CN101456845A

CN101456845A - 4,5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物及其合成方法和药物用途

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Publication number: CN101456845A
Application number: CNA2008101501153A
Authority: CN
Inventors: 张尊听; 张创军; 刘谦光; 薛东
Original assignee: Shaanxi Normal University
Current assignee: Shaanxi Normal University
Priority date: 2008-06-24
Filing date: 2008-06-24
Publication date: 2009-06-17
Anticipated expiration: 2028-06-24
Also published as: CN101456845B

Abstract

本发明提供了一类符合通式1的4，5－二芳基－2－巯基嘧啶类化合物，其合成工艺包括：在反应釜中加入反应物异黄酮和硫脲，再加入溶剂和适量氢氧化钠溶液，控制反应液的温度，搅拌回流使其反应，得到一种4，5－二芳基－2－巯基嘧啶类化合物与未反应物的混合物，用减压抽滤和重结晶的方法使其纯化，得到本发明化合物的纯品。又提供了一种具有良好的抗白血病作用的药物和组合物，其中有治疗有效量的所合成的化合物和药学上可接受的载体，以及所合成的化合物在制备抗白血病作用药物中的应用。

Description

4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物及其合成方法和药物用途

技术领域

本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有两个氮原子作为仅有环杂原子，不与其它环稠合的杂环化合物。

背景技术

嘧啶类化合物作为一种重要的杂环化合物，具有广泛的生理活性，它们是核酸、生物酶的重要组成部分，在生物医药上可以做抗癌、抗菌素、安定药及消炎药，在农药研究中作广谱的杀虫剂和除草剂。含有巯基的嘧啶环类化合物，具有抗白血病、抗肿瘤、抗真菌、抗结核菌生长、抗病毒和降血压等作用。尽管天然的含巯基的嘧啶环类化合物及其衍生物在自然界很少存在，但由于其在医学上潜在的应用前景，含巯基的嘧啶环类化合物及其衍生物的合成是近几十年来有机合成上的热点之一，一直倍受化学家们的关注。含巯基的嘧啶环类化合物最常用的合成法是Pinner合成法，即由1，3-二酮与硫脲发生环缩合反应生成。本发明以天然异黄酮化合物为先导合成4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物具有以下优点：

1.采用“一锅煮法”，合成的路线短(一步即可得到目标化合物)，收率高。

2.反应条件温和，易于操作。

3.原子利用率高，产品纯化后处理工艺简单。

4.反应过程中不使用对环境有害的催化剂，反应溶剂为常用并可回收溶剂。

天然异黄酮广泛分布于多种植物中，是许多中草药的有效成分，具有明显的抗心率失常、抗骨质疏松、植物雌激素、抑制癌细胞生长和抗氧化等作用。但是由于该类化合物结构的限制，水溶性和脂溶性都很差，导致其生物效应无法正常发挥，如生物利用率不高和在体内吸收缓慢等。因此以天然异黄酮为先导化合物，改造其化学结构，寻找药理活性和生物利用度高的衍生物，很值得研究。含有巯基的嘧啶环类化合物，因具有抗白血病、抗肿瘤、抗真菌、抗结核菌生长、抗病毒和降血压等作用，也十分引人注目。所以以天然异黄酮化合物为先导合成4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物，既保留了异黄酮化合物的部分结构，又引入了2-巯基嘧啶环以增强它们的生物活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以天然异黄酮化合物为先导合成4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物的方法。

本发明的另一个目的在于提供一类具有药用价值的新化合物：4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物。

