)-氯二松莰烷基硼烷、(R，R)-2，5-二甲基硼杂环戊烷、(S，S)-2，5-二甲基硼杂环戊烷、(R)-BINAL-H、(S)-BINAL等旋光性金属氢化物的还原，或使用旋光性的BINAP-钌配位化合物等旋光性金属催化剂的不对称加氢反应。所说的碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机胺类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等无机碱类，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等氨基金属类，氢化钠、氢化钾等金属氢化物。惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，甲苯、苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
[一般制造方法11]
Figure A0282587400231
从一般制造方法10得到的旋光性化合物(7)，按照一般制造方法3的同样步骤，可以得到旋光性的本发明化合物(39)。
[一般制造方法12]
Figure A0282587400232
从一般制造方法10得到的旋光性化合物(7)，按照一般制造方法4的同样步骤，可以得到旋光性的本发明化合物(39)。
[一般制造方法13]
Figure A0282587400241
从一般制造方法10得到的旋光性化合物(7)，按照一般制造方法4的同样步骤，可以得到旋光性的本发明化合物(40)或本发明化合物(41)。
[一般制造方法14]
Figure A0282587400242
从一般制造方法10得到的化合物(42)，按照一般制造方法7的同样步骤，可以得到旋光性的本发明化合物(44)。
[一般制造方法15]
从一般制造方法10得到的化合物(42)，按照一般制造方法8的同样步骤，可以得到旋光性的本发明化合物(44)或(46)。
本发明相关的化合物可以经口或非经口给药。给药剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉剂、锭剂、软膏剂、霜剂、乳剂、悬浊剂、栓剂、注射剂等，可以用任一种惯用的制剂技术(例如第14版修订日本药局方中规定的方法等)制备。这些给药剂型根据患者的症状、年龄以及治疗的目的不同可以进行适当的选择。在制备各种剂型的制剂时，可以根据需要添加常用的赋形剂(例如微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露糖醇等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙等)等。
本发明的化合物在成人治疗时给药量为1日1～2000mg，一日一次或分数次给药。给药量根据患者的年龄、体重以及症状等不同可以进行适当的增减。
下面通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基-丙基)哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物1)的合成
(1)将2-氯-4’-氟苯乙酮8.6g和1-乙氧羰基哌嗪16.0g溶解在氯仿60ml中，加热回流3小时。冷却至室温后，将反应液减压浓缩，加入浓氨水溶液，用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，得到1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌嗪。将此时得到的1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌嗪溶解在乙醇80ml中，加入溶解了硼氢化钠2.0g和5％氢氧化钠水溶液1滴的水10ml，在50℃下加热1小时。反应液减压下浓缩后，加水用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压浓缩。在残渣中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，减压下浓缩，将所得到的固体用乙醚洗涤，得到1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]哌嗪盐酸盐18.0g。
(2)在1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]哌嗪盐酸盐10.0g中加入苯30ml、亚硫酰氯3.3ml，在50℃下搅拌10分钟。将反应液减压下浓缩，加入25％氨水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，得到1-乙氧羰基-4-[2-氯-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪10.0g。
(3)将1-乙氧羰基-4-[2-氯-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪10.0g溶解在苯50ml中，加入1-异丙基哌嗪二盐酸盐12.1g、二异丙基乙胺21.3ml，在65℃下搅拌6小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪9.6g。
(4)将1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪6.2g溶解在乙醇15ml中，加入氢氧化钾6.2g，加热回流1小时。冷却至室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压下浓缩，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪粗品5.7g。
(5)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪0.30g溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入3-联苯基-2-基丙酸0.24g、1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐0.21g、1-羟基苯并三唑1水合物0.18g以及三乙胺0.14g，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙酰基)哌嗪0.34g。
(6)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙酰基)哌嗪0.30g溶解在四氢呋喃2.5ml中，加入氢化铝锂21mg，加热回流30分钟。冷却至室温后加入25％氨水1ml，用硅藻土过滤除去生成的沉淀。将滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌嗪0.19g。
(7)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌嗪0.19g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌嗪四盐酸盐0.20g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例2
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基烯丙基)哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物39)的合成
(1)将由实施例1的(4)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪0.33g溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入2-(3-溴丙烯基)联苯0.33g以及二异丙基乙胺0.19g，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基烯丙基)哌嗪0.15g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基烯丙基)哌嗪0.15g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基烯丙基)哌嗪四盐酸盐0.14g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例3
