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CN101495475A - 制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法 - Google Patents

制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法 Download PDF

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CN101495475A
CN101495475A CNA2006800182747A CN200680018274A CN101495475A CN 101495475 A CN101495475 A CN 101495475A CN A2006800182747 A CNA2006800182747 A CN A2006800182747A CN 200680018274 A CN200680018274 A CN 200680018274A CN 101495475 A CN101495475 A CN 101495475A
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China
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alkyl
aryl
heteroaryl
phenyl
heterocyclic radical
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CNA2006800182747A
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詹姆斯·F·卡拉汉
杰弗里·贝姆
万泽红
严洪兴
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

本发明涉及制备式(II)或(IIa)的2，4，8－三取代吡啶并[2，3－d]嘧啶－7－酮药效结构的新方法，其中G1是CH2或NH；G2是CH或氮；Rx是氯、溴、碘或O－S(O)2CF3；Rg是C1－10烷基；m是0或者具有数值1或2的整数；R3是C1－10烷基、C3－7环烷基、C3－7环烷基C1－10烷基、芳基、芳基C1－10烷基、杂芳基、杂芳基C1－10烷基、杂环基或杂环基 C1－10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；所述方法包括将下式化合物，其中Ry是氯、溴、碘、O－S(O) 2CF3；以及Rg是C1－10烷基；与烯烃形成试剂在适宜碱中反应，得到其中m＝0的式(II)或(IIa)化合物，然后视需要或希望将硫氧化。

Description

制备吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
发明领域
本发明涉及制备含有吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的化合物或含有3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的化合物的新方法。
发明背景
已有一些方法(但仍然有限)阐述了如何制备2，4，8-三取代吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。这些方法一般要么包括冗长的合成顺序(例如在最长的线性顺序中，由商购起始物料出发包括至少5步)，要么就是无益于构效关系的研究[例如不适合于多维(＞或＝2-D)排列合成]。Doherty，J.B.等人，(Merck，US6,809,199)公开了制备具有类似于(II)结构的中间体的八步法(其中C4和N8已被苯基取代)。Mauro，A.等人.(Pharmacia，US 2004/0009993)报道了制备具有类似于(II)结构的中间体的九步法(其中C4被C1-C6烷基或C1-C6芳烷基取代，以及N8与苯基相连)。Adams，J.L.等人.(SmithKline Beecham：WO02/059083；WO 03/088972；Tetrahedron Letters，2003，Vol.44，第4567-4570页)公开了制备具有类似于(II)结构的中间体的四步法(其中C4位通过Suzuki交叉偶联反应已被取代，以及N8被烷基或芳基取代)。
然而尽管如此，仍然需要一种制备2，4，8-三取代吡啶并[2，3-d]吡啶-7-酮且能够独立优化C2和C4位上取代基的有效方法。
发明概述
本发明涉及式(II)的新化合物：
Figure A20068001827400211
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
Rg是C1-10烷基；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代。
本发明还涉及制备其中m＝0的式(II)化合物的新方法，所述方法包括将下式化合物：
Figure A20068001827400221
其中
Ry是氯、溴、碘、O-S(O)2CF3；以及
Rg是C1-10烷基；
与烯烃形成试剂在适宜碱中反应，得到其中G2是CH的式(II)化合物，如果需要的话，其可以任选在标准还原条件下还原得到式(IIa)化合物。
本发明还涉及式(V)的新化合物
Figure A20068001827400222
其中
Ry是溴、碘、O-S(O)2CF3；以及
Rg是C1-10烷基。
本发明还涉及式(III)的新化合物：
Figure A20068001827400231
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
X是R2、OR2’、S(O)mR2’、((CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)或者N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选被取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-、-CH2-N(R10’)C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10’)-CH2、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外所有上述基团任选被取代，或者Rq和Rq′和与它们相连的氮一起形成5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R2是基团(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；
R2”是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代；或者
其中R2”是基团(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或者是任选被取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
R4和R14各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；
R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11独立地选自氢或C1-4烷基；
n’在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
q是0或者具有数值1-10的整数；
q’是0或者具有数值1-6的整数；或者
t是具有数值2-6的整数。
本发明还涉及制备式(III)或(IIIa)化合物的方法，所述方法包括将式(II)或(IIa)化合物
Figure A20068001827400251
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
Rg是C1-10烷基；
m是具有数值1或2的整数；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
与化合物X-Y在不含亲核基团(nucleophile)的无水有机溶剂中反应，得到式(III)化合物；
在化合物X-Y中，X是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)或者N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；以及R2、R2’、m、n’、R11、R10’、Rh和RqRq’如本文式(III)中定义；以及
Y是氢、金属、硼酸衍生物或三烷基锡衍生物；
条件是
当Y是氢时，则
a)X＝OR2’，或X是S(O)mR2’(以及m＝0)；或者
b)X是(CH2)n’N(R10′)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10′)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)以及n′＝0；或者
c)X＝R2以及R2＝(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)、q’＝0以及X1是N(R10’)、O、S(O)m以及m＝0。
d)此时X是N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；以及
当Y是金属例如Li、Mg，或者任何其它适宜的金属或金属络合物时；则
a)X是R2以及R2是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基；以及
当Y是硼酸、(B(OH)2)或硼酸酯衍生物时，则
a)X＝R2以及R2＝芳基或杂芳基；以及
当Y是三烷基锡衍生物例如(C1-4烷基)3Sn时，则
a)X＝R2以及R2＝芳基或杂芳基。
发明详述
本发明是制备具有吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮模板的化合物或3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的替代方法。
本发明的新方法使得可以方便地改变上述模板中的C4位，从而易于进行组合排列。
本文即将描述的本发明方法可以使得在吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮模板已被取代基(式I中的“X”)在C2位上和另一取代基(式I中的“R3”)在N8位上取代后，在随后的合成顺序中将不同的(R1)取代基引入在具式I通式结构化合物的C4位上。
上述反应通常是：
其中W是离去基团例如氯、溴、碘、OS(O)CF3；以及R1、R3和X如式(I)中定义。
式(I)化合物如以下结构所示：
Figure A20068001827400262
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
R1是芳基、芳基C2-10烷基、杂芳基、杂芳基C2-10烷基；芳基C2-10链烯基、芳基C2-10炔基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10炔基、C2-10链烯基或C2-10炔基，上述基团可以任选被取代；
X是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2”)或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选被取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-、-CH2-N(R10’)C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10’)-CH2、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq′和与它们相连的氮一起形成5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者
R2是基团(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；
R2”是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代；或者
其中R2”是基团(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或者是任选被取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
n’在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
q是0或者具有数值1-10的整数；
q’是0或者具有数值1-6的整数；
t是具有数值2-6的整数；或者
它们的可药用盐、溶剂化物或生理功能性衍生物。
具有类似模板的式(I)化合物描述在WO 01/64679、WO 02/059083和WO03/088972中，在此将其全部内容引入作为参考。
需要注意的是，式(I)和(Ia)以及(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)化合物之间的差异在于环C5位和6-位(可以是碳或氮)上的环不饱和度。对于各式而言，环上其它变量是相同的，例如Rx、R1、R3等。除非另外说明，适用于式(I)的取代基同样适用于式(Ia)等。
对于本文中所有具有R1取代基的结构式而言，R1适合是芳基、芳基C2-10烷基、杂芳基、杂芳基C2-10烷基；芳基C2-10链烯基、芳基C2-10炔基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10炔基、C2-10链烯基或C2-10炔基，上述基团可以任选被取代。
在一实施方案中，R1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基环。优选R1是任选被取代的芳基，更优选是任选被取代的苯基。
R1在各种情况下可以独立地被下述基团取代一次或多次(适宜取代1-4次)：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、芳基、芳基C1-4烷基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa′、(CR10R20)vC(O)H、ZC(Z)R11、N(R10’)C(Z)R11、N(R10’)S(O)2R7、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb  或者N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb。
Rb适合是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，除氢以外上述基团可以任选被取代。
在本发明一实施方案中，当R1基团是苯基时，该苯环被基团(R1”)取代，其中R1”选自C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb或N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb。该苯环还可以另外被取代基(R1’)g取代，其中g是0或者具有数值1、2、3或4的整数。在本发明一实施方案中，g是0、1或2。当R1基团被R1”取代时，则这些取代基优选位于苯环的3-或4-位。
R1’基团在各种情况下适合独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13。
在本发明一实施方案中，R1被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb或N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb取代，以及R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基、或卤素例如氟或氯或溴、或者卤代C1-4烷基例如CF3。在另一实施方案中，R1是芳基，优选苯环。
在本发明另一实施方案中，R1被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb取代，以及R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基、或卤素例如氟、氯或溴。
在一实施方案中，R1’在各种情况下独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。在另一实施方案中，R1’在各种情况下独立地选自氟、氯、甲基或CF3。在另一实施方案中，R1是芳基，优选苯环。
在一实施方案中，R1是芳基，优选苯环，其任选被卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代一次或多次。更优选该苯环在2、4或6-位上取代，或者在2，4-位上二取代，例如2-氟、3-氟、4-氟、2，4-二氟或2-甲基-4-氟；或者在2，4，6-位上三取代，例如2，4，6-三氟。
在另一实施方案中，R1是芳基，优选苯环，其任选被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb  和(CR10R20)vC(Z)OR8取代一次或多次。在一实施方案中，R8是氢或C1-4烷基，R13是氢或C 1-4烷基例如甲基；Rb适合是氢、C1-4烷基、芳基或杂芳基。优选R1是被下述基团取代的苯基：2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-二氟、2，4，6-三氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-甲基-4-氟、2-甲基-4-氯、2-甲硫基、3-甲硫基、4-甲硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-氟-4-苯基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-甲磺酰基、3-甲磺酰基、4-甲磺酰基、3-N-环丙基酰胺、2-甲基-3-氟-5-N-环丙基酰胺、2-C(O)OH、3-C(O)OH、4-C(O)OH、2-甲基-5-C(O)OH、2-甲基-3-C(O)OH、2-甲基-4-C(O)OH、2-甲基-3-F-5-C(O)OH、4-F-苯基-1-酰胺、2-乙基-5-C(O)OH、2-乙基-3-C(O)OH、2-乙基-4-C(O)OH、2-甲基-5-二甲基酰胺、2-甲基-4-二甲基酰胺、5-二甲基酰胺和4-二甲基酰胺。
优选的R1基团是4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺、N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺、4-甲基-N-丙基苯甲酰胺、4-甲基-N-异丙基苯甲酰胺、2-甲基-4-氟苯基或2-甲基-3-氟苯基以及2-甲基-4-氯苯基。
适宜地，当R1是杂芳基时，该环不是通过一个杂原子例如氮与药效结构相连，从而形成带电环(charged ring)。例如，吡啶环可以通过碳原子连接得到任选被取代的2-、3-或4-吡啶基。
如果R1被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb或N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb取代，优选在环4或5位取代。如果该环另外被R1’取代，以及R1是苯环，则该另外的取代基存在于邻位上，如果环还被第二个R1’基团取代的话，则优选该第二R1’取代基不在另一个邻位上。
Ra′适合是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vN(R10’)S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以任选被取代。
Rd和Rd’适合各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基，或者Rd和Rd’和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子，其中是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’基团，及R4和R14环化的环独立地任选被下述基团取代1-4次：卤素；卤代C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤代C1-4烷氧基；S(O)mRf；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′、NR4′C(O)C1-4烷基；S(O)2NR4′R14′C1-4烷基；NR4′R14′S(O)2C1-4烷基或者NR4′R14′。
R9’在各种情况下适合独立地选自氢或C1-4烷基。
Z在各种情况下适合独立地选自氧或硫。
m在各种情况下适合独立地选自0或者具有数值1或2的整数。
v适合是0或者具有数值1-2的整数。
v’适合是0或者具有数值1或2的整数。
R10和R20在各种情况下适合独立地选自氢或C1-4烷基。
R10’在各种情况下适合独立地选自氢或C1-4烷基。
R11在各种情况下适合独立地选自氢或C1-4烷基。
R12在各种情况下适合独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代。
R13在各种情况下适合独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代，且其中除氢以外上述基团可以任选被下述基团取代1-4次：卤素；卤代C1-4烷基；C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤代C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；-C(O)、C(O)C1-4烷基；或NR21′R31′。
R21′和R31′适合各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R21′和R31′和与它们相连的氮一起环化形成任选含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子的5-7元环。
除氢以外上述Rb基团可以任选被下述基团取代一次或多次，优选1-4次：卤素例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；OR8，例如甲氧基、乙氧基或苯氧基；SR5、S(O)R5、S(O)2R5，例如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4”R14”；氰基；硝基；NR15R25；-Z’-(CR10R20)s-Z’；C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基等；C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基，例如环丙基或环丙基甲基、环丙基乙基等；卤代C1-10烷基，例如CF2CF2H，CH2CF3或CF3；任选被取代的芳基例如苯基、或者任选被取代的芳基C1-10烷基例如苄基或苯乙基；任选被取代的杂环基或杂环基C1-10烷基或者任选被取代的杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中上述含芳基、杂芳基和杂环基的基团还可以被下述基团取代一至两次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
适宜地，当Rb是任选被取代的C1-10烷基时，该基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、庚基、2-甲基丙基；卤代烷基，例如2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰基甲基、氰基乙基；烷氧基、硫基(thio)或羟基取代的烷基，例如2-甲氧基-乙基、2-羟基丙基或丝氨醇或者乙硫基乙基(ethylthioethyl)。
在另一实施方案中，当Rb是任选被取代的C1-10烷基时，该基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、2，2-二甲基丙基或2-羟基丙基。
适宜地，当Rb是任选被取代的杂芳基、杂芳基烷基(它们如定义部分中定义)时，包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、以及尿嘧啶、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基和酞嗪基。
适宜地，当Rb是任选被取代的杂环基、杂环烷基时，它们如定义部分中定义。
在本发明一实施方案中，当Rb是任选被取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环烷基时，该基团是1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、异喹啉、3-噻吩、吲哚-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲唑基、苯并噻唑基、2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基、吡唑-3-基、4-吗啉代、2-呋喃基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基、2-噻吩基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、四氢-2-呋喃基或者四氢-2-呋喃基甲基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-4-基乙基。
在另一实施方案中，当Rb是任选被取代的杂芳基时，该基团是1，3-噻唑-2-基或5-甲基-1，3-噻唑-2-基、异喹啉基、噻吩、吡啶基、吲唑基、苯并噻唑基，例如2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基。
在另一实施方案中，该杂芳基环是任选被取代的噻唑基、吡啶基或噻吩环。
适宜地，当Rb是任选被取代的芳基或芳烷基时，所含芳基未被取代或者在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次：卤素、烷基、氰基、OR8、SR5、S(O)2R5、C(O)Rj、C(O)ORj、-Z’-(CR10R20)s-Z’、卤代C1-10烷基或任选被取代的芳基。
在一实施方案中，Rb是苯基或萘基(napthylene)、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、6-甲基苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲基-3-氟苯基、4-三氟苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲硫基苯基(thiomethylphenyl)、4-乙酰基苯基、4-二甲基氨基苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、2，3-二氟-苄基、3，5-二氟-苄基、联苯基、4’-氟联苯基、4-氨磺酰基(sulfonamindo)-2-甲基苯基或者3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(1-哌啶基磺酰基)-苯基或3-(氨基羰基)苯基。
在另一实施方案中，Rb是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基-3-氟苯基、4-三氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲硫基苯基、4-乙酰基苯基、4-二甲基氨基苯基、联苯基、4’-氟联苯基、4-氨磺酰基-2-甲基苯基、3-苯氧基苯基、苄基或苯乙基。
适宜地，当Rb是任选被取代的环烷基或环烷基烷基时，该基团是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或环戊基甲基。在另一实施方案中，Rb是环丙基或环丙基甲基。
在另一实施方案中，Rb是氢或任选被取代的烷基。