本发明的进一步目的在于提供一种良好的抗白血病药物和组合物。

本发明的第四个目的在于提供一种上述化合物和组合物在制备抗白血病药物中的应用。

本发明所涉及的4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物的化学结构式为通式-1。

通式-1

当通式-1中各取代基为表-1所示的原子或基团时的化合物1～11。

表-1 化合物1～11的取代基和化学名称

	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	化合物的名称
	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	化合物的名称	化合物1	OH	OH	H	H	H	H	4-(2，4-二羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物2	OH	OCH₃	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物1	OH	OH	H	H	H	H	4-(2，4-二羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物2	OH	OCH₃	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物3	OH	OCH₃	H	H	H	CH(CH₃)₂	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物4	OCH₃	OH	H	H	H	H	4-(2，4-二羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物3	OH	OCH₃	H	H	H	CH(CH₃)₂	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物4	OCH₃	OH	H	H	H	H	4-(2，4-二羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物5	OCH₃	OCH₃	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物6	OCH₃	OCH₃	H	H	H	CH(CH₃)₂	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物5	OCH₃	OCH₃	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物6	OCH₃	OCH₃	H	H	H	CH(CH₃)₂	4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物7	OC₂H₅	OC₂H₅	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物8	H	OCH(CH₃)₂	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基-2-巯基嘧啶	化合物7	OC₂H₅	OC₂H₅	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-2-巯基嘧啶
化合物8	H	OCH(CH₃)₂	H	H	H	H	4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基-2-巯基嘧啶	化合物9	H	OCH(CH₃)₂	H	Br	H	H	4-(2-羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基)-5-苯基-2-巯基嘧啶
化合物10	OCH₃	OCH₃	OCH₃	H	H	H	4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物9	H	OCH(CH₃)₂	H	Br	H	H	4-(2-羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基)-5-苯基-2-巯基嘧啶
化合物10	OCH₃	OCH₃	OCH₃	H	H	H	4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶	化合物11	OCH₃	OCH₃	OCH₃	H	OCH₃	H	4-(2-羟基-4，5，6-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶

采用化学反应合成本发明的化合物1～11的方法如下：

在反应釜中加入一种异黄酮化合物和异黄酮化合物1～3倍重量的硫脲，再加入异黄酮化合物50～100倍重量的溶剂和10～30倍重量的3mol/L氢氧化钠溶液，控制反应液的温度为70～90℃，搅拌回流使其反应2.0～10.0小时，得权利要求1中化合物1～11的一种4，5-二芳基-2-巯基嘧啶化合物与未反应物的混合物；将反应后的混合液用稀HCl溶液中和至中性，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的稀NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用稀HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色沉淀，用减压抽滤的方法分离，得到粗品，再加入粗品10～20倍重量的50～80％乙醇溶液重结晶使其纯化，得到4，5-二芳基-2-巯基嘧啶化合物的纯品。

本发明化合物1～11的合成方法中，化学反应所用的溶剂可以是乙醇、甲醇、乙二醇。

化合物1～11的合成方法，其中所说的异黄酮包括：4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮。

本发明化合物1～11的合成方法中，化学反应的最佳溶剂为无水乙醇，化学反应的最佳温度为80℃，化学反应的最佳时间分别为：化合物1～4为6.0小时，化合物5～11为2.0小时。

本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述化合物1～11中的一种为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的化合物和药物组合物可用于制备抗白血病药物中的应用。

本发明有效成分化合物1～11中的一种制备抗白血病药物用常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含作为活性成分的化合物1～11中的一种，该活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合。该药用制剂可以是固体形式如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂；也可以是液体形式如注射剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂等。

上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因和抗坏血酸等。

上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。

本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5～95％的活性成分。

本发明的活性成分化合物1～11中的一种制成各种制剂型的口服药物，成人口服，药物中化合物1～11中的一种的含量应为每天150mg，一日三次，每次药物中化合物1～11中的一种的含量为50mg，14天为一个疗程，治疗2～3个疗程。成人肌肉注射，药物中化合物1～11中的一种的含量应为每天80mg，一日两次，14天为一个疗程，治疗2个疗程；静脉点滴，成人用量，药物中化合物1～11中的一种的含量应为每天80mg，一日一次，14天为一个疗程，治疗2个疗程。口服药物或注射药物，儿童用药酌情减量。

发明人从本发明的化合物1～11中选取了化合物5和7委托试验单位进行了药效试验，通过四氮唑盐(Methyl-Thiazol-Tetrozolium，MTT)还原法测得受试化合物均具有良好的抗白血病生物活性。本发明制备的4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物是一类结构近似的化合物，它们都是在2-巯基嘧啶的4位和5位分别有一个苯环，且嘧啶环4位苯环的2位均有酚羟基。由此推断本发明的化合物1～11都具有良好的抗白血病生物活性。若将它们用于临床试验，预期将会有较好的治疗效果。本发明的合成方法采用异黄酮化合物与硫脲直接反应法，具有工艺简便，所用的设备简单、产品的收率高和生产成本低等优点。