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物21的合成)
(1)将由实施例1的(4)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪0.67g溶解在二氯甲烷5ml中，加入2’-(3-氧丙基)联苯基-4-甲腈0.57g、乙酸0.66g以及三乙酰氧基硼氢化钠0.51g，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪0.75g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪0.75g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪四盐酸盐0.74g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例4
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲酰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物22的合成)
(1)由实施例3的(1)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪0.15g溶解在叔丁醇1.5ml中，加入氢氧化钾50mg加热回流30分钟。将反应液冷却至室温后，加入饱和食盐水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲酰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪0.11g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲酰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪0.10g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲酰基联苯基-2-基)丙基]哌嗪四盐酸盐0.10g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例5
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲酰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物85)的合成
(1)将按实施例2同样方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙氧羰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.15g溶解在饱和氨水/乙醇溶液5ml中，静置一夜。将反应液减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲酰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.1 5g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲酰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.13g溶解在4ml乙醇中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲酰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐0.15g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例6
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中化合物81)的合成
(1)将按实施例2同样方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙氧羰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.14g溶解在乙醇5ml中，加入1M氢氧化钠水溶液0.28ml，加热回流5小时。将反应液冷却至室温后，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液3ml搅拌一夜。将反应液减压下浓缩，在残渣中加入1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪90mg。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪90mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐95mg。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例7
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羟甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中化合物83)的合成
(1)将按实施例2同样方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙氧羰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.15g溶解在甲醇3ml中，加入硼氢化钠21mg搅拌一夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羟甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.11g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羟甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.10g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羟甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐0.11g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例8
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五盐酸盐(表1中的化合物94)的合成
(1)将按实施例2同样方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪2.50g溶解在二甲基甲酰胺7ml中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛7ml以及吡咯烷7ml，加热回流3小时。反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-苯酰基-5-吡咯烷-1-基戊-4-烯基)哌嗪2.95g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-苯酰基-5-吡咯烷-1-基戊-4-烯基)哌嗪0.50g溶解在乙醇5ml中。在该溶液中边过滤边添加胍盐酸盐91mg以及氢氧化钾54mg的乙醇溶液5ml。将反应液在室温下搅拌3日后，加热回流9小时。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.20g。
(3)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.20g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五盐酸盐0.19g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例9
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五盐酸盐(表1中化合物9 3)的合成