在另一实施方案中，Rb是C1-10烷基、杂芳基或芳基，它们均任选被取代。
基团-Z’-(CR10R20)s-Z’形成环状的环，例如二氧杂环戊环(dioxalanering)。
Z’在各种情况下适合独立地选自氧或硫。
s在各种情况下适合独立地选自0或者具有数值1、2或3的整数。
对于每个整数变量例如n、n’、m、q’、s、t或v’等，适合的话，它们在在各种情况下独立进行选择。
R5在各种情况下适合独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4’R14’，除基团SR5是SNR4’R14’，S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是SOH以外。
Rf适合是氢、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代。
Rj适合是C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基。
R8在各种情况下适合独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-4次：卤素；卤代C1-4烷基；C1-4烷基；C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-4烷基；卤代C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤代C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；-C(O)、C(O)C1-4烷基；NR21′R31′；或者芳基或芳基C1-4烷基，其中上述含有芳基的基团在各种情况下还可以独立地被下述基团取代1至2次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-4烷氧基，S(O)mC1-4烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，R15和R25在各种情况下各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代；或者R15和R25和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9中的其它杂原子；其中上述基团在各种情况下独立地任选被下述基团取代1-4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；SR5、S(O)R5、S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，其中上述含有芳基、杂环基和杂芳基的基团在各种情况下还可以独立地被下述基团取代1-2次：卤素、C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；其中C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基以及R4和R14环化的环在各种情况下独立地任选被下述基团取代1-4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤代C1-10烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；被任选取代的芳基取代一次或多次的C1-10烷基；未被取代或被取代的芳基或芳基C1-4烷基；未被取代或被取代的杂芳基或杂芳基C1-4烷基；未被取代或被取代的杂环基或杂环基C1-4烷基，其中上述含有芳基、杂环基和杂芳基的基团在各种情况下独立地被下述基团取代1-2次：卤素；C1-4烷基、羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基；氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基或CF3。
适宜地，当R4和R14和氮一起环化形成任选被取代的环时，例如如上所述，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂
Figure A20068001827400361
氮杂
Figure A20068001827400362
吗啉和硫吗啉(thiomorpholine)(包括硫氧化物)。
适宜地，R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′和R14′可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子。适宜地，当R4’和R14’环化形成任选被取代的环时，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫吗啉(包括硫氧化物)。
适宜地，R4”和R14”各自独立地选自氢或C1-10烷基，或者R4”和R14”可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子。适宜地，当R4”和R14环化形成任选被取代的环时，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂
Figure A20068001827400363
氮杂
Figure A20068001827400364
吗啉和硫吗啉(包括硫氧化物)。
R6适宜独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被下述基团取代一次或多次，适宜取代1-2次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；未被取代的芳基或芳烷基或者被卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3取代1或2次的芳基或芳烷基。
R9适合是氢、C(Z)R6、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳基-C1-4烷基。所述烷基、芳基和芳烷基可以独立地任选被下述基团取代1或2次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基；-C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基、C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基或芳基C1-4烷基，其中上述含有芳基的基团还可以被下述基团取代1或2次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)mC1-4烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
R3适合是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-4次：氢、卤素、硝基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR16R26或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在一实施方案中，R3基团在各种情况下独立地任选被下述基团取代1-4次：卤素、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-6环烯基、C5-6环烯基C1-4烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNHS(O)2R7、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6或(CR10R20)nC(Z)NR16R26。
在一实施方案中，R3基团在各种情况下独立地任选被下述基团取代一次或多次，适宜取代1-4次：卤素、C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、氰基、硝基、(CR10R20)nNR16R26或卤代C1-10烷基。该实施方案另一方面，R3是苯环，其在各种情况下独立地任选被卤素、C1-10烷基、羟基、C1-10烷氧基、氰基、硝基、氨基或卤代C1-10烷基取代一次或多次，适宜取代1-4次。在另一实施方案中，R3取代基独立地选自卤素例如氟、氯、溴或碘，或C1-10烷基例如甲基。
在一实施方案中，R3基团是任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基烷基或任选被取代的芳基。在另一实施方案中，R3基团是任选被取代的C1-10烷基或任选被取代的芳基。在另一实施方案中，R3是任选被取代的苯基。
适合地，在一实施方案中，当R3是芳基时，其是任选被取代的苯环。该苯基在各种情况下独立地任选被卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代一次或多次，适宜取代1-4次。该苯环可以在2、4或6-位取代、或在2，4-位或2，6-位二取代，例如2-氟、4-氟、2，4-二氟、2，6-二氟或2-甲基-4-氟；或者在2，4，6-位三取代，例如2，4，6-三氟。
在本发明一实施方案中，R3的任选取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基或卤代烷基。在另一实施方案中，该任选取代基独立地选自卤素或烷基。
R7适合是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；其中每个上述基团可以独立地任选被下述基团取代1或2次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基或芳烷基，其中上述含有芳基的基团还可以被下述基团取代1-2次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
R16和R26适合各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者R16和R26和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子。
n适合是0或者具有数值1-10的整数，在各种情况下独立地进行选择。
X适合是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2”)或N(R10’)RhNH-C(＝N-CN)NRqRq’。
n’在各种情况下适合独立地选自0或者具有数值1-10的整数；
Rh适合选自任选被取代的C1-10烷基、-CH2CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-、-CH2-N(R10’)C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10’)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-。
Rq和Rq′适合独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq′和与它们相连的氮一起形成5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子。
X1适合是N(R10’)、O、S(O)m或CR10R20。在本发明一实施方案中，X1是N(R10’)或O。
R2适合独立地选自氢、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-10烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-10烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基C1-10烷基；或者R2是基团(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)。
q’适合是0或者具有数值1-6的整数。
Q适合是0或者具有数值1-10的整数。
除氢以外R2基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代一次或多次，优选取代1-4次：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’或(CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7。
Re和Re’在各种情况下适合各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，上述基团可以任选被取代；或者Re和Re’和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；其中除氢以外每个上述基团包括环化的环在各种情况下可以被下述基团取代1-4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤代C1-4烷基；S(O)mRf’；C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基、芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，其中上述含有芳基、杂环基或杂芳基的基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-2次：卤素、C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
Rf’在各种情况下适合独立地选自氢、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基或NR4′R14′；其中除氢和NR4′R14′以外上述基团可以任选被取代。
在本发明一实施方案中，X是R2、OR2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)。在本发明另一实施方案中，X是R2，以及R2是(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)。
当X是R2以及R2是任选被取代的杂环基或杂环烷基时，该含有杂环的基团适合选自：四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzdioxol)-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。
在一实施方案中，R2是任选被取代的哌啶基或哌嗪基环。
在另一实施方案中，当R2是任选被取代的杂环基或杂环烷基环时，该环独立地被下述基团取代一次或多次：任选被取代的杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基、(CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。该第二杂环适合选自任选被取代的四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂
Figure A20068001827400401
吗啉代或硫吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。该第二杂环适合选自吗啉代、哌啶或吡咯烷基。
在一实施方案中，R2是4-氨基-1-哌啶基、1，1-二甲基乙基)氧基]-羰基}氨基)-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-丙基-1-哌嗪基、4-丁基-1-哌嗪基、4-(甲氨基)-1-哌啶基、1，1-二甲基乙基-4-哌啶基}甲基氨甲酸、4-苯基-1-哌嗪基、1，4′-联哌啶-1′-基、4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基、4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基、4-(4-吗啉基)-1-哌啶基、4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基或4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20068001827400402
-1-基。
R2’在各种情况下适合独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-4次：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)时，R2’或R2”之一是氢或甲基。
在一实施方案中，当R2’是任选被取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时，该含有杂环的基团独立地被下述基团取代一次或多次：C1-10烷基、芳基、杂环基、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7或(CR10R20)nC(Z)OR6。更具体地说，是甲基、乙基、NHC(O)O-CCH3、N(CH3)C(O)O-CCH3、氨基、甲氨基、二甲基氨基、苯基、哌啶、吡咯烷、1-乙基丙基、4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基、1，4′-联哌啶-1′-基、吗啉代。
在一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)时，R2’是任选被取代的C1-10烷基、环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基烷基。适宜地，当R2’是任选被取代的环烷基，其是环己基环。在一实施方案中，该环己基环任选被(CR10R20)nNReRe’取代一次或多次。
适宜地，当R2’是任选被取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时，该环选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂
Figure A20068001827400411
六氢-1-H-氮杂
Figure A20068001827400412
吗啉代或硫吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。优选该环是哌啶、哌嗪、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、吗啉代、六氢-1-H-氮杂
Figure A20068001827400421
环。在一实施方案中，该环独立地被C1-10烷基、芳基、芳烷基、(CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7取代一次或多次，适宜取代1-4次。
在一实施方案中，(CH2)nN(R2’)(R2”)是1-(苯基甲基)-4-哌啶胺、2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺、2-(1-哌啶基)乙胺、2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺、1-[(苯基甲基)-3-吡咯烷基]胺、3-[(1-吡咯烷基)丙基]胺、3-[(六氢-1H-氮杂
Figure A20068001827400422
-1-基)丙基]胺、(1-甲基-4-哌啶基)胺、3-[(4-吗啉基)丙基]胺、3-[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-胺、2-[(4-吗啉基)乙基]胺、2-[(1-吡咯烷基)乙基]-胺或[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基。
在一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)以及R2’是任选被取代的C1-10烷基时，该烷基独立地被(CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’取代一次或多次。在一实施方案中，Re和Re’独立地是任选被取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。优选(CH2)nN(R2’)(R2”)是3-(二甲基氨基)丙基(甲基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、丙胺、(2，2-二甲基丙基)胺、(2-羟基丙基)氨基、2-(二甲基氨基)乙胺、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺、3-(二甲基氨基)丙胺、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、2-(甲氨基)乙胺、[(1-甲基乙基)氨基]乙胺、3-(二乙基氨基)丙胺、3-(二丁基氨基)丙胺、3-[(1-甲基乙基)氨基]丙胺、3-(1，1-二甲基乙基)氨基丙胺、3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙胺、4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基胺或3-[[3-(二甲基氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。
R2”适合选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-4次：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)n C(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；或者其中R2”是基团(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)。
t适合是具有数值2-6的整数。
q适合是0或者具有数值1-10的整数。
A1适合是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
A2适合是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
A3适合是氢或者是任选被取代的C1-10烷基。
在A1、A2和A3中，C1-10烷基在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代一次或多次，优选1-4次：卤素，例如氟、氯、溴或碘；卤代C1-10烷基，例如CF3或CHF2CF3；C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)n N(R10’)C(＝N(R10’))NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR4R14或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在本发明另一实施方案中，X是R2，以及R2是(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)。在另一实施方案中，q’是0。
在另一实施方案中，当R2是基团(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)时，q’是0，X1是氮，q是0或1，A1是任选被取代的杂环基或杂环烷基，以及A2是任选被取代的芳基。更具体地说，R2是2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基或1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基。在另一实施方案中，A1是任选被取代的芳基或芳烷基，以及A2是任选被取代的芳基或芳烷基。
在本发明一实施方案中，A1、A2和A3基团中的一个或多个被(CR10R20)nOR6取代。在本发明另一实施方案中，(CR10R20)nOR6中的R6取代基是氢。
在本发明又一实施方案中，X是R2以及R2是C(A1)(A2)(A3)，例如CH(CH2OH)2或C(CH3)(CH2OH)2；或者X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2或X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2；以及其中X1是氧或氮。
在另一实施方案中，X是S(O)mR2’、(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)(R2’)。在又一实施方案中，X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)(R2’)。
适宜地，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14是C1-10烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基时，该C1-4烷基在各种情况下可以独立地被NR4′R14′；卤素、羟基、烷氧基、C(O)NR4′R14′；或NR4′C(O)C1-10烷基取代一次或多次。优选该C1-4烷基被NR4′R14′取代。
在一实施方案中，当R4和R14不环化时，R4和R14中至少一个可以是氢。在另一实施方案中，R4或R14均不是氢。
在一实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14之一是氢，另一个是任选被取代的杂芳基C1-4烷基。该任选被取代的杂芳基烷基适合是咪唑基烷基，例如1H-咪唑-2-基-甲基。
在一实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是杂芳基C1-4烷基时，则该杂芳基环选自噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。该杂芳基C1-4烷基适合选自吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。
在另一实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是杂环基C1-4烷基时，则该杂环选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。该杂环基C1-4烷基适合选自吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
在另一实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14和氮一起环化形成例如前面所述的任选被取代的环时，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂
Figure A20068001827400451
和吗啉。在一实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14取代基环化形成5或6元杂环，所述环任选被如本文所述那样被取代。当R4和R14取代基环化形成4-7元环时，所述任选的取代基适合选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7、NR4′R14′或被任选被取代的芳基取代一次或多次的C1-10烷基。这类取代基更具体地说，包括苯基、吡咯烷基、吗啉代、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、哌啶基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基、5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基、二苯基甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、氨基、甲氨基和二甲基氨基。