附图说明

图1a、图1b和图1c分别是本发明化合物1的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图2a、图2b和图2c分别是本发明化合物2的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图3a、图3b和图3c分别是本发明化合物3的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图4a、图4b和图4c分别是本发明化合物4的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图5a、图5b和图5c分别是本发明化合物5的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图6a、图6b和图6c分别是本发明化合物6的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图7a和图7b是本发明化合物7的红外光谱图和氢核磁共振谱图；图8a、图8b和图8c分别是本发明化合物8的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图9a、图9b和图9c分别是本发明化合物9的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图10a、图10b和图10c分别是本发明化合物10的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图；图11a、图11b和图11c分别是本发明化合物11的红外光谱图、氢核磁共振谱图和碳核磁共振谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。

一、化合物1～11合成实施例

实施例1

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率78％)。

采用本实施例合成的化合物1，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为282.6-284.4℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图1a，本实施例的化合物1分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3837，3793，3646，3395，2914，1608，1552，1389，1241，1163，1044，834。

参见图1b，本实施例的化合物1分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.84(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.1Hz)，6.24(1H，d，J＝8.0Hz)，6.06(1H，s)。

参见图1c，本实施例的化合物1分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：176.23，164.48，163.44，160.13，158.41，157.08，131.66，130.84，129.46，126.72，115.37，114.52，106.87，103.17。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率80％)，化合物3(产率79％)，化合物4(产率82％)，化合物5(产率95％)，化合物6(产率93％)，化合物7(产率96％)，化合物8(产率98％)，化合物9(产率94％)，化合物10(产率93％)，化合物11(产率92％)。

采用本实施例合成的化合物2，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为248.6-249.8℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图2a，本实施例的化合物2分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3411，3250，3151，2937，2833，1596，1462，1496，1248，1095，817，557。

参见图2b，本实施例的化合物2的分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.83(1H，s)，7.04(2H，d，J＝7.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(2H，d，J＝7.7Hz)，6.39(1H，s)，6.24(1H，d，J＝7.0Hz)，3.72(3H，s)。

参见图2c，本实施例的化合物2分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：176.81，164.62，162.97，160.73，158.42，157.03，132.05，129.69，125.60，121.74，115.62，111.90，105.54，101.46，55.26。

采用本实施例合成的化合物3，经测试，其理化性能如下：

淡黄色色晶体，熔点为241.3-242.8℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图3a，本实施例的化合物3分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3436，2962，1651，1568，1462，1290，1188，1046，831，783，712，478。

参见图3b，本实施例的化合物3分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.94(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，6.83(2H，s)，6.38(1H，s)，6.24(1H，d，J＝6.0Hz)，3.70(3H，s)，3.24(2H，m)，1.03(12H，d，J＝6.8Hz)。

参见图3c，本实施例的化合物3分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：176.61，164.52，162.38，160.68，158.40，157.02，135.36，131.74，125.80，123.32，115.48，112.05，105.34，101.33，55.25，25.92，22.67。

采用本实施例合成的化合物4，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为259.7-261.5℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图4a，本实施例的化合物4分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3307，2923，2841，1600，1555，1516，1389，1248，1179，856，831，792，557。

参见图4b，本实施例的化合物4分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.81(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.27(1H，s)，6.14(1H，d，J＝6.6Hz)，3.76(3H，s)。

参见图4c，本实施例的化合物4分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：176.82，164.82，162.98，160.85，158.32，156.95，132.07，129.70，125.67，122.38，115.54，112.36，105.55，101.45，55.26。

采用本实施例合成的化合物5，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为246.2-247.8℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图5a，本实施例的化合物5分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3441，2923，2838，1600，1537，1453，1322，1249，1178，833，659，560，403。

参见图5b，本实施例的化合物5分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.86(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.0Hz)，6.38(1H，s)，6.21(1H，d，J＝6.3Hz)，3.75(3H，s)，3.72(3H，s)。