(1)在实施例8的(1)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-苯酰基-5-吡咯烷-1-基戊-4-烯基)哌嗪0.50g中加入甲酸铵0.55g、甲酰胺5ml以及水0.1ml，在180℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.16g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.16g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五盐酸盐0.15g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例10
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物84)的合成
(1)将按实施例2同样得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.20g溶解在氯仿∶乙酸＝2∶1的混合溶剂8ml中。在该溶液中用10分钟滴加溶解了47mg溴的氯仿∶乙酸＝2∶1的混合溶剂2ml。将反应液减压下浓缩，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-溴-5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.22g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-溴-5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.20g溶解在乙醇2ml中，加入硫脲19mg，加热回流1小时。将反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪7 0mg。
(3)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪70mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四盐酸盐70mg。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例11
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羟基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物92)的合成
(1)将按实施例2同样得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-乙氧羰基-5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.13g溶解在乙醇2ml中，加入肼一水合物0.12g，加热回流3小时。将反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羟基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪0.11g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羟基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪0.11g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羟基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪四盐酸盐0.10g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例12
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物60)的合成
(1)在按照实施例1的(5)同样的步骤得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙酰基苯基)丙酰基]哌嗪0.55g中加入25％溴化氢/乙酸溶液1.3ml以及氯仿5ml，搅拌10分钟。将反应液在室温下搅拌1小时后减压浓缩。将残渣溶解在乙醇10ml中，加入硫脲0.25g，加热回流30分钟。反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙酰基}哌嗪0.44g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙酰基}哌嗪0.34g溶解在四氢呋喃5ml中，加入氢化铝锂23mg，加热回流1小时。冷却至室温，加入25％氨水1ml用硅藻土过滤生成的沉淀。减压下浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪0.22g。
(3)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪0.19g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪四盐酸盐0.20g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例13
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物46)的合成
(1)将实施例1的(4)得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪5.7g溶解在乙醇40ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液20ml。减压浓缩反应液后，将得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪四盐酸盐5.3g。
(2)在1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]哌嗪四盐酸盐0.50g中加入2-乙酰基-4’-氟联苯0.27g、浓盐酸0.1ml、1，3-二氧杂戊环3ml以及二甘醇5ml，在150℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，加入甲苯，用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1以及WAKO Gel C200、氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg。
(3)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪四盐酸盐65mg。
实施例14
1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌嗪三盐酸盐(表1中的化合物29)的合成
(1)将二异丙基胺48.3ml溶解在四氢呋喃200ml中，在0℃下滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液137ml。在反应液中滴加对氟苯基乙酸25.2g的四氢呋喃溶液100ml，加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)28.4ml，升温至室温搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，滴加1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮32.5g的四氢呋喃溶液100ml，升温至室温搅拌3小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。水层加入硫酸氢钾使之成为酸性，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压下浓缩。在残渣中加入乙醚，在室温下搅拌。滤取析出的结晶后用乙醚洗涤，得到粉末状的1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基哌啶30.0g。
(2)将1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基哌啶30.0g在氯仿60ml中悬浮，0℃下滴加浓硫酸60ml。将反应液加热回流3小时后，冷却至0℃，加入4M氢氧化钠水溶液400ml、1，4-二氧杂环己烷200ml以及二叔丁基二碳酸酯22.2g。在室温下搅拌30分钟后，在反应液中加入硫酸氢钾使之呈酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(WAKO Gel C200、氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到油状的1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氢-2H-吡啶28.3g。