在一实施方案中，X取代基是可以任选被取代的1，4’-联哌啶-1-基环，例如4-甲基-1，4’-联哌啶-1-基；4-哌啶基氨基、4-氨基-1-哌啶基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-甲基-1-哌嗪基、(4-吗啉基)-1-哌啶基、(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基、4-乙基-1-哌嗪基、(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基、5-氯-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基、4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基、4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基、4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20068001827400452
-1-基、4-丙基-1-哌嗪基或4-丁基-1-哌嗪基。
在另一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)以及R2’是任选被取代的C1-10烷基时，则该烷基被(CR10R20)nNReRe’取代，其中Re和Re’是氢或任选被取代的C1-10烷基。X基团适合是3-(二乙基氨基)丙氨基、3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基、3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二甲基氨基)乙氨基、1-甲基乙基)氨基丙氨基、(1，1-二甲基乙基)氨基丙氨基、(1-甲基乙基)氨基乙氨基、2-(甲氨基)乙氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基。
在另一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)以及R2’基团是任选被取代的杂芳基C1-10烷基时，该杂芳基适合是任选被取代的咪唑。
在一实施方案中，当R4和R14未环化时，R4和R14中至少一个可以是氢。在另一实施方案中，R4和R14均不是氢。
在一实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1是被选自下列的基团和R1’取代的苯环：C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb或C(Z)O(CR10R20)vRb或者N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb，R1’在各种情况下独立地选自氢、氟或甲基；g是1或2。优选R1被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb取代，以及R1’在各种情况下独立地选自氢、氟或甲基。在另一实施方案中，Rb基团选自噻唑基、C1-10烷基或任选被取代的芳基。在另一实施方案中，Rb基团是丙基或4-氟苯基。
在另一实施方案中，X适合选自(1H-咪唑-2-基甲基)氨基或4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-氨基-1-哌啶基、3-(二乙基氨基)丙氨基、3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基、3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二甲基氨基)乙氨基、1-甲基乙基)氨基-丙氨基、(1，1-二甲基乙基)氨基丙氨基、(1-甲基乙基)氨基乙氨基、2-(甲氨基)乙氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基。
在一实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1是苯基，R1’在各种情况下独立地选自氢、氟或甲基；g是1或2；以及该苯环还在3-或4-位被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb取代，Rb基团是C1-10烷基或任选被取代的芳基，优选丙基或4-氟苯基，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)以及n是0。在另一实施方案中，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，R2”是氢，n是0以及R2’是被(CR10R20)nNReRe’取代的烷基。在另一实施方案中，Re和Re’独立地选自任选被取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，优选乙基。
在本发明另一实施方案中，对于式(I)化合物，X术语还可以是US6,809,199中公开的B-Non-Ar-cyc基团，在此将其引入作为参考。
如US 6,809,199中公开所述，Non-Ar-Cyc适合选自：
Figure A20068001827400461
其中
d是具有数值1、2、3或4的整数；
d’是0或者具有数值1、2或3的整数；
d”是0或者具有数值1、2或3的整数；
e是0或者是具有数值1、2、3或4的整数；
e’是0或者具有数值1、2或3的整数；
e”是0或者具有数值1、2或3的整数；
f是0或者是具有数值1、2或3的整数；
d+e是2、3、4、5或6；
d’+e”＝d
e’+e”＝m
R7’、R77和R77”适合各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C4-6环烷基-C0-6烷基、N(C0-4烷基)(C0-4烷基)-C1-4烷基-N(C0-4烷基)、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、C1-3烷基-CO-C0-4烷基、C0-6烷基-O-C(O)-C0-4烷基、C0-6烷基-C(O)-O-C0-4烷基、N(C0-4烷基)(C0-4烷基)-(C0-4烷基)C(O)(C0-4烷基)、苯基-C0-4烷基、吡啶基-C0-4烷基嘧啶基-C0-4烷基、吡嗪基-C0-4烷基、噻吩基-C0-4烷基、吡唑基-C0-4烷基、咪唑基-C0-4烷基、三唑基-C0-4烷基、氮杂环丁烷基-C0-4烷基、吡咯烷基-C0-4烷基、异喹啉基-C0-4烷基、茚满基-C0-4烷基、苯并噻唑基-C0-4烷基，上述任何一个基团任选被1-6个取代基取代，各取代基独立地是-OH、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-CO-C0-4烷基、吡咯烷基-C0-4烷基或卤素；或者R7’和来自无环上氢(absent ringhydrogen)的化学键一起形成＝O。
B适合是-C1-6烷基-、-C0-3烷基-O-C0-3烷基-、-C0-3烷基-NH-C0-3烷基-、-C0-3烷基-NH-C3-7环烷基-、-C0-3烷基-N(C0-3烷基)-C(O)-C0-3烷基-、-C0-3烷基-NH-SO2-C0-3烷基-、-C0-3烷基-、-C0-3烷基-S-C0-3烷基-、-C0-3烷基-SO2-C0-3烷基-、-C0-3烷基-PH-C0-3烷基-、C0-3烷基-C(O)-C0-3烷基或者直接键。
E1适合是CH、N或CR66；或者B和E1一起形成双键即-CH＝C。
E2适合是CH2、CHR77、C(OH)R77、NH、NR77、O、S、-S(O)-或-S(O)2-。
R66在各种情况下适合独立地选自卤素、C0-4烷基、-C(O)-O(C0-4烷基)或-C(O)-N(C0-4烷基)-(C0-4烷基)。
在本发明另一实施方案中，Non-Ary Cyc是：
Figure A20068001827400481
在本发明另一实施方案中，对于本文式(I)化合物而言，X术语还可以是Boehm等人2004年9月公布的WO 2004/073628中公开的X基团，在此将其引入作为参考。
本文使用的术语″卤″或″卤素″是指卤素、氯、氟、溴和碘。
本文使用的术语“烷基”是指含有特定数目的碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-6烷基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基或己基等。
本文使用的术语“链烯基”是指含有特定数目的碳原子和至少1个双键的直链或支链烃链。例如，C2-6链烯基是指含有至少2个、至多6个碳原子和至少1个双键的直链或支链烯基。本文使用的“链烯基”的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基、1，1-二甲基丁-2-烯基等。
本文使用的术语“烷氧基”是指含有特定数目的碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文使用的“烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“环烷基”是指含有特定数目的碳原子的环状基团，例如非芳香烃环。例如，C3-7环烷基是指含有至少3个、至多7个环碳原子的非芳香环。本文使用的“环烷基”的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文使用的术语″环烯基″是指含有特定数目的碳原子、优选5-7个碳原子以及至少1个双键的环状基团，例如非芳香烃环，包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
本文使用的术语″链烯基″在各种情况下均是指具有2-10个碳原子的直链或支链基团，除非链长受限制，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文使用的术语″芳基″是指苯基、萘基和茚。
本文使用的术语“杂芳基环”、“杂芳基团(heteroaryl moiety)”和“杂芳基”是指含有至少1个选自氧、氮和硫中的杂原子的单环5-7元不饱和烃环。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基，噁噻二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和尿嘧啶。术语“杂芳基环”、“杂芳基”和“杂芳基”在本文中还用于指含有至少1个选自氧、氮和硫中的杂原子的稠合芳香环。每个稠合环可以含有5或6个环原子。稠合芳香环的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基和酞嗪基。
本文使用的术语“杂环”、“杂环基团”和“杂环基”是指含有至少一个选自氮、氧、硫或氧化的硫基团(例如S(O)m，其中m是0或者具有数值1或2的整数)中的杂原子的单环3-7元饱和或非芳香、不饱和烃环。本文使用的术语“杂环”、“杂环基团”和“杂环基”还指稠合、饱和或部分不饱和的环，其中一个环可以具有芳香性或杂芳香性。每个稠合环可以具有4-7个环原子。杂环基的实例包括但不限于上述杂芳基的饱和或部分饱和形式，例如四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮杂
Figure A20068001827400491
二氮杂
Figure A20068001827400492
氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。
除非另外指出，本文使用的术语″芳烷基″或″杂芳烷基″或″杂环烷基″是指与芳基、杂芳基或杂环基(如上所述)相连的C1-4烷基(如上所述)。
本文使用的术语″亚磺酰基″是指相应硫化物的氧化物S(O)，本文使用的术语″硫基(thio)″是指硫化物，以及本文使用的术语″磺酰基″是指完全氧化的S(O)2基团。
本文使用的术语″芳酰基″是指C(O)Ar，其中Ar是苯基、萘基或例如上述的芳烷基衍生物，这类基团包括但不限于苄基和苯乙基。
本文使用的术语″烷酰基″是指C(O)C1-10烷基，其中烷基定义同上。
本文使用的术语“任选”是指接下来描述的事件可以发生，也可以不发生，包括发生的事件和不发生的事件。
本文使用的术语“取代”是指被指定的取代基取代，除非另外指出，其应当允许多重取代度。
本文使用的″任选被取代的″除非另外特别指出，是指诸如下述的基团：卤素，例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基，例如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基；酮(-C(O))或醛(-C(O)R6’)，例如C(O)C1-10烷基或C(O)芳基，其中R6’是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基(其中除氢以外R6’基团自身可以独立地任选被下述基团取代1或2次：卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基；C1-4烷基或CF3)；C(O)OR6’；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自独立地是氢或C1-4烷基，例如氨基或者单或二取代的C1-4烷基，或者其中R4′R14′可以和与它们相连的氮一起环化形成任选含有选自O/N/S中的其它杂原子的5-7元环；C1-10烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等或环丙基甲基；卤代C1-10烷基，例如CF2CF2H或CF3；任选被取代的芳基例如苯基或者任选被取代的芳烷基例如苄基或苯乙基，其中上述含有芳基的基团还可以被下述基团取代1-2次：卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基；C1-4烷基或CF3。
本文使用的术语“可药用”是指适合药学用途的化合物。适合用于药物中的本发明化合物的盐和溶剂化物是指其中抗衡离子或缔合溶剂是可药用的盐和溶剂化物。然而，具有不可药用的抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂化物也在本发明范围内，例如用作制备本发明其它化合物及其可药用盐和溶剂化物的中间体。
本文使用的术语“可药用衍生物”是指在向受体给药之后能够提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢物或残余物的本发明化合物的可药用盐、溶剂化物或前药，例如酯。这类衍生物是本领域技术人员不经过多实验即可识别的。尽管如此，还是参考Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，第5版，Vol 1：Principles and Practice的有关教导，在此将其关于这类衍生物的教导引入作为参考。在本发明一实施方案中，可药用衍生物是盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一实施方案中，可药用衍生物是盐、溶剂化物和酯。在又一实施方案中，可药用衍生物是盐和酯，特别是盐。
适宜的可药用盐是本领域技术人员熟知的，包括无机和有机酸的碱式盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。
本发明化合物可以为可药用盐形式和/或以可药用盐形式给药。有关适宜盐的综述参见Berge等人.，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
通常，可药用盐可以方便地视需要使用适宜酸或碱制备。盐可以由溶液沉淀，然后过滤收集，或者通过蒸发溶剂进行回收。
例如，如果取代基含有羧酸基团的话，式(I)化合物的可药用盐可以适当地使用可药用阳离子形成。适宜的可药用阳离子是本领域技术人员熟知的，包括碱金属、铵和季铵阳离子。
有机化学领域的技术人员应该理解，很多有机化合物可以与溶剂形成络合物，它们在络合物中发生反应或者由该络合物沉淀或结晶析出。这些络合物被称作“溶剂化物”。本文使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的不确定化学计量的络合物。用于实现本发明目的的溶剂不能干扰溶质的生物活性。适宜溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂是可药用溶剂。适宜的可药用溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水。与水的络合物被称作“水合物”。本发明化合物的溶剂化物在本发明范围内。
式(II)化合物如以下结构所示：
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
Rg是C1-10烷基；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代。
R3基团的任选取代基同本文中对式(I)化合物的定义。
在本发明一实施方案中，Rx是氯。在另一实施方案中，Rg是甲基。在另一实施方案中，m是0。在另一实施方案中，m是1以及R3是任选被取代的苯基(同式(I)中定义)。
在另一实施方案中，m是0，Rg是甲基，Rx是氯以及R3是任选被取代的苯基(同式(I)中定义)。
式(III)化合物如以下结构所示：
Figure A20068001827400522
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
X是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)或者N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选被取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-、-CH2-N(R10’)C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10’)-CH2、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq′和与它们相连的氮一起形成5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R2是基团(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；
R2”是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代；或者
其中R2”是基团(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或者是任选被取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
R4和R14各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；
R9’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11独立地选自氢或C1-4烷基；
n’在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
q是0或者具有数值1-10的整数；
q’是0或者具有数值1-6的整数；或者
t是具有数值2-6的整数。
Rx适合是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3。在本发明实施方案中，Rx是氯。
X术语及其取代基等同本文对式(I)化合物的定义。
式(IV)化合物如以下结构所示：
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
R1是芳基、芳基C2-10烷基、杂芳基、杂芳基C2-10烷基；芳基C2-10链烯基、芳基C2-10炔基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10炔基、C2-10链烯基或C2-10炔基，上述基团可以任选被取代；
Rg是任选被取代的C1-10烷基；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代。
R1和R3适合按照本文对式(I)化合物定义中那样被取代。在一实施方案中，R1是任选被取代的芳基或杂芳基环，优选是任选被取代的芳基。
在另一实施方案中，Rg是甲基。在另一实施方案中，m是0或2。
式(V)化合物如下式所示：
Figure A20068001827400551
其中
Ry是氯、溴、碘、O-S(O)2CF3；以及
Rg是C1-10烷基。
在本发明一实施方案中，Ry是溴、碘或O-S(O)2CF3。
在本发明另一实施方案中，Rg是甲基。
含有吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮模板的类似物的一般制备如图解，下面的图解1-4所示。尽管本文给出了具有特定取代基的特定结构式，例如Rg为甲基或者Rx或LG2为氯，但是该合成适用于本文所述的所有结构式和所有取代基。
本文所述的合成即图解1-4由4，6-Ry取代的2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1)(例如式(V)所述)出发。将图解1的1，使用任选被取代的苯胺在烯烃形成试剂例如(甲氧羰基甲基)-膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯或酰化试剂例如醋酸酐存在下进行处理，得到吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，2。2用过酸例如3-氯过苯甲酸(m-CPBA)氧化得到化合物3。接下来将3在C2位上用本文在式(I)中所述的适合X基团取代。在该图解中，C2位上的取代使用丝氨醇说明，得到化合物4。钯(0)催化的Suzuki交叉偶联得到化合物5。本领域已知的其它交叉偶联反应同样适用于本发明的用途。
图解1：路线1
Figure A20068001827400561
图解2：路线2
Figure A20068001827400562
图解3：路线3
Figure A20068001827400563
图解4：路线4
Figure A20068001827400571
在图解1和3的路线1和3；化合物1至化合物2中，尽管使用的是烯烃形成试剂(甲氧羰基甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯(bis(2，2，2-trifluoroethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonate)，可选择的成环试剂包括但不限于(乙氧羰基甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、(异丙氧羰基甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯或(二苯氧基-磷酰基)-乙酸乙酯。
尽管如图解1和图解3所示的上述反应使用三乙胺作为碱，但是适宜的替代性碱可以包括但不限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷酮或者它们的组合。
另外，尽管如图解1和图解3所示的反应图解使用四氢呋喃作为溶剂，但是应该理解可以使用适宜的替代有机溶剂。这类溶剂包括但不限于氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲苯、DMF或n-甲基吡咯烷或者它们的组合。
上述反应图解中特定步骤的反应温度可以为室温至＞100℃，即溶剂的回流温度。或者，上述反应步骤可以在适合的微波条件下进行。
在路线2和4，图解2和4，化合物1至化合物2中，尽管给出了试剂乙酸酐，但是该试剂可以用乙酰氯或者任意其它适合的酰化试剂替代。
另外，尽管如图解2和图解4所示的反应图解使用氯仿作为溶剂，但是应该理解可以使用适宜的替代有机溶剂。这类溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、DMF、n-甲基吡咯烷或二噁烷或者它们的组合。
上述反应图解中特定步骤的反应温度可以为室温至＞100℃，即溶剂的回流温度。或者，上述反应步骤可以在适合的微波条件下进行。
在路线1和2；图解1和2，化合物2至化合物3，或者路线3和4，图解3和4，化合物6至化合物7中，尽管使用了氧化剂3-氯过苯甲酸(m-cPBA)，但是可选择的试剂包括但不限于过氧化氢、高碘酸钠、高碘酸钾、过硫酸氢钾、OsO4、催化性(catalytic)叔胺N-氧化物、过酸例如芳基过酸即过苯甲酸和前述m-cPBA或者烷基过酸例如过乙酸和过三氟乙酸、氧气、臭氧、有机过氧化物、过氧化物(H2O2)以及无机过氧化物、高锰酸钾和高锰酸锌、过硫酸钾。应该理解过氧化物试剂可以与钨酸钠、乙酸或过氯酸钠(sodiumhyperchlorite)组合使用。
应该理解氧化步骤实际上可以得到化合物3或化合物7，但是也可能得到相应的砜以及亚砜或者它们的混合物。
该反应步骤尽管在前面的图解中使用二氯甲烷作为溶剂得到了说明，但是还可以使用除伯胺或醇以外的替代有机溶剂，包括但不限于氯仿、丙酮、DMF、THF、乙腈、二噁烷或DMSO或者它们的组合。该反应步骤可以在大约0℃至室温下进行。
在路线1和2；图解1和2，化合物3至化合物4或者路线3和4，图解3和4，化合物7至化合物5中，反应溶剂DMF可以替代性地使用不含亲核基团的其它适合的无水有机溶剂替代，包括但不限于THF、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲苯、氯仿、n-甲基-吡咯烷或二噁烷或者它们的组合。
该反应步骤可以在室温至＞100℃，即溶剂的回流温度下进行。或者，上述反应步骤可以在适合的微波条件下进行。
在路线1和2，图解1和2，化合物4至化合物5或者路线3-4，图解3-4，化合物2至化合物6中，其中将化合物2或4与芳基硼酸、杂芳基硼酸或者相应的硼酸酯在标准Suzuki偶联条件下偶联。上述反应条件使用钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)，已显示其可以获得良好收率的化合物5或6。反应条件可以是在室温至大约250℃下，通过在油浴或使用微波辐射加热。如果需要的话，上述Suzuki偶联反应可以在微波条件下进行。
芳基或杂芳基硼酸或酯中间体既可以通过钯催化偶联芳基卤化物和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧硼杂环戊烷，也可以通过将芳基卤化物先后与格氏试剂例如异丙基溴化镁和硼酸三烷基酯(例如硼酸三乙酯)在适宜溶剂例如THF金属转移反应来合成。
或者，2或4的偶联反应可以使用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡或者已知可以得到交叉偶联产物例如5或6的其它有机金属试剂进行[参见例如：Solberg，J.；Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68，在此将其内容引入作为参考]。采用前述WO 02/059083中描述的反应步骤，发现本文所述的式(III)化合物不能按照该步骤合成。本发明提供了合成在吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮药效结构C4位具有不同R1取代基的式(I)化合物的替代方法。在吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮药效结构使用官能基团在C2和N8位取代之后，可以将上述取代基引入至该位置。这种特殊的取代使用WO 02/059083给出的反应条件是不能实现的。
尽管可以使用本文所举例的方法制备各个化合物，但是上述反应路线的好处在于能够优化反应(leads)以及对具有不同R1、R2和R3取代基的组合化学进行排列。
本发明另一方面在于制备本文所述式(I)化合物的方法，所述方法包括将本文所述的式(III)化合物与选自芳基硼酸或杂芳基硼酸或其相应硼酸酯用合适的钯催化剂反应，得到式(I)化合物。偶联步骤在标准Suzuki条件下进行。
芳基硼酸或杂芳基硼酸或其相应硼酸酯适合是R1-硼酸或R1-硼酸酯，例如R1B(OH)2、R1B(O-C1-4烷基)2或
Figure A20068001827400591
其中R1、R10和R20同本文对式(I)化合物的定义；以及r是具有数值2-6的整数。
偶联条件包括使用适宜的溶剂。这类溶剂包括但不限于二噁烷、THF、DMF、DMSO、NMP、丙酮、水或者它们的组合(combination)或混合物。优选溶剂是THF/H2O或二噁烷/H2O。
偶联条件还包括存在催化量的催化剂，这类催化剂包括但不限于四(三苯基膦)合钯(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(dppf)2或[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)。
偶联反应可以需要也可以不需要存在碱。适宜的碱包括但不限于NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOAc或者它们的组合或混合物。优选碱是K2CO3和KOAc。
偶联反应可以需要也可以不需要加热。加热可以使用常规油浴或微波辐射进行，温度可以在室温至＞100℃，即溶剂的回流温度之间变化。偶联反应可以需要也可以不需要密闭的反应容器，其内压可以为1大气压至100大气压。
用于Suzuki偶联反应中的含有R1基团的芳基或杂芳基硼酸或酯中间体可以商购得到，也可以不由商购，它们可以通过本领域接受过适当培训的技术人员采用从文献中已知的适当方法制备得到。这类方法的实例包括但不限于钯催化偶联芳基卤化物和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧硼杂环戊烷或者将芳基卤化物先后与格氏试剂例如溴化异丙基镁和硼酸三烷基酯(例如硼酸三乙酯)在适宜溶剂中进行金属转移反应。这类溶剂包括但不限于CH2Cl2、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、DMF、甲苯、n-甲基-吡咯烷、二噁烷。反应温度可以为-78℃至＞100℃，即溶剂的回流温度。或者，上述反应步骤可以在也可以不在适宜的微波辐射条件下进行。上述反应可以需要也可以不需要密闭的反应容器，其内压可以为1大气压至100大气压。
本发明一实施方案中芳基硼酸和酯通常被称作R1B(OH)2、R1B(O-C1-4烷基)2或
其中
R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；
r是具有数值2-6的整数；
R1是如式(I)中定义的任选被取代的苯基。
苯环在各种情况下适合独立地被下述基团取代一次或多次：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa′、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、N(R10’)C(Z)R11、N(R10’)S(O)2R7、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb；以及其中
Ra′是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vN(R10’)S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以任选被取代；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，除氢以外上述基团可以任选被取代；
Rd和Rd’各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基，或者Rd和Rd’和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子，其中是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’基团以及R4和R14环化的环任选被取代；
R7是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；其中每个上述基团可以任选被取代；
R8在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被取代；
R9’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
v在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-2的整数.
v’在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；其中除氢以外所有上述基团任选被取代；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′和R14′可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4’R14’，除基团SR5是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是SOH以外；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外上述基团任选被取代；以及
R13在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代。
在一实施方案中，苯环被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb  或N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb以及任选的其它取代基(R1’)g取代，其中g是1或2。Rb适合同本文式(I)中定义。R1’适合在各种情况下独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13。优选R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基或者卤素例如氟或氯或溴或者卤代C1-4烷基例如CF3。
在一实施方案中，C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb取代在苯环的4-位或5-位，优选5-位。如果R1’基团存在的话，则优选其在2-位，以及R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基或者卤素例如氟或氯或溴。优选芳基是4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺、N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺或4-甲基-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，苯环被R1’取代一次或多次，优选1-4次，以及R1’在各种情况下独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13。优选苯环在2，4-位二取代。在另一实施方案中，R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基或者卤素例如氟或氯或溴或者卤代C1-4烷基例如CF3。优选芳基是苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基或2-甲基-3-氟苯基。
本发明另一方面是制备本文所述式(I)化合物的另一方法，所述方法包括将本文所述式(III)化合物使用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡或者其它本领域已知的得到所需R1基团位于模板C4位的交叉偶联产物的有机金属试剂反应，得到式(I)化合物。
上述偶联反应可以使用芳基或杂芳基有机锌(例如R1-ZnBr、R1-ZnCl、R1-Zn-R1)、有机铜[例如(R1)2-CuLi]、有机锡(例如R1-Sn(CH3)3、R1-Sn(CH2CH2CH2CH3)3)或者其它有机金属试剂进行，得到交叉偶联产物。R1芳基和杂芳基如本文式(I)中定义。如果所需的芳基或杂芳基有机锌(例如R1-ZnBr、R1-ZnCl、R1-Zn-R1)、有机铜[例如(R1)2-CuLi]、有机锡(例如R1-Sn(CH3)3、R1-Sn(CH2CH2CH2CH3)3)或者其它有机金属试剂不能商购得到，则它们可以采用文献中已知的适当方法制备。
上述类型的偶联反应需要使用适宜的溶剂。这类溶剂包括但不限于二噁烷、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚或者它们的组合或混合物。
偶联反应可以需要也可以不需要存在催化用量的催化剂。这类催化剂包括但不限于四(三苯基膦)合钯(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(dPPf)2。
反应温度可以为-78℃至＞100℃，即溶剂的回流温度。或者如果需要的话，上述反应步骤可以在适宜的微波辐射条件下进行。上述反应可以需要也可以不需要密闭的反应容器，其内压可以为1大气压至100大气压。
R1基团适合同本文中对式(I)化合物的定义。
在一实施方案中，R1基团是任选被取代的芳基环，优选苯环。在另一实施方案中，苯环被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb或N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb以及任选的其它取代基(R1’)g取代，其中g是1或2。Rb适合同本文式(I)中定义。R1’适合在各种情况下独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13。优选R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基或者卤素例如氟或氯或溴或者卤代C1-4烷基例如CF3。
在一实施方案中，C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb取代在苯环的4-位或5-位，优选5-位。如果存在R1’基团的话，则其优选位于2-位，且R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基或者卤素例如氟或氯或溴。优选芳基是4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺、N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺或4-甲基-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，苯环被R1’取代一次或多次，优选1-4次，且R1’在各种情况下独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13。优选苯环在2，4-位二取代。
在另一实施方案中，R1’在各种情况下独立地选自C1-4烷基例如甲基或者卤素例如氟或氯或溴或者卤代C1-4烷基例如CF3。优选芳基是2-甲基-4-氟苯基。
制备其中G1是NH的式(II)化合物的其他方法如下面图解5所示。
图解5
方法A用于将1转化为2。该方法的实例包括但不限于使用NH2OH缩合后，接着用亚硫酰二氯(SOCl2)处理[例如Santilli等人.，J.Heterocycl.Chem.(1971)，445-53]或者将-CHO基团氧化为-COOH，然后形成伯酰胺(-CONH2)，用POCl3处理。还可以使用适宜的方法A完成4至3的转化-图解5。
1(或2)或者其它地方的离去基团(LG，表达为离去基团1(LG1)和LG2)可以独立地选自-Cl、-Br、-I或-OTf，这些基团可以按照本领域熟知的方法(例如将-OH化合物用POCl3处理)通过其它官能基团(例如-OH)的转化引入。
方法B用于将适宜的醛1或腈2用胺(R3-NH2)选择性置换。这类型的置换反应可以使用三乙胺和所需胺R3NH2在氯仿中、室温下进行10分钟完成。上述反应对于各种烷基胺非常有效(78-95％收率)。对于芳基或杂芳基胺，为了完成反应，可能需要高温(回流)、反应时间长(24小时)以及存在NaH(或Na)。当使用3或更多当量的所需胺时，可以省略碱的使用。其它适宜的碱包括但不限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷，它们还可以在适宜的有机溶剂中使用，所述溶剂包括但不限于THF、二乙醚、DCM、DMF、DMSO、甲苯或二噁烷。
方法C用于将腈3还原为胺5。5可以看作是伯胺(NH2)、仲胺(因为-NH(R3))或胺(因为其中含有碱性氮)。上述方法包括但不限于在适宜有机溶剂中的BH3，所述溶剂例如THF、DCM、甲苯、DMSO、二乙醚或二噁烷。其它适宜的还原试剂包括但不限于NaBH4、LAH或DIBAL。方法C可能需要高温(例如加热、回流或用微波辐射)。该方法的另一实例是在过渡金属(例如Pd/C、Raney-Ni、PdCl2)存在下氢化(H2)。
方法D用于将5环化为6。上述方法要求存在环化试剂(例如CDI、COCl2、三光气或氯甲酸苯酯、氯甲酸甲酯)。存在适宜的碱可以有助于反应完成，碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡咯烷。反应溶剂可以是DCM、THF、甲苯、DMSO或DMF。
式(VI)化合物如下式所示：
Figure A20068001827400651
其中
LG2是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
LG1是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；以及
Rg是任选被取代的C1-10烷基。
在一实施方案中，LG2是氯。在另一实施方案中，LG1是氯。在另一实施方案中，Rg是甲基。
式(VII)化合物如下式所示：
Figure A20068001827400661
其中
LG2是氯、溴、碘、O-S(O)2CF3；
Rg是任选被取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代。
R3适合按照本文对式(I)化合物中所述那样进行取代。
在一实施方案中，Rg是甲基。在另一实施方案中，LG2是氯。
本发明另一方面是如下式所示的式(VIII)化合物：
Figure A20068001827400662
其中
LG2是氯、溴、碘、O-S(O)2CF3；
Rg是任选被取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代。
R3适合按照本文对式(I)化合物中所述那样进行取代。
在本发明实施方案中，LG2是氯。在另一实施方案中，Rg是甲基。在另一实施方案中，LG2是氯，Rg是甲基以及R3是任选被取代的苯基。
本发明另一方面是如下面图解-6所示的将式(VIII)化合物转化为其中Rx现在定义为LG2以及m＝0的式(II)化合物的新方法。
图解6
Figure A20068001827400671
方法J用于形成亚胺，将化合物13转化为其中m是0的式(II)化合物即化合物14。这可以通过本领域已知的下述各种方法(strategies)实现。这些方法包括但不限于使用酸包括TFA、HOAc、HCl、H2SO4或路易斯酸(例如AlCl3)处理。上述转化可能需要高温(例如加热、溶剂回流、微波辐射)、在适宜的有机溶剂(例如THF、CH2Cl2、甲苯、DMSO、CH3CN或二噁烷)中。
式(VIII)化合物(化合物13-图解7)可以通过将化合物4使用下述方法I反应制得。化合物4可以由化合物1采用上述方法B获得。
图解7
方法I用于形成脲，将4转化为13。这可以通过本领域熟知的下述各种方法实现。这些方法包括但不限于在非质子有机溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、苯、THF、己烷中，与被适当取代的异氰酸酯例如ClSO2NCO(或Me3SiNCO)以及任选的非亲核性碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶反应，接着再与氨水或H2O反应；或者在非质子有机溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、苯、THF、己烷中，与COCl2(CDI或三光气)或氯甲酸甲酯或其它氯甲酸酯以及任选的非亲核性碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶反应，接着再用NH3(或NH4OH)处理；或者在非质子有机溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、苯、THF、己烷中，与ClCO2Me(或ClCO2Et)以及任选的非亲核性碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶反应，接着再用NH3(或NH4OH)处理或者与NH2CO2(t-Bu)反应，再与氨水反应。上述反应可以需要也可以不需要加热(例如温度为室温至250℃之间)。加热可以以任何方法实现，包括使用油浴或微波辐射。
本发明另一方面是制备式(III)化合物的方法：
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
其中X和R3同前面对式(I)化合物的定义；
所述方法包括将下式化合物
Figure A20068001827400682
其中
G1是CH2或NH；
G2是碳或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
Rg是C1-10烷基；
m是具有数值1或2的整数；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
与X-Y在不含亲核基团的无水有机溶剂中反应得到式(III)化合物，其中X是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；以及R2、R2’、m、n’、R11、R10’、Rh和RqRq’同本文式(I或III)中定义；以及
Y是氢、金属、硼酸衍生物或三烷基锡衍生物。
在(II)至(III)的转化中，当Y是氢时，则X具有下述定义：
a)X＝OR2’、或者X是S(O)mR2’(以及m＝0)；或
b)X是(CH2)n’N(R10′)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10′)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)以及n′＝0；或
c)X＝R2以及R2＝(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，q’＝0以及X1是N(R10’)、O、S(O)m以及m＝0。
d)此时X是N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’。
在(II)至(III)的转化中，当Y是金属例如Li、Mg或者其它适宜的金属或金属络合物时，则X具有下述定义：
a)X是R2以及R2是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基。
在(II)至(III)的转化中，当Y是硼酸、(B(OH)2)或硼酸酯衍生物时，则X具有下述定义：
a)X＝R2以及R2＝芳基或杂芳基。
当Y时三烷基锡衍生物例如(C1-4烷基)3Sn时，则
a)X＝R2以及R2＝芳基或杂芳基。
应该理解对于式(II)或(III)化合物，当G1是NH时，氮可能需要在标准条件下保护，然后在转化后视需要脱保护基。
无水有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、DMF和甲苯。
上述反应可以需要也可以不需要加热(例如温度为室温至300℃之间)，加热可以使用但不限于常规油浴或微波辐射实现。
上述反应可以需要也可以不需要存在碱，该碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、NaH、n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、Li2CO3、Cs2CO3和吡啶。应该理解上述某些碱可能与前面指出的有机溶剂不相容。
上述反应可以在也可以不在密闭的反应容器中进行，其内压可以高于1大气压(例如1-100大气压)。
上述反应可以需要也可以不需要存在催化用量的含有过渡金属(例如Pd、Cu、Ni或W)的催化剂。这类催化剂包括但不限于Pd/C、Pd(PPh3)4和PdCl2。
本发明另一方面是制备式(III)化合物的方法
Figure A20068001827400701
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
其中X和R3如前面对式(III)化合物的定义；
所述方法包括将下式化合物
Figure A20068001827400702
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
Rg是C1-10烷基；
m是具有数值1或2的整数；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
与X-Y在无水有机溶剂中反应得到式(III)化合物，其中X是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；以及R2、R2’、m、n’、R11、R10’、Rh和RqRq’如本文式(I或III)中定义；以及
Y是NH2、NH(R10)、OH或SH；条件是
a)X是R2以及R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基；或者
b)X是(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2”)以及n’大于2。
无水有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、DMF和甲苯、DMF、丙酮、甲苯、n-甲基-吡咯烷或二噁烷或者它们的组合或混合物。
上述反应可以需要也可以不需要加热(例如温度为室温至300℃之间)，加热可以使用但不限于常规油浴或微波辐射实现。
上述反应可以需要也可以不需要存在碱，该碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、NaH、n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、Li2CO3、Cs2CO3和吡啶。应该理解上述某些碱可能与前面指出的有机溶剂不相容。
上述反应可以在也可以不在密闭的反应容器中进行，其内压可以高于1大气压(例如1-100大气压)。
上述反应可以需要也可以不需要存在催化用量的含有过渡金属(例如Pd、Cu、Ni或W)的催化剂。这类催化剂包括但不限于Pd/C、Pd(PPh3)4和PdCl2。应该理解，对于简单的转化通常不需要使用上述金属。
示例性式(II)化合物：
4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-甲硫基-8H-p吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；以及
4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
示例性式(III)化合物：
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
可采用本文所述方法制备的示例性式(I)化合物包括：
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲硫基-苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(3-甲硫基-苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-苯基-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(3-氯苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(4-氯苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(3，4-二氟苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(2-氯苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲氧基苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-甲硫基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(4-甲硫基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲硫基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3，4-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲氧基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(4-甲氧基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-联苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-联苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-氟-4-联苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(4-氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲硫基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-甲硫基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(4-甲氧基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(4-甲硫基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲氧基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-羟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-羟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(4-羟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(3-甲磺酰基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-4-(2-甲磺酰基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；或者
它们的可药用盐、溶剂化物或生理功能性衍生物。
合成实施例
现在参照下面的实施例对本发明进行描述，这些实施例仅仅是示例性说明，并不能理解为对本发明范围的限制。所有温度以摄氏度给出，所有溶剂均为可获得的最高纯度的溶剂且如果必要所有反应均在无水条件下和氩(Ar)气环境中进行。
缩写表
Figure A20068001827400751
LC-MS实验条件：
液相色谱法
系统：Shimadzu LC系统，具有SCL-10A控制器和双UV检测器
自动进样器：Leap CTC，具有Valco六孔注射器
柱：Aquasil/Aquasil(C18 40x1mm)
注射体积(μL)：2.0
溶剂A：H2O，0.02％TFA
溶剂B：MeCN，0.018％TFA
梯度：线性的
通道A：UV 214nm
通道B：ELS
步骤  时间    持续时间  流速(μL/min)  溶剂A  溶剂B
      (min)   (min)
0     0.00    0.0030    0.009          5.00    5.00
1     0.00    0.0130    0.009          5.00    5.00
2     0.01    3.2030    0.001          0.00    90.00
3     3.21    1.0030    0.001          0.00    90.00
4     4.21    0.1030    0.009          5.00    5.00
5     4.31    0.4030    0.009          5.00    5.00
质谱仪：PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150
极性：阳极
捕获方式：侧面(Profile)
一般方法