(3)将1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氢-2H-吡啶28.3g溶解在甲醇300ml中，加入氢氧化钯/碳2.80g，在氢气气氛下浓缩，得到1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]哌啶的粗品28.0g。
(4)将1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]哌啶9.2g溶解在二甲基甲酰胺100ml中，加入1-苄氧羰基哌嗪6.6g、1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐6.3g、1-羟基苯并三唑1水合物6.3g以及三乙胺4.5ml，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chroma torexNH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-苄氧羰基-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酰基]哌嗪11.0g。
(5)将1-苄氧羰基-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酰基]哌嗪10.6g溶解在甲醇100ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液50ml，在室温下搅拌1小时。将反应液减压下浓缩，残渣中加入乙酸乙酯，用1M氢氧化钠水溶液以及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。将残渣溶解在二甲基甲酰胺100ml中，加入2-碘丙烷2.95ml以及碳酸钾8.1g，在室温下搅拌一夜。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-苄氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪6.2g。
(6)将1-苄氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪6.1g溶解在甲醇60ml中，加入氢氧化钯/碳0.60g，在氢气气氛下室温搅拌一夜。用硅藻土滤除催化剂，将滤液减压浓缩，得到油状的2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1-哌嗪-1-基乙基酮4.8g。
(7)将2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1-哌嗪-1-基乙基酮0.30g溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入3-联苯基-2-基丙酸0.22g、1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐0.20g、1-羟基苯并三唑一水合物0.20g以及三乙胺0.14ml，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到油状的3-联苯基-2-基-1-{4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-基}丙烷-1-酮0.30g。
(8)将3-联苯基-2-基-1-{4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-基}丙烷-1-酮0.28g溶解在四氢呋喃5ml中，加入氢化铝锂40mg，加热回流30分钟。冷却至室温，加入25％氨水1ml，用硅藻土滤除生成的沉淀，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌嗪0.20g。
(9)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌嗪0.18g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌嗪三盐酸盐0.20g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例15
1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-环辛基-4-氧代丁基)哌嗪三盐酸盐(表1中的化合物101)的合成
(1)将实施例1 4的(6)中得到的2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1-哌嗪-1-基乙基酮4.1g溶解在四氢呋喃40ml中，加入氢化铝锂0.45g，加热回流30分钟。冷却至室温，加入25％氨水5ml，用硅藻土滤除生成的沉淀，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪3.4g。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪0.30g溶解在N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入4-溴-1-环辛基丁烷-1-酮0.35g以及二异丙基乙胺0.31ml，在70℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-环辛基-4-氧代丁基)哌嗪0.29g。
(3)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-环辛基-4-氧代丁基)哌嗪0.29g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-环辛基-4-氧代丁基)哌嗪三盐酸盐0.28g。
实施例16
1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪三盐酸盐(表1中的化合物47)的合成
(1)将实施例15的(1)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪3.4g溶解在甲醇40ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液10ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪三盐酸盐3.6g。
(2)在1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪三盐酸盐0.50g中加入2-乙酰基-4’-氟联苯0.27g、浓盐酸0.1ml、1，3-二氧杂戊环3ml以及二甘醇5ml，在150℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后加入甲苯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1以及WAKO Gel C200、氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg。
(3)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟联苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪三盐酸盐75mg。
实施例17
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-羧基丁基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物104)的合成
(1)将按实施例2同样得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-甲氧羰基丁基]哌嗪0.50g溶解在浓盐酸20ml中，加热回流一夜。将反应液减压下浓缩，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-羧基丁基]哌嗪四盐酸盐0.44g。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