核磁共振谱在400MHz使用Bruker AC 400波谱仪记录。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜，以及CD3OD(或MeOD)是四氘代甲醇。化学位移以由内标四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂的低磁场的百万分之几(δ)记录。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表示以赫兹测得的NMR偶合常数。质谱在仪器上使用电喷雾(ES)电离技术记录。所有温度以摄氏度表示。其它缩写如ACS Style Guide(American ChemicalSociety，Washington，DC，1986)所述。
Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60F-254薄层板用于薄层色谱法。快速和重力色谱法均在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行。制备型HPLC使用Gilson Preparative System进行，使用Luna 5u C18(2)100A反相柱，用10-80梯度(0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)或者10-80梯度(乙腈/水)洗脱。CombiFlash系统在本申请中用于纯化，购自Isco，Inc.。CombiFlash纯化使用预填充SiO2柱、具有UV波长位于254nm的检测器和混合溶剂进行。
反应混合物使用微波辐射加热是在Smith Creator(购自PersonalChemistry，Forboro/MA，现在属于Biotage)、Emrys Optimizer(购自PersonalChemistry)或者Explorer(由CEM Discover，Matthews/NC提供)微波器上进行的。
实施例1
4-氯-2-甲硫基-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400771
将4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.0g，4.5mmol)和Et3N(1.26mL，9.0mmol)的THF(25mL)溶液与4-三氟甲基苯胺(0.62mL，4.9mmol)混合。所得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入(甲氧羰基甲基)-膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯(0.95mL，4.5mmol)。在室温下继续搅拌12小时后，混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，H2O洗涤(2x25mL)。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物进一步通过用THF/己烷混合物(1∶3，2x10mL)洗涤纯化，得到标题化合物(1.17g，70％)：MS(ES)m/z 372(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，6.79(d，J＝9.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝9.8Hz，1H)。
实施例2
4-氯-2-甲硫基-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400781
将4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.0g，4.5mmol)和Et3N(1.26mL，9.0mmol)的THF(25mL)溶液与2，4-二氟苯胺(0.50mL，4.9mmol)混合。所得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入(甲氧羰基-甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯(0.95mL，4.5mmol)。在室温下继续搅拌48小时后，混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用H2O洗涤(2x 25mL)。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物经快速色谱法分离(EtOAc/己烷，1∶5)，得到标题化合物(0.79g，52％)：MS(ES)m/z 340(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，6.79(d，J＝9.8Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.29(m，1H)，8.03(d，J＝9.8Hz，1H)。
实施例3
4-氯-2-甲硫基-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400782
将4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(200mg，0.63mmol)的DMF(4.0mL)和Ac2O(2.0mL)溶液使用″Smith Creator″(微波，160℃)加热30分钟。混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，1∶5)后得到标题化合物(50％)：MS(ES)m/z 340(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，6.80(d，J＝9.8Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.49(m，1H)，8.04(d，J＝9.8Hz，1H)。
实施例4
4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-氯-2-甲硫基-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液与m-CPBA(0.63g，4.0mmol)混合。所得到的混合物在室温下搅拌10分钟后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(0.86g，82％)：MS(ES)m/z 388(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.80(s，3H)，7.03(d，J＝9.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，8.19(d，J＝9.9Hz，1H)。
实施例5
4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-氯-2-甲硫基-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液与m-CPBA(0.69g，4.4mmol)混合。所得到的混合物在室温下搅拌10分钟后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(1.02g，97％)：MS(ES)m/z 356(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.84(m，3H)，7.01(d，J＝9.9Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.29(m，1H)，8.16(d，J＝9.9Hz，1H)。
实施例6
4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400792
将4-氯-2-甲硫基-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液与m-CPBA(0.69g，4.4mmol)混合。所得到的混合物在室温下搅拌10分钟后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(0.91g，87％)：MS(ES)m/z 356(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.85(s，3H)，7.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.53(m，1H)，8.18(d，J＝9.6Hz，1H)。
实施例7
4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮
将4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.29g，0.75mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液与丝氨醇(0.075g，0.82mmol)的DMF(0.75mL)溶液混合。所得到的混合物在室温下搅拌1小时后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc∶己烷，3∶1)后得到标题化合物(0.14g，45％)：MS(ES)m/z 415(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，br，2H)，3.66(m，br，5H)，6.15(m，br，1H)，6.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)。
实施例8
4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮
Figure A20068001827400802
将4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.24g，0.67mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液与丝氨醇(0.065g，0.71mmol)的DMF(0.65mL)溶液混合。所得到的混合物在室温下搅拌1小时后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(0.12g，46％)：MS(ES)m/z 383(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.15(s，br，2H)，3.75(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.55(m，1H)，7.04(m，2H)，7.28(m，1H)，7.90(m，1H)。
实施例9
4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮
Figure A20068001827400811
将4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.90g，2.53mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液与丝氨醇(0.24g，2.66mmol)的DMF(2.0mL)溶液混合。所得到的混合物在室温下搅拌1小时后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(0.40g，42％)：MS(ES)m/z383(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.95(s，br，2H)，3.90(m，br，5H)，6.05(m，br，1H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)。
实施例10
4-(2-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400812
将4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(50mg，0.12mmol)的二噁烷/H2O(3∶1，4.8mL)溶液与2-甲硫基苯基硼酸(30.4mg，0.18mmol)和K2CO3(50.1mg，0.36mmol)混合。所得到的混合物使用氩气鼓泡5分钟，然后加入Pd(PPh3)4(2.8mg，0.0024mmol)。反应管密闭后，用″Smith Creator″(微波，150℃)加热15分钟。混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(88％)：MS(ES)m/z 503(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，2.65(s，br，2H)，3.70(m，br，5H)，6.20(m，br，1H)，6.45(m，1H)，7.43(m，6H)，7.68(m，1H)，7.83(m，2H)。
实施例11
4-(3-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-甲硫基苯基硼酸以外(76％)：MS(ES)m/z 503(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.49(s，br，2H)，2.54(s，3H)，3.68(m，br，5H)，5.90(s，br，1H)，6.47(s，b，1H)，7.45(m，6H)，7.65(m，1H)，7.82(m，2H)。
实施例12
4-(4-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400822
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-甲硫基苯基硼酸以外(56％)：MS(ES)m/z 503(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，br，2H)，2.58(s，3H)，3.69(m，br，5H)，5.85(s，br，1H)，6.48(m，1H)，7.40(m，2H)，7.48(m，2H)，7.56(m，2H)，7.67(m，1H)，7.83(m，2H)。
实施例13
4-苯基-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400831
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用苯基硼酸以外(82％)：MS(ES)m/z 457(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.81(s，br，2H)，3.68(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.40(m，2H)，7.59(m，5H)，7.82(m，3H)。
实施例14
4-(3-氯苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400832
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氯苯基硼酸以外(76％)：MS(ES)m/z 491(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.66(s，br，2H)，3.73(m，br，5H)，6.15(m，br，1H)，6.50(m，1H)，7.52(m，6H)，7.75(m，1H)，7.84(m，2H)。
实施例15
4-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400841
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-氯苯基硼酸以外(72％)：MS(ES)m/z 491(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.61(s，br，2H)，3.73(m，br，5H)，6.05(m，br，1H)，6.50(m，1H)，7.41(m，2H)，7.58(m，4H)，7.76(m，1H)，7.84(m，2H)。
实施例16
4-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400842
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3，4-二氟苯基硼酸以外(65％)：MS(ES)m/z 493(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.06(s，br，2H)，3.72(m，br，5H)，6.05(m，br，1H)，6.50(m，1H)，7.42(m，5H)，7.76(m，1H)，7.83(m，2H)。
实施例17
4-(2-氯苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400843
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-氯苯基硼酸以外(72％)。MS(ES)m/z 491(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ3.60(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.45(m，1H)，7.32(m，2H)，7.50(m，5H)，7.80(m，2H)。
实施例18
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400851
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用[4-(甲氧基)苯基]硼酸以外(66％)。MS(ES)m/z 487(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.85(s，br，2H)，3.69(m，br，5H)，3.92(s，3H)，6.10(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.07(m，2H)，7.40(m，2H)，7.60(m，2H)，7.84(m，3H)。
实施例19
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400852
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用[3-(甲氧基)苯基]硼酸以外(65％)：MS(ES)m/z 487(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.90(s，br，2H)，3.61(m，br，5H)，3.88(s，3H)，6.05(m，br，1H)，6.45(m，1H)，7.09(m，2H)，7.45(m，4H)，7.80(m，3H)。
实施例20
4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400861
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用[2-(甲氧基)苯基]硼酸以外(75％)：MS(ES)m/z 487(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.20(s，br，2H)，3.69(m，br，5H)，3.84(s，3H)，6.05(m，br，1H)，6.41(m，1H)，7.12(m，2H)，7.47(m，5H)，7.83(m，2H)。
实施例21
4-(3-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400862
将4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(50mg，0.13mmol)的二噁烷/H2O(3∶1，4.8mL)溶液与3-甲硫基苯基硼酸(33.8mg，0.20mmol)和K2CO3(54.3mg，0.39mmol)混合。所得到的混合物使用氩气鼓泡5分钟，然后加入Pd(PPh3)4(3.0mg，0.0026mmol)。反应管密闭后，使用″Smith Creator″(微波，150℃)加热15分钟。混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(90％)：MS(ES)m/z 471(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，br，2H)，2.40(s，3H)，3.90(m，br，5H)，6.00(m，br，1H)，6.45(m，1H)，7.15(m，2H)，7.40(m，5H)，7.85(m，1H)。
实施例22
4-(4-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400871
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-甲硫基苯基硼酸以外(95％)：MS(ES)m/z 471(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.35(s，br，2H)，2.57(s，3H)，3.76(m，br，5H)，6.05(m，br，1H)，6.46(m，1H)，7.05(m，2H)，7.27(m，1H)，7.39(m，2H)，7.55(m，2H)，7.81(m，1H)。
实施例23
4-(2-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400872
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-甲硫基苯基硼酸以外(72％)：MS(ES)m/z 471(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.55(s，br，2H)，3.72(m，br，5H)，6.05(m，br，1H)，6.40(m，1H)，7.05(m，2H)，7.40(m，6H)。
实施例24
4-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400881
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3，4-二氟苯基硼酸以外(56％)：MS(ES)m/z 461(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，br，2H)，3.77(m，br，5H)，6.15(m，br，1H)，6.48(m，1H)，7.06(m，2H)，7.49(m，4H)，7.74(m，1H)。
实施例25
4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400882
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-甲氧基苯基硼酸以外(89％)：MS(ES)m/z 455(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.85(s，br，2H)，3.67(m，br，5H)，3.81(s，3H)，6.10(m，br，1H)，6.38(m，1H)，7.07(m，5H)，7.30(s，1H)，7.38(m，1H)，7.50(m，1H)。
实施例26
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400883
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-甲氧基苯基硼酸以外(70％)：MS(ES)m/z 455(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.60(s，br，2H)，3.73(m，br，5H)，3.91(s，3H)，6.15(m，br，1H)，6.45(m，1H)，7.05(m，4H)，7.38(s，1H)，7.58(m，2H)，7.83(m，1H)。
实施例27
4-(2-联苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-联苯基硼酸以外(89％)：MS(ES)m/z 501(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.06(s，br，2H)，3.73(m，br，5H)，6.15(m，br，1H)，6.18(s，br，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，7H)，7.58(m，4H)。
实施例28
4-(3-联苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400892
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-联苯基硼酸以外(92％)：MS(ES)m/z 501(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.10(s，br，2H)，3.72(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.06(m，2H)，7.60(m，8H)，7.82(m，3H)。
实施例29
4-(2-甲苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400901
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-甲苯基硼酸以外(66％)：MS(ES)m/z 439(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.96(s，br，2H)，3.68(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.39(m，1H)，7.04(m，2H)，7.40(m，6H)。
实施例30
4-(3-氟-4-联苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400902
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氟-4-联苯基硼酸以外(48％)：MS(ES)m/z 519(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.15(s，br，2H)，3.78(m，br，5H)，6.05(m，br，1H)，6.50(m，1H)，7.06(m，2H)，7.28(m，1H)，7.52(m，8H)，7.86(m，1H)。
实施例31
4-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400911
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-氯苯基硼酸以外(70％)：MS(ES)m/z 459(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.83(s，br，2H)，3.72(m，br，5H)，6.15(m，br，1H)，6.46(m，1H)，7.04(m，2H)，7.28(m，1H)，7.53(m，4H)，7.72(m，1H)。
实施例32
4-(3-氯苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400912
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氯苯基硼酸以外(49％)。MS(ES)m/z 459(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.55(s，br，2H)，3.74(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.05(m，2H)，7.28(m，1H)，7.53(m，4H)，7.73(m，1H)。
实施例33
4-(3-氟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400913
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氟苯基硼酸以外(64％)：MS(ES)m/z 443(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.05(s，br，2H)，3.79(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.49(m，1H)，7.07(m，2H)，7.42(m，5H)，7.77(m，1H)。
实施例34
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400921
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-甲氧基苯基硼酸以外(89％)：MS(ES)m/z 455(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.07(s，br，2H)，3.83(m，br，5H)，3.91(s，3H)，6.15(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.10(m，5H)，7.28(m，1H)，7.47(m，1H)，7.82(m，1H)。
实施例35
4-(3，5-二氟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400922
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3，5-二氟苯基硼酸以外(89％)：MS(ES)m/z 461(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.05(s，br，2H)，3.89(m，br，5H)，6.10(m，br，1H)，6.51(m，1H)，7.08(m，5H)，7.28(m，1H)，7.75(m，1H)。
实施例36
4-(2-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400931
将4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(50mg，0.13mmol)的二噁烷/H2O(3∶1，4.8mL)溶液与2-甲硫基苯基硼酸(33.8mg，0.20mmol)和K2CO3(54.3mg，0.39mmol)混合。所得到的混合物使用氩气鼓泡5分钟，加入Pd(PPh3)4(3.0mg，0.0026mmol)。反应管密闭后，使用″Smith Creator″(微波，150℃)加热15分钟。混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(89％)：MS(ES)m/z 471(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.55(s，br，2H)，3.72(m，br，5H)，6.25(m，br，1H)，6.41(m，1H)，7.11(m，2H)，7.30(m，2H)，7.45(m，2H)，7.51(m，2H)。
实施例37
4-(3-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400932
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-甲硫基苯基硼酸以外(71％)：MS(ES)m/z 471(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.50(s，br，2H)，2.55(s，3H)，3.72(m，br，5H)，6.25(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.11(m，2H)，7.35(m，1H)，7.46(m，4H)，7.77(m，1H)。
实施例38
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400941
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-甲氧基苯基硼酸以外(70％)：MS(ES)m/z 455(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.80(s，br，2H)，3.77(m，br，5H)，3.92(s，3H)，6.10(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.12(m，4H)，7.50(m，1H)，7.62(m，2H)，7.86(m，1H)。
实施例39
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400942
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-甲氧基苯基硼酸以外(79％)：MS(ES)m/z 455(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，br，2H)，3.75(m，br，5H)，3.90(s，3H)，6.15(m，br，1H)，6.46(m，1H)，7.15(m，5H)，7.47(m，2H)，7.82(m，1H)。
实施例40
4-苯基-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用苯基硼酸以外(89％)：MS(ES)m/z 425(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.16(s，br，2H)，3.83(m，br，5H)，6.15(m，br，1H)，6.47(m，1H)，7.13(m，2H)，7.55(m，6H)，7.80(m，1H)。
实施例41
4-(4-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400951
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-甲硫基苯基硼酸以外(67％)：MS(ES)m/z 471(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.50(s，3H)，2.57(s，br，2H)，3.72(m，br，5H)，6.20(m，br，1H)，6.46(m，1H)，7.11(m，2H)，7.39(m，2H)，7.45(m，1H)，7.56(m，2H)，7.81(m，1H)。
实施例42
4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400952
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-甲氧基苯基硼酸以外(91％)：MS(ES)m/z 455(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.70(s，br，2H)，3.68(m，br，5H)，3.82(s，3H)，6.20(m，br，1H)，6.40(m，1H)，7.08(m，4H)，7.48(m，4H)。
实施例43
4-(2-羟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400961
将4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(50mg，0.13mmol)的二噁烷/H2O(3∶1，4.8mL)溶液与2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(44.0mg，0.20mmol)和K2CO3(71.9mg，0.52mmol)混合。所得到的混合物使用氩气鼓泡5分钟，加入Pd(PPh3)4(3.0mg，0.0026mmol)。反应管密闭后，使用″Smith Creator″(微波，150℃)加热15分钟。混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，3∶1)后得到标题化合物(82％)：MS(ES)m/z 441(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.65(s，br，2H)，3.80(m，br，5H)，6.05(m，br，1H)，6.54(m，1H)，7.15(m，4H)，7.48(m，3H)，7.98(m，1H)。
实施例44
4-(3-羟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400962
标题化合物按照实施例43中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚以外(13％)：MS(ES)m/z441(M+H)+；1H-NMR-(CD3OD)δ2.18(m，br，5H)，4.92(m，1H)，5.50(m，1H)，5.65(m，4H)，5.86(m，1H)，6.08(m，1H)，6.44(m，1H)。
实施例45
4-(4-羟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400971
标题化合物按照实施例43中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚以外(56％)：MS(ES)m/z441(M+H)+；1H-NMR(CD3OD)δ2.18(m，br，5H)，4.91(m，1H)，5.48(m，2H)，5.71(m，2H)，6.07(m，3H)，6.51(m，1H)。
实施例46
4-(4-甲基磺酰基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400972
将4-(4-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(50mg，0.11mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液与mCPBA(80.0mg，0.33mmol)混合。在室温下搅拌30分钟后，混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，10∶1)后得到标题化合物(61％)：MS(ES)m/z 502(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.06(s，br，2H)，3.16(s，3H)，3.77(m，br，5H)，6.20(m，br，1H)，6.51(m，1H)，7.13(m，2H)，7.51(m，1H)，7.68(m，1H)，7.85(m，2H)，8.15(m，2H)。
实施例47
4-(3-甲基磺酰基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400981
标题化合物由4-(3-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，按照实施例46中的方法制备(64％)：MS(ES)m/z 503(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.09(s，br，2H)，3.16(s，3H)，3.78(m，br，5H)，6.35(m，br，1H)，6.55(m，1H)，7.14(m，2H)，7.50(m，1H)，7.70(m，1H)，7.81(m，1H)，7.95(m，1H)，8.17(m，1H)，8.30(s，br，1H)。
实施例48
4-(2-甲基磺酰基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20068001827400982
标题化合物由4-(2-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，按照实施例46中的方法制备(62％)：MS(ES)m/z 503(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.27(s，br，2H)，3.28(s，3H)，3.77(m，br，5H)，6.20(s，br，1H)，6.41(m，1H)，7.13(m，2H)，7.25(m，1H)，7.48(m，2H)，7.81(m，2H)，8.26(m，1H)。
实施例49
N-环丙基-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-7-氧代 -7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
将3-氟-4-甲基苯甲酸(1.54g，0.01mol)溶解于三氟甲磺酸(10mL)中，冷却至大约0℃。在6小时内分成数份加入NIS(2.25g，0.01mol)，同时保持反应温度为大约0℃。混合物温热至室温过夜。反应混合物随后倾在冰上，用乙酸乙酯萃取(3x)。有机层洗涤(Na2S2O5)后浓缩。该物质以粗产物形式使用。
将上述粗产物酸(～1.5g)溶解于亚硫酰二氯(75mL)中，加热至80℃持续大约2h。混合物随后冷却至室温，在N2下搅拌过夜。混合物真空浓缩后，溶解于15mL DCM中，加入Na2CO3(3g)和环丙胺(0.69mL，0.01摩尔(下文中记作“mol”))。混合物搅拌过夜后，通过快速色谱法纯化(5％MeOH/CH2Cl2)得到0.904g N-环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺。
将N-环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺(0.904g，2.83mmol)溶解于DMF(30mL)中。先后加入联硼酸二频那醇酯(Bis-pinicalato-diborane)(1.44g，2.83mmol)和PdCl2.dppf(55mg)及醋酸钾(1.38g，14.15mmol)。混合物搅拌大约18h，真空浓缩后通过快速色谱法纯化得到N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(60mg)。
将4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.056g，0.17mmol)、N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.065g，0.17mmol)、K2CO3(0.07g，0.51mmol)和四(三苯基膦)合钯(10mg，0.05eq)溶解于二噁烷/水(3∶1，10mL)中，加热至大约100℃持续大约3h。混合物浓缩后通过反相HPLC纯化得到标题化合物(9mg，黄色粉末，mp 214.2-217.5)：LC-MS m/z 540(M+H)+，1.69min(保留时间)。HPLC显示96％纯度。
实施例50
4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7(8H)-酮
Figure A20068001827400991
向化合物4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.59g，4.47mmol)的二氯甲烷(89.4mL)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.845mL，5.36mol)和三乙胺(1.26μL，8.94mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应中形成部分白色沉淀。过滤后用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇洗涤得到标题化合物(1.028g，60％)。LC-MS m/z 383(M+H)+。
实施例51
4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7(8H)-酮
向化合物4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.39g，3.9mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入4-甲基-1，4′-联哌啶(0.75g，5.85mol)和三乙胺(1.03mL，11.7mmol)。混合物在大约-20℃下搅拌过夜。过滤后浓缩，粗产物通过快速色谱法纯化得到标题化合物(0.904g，51％)。LC-MS m/z 474(M+H)+。
实施例52
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
Figure A20068001827401002
向搅拌中的3-碘-4-甲基苯甲酸(60g，0.22mol，1eq)的除气DMF(1400mL，23.3vol.)溶液中先后加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(81.4g，0.32mol，1.4eq)和醋酸钾(112g，1.14摩尔，5eq)及[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(18.7g，0.02摩尔，0.1eq)。所得到的混合物置于氮气氛下，加热至80℃，在避光下过夜。混合物随后高真空浓缩，残余物在EtOAc和2M HCl之间分配。混合物随后过滤，分离各层。水相用EtOAc再次萃取。合并的有机相然后用盐水洗涤，干燥并蒸发得到褐色固体，经二氧化硅填(plug)料纯化后，用2∶1环己烷∶乙酸乙酯洗脱。然后合并各级分，蒸发得到褐色泡沫体，用环己烷研磨，过滤收集后真空干燥得到4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸。(CDCl3)8.50-8.49(1H，d)，8.04-8.02(1H，dd)，7.27-7.25(1H，d)，2.61(3H，s)，1.36(12H，s)。
向化合物4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(47.5mg，0.1mmol)的二噁烷(3mL)和水(1mL)溶液中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(38.4mg，0.15mol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(4.6mL，0.005mmol)。混合物用微波在大约150℃下加热大约15min。混合物浓缩后与DMSO (0.75mL)和水(0.25mL)混合。通过HPLC分离得到标题化合物(39mg，68％)。LC-MS m/z 574(M+H)+。
实施例53
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸
Figure A20068001827401012
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(176mg，0.418mmol)的二噁烷(4.5mL)和水(1.5mL)溶液中加入2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(173mg，0.626mol)、碳酸钾(289mg，2.09mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(24.2mg，0.0259mmol)。混合物用微波在大约150℃下加热大约15min。混合物过滤。通过使用TFA的HPLC分离得到标题化合物(238mg，99％)。LC-MS m/z 522(M+H)+。
实施例54
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯三氟乙酸盐
Figure A20068001827401021
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(600mg，1.422mmol)的二噁烷(15mL)和水(5mL)溶液中加入3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(542mg，2.132mol)、碳酸钾(590mg，4.26mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(82mg，0.071mmol)。混合物用微波在大约150℃下加热15分钟。混合物过滤。通过使用TFA的HPLC分离得到粗标题化合物。
实施例55
4-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(168.75mg，0.40mmol)的二噁烷(12mL)和水(4mL)溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(148.85mg，0.60mol)、碳酸钾(208mg，1.20mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(23mg，0.02mmol)。混合物用微波在150℃下加热15min。混合物浓缩。将其与DMSO(0.75mL)和水(0.25mL)混合。通过HPLC分离得到标题化合物(147mg，72％)。LC-MSm/z 508(M+H)+。
实施例56
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸
Figure A20068001827401031
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(210.5mg，0.50mmol)的二噁烷(15mL)和水(5mL)溶液中加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(125mg，0.75mol)、碳酸钾(210mg，1.20mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(29mg，0.025mmol)。混合物用微波在大约150℃下加热大约15min。混合物浓缩，然后与DMSO(0.75mL)和水(0.25mL)混合。通过HPLC分离得到标题化合物(467mg，32％)。LC-MS m/z 508(M+H)+。
实施例57
5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮 57a)4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈
向磷酰氯(65mL，0.70mol)的三氯乙烯(46.5mL)溶液中缓慢加入DMF(25mL，0.32mol)，保持温度为5℃-10℃。溶液随后温热至室温，然后分成数份加入6-羟基-2-(甲硫基)-4(1H)-嘧啶酮(25g，0.16mol)。所得到的反应混合物在80℃下加热过夜，然后真空浓缩。所得到的浆状残余物倾入冰中，搅拌大约2小时后过滤得到粗产物。该粗产物进一步通过用己烷重结晶纯化得到4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(21.3g，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，10.4(s，1H)。
在室温下，向羟胺盐酸盐(139mg，2.0mmol)、HOAc(0.113mL，2.0mmol)和EtOH(5mL)的混合物中加入4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(223mg，1.0mol)。溶液随后在50℃下加热大约1小时，在60℃下加热大约30分钟，在70℃下加热大约30分钟，然后真空浓缩，用H2O(10-20mL)洗涤得到4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛肟(190mg，80％)。LC-MS m/z 238(M+H)+1.57分钟，1.65分钟；1H-NMR(CDCl3)δ2.62，2.65(3H)，7.53，8.30(1H)。
在室温下，向4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛肟(2.38g，10mmol)中缓慢加入SOCl2(21.8mL，0.30mol)。溶液随后在75℃下加热大约3小时，然后真空浓缩。残余SOCl2通过与甲苯(5mL)真空蒸发除去。所得到的固体用EtOH/H2O(10mL，1∶1)洗涤得到4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(2.04g，93％)。LC-MS m/z 220(M+H)+1.99分钟；1H-NMR(CDCl3)δ2.64(3H)。
向4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(2.20g，10.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2，6-二氟苯胺(2.17mL，20.0mmol)。溶液在50℃下搅拌大约60分钟。混合物缓慢加入至MeOH(20mL)和水(30mL)的溶液中。所得到的固体过滤后，用MeOH/H2O(20mL，1∶1)洗涤得到4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈，为白色固体(2.82g，90％)。LC-MS m/z 313(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，6.94(s，1H)，7.04(m，2H)，7.35(m，1H)。
57b)5-(氨甲基)-6-氯-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶胺
Figure A20068001827401041
向4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(0.938g)溶液中加入硼烷·THF络合物(1.0M，15mL)。反应混合物随后在回流下加热大约4h，直到所有起始物质消失。溶液冷却至室温，与HCl溶液(6M，5mL)混合，在室温下搅拌大约30分钟。溶液然后与NaOH溶液(3M)混合至pH 9.0-10.0。有机相分离后，水层用EtOAc萃取(3x 30mL)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，收集，经Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物0.97g(定量).LC-MS m/z317(M+H)+，1.5min(保留时间)。
57c)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮
向5-(氨甲基)-6-氯-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶胺(0.317g)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.178g)在CH2Cl2(5mL)中的混合物。所得到的混合物在室温下搅拌大约3小时，与CH2Cl2(10mL)混合后用HCl(1N，2x10mL)和H2O(20mL)洗涤。有机层收集后，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.279g，81％)。LC-MS m/z 343(M+H)+，1.75min(保留时间)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.40(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，5.84(br，1H)，4.62(s，2H)，2.19(s，3H)。
实施例58
5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮
Figure A20068001827401052
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(1.71g，5mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入m-CPBA(1.17g，5.2mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟，然后直接装柱。通过快速色谱法分离(流动相EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体1.58g(88％)。LC-MS m/z 358(M+H)+。