实施例18
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-氨基甲酰基丁基]哌嗪四盐酸盐(表1中的化合物105)的合成
(1)将实施例17得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-羧基丁基]哌嗪0.20g溶解在亚硫酰氯5ml中，加入二甲基甲酰胺0.1ml，在80℃下搅拌2小时。将反应液减压下浓缩，残渣溶解在四氢呋喃5ml中，加入浓氨水5ml，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-氨基甲酰基丁基]哌嗪80mg。
(2)将1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-氨基甲酰基丁基]哌嗪80mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液1ml。减压浓缩反应液后，残渣用乙酸乙酯/甲醇结晶。滤取结晶后用乙酸乙酯洗涤，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-双-(4-氟苯基)-4-氨基甲酰基丁基]哌嗪四盐酸盐7 5mg。
本化合物以及同样方法得到的化合物的结构以及物性数据在表1中给出。
Figure A0282587400431
Figure A0282587400441
Figure A0282587400451
Figure A0282587400461
Figure A0282587400471
Figure A0282587400481
Figure A0282587400491
Figure A0282587400501
Figure A0282587400531
Figure A0282587400541
Figure A0282587400551
*1：关于表1中的缩写
iPr＝[异丙基]。MeOH＝甲醇。EtOH＝乙醇。AcOEt＝乙酸乙酯
*2：异丙酸
*3：马来酸盐
*4：化合物55 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(d，6H，J＝6.2Hz)1.42-1.55(m，2H)1.94-2.83(m，23H)3.49(t.3H，J＝6.4Hz)6.92-7.01(m，2H)7.10-7.46(m，11H，)7.79-7.88(m，2H)
ESIMS(Positive)579(M+H)+
*5：化合物74 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.01(d，6H，J＝7.5Hz)1.40(m，2H)1.98(m，2H)2.10-2.90(m，21H)3.53(t，1H，J＝7.2Hz)3.86(t，1H，J＝7.8Hz)6.80-7.03(m，8H)7.10-7，24(m，4H)
ESIMS(Positive)579(M+H)+
*6：化合物87 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(d，6H，J＝6.4Hz)1.70-1.88(m，2H)2.30-3.05(m，24H)3.59(t，1H，J＝7.0Hz)6.92-7.68(m，9H)
ESIMS(Positive)535(M+H)+
*7：化合物88 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(d，6H，J＝6.4Hz)1.72-1.82(m，2H)2.25-2.93(m，23H)3.54(t，1H，J＝6.4Hz)6.97(t，2H，J＝8.7Hz)7.15-7.38(m，7H)8.97(brs，1H)10.17(brs，1H)
ESIMS(Positive)579(M+H)+
*8：化合物104 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.22(d，6H，J＝7.5Hz)1.46(m，2H)222(m，1H)2.38(m，2H)2.70(m，1H)3.1-3.8(m，18H)4.18(m，1H)4.56(m，1H)7.18(m，4H)7.30(m，6H)7.40(m，2H)10.34(brs，1H)11.68(brs，1H)
ESIMS(Positive)623(M+H)+
*9：化合物105 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.00(d，6H，J＝7.5Hz)1.26(m，2H)2.2-2.7(m，22H)2.38(m，2H)2.82(dd，1H，J＝11.0，5.0Hz)3.52(t，1H，J＝5.0Hz)5.38(brs，1H)6.00(brs，1H)6.9-7.1(m，5H)7.18(m，2H)7.2-7.3(m，5H)
ESIMS(Positive)622(M+H)+
*10：化合物107 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.20(m，8H)2.16(m，1H)2.36(m，2H)2.62(m，1H)3.0-3.7(m，18H)4.10(m，1H)4.46(m，1H)7.10(m，4H)7.2-7.4(m，8H)
ESIMS(Positive)601(M+H)+
*11：化合物108 1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.0(m，8H)1.8-2.6(m，22H)2.98(dd，1H.J＝11.0，5.0Hz)3.48(t，1H，J＝5.0Hz)5.18(brs，1H)5.50(brs，1H)6.9-7.3(m，12H)
ESIMS(Positive)600(M+H)+
试验例[MC4受体结合实验]
按照Pharmnacology & Toxicology，79，161-165，1996中记载的方法进行MC4受体结合实验。由Bioorinks公司购入使人MC4受体在HEK-293细胞中表达而得到的人MC4受体表达细胞膜。将细胞膜在含有2mM乙二胺4乙酸、10mM氯化钙和100μm苯基甲基磺酰氟的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中进行均化。将均化物在48,000×g、4℃下进行20分钟离心分离。重复该操作2次。将沉淀物用含有2mM乙二胺4乙酸、10mM氯化钙、100μM苯基甲基磺酰氟及0.1％牛血清白蛋白的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)悬浮，使蛋白质浓度达到100μg/ml，作为粗膜标品用于结合实验。使粗膜标品(0.25ml、25μg蛋白)与[125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH(最终浓度0.2nm)在25℃下反应120分钟。反应结束后，使用受体结合实验用细胞收集器，将反应液吸引过滤在GF/C玻璃纤维滤纸(用含有0.5％牛血清的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)浸2小时)上。用γ计数器测定滤纸上的放射活性。以1μM的Nle4-D-Phe7-α-MSH存在下的结合量作为非特异结合量，以从1μM的Nle4-D-Phe7-α-MSH非存在下的结合量(总结合量)减去非特异结合量得到的差作为特异性结合量。被检药品溶于100％DMSO，与[125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH同时添加到膜标品上。由10-9～10-5浓度下的抑制曲线算出IC50。结果为例如表1中化合物86的IC50值为162nm。
产业上的应用
本发明化合物具有MC4受体拮抗剂作用，作为抑郁症及焦虑神经症的治疗药物有用。

Claims (14)

1.下式表示的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐。
式中，n表示1～8的整数，R1表示氢原子或C1-10烷基，A表示CH或氮原子，Ar1表示苯基、或被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意选择的1～3个基团所取代的苯基，
Y表示Y1-Y2-Ar2表示的基团，