实施例59
5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(250mg，0.70mmol)的DCM(10mL)溶液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(323mg，2.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.7mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌过夜。所得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到标题化合物，为白色固体(253mg，81％)。LC-MS m/z 449(M+H)+。
实施例60
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure A20068001827401061
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(18mg，0.04mmol)的二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)溶液中加入碳酸钾(34mg，0.25mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.3mg，0.002mmol)和N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(22mg，0.062mmol)。反应混合物用N2鼓泡5分钟，然后用微波在大约150℃下加热大约30分钟。反应混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到标题化合物，为白色固体(14mg，54％)。LC-MS m/z 642(M+H)+；1H-NMR(CD3OD)δ1.32(m，2H)，1.80(m，4H)，1.88(m，2H)，2.24(m，1H)，2.33(s，3H)，2.62(m，4H)，2.74(t，2H)，4.17(m，2H)，4.40(m，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例61
7-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮
Figure A20068001827401071
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.56mmol)的DCM(10mL)溶液中加入1，4′-联哌啶(270mg，1.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.7mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌过夜。所得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到标题化合物，为白色固体(298mg，83％)。LC-MS m/z 463(M+H)+。
实施例62
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure A20068001827401072
向化合物7-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(18mg，0.04mmol)的二噁烷(1.5mL)/水(0.5mL)溶液中加入碳酸钾(34mg，0.25mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.3mg，0.002mmol)和N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(22mg，0.062mmol)。反应混合物用N2鼓泡5分钟，然后使用微波在大约150℃下加热大约30分钟。反应混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到标题化合物，为白色固体(13mg，51％)。LC-MS m/z 656(M+H)+；1H-NMR(CD3OD)δ1.37(m，2H)，1.48(m，2H)，1.60(m，4H)，1.80(m，2H)，2.33(s，3H)，2.56(m，5H)，2.72(t，2H)，4.17(m，2H)，4.46(m，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例63
5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure A20068001827401081
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(800mg，2.23mmol)的DCM(45mL)溶液中加入N，N-二甲基乙二胺(0.36mL，3.23mmol)和三乙胺(0.63mL，4.5mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌过夜。所得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到标题化合物，为白色固体(730mg，85％)。LC-MS m/z 383(M+H)+。
实施例64
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
Figure A20068001827401082
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg，0.26mmol)的二噁烷(9mL)/水(3mL)溶液中加入碳酸钾(217mg，1.57mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(15mg，0.013mmol)和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(65mg，0.39mmol)。反应混合物用N2鼓泡5分钟，然后使用微波在大约150℃下加热大约30分钟。反应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO(2mL)、H2O(0.5mL)和AcOH(0.05mL)。通过HPLC分离后得到标题化合物，为白色固体(120mg，98％)。LC-MS m/z 469(M+H)+。
实施例65
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
Figure A20068001827401091
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)-乙基]-氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(150mg，0.39mmol)的二噁烷(12mL)/水(4mL)溶液中加入碳酸钾(325mg，2.36mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(23mg，0.019mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(146mg，0.59mmol)。反应混合物用N2鼓泡大约5分钟，然后使用微波在大约150℃下加热大约30分钟。反应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO(2mL)、H2O(0.5mL)和AcOH(0.05mL)。通过HPLC分离后得到标题化合物，为白色固体(142mg，77％)。LC-MS m/z 469(M+H)+。
实施例66
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸
Figure A20068001827401092
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.52mmol)的二噁烷(15mL)/水(5mL)溶液中加入碳酸钾(433mg，3.14mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(31mg，0.027mmol)和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(205mg，0.78mmol)。反应混合物用N2鼓泡大约10分钟，然后使用微波在150℃下加热大约30分钟。反应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO(2mL)、H2O(0.5mL)和AcOH(0.05mL)。通过使用TFA的Gilson分离得到标题化合物，为白色固体(310mg，99％)。LC-MS m/z 483(M+H)+。
实施例67
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068001827401101
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.52mmol)的二噁烷(15mL)/水(5mL)溶液中加入碳酸钾(433mg，3.14mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(31mg，0.027mmol)和(5-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-2-甲基苯基)硼酸(159mg，0.63mmol)。反应混合物用N2鼓泡10分钟，然后使用微波在150℃下加热30分钟。反应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO(2mL)、H2O(0.5mL)和AcOH(0.05mL)。通过HPLC分离后得到标题化合物，为白色固体(270mg，88％)。LC-MS m/z 587(M+H)+。
实施例68
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸
Figure A20068001827401102
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(191mg，0.50mmol)的二噁烷(15mL)和水(5mL)溶液中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(197mg，0.75mmol)、K2CO3(415mg，3.0mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(23mg，0.025mmol)。反应混合物使用微波加热至150℃持续大约15分钟。反应混合物浓缩至干，然后加入DMSO(2mL)、水(0.5mL)和HOAc(1滴)。溶液过滤后，经反相HPLC分离得到标题化合物0.24g(定量)。LC-MS m/z 483(M+H)+；1H-NMR(CD3OD)2.36(s，3H)，2.76(s，6H)，3.16(s，2H)，3.56(s，2H)，4.13(s，2H)，7.21(m，1H)，7.53(m，2H)，7.95(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例69
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基苯甲酸
Figure A20068001827401111
标题化合物按照实施例68中的方法制备，除了在偶联反应中使用3-(二羟基硼烷基)-4-乙基苯甲酸以外(收率：38％)。LC-MS m/z 497(M+H)+；1H-NMR(CD3OD)1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(s，2H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)，3.53(m，2H)，4.13(m，2H)，7.18(m，2H)，7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，8.10(m 1H)。
实施例70
5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
Figure A20068001827401112
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(275mg，0.767mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.181mL，1.15mmol)和三乙胺(0.215mL，1.53mmol)。混合物搅拌过夜。混合物浓缩后，通过Gilson HPLC分离(使用0.1％TFA)得到标题化合物(207mg，64％)。
实施例71
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
Figure A20068001827401121
向5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(207mg，0.488mmol)的1，4-二噁烷(7.5mL)和水(2.5mL)溶液中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.192g，0.733mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(28.3mg，0.024mmol)和碳酸钾(270mg，1.95mmol)。混合物使用微波在150℃下加热大约15分钟，然后冷却至室温。混合物浓缩后，通过HPLC分离得到标题化合物(66mg，26％)。LC-MS m/z 525(M+H)+。
实施例72
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基苯甲酸
Figure A20068001827401122
向压力烧瓶(500mL，Chemglass)中的4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.70g，5.00mmol)的DME(150mL)和H2O(50mL)溶液中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1.97g，7.50mmol)和K2CO3(4.15g，30.0mmol)。所得到的混合物用氩气除气5分钟，与Pd(PPh3)4(0.232g，0.20mmol)混合，然后用预热油浴(160℃)加热，同时剧烈搅拌30分钟。反应混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤，真空浓缩除去DME。然后将其与EtOAc(200mL)和AcOH(2.5mL)混合，同时振摇。分离各层，收集有机层，进一步用盐水(70mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩后通过快速色谱法纯化(使用DCM的装柱，流动相EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体2.15g(98％)。LC-MS(ES)m/z 440(M+H)+；1H-NMR(CD3OD)δ2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，6.71(d，J＝9.6Hz，1H)，7.28(t，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(m，2H)，8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)。
实施例73
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
Figure A20068001827401131
将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1g，3.8mmoles)溶解于CH2Cl2(200mL)中，用草酰氯(0.44mL，5mmol)和DMF(1滴)处理。1小时后气体停止逸出，真空抽出溶剂，排出残余物中的甲苯。再次将其溶解于CH2Cl2(200mL)中，向混合物中鼓泡通入过量二甲胺，然后密闭，在室温下搅拌过夜。抽出溶剂，得到粗产物N，N，4-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，在接下来的步骤中其直接使用不再进一步纯化。
将5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.102g，0.298mmol)、前面的N，N，4-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.129g，0.447mmol)和K2CO3(0.123g，0.894mmol)溶解于二噁烷(6mL)和水(1.2mL)中。混合物使用氩气除气30分钟，加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.026g，0.022mmol)。混合物随后在氩气和95℃下加热18h。抽出溶剂，水处理后，粗产物在硅胶(15g)上快速色谱法分离，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱得到标题化合物，为白色无定形固体。mp 144-147℃。LC-MS m/z 470(M+H)+，2.02min(保留时间)。
在此将本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于各种专利和专利申请引入作为参考，就好像每篇单独出版物中的全部内容被具体和单独引入作为参考一样。
前面的描述对包括优选实施方案在内的本发明进行了充分的公开。对本文所具体公开的实施方案进行的各种改变和改进均在后面权利要求书的范围之内。不需要进一步的详尽描述，据信本领域技术人员使用前面的说明就可以最大程度地利用本发明。因此，本文中的实施例只能被理解为示例性说明，而并非以任何方式对本发明构成限制。要求给予独占权或特权保护的本发明实施方案如后文所限定。

Claims (98)

1.下式的化合物：
Figure A2006800182740002C1
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
Rg是C1-10烷基；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代。
2.根据权利要求1的化合物，其是式(II)化合物。
3.根据权利要求1的化合物，其是式(IIa)化合物。
4.根据权利要求1的化合物，其中Rg是甲基。
5.根据权利要求4的化合物，其中m是0。
6.根据权利要求4的化合物，其中m是1。
7.根据权利要求1的化合物，其中Rx是氯。
8.根据权利要求1的化合物，其中R3是任选被取代的芳基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3在各种情况下独立地任选被下述基团取代一次或多次：卤素、C1-10烷基、羟基、C1-10烷氧基、氰基、硝基、氨基或卤代C1-10烷基。
10根据权利要求9的化合物，其中R3是独立地被氟、氯或甲基取代一次或多次的苯基。
11.根据权利要求8的化合物，其中R3是苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、或2，6-二甲基苯基。
12.根据权利要求1的化合物，其是：
4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；以及
4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
13.下式的化合物：
Figure A2006800182740003C1
其中
G1是CH2或NH；
G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
X  是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R11)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选被取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-、-CH2-N(R10’)C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10’)-CH2、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq′和与它们相连的氮一起形成5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R2是基团(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；
R2”是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代；或者
其中R2”是基团(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选被取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或者是任选被取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
R4和R14各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；
R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11独立地选自氢或C1-4烷基；
n’在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
q是0或者具有数值1-10的整数；
q’是0或者具有数值1-6的整数；或者
t是具有数值2-6的整数。
14.根据权利要求13的化合物，其是式(III)化合物。
15.根据权利要求13的化合物，其是式(IIIa)化合物。
16.根据权利要求13的化合物，其中Rx是氯。
17.根据权利要求13的化合物，其中R3是任选被取代的芳基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R3在各种情况下独立地任选被下述基团取代一次或多次：卤素、C1-10烷基、羟基、C1-10烷氧基、氰基、硝基、氨基或卤代C1-10烷基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R3是独立地被氟、氯或甲基取代一次或多次的苯基。
20.根据权利要求18的化合物，其中R3是苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基或2，6-二甲基苯基。
21.根据权利要求13的化合物，其中X是R2，以及R2是(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)。
22.根据权利要求21的化合物，其中A1、A2或A3中的至少一个是被(CR10R20)nOR6取代的C1-10烷基；并且其中
n是0或者具有数值1-10的整数；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R6独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代一次或多次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；未被取代的芳基或芳烷基或者被卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基，S(O)m烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3取代一次或两次的芳基或芳烷基；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′和R14′可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子；以及
R9’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基。
23.根据权利要求21的化合物，其中X1是N(R10′)，q是1或2，q′是0以及R6是氢。
24.根据权利要求13的化合物，其中X是(CH2)n′NR4R14或(CH2)n′N(R2’)(R2”)。
25.根据权利要求24的化合物，其中X是(CH2)n′NR4R14，以及R4和R14独立地选自氢、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基-C1-4烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂芳基C1-4烷基。
26.根据权利要求25的化合物，其中该C1-10烷基在各种情况下可以独立地被NR4′R14′；卤素、羟基、烷氧基、C(O)NR4′R14′；或NR4′C(O)C1-10烷基取代一次或多次；并且其中
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′和R14′和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述环任选含有选自NR9’的其它杂原子；以及
R9’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基。
27.根据权利要求24的化合物，其中X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，以及R2’是任选被取代的C1-10烷基、环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基烷基。
28.根据权利要求27的化合物，其中除氢以外R2’基团在各种情况下独立地任选被下述基团取代1-4次：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe’、(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe’、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’、(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’、(CR10R20)nOC(Z)NReRe’、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；并且其中
R6在各种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中除氢以外每个上述基团任选被取代；
R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；
Re是Re’在各种情况下各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或者Re和Re’和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；以及
其中除氢以外每个上述基团在各种情况下可以独立地被下述基团取代1-4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、S(O)mRf’；C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基、芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，并且其中上述含有芳基、杂环基和杂芳基的基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-2次：卤素、C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3；