式中，Y1-Y2表示单键、氧原子、C(＝O)、CH＝CH、C(＝O)-N(R2)或N(R2)-C(＝O)(式中，R2表示氢原子或C1-10烷基)，Ar2表示邻苯二甲酰亚胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10环烷基、C2-9氧杂环烷基、C2-9内酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基团，
式中，D、E以及G可以相同或不同，表示CH或氮原子，X1表示氢原子、卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，Ar3表示苯基、萘基、苯氧基、被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意选择的1～3个基团所取代的苯基、萘基或苯氧基、或下式表示的基团，
Figure A028258740002C3
式中，L、M和P可以相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X2表示氢原子、卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，Ar2还可以为下式表示的基团，
Figure A028258740003C1
式中，I、J和K相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X1与上述含义相同，Ar4表示苯基或被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意选择的1～3个基团取代的苯基，
Y还可以为下式表示的基团，
式中，Y3-Y4表示CH2-C(Ra)[式中Ra表示氢原子、式CO2Rb或式CON(Rb)Rc表示的基团(式中Rb及Rc相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基)]、CH＝C或C(＝O)-CH，Ar5及Ar6相同或不同，表示苯基、或被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意选择的1～3个基团取代的苯基、或与邻接的碳原子一起形成下式表示的基团，
式中，Rd以及Re分别表示从氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意选择的基团，Ra与上述含义相同，o以及p分别表示1～3的整数。
2.权利要求1记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中Ar2表示邻苯二甲酰亚胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10环烷基、C2-9氧杂环烷基、C2-9内酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基团中的任意一个，
式中，Ar3以及Ar4与上述含义相同，R3表示氢原子、C1-10烷基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，X3表示氢原子、卤素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基。
3.权利要求2记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中Y表示式Y1-Y2-Ar2表示的基团，Ar2表示下式。
Figure A028258740004C2
式中，X3以及Ar3与上述含义相同。
4.权利要求3记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示1～4的整数，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y1-Y2表示单键、C(＝O)或CH＝CH，Ar2表示下式所示的基团，
Ar3表示苯基、萘基、苯氧基或被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基任意选择的1～3个基团所取代的苯基。
5.权利要求3记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示1～3的整数，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y1-Y2表示CH2-CH2或CH＝CH，Ar2表示下式所示的基团，
Figure A028258740005C1
Ar3表示苯基、萘基、苯氧基或被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意选择的1～3个基团所取代的苯基。
6.权利要求3记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示2～5的整数，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y1-Y2表示单键，Ar2表示下式所示的基团，
Figure A028258740005C2
Ar3表示苯基、萘基、苯氧基或被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素原子、硝基、氨基、一个或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意选择的1～3个基团所取代的苯基。
7.权利要求3记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示1～3的整数，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y1-Y2表示C(＝O)，Ar2表示下式所示的基团，
Ar3表示苯基、或被1～3个卤素原子所取代的苯基。
8.权利要求3记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示3，A表示氮原子，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y1-Y2表示单键，Ar2表示下式所示的任一基团，
Ar4表示苯基，R3表示氢原子、C1-10烷基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基。
9.权利要求2记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示4，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y表示式Y1-Y2-Ar2表示的基团，Y1-Y2表示单键，Ar2表示C3-10环烷基。
10.权利要求2记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示3，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y表示式Y1-Y2-Ar2表示的基团，Y1-Y2表示C(＝O)，Ar2表示C3-10环烷基。
11.权利要求1记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示1～3的整数，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y表示下式所示的基团，
Y3-Y4表示CH2-CH或CH＝C，Ar5以及Ar6相同或不同，表示苯基或被从C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基以及氨基甲酰基中任意选择的1～3个基团所取代的苯基。
12.权利要求1记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐，其中n表示2，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3个卤素原子取代的苯基，Y表示下式所示的基团，
Y3-Y4表示C(＝O)-CH，Ar5以及Ar6相同或不同，表示苯基或被1～3个卤素原子所取代的苯基。
13.权利要求1～12任一项记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐作为MC4受体拮抗剂的用途。
14.焦虑神经症和抑郁症的治疗药物，以权利要求1～12任一项记载的哌嗪衍生物或其医药上允许的盐作为有效成分。
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