Rf在各种情况下独立地选自C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，并且其中上述基团均可以任选被取代；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′和R14′可以和与它们相连的氮一起环化形成5-7元环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子；
Rj在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，并且其中除氢以外上述基团可以任选被取代；以及
n在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数。
29.根据权利要求27的化合物，其中R2’是独立地被C1-10烷基、芳基、芳烷基、(CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7取代一次或多次的杂环基或杂环烷基。
30.根据权利要求13的化合物，其中(CH2)nN(R2’)(R2”)基团是1-(苯基甲基)-4-哌啶胺、2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺、2-(1-哌啶基)乙胺、2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺、1-[(苯基甲基)-3-吡咯烷基]胺、3-[(1-吡咯烷基)丙基]胺、3-[(六氢-1H-氮杂
Figure A2006800182740008C1
-1-基)丙基]胺、(1-甲基-4-哌啶基)胺、3-[(4-吗啉基)丙基]胺、3-[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]胺、2-[(4-吗啉基)乙基]胺、2-[(1-吡咯烷基)乙基]胺或[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]胺。
31.根据权利要求13的化合物，其中R2’是被(CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’取代的C1-10烷基。
32.根据权利要求31的化合物，其中Re和Re’独立地选自甲基、乙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
33.根据权利要求13的化合物，其中(CH2)nN(R2’)(R2”)是3-(二甲基氨基)丙基(甲基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、丙胺、(2，2-二甲基丙基)胺、(2-羟基丙基)氨基、2-(二甲基氨基)乙胺、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺、3-(二甲基氨基)丙胺、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、2-(甲氨基)乙胺、[(1-甲基乙基)氨基]乙胺、3-(二乙基氨基)丙胺、3-(二丁基氨基)丙胺、3-[(1-甲基乙基)氨基]丙胺、3-(1，1-二甲基乙基)氨基丙胺、3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙胺、4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基胺或3-[[3-(二甲基氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。
34.根据权利要求13的化合物，其中R3在各种情况下是独立地任选被下述基团取代一次和多次的芳基：卤素、硝基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR16R26或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；并且其中
R6独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，并且其中除氢以外上述基团可以任选被取代；
R7是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；并且其中每个上述基团可以任选被取代；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R16和R26各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者R16和R26和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子；
R9’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
n在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数；
m独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫。
35.根据权利要求33的化合物，其中R3是任选被取代的苯基。
36.根据权利要求35的化合物，其中苯环上的任选取代基在各种情况下独立地选自卤素、C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、氰基、硝基、(CR10R20)nNR16R26或卤代C1-10烷基。
37.根据权利要求24的化合物，其中苯基被卤素、羟基、烷氧基、氨基或CF3取代一次或多次。
38.根据权利要求36的化合物，其中R3是苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基或2，6-二甲基苯基。
39.根据权利要求13的化合物，其是：
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；以及
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
40.根据权利要求13的化合物，其是：
4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
41.下式的化合物：
Figure A2006800182740010C1
其中
Ry是溴、碘、O-S(O)2CF3；以及
Rg是C1-10烷基。
42.根据权利要求41的化合物，其中Rg是甲基。
43.制备根据权利要求1的其中m＝0，以及G1或G2是CH的式(II)和(IIa)化合物的方法，所述方法包括将下式化合物：
Figure A2006800182740011C1
其中
Ry是氯、溴、碘、O-S(O)2CF3；以及
Rg是C1-10烷基；
与烯烃形成试剂在适宜碱中反应得到式(IIa)化合物，以及任选还原得到式(II)化合物。
44.根据权利要求43的方法，其中所述烯烃形成试剂选自(甲氧羰基甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、(乙氧羰基甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、(异丙氧羰基甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、(二乙氧基磷酰基)-乙酸甲酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯或(二苯氧基-磷酰基)-乙酸乙酯。
45.根据权利要求44的方法，其中所述碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷酮或者它们的组合。
46.根据权利要求43的方法，其中所述方法进一步包括有机溶剂。
47.根据权利要求46的方法，其中所述溶剂是氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲苯、DMF或n-甲基吡咯烷或者它们的组合。
48.根据权利要求43的方法，其中所述烯烃形成试剂是(甲氧羰基甲基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯，以及所述碱是三乙胺。
49.根据权利要求43的方法，其中Rx是氯。
50.根据权利要求43的方法，其中Rg是甲基。
51.根据权利要求43的方法，所述方法进一步包括将式(II)或(IIa)化合物与氧化剂反应得到相应的式(II)或(IIa)的砜或亚砜或者它们的混合物。
52.根据权利要求51的方法，其中所述氧化剂是3-氯过苯甲酸、过氧化氢、高碘酸钠、高碘酸钾、过硫酸氢钾、OsO4、催化性叔胺N-氧化物、过酸、氧气、臭氧、有机过氧化物、无机过氧化物、高锰酸钾、高锰酸锌、过硫酸钾或过氯酸钠或者过氧化氢和钨酸钠、乙酸或过氯酸钠的组合。
53.制备根据权利要求1的其中m＝0，以及G1或G2是CH的式(II)或(IIa)化合物的方法，所述方法包括将下式化合物：
Figure A2006800182740012C1
其中
Ry是氯、溴、碘、O-S(O)2CF3；以及
Rg是C1-10烷基；
与酰化试剂在有机溶剂中反应得到式(IIa)化合物，以及任选还原得到式(II)化合物。
54.根据权利要求53的方法，其中所述酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯。
55.根据权利要求53的方法，其中所述溶剂是氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、DMF、n-甲基吡咯烷或二噁烷或者它们的组合或混合物。
56.根据权利要求53的方法，其中Rx是氯。
57.根据权利要求53的方法，所述方法进一步包括将式(II)化合物与氧化剂反应得到相应的式(II)的砜或亚砜或者它们的混合物。
58.根据权利要求57的方法，其中所述氧化剂是3-氯过苯甲酸、过氧化氢、高碘酸钠、高碘酸钾、过硫酸氢钾、OsO4、催化性叔胺N-氧化物、过酸、氧气、臭氧、过氧化物、有机过氧化物、高锰酸钾、高锰酸锌、过硫酸钾或过氯酸钠。
59.制备根据权利要求7的式(III)或(IIIa)化合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1的式(II)或(IIa)化合物与化合物X-Y在无水有机溶剂中反应得到式(III)化合物，在化合物X-Y中，X同式(III)化合物定义，以及Y是NH2、NH(R10)、OH或SH，条件是：
a)X是R2以及R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基；或者
b)X  是(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2”)，以及n’大于2。
60.根据权利要求59的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、DMF、甲苯、DMF、丙酮、n-甲基-吡咯烷或二噁烷或者它们的组合或混合物。
61.根据权利要求59的方法，所述方法进一步包括碱。
62.根据权利要求61的方法，其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、NaH、n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、Li2CO3、Cs2CO3或吡啶。
63.制备根据权利要求7的式(III)或(IIIa)化合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1的式(II)或(IIa)化合物与化合物X-Y在不含亲核基团的无水有机溶剂中反应得到式(III)或(IIIa)化合物，在化合物X-Y中，X同式(III)化合物定义，以及
Y是氢、金属、硼酸衍生物或三烷基锡衍生物；条件是
当Y是氢时，则
a)X＝OR2’，或X是S(O)mR2’(以及m＝0)；或
b)X  是(CH2)n’N(R10′)S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10′)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14或(CH2)n’N(R2’)(R2”)以及n′＝0；或
c)X＝R2以及R2＝(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，q’＝0，以及X1是N(R10’)、O、S(O)m以及m＝0。
d)此时X是N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；以及
当Y是金属例如Li、Mg或者任何其它适宜的金属或金属络合物时，则
a)X是R2，以及R2是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基；以及
当Y是硼酸、(B(OH)2)或硼酸酯衍生物时
a)X＝R2，以及R2＝芳基或杂芳基；以及
当Y是三烷基锡衍生物例如(C1-4烷基)3Sn时，则
a)X＝R2，以及R2＝芳基或杂芳基。
64.根据权利要求63的方法，其中所述无水有机溶剂选自CH2Cl2、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、DMF和甲苯。
65.根据权利要求63的方法，所述方法进一步包括碱。
66.根据权利要求65的方法，其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、NaH、n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、Li2CO3、Cs2CO3或吡啶。
67.制备本文所述的式(I)和(Ia)化合物的方法，所述方法包括将根据权利要求7的式(III)或(IIIa)化合物与选自芳基硼酸、杂芳基硼酸或者它们的相应硼酸酯中的偶联试剂及钯催化剂在溶剂中反应得到式(I)或(Ia)化合物。
68.根据权利要求67的方法，其中所述钯催化剂是四(三苯基膦)合钯(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(dppf)2或[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)。
69.根据权利要求68的方法，其中所述钯催化剂是四(三苯基膦)合钯(0)。
70.根据权利要求67的方法，其中所述溶剂是二噁烷、THF、DMF、DMSO、NMP、丙酮、水或者它们的组合或混合物。
71.根据权利要求70的方法，其中所述溶剂是THF和H2O或者二噁烷和H2O。
72.根据权利要求67的方法，所述方法进一步包括碱。
73.根据权利要求72的方法，其中所述碱是NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOAc或者它们的组合或混合物。
74.根据权利要求72的方法，其中所述碱是K2CO3或KOAc或者它们的组合或混合物。
75.根据权利要求67的方法，其中所述芳基硼酸是R1B(OH)2、R1B(O-C1-4烷基)2或
Figure A2006800182740014C1
其中
R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；
r是具有数值2-6的整数；以及
R1是任选被取代的苯基。
76.根据权利要求75的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa′、(CR10R20)vC(O)H、ZC(Z)R11、N(R10’)C(Z)R11、N(R10’)S(O)2R7、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb  ；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb  ；或N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb；并且其中
Ra′是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vN(R10’)S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；并且其中该芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以任选被取代；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，除氢以外上述基团都可以任选被取代；
Rd和Rd’各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基，或者Rd和Rd’和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子，并且其中为C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’基团，以及R4和R14环化的环任选被取代；
R7是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；其中每个上述基团可以任选被取代；
R8在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被取代；
R9’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
v在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-2的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；并且其中除氢以外所有上述基团都任选被取代；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′和R14′可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4’R14’，除了基团SR5是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是SOH以外；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，并且其中除氢以外上述基团可以任选被取代；以及
R13在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代。
77.根据权利要求76的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb和(CR10R20)vC(Z)OR8。
78.根据权利要求77的方法，其中R8是氢或C1-4烷基，R13是氢或C1-4烷基例如甲基；Rb适合是氢、C1-4烷基、芳基或杂芳基。
79.根据权利要求78的方法，其中苯环被下述基团取代：2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-二氟、2，4，6-三氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-甲基-4-氟、2-甲基-4-氯、2-甲硫基、3-甲硫基、4-甲硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-氟-4-苯基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-甲磺酰基、3-甲磺酰基、4-甲磺酰基、3-N-环丙基酰胺、2-甲基-3-氟-5-N-环丙基酰胺、2-C(O)OH、3-C(O)OH、4-C(O)OH、2-甲基-5-C(O)OH、2-甲基-3-C(O)OH、2-甲基-4-C(O)OH、2-甲基-3-F-5-C(O)OH、4-F-苯基-1-酰胺、2-乙基-5-C(O)OH、2-乙基-3-C(O)OH、2-乙基-4-C(O)OH、2-甲基-5-二甲基酰胺、2-甲基-4-二甲基酰胺、5-二甲基酰胺和4-二甲基酰胺。
80.根据权利要求77的方法，其中苯基在各种情况下独立地被卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基二取代。
81.根据权利要求75的方法，其中芳基是苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基或2-甲基-3-氟苯基、2-甲基-4-氟苯基和2-甲基-4-氯苯基。
82.根据权利要求75的方法，其中苯基在4-或5-位被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb取代，其中Z是氧，以及Rb是任选被取代的C1-10烷基或任选被取代的杂芳基。
83.根据权利要求82的方法，其中苯环在各种情况下还独立地被卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代一次或多次。
84.根据权利要求81的方法，其中芳基是4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺、N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺、4-甲基-N-异丙基苯甲酰胺或4-甲基-N-丙基苯甲酰胺。
85.制备本文所述的式(I)和(Ia)化合物的方法，所述方法包括将根据权利要求7的式(III)或(IIIa)化合物与R1-ZnBr、R1-ZnCl、R1-Zn-R1、(R1)2-CuLi、R1-Sn(CH3)3、R1-Sn(CH2CH2CH2CH3)3或者其它R1-有机金属试剂在有机溶剂中反应，得到式(I)或(Ia)化合物。
86.根据权利要求85的方法，其中所述溶剂是二噁烷、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚或者它们的组合或混合物。
87.根据权利要求85的方法，所述方法还包括催化剂。
88.根据权利要求87的方法，其中所述催化剂是四(三苯基膦)合钯(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2或Pd(dppf)2。
89.根据权利要求85的方法，其中所述有机金属试剂中的R1-基团是在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次的苯环：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v’NRdRd’、(CR10R20)v’C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa′、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、N(R10’)C(Z)R11、N(R10’)S(O)2R7、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb；其中
Ra′是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vN(R10’)S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；并且其中该芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以任选被取代；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，除氢以外上述基团可以任选被取代；
Rd和Rd’各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基，或者Rd和Rd’和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子，并且其中为C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’基团，以及R4和R14环化的环任选被取代；
R7是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；并且其中每个上述基团可以任选被取代；
R8在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被取代；
R9’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
v在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-2的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；并且其中除氢以外所有上述基团任选被取代；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′和R14′可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9’中的其它杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4’R14’，除了基团SR5是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是SOH以外；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，并且其中除氢以外上述基团可以任选被取代；以及
R13在各种情况下独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代。
90.根据权利要求89的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)v’OR13、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb和(CR10R20)vC(Z)OR8。
91.根据权利要求90的方法，其中R8是氢或C1-4烷基，R13是氢或C1-4烷基例如甲基；Rb适合是氢、C1-4烷基、芳基或杂芳基。
92.根据权利要求78的方法，其中苯环被下述基团取代：2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-二氟、2，4，6-三氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-甲基-4-氟、2-甲基-4-氯、2-甲硫基、3-甲硫基、4-甲硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-氟-4-苯基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-甲磺酰基、3-甲磺酰基、4-甲磺酰基、3-N-环丙基酰胺、2-甲基-3-氟-5-N-环丙基酰胺、2-C(O)OH、3-C(O)OH、4-C(O)OH、2-甲基-5-C(O)OH、2-甲基-3-C(O)OH、2-甲基-4-C(O)OH、2-甲基-3-F-5-C(O)OH、4-F-苯基-1-酰胺、2-乙基-5-C(O)OH、2-乙基-3-C(O)OH、2-乙基-4-C(O)OH、2-甲基-5-二甲基酰胺、2-甲基-4-二甲基酰胺、5-二甲基酰胺和4-二甲基酰胺。
93.根据权利要求89的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次：卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
94.根据权利要求93的方法，其中苯基在各种情况下独立地被氟或甲基二取代。
95.根据权利要求87的方法，其中芳基是苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基或2-甲基-3-氟苯基。
96.根据权利要求87的方法，其中苯基在4-或5-位被C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb取代，其中Z是氧，以及Rb是任选被取代的C1-10烷基或任选被取代的杂芳基。
97.根据权利要求96的方法，其中苯环在各种情况下还独立地被卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代一次或多次。
98.根据权利要求83的方法，其中芳基是4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺、N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺、4-甲基-N-异丙基苯甲酰胺或4-甲基-N-丙基苯甲酰胺。
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