参见图5c，本实施例的化合物5分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：177.32，164.33，163.23，161.59，158.90，156.62，132.03，129.74，127.41，121.20，116.46，111.85，105.59，101.53，55.25，55.10。

采用本实施例合成的化合物6，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为238.6-240.2℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图6a，本实施例的化合物6分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3739，3436，2960，2922，1641，1591，1435，1296，1205，1160，1024，841。

参见图6b，本实施例的化合物6分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.96(1H，s)，6.94(1H，d，J＝7.7Hz)，6.84(2H，s)，6.64(1H，s)，6.23(1H，d，J＝6.9Hz)，3.83(3H，s)，3.76(3H，s)，3.22(2H，m)，1.02(12H，d，J＝6.8Hz)。

参见图6c，本实施例的化合物6分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹3C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：178.23，164.85，163.58，162.09，158.90，157.28，132.03，129.73，127.62，121.36，116.20，111.95，105.58，101.52，55.25，55.11，25.96，22.78。

采用本实施例合成的化合物7，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为247.6-249.2℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图7a，本实施例的化合物7分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3438，2921，2852，1600，1531，1454，1385，1025，552。

参见图7b，本实施例的化合物7分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：13.95(1H，s)，13.36(1H，s)，7.84(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，6.34(1H，s)，6.20(1H，d，J＝8.0Hz)，4.00(4H，m)，1.30(6H，d，J＝6.5Hz)。

采用本实施例合成的化合物8，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为236.8-238.5℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图8a，本实施例的化合物8分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3442，2977，2925，2362，1597，1531，1456，1378，1318，1274，1164，1104，850，551。

参见图8b，本实施例的化合物8分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.97(1H，s)，7.30(5H)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，6.34(1H，s)，6.16(1H，d，J＝8.1Hz)，4.58(1H，m)，1.22(6H，d，J＝6.0Hz)。

参见图8c，本实施例的化合物8分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：177.26，164.21，162.31，161.42，158.59，156.74，132.19，128.46，127.84，121.38，116.38，111.41，106.69，102.77，69.55，21.65。

采用本实施例合成的化合物9，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为235.9-237.8℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图9a，本实施例的化合物9分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3341，2979，2923，1597，1555，1427，1384，1326，1265，1158，1105，702。

参见图9b，本实施例的化合物9分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：7.99(1H，s)，7.37(3H)，7.27(2H)，7.13(1H)，6.51(1H)，4.62(1H，m)，1.27(6H，d，J＝3.7Hz)。

参见图9c，本实施例的化合物9分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：181.21，164.38，162.76，161.44，158.72，156.89，132.19，128.49，127.82，121.35，116.38，111.40，106.70，102.80，69.53，21.67。

采用本实施例合成的化合物10，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为264.6-266.3℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图10a，本实施例的化合物10分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3440，3066，2926，1612，1572，1513，1345，1245，1106，1070，1033，831。

参见图10b，本实施例的化合物10分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：13.78(1H，s)，9.97(1H，s)，8.51(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，6.83(2H，d，J＝7.5Hz)，5.99(2H，d)，3.69(9H，s)。

参见图10c，本实施例的化合物10分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：178.12，165.34，162.24，161.34，158.69，155.78，133.13，129.24，128.85，126.48，113.61，104.65，93.35，89.79，55.52，55.39，55.09。

采用本实施例合成的化合物11，经测试，其理化性能如下：

淡黄色晶体，熔点为278.7-279.8℃，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。

参见图11a，本实施例的化合物11分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3453，3138，2960，2869，1621，1563，1461，1386，1286，1187，1102，945，847，787，710，565，491。

参见图11b，本实施例的化合物11分子结构中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR[300MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：8.48(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，6.02(1H，s)，3.70(12H，s)。

参见图11c，本实施例的化合物11分子结构中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR[75MHz，DMSO-d₆/TMS，δ(ppm)]：176.85，165.82，162.84，161.76，158.82，156.02，131.99，129.62，128.03，127.14，114.14，105.57，93.68，90.65，56.02，55.76，55.22，55.05。

实施例2

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮1倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率72％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率70％)，化合物3(产率69％)，化合物4(产率72％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率90％)，化合物7(产率94％)，化合物8(产率95％)，化合物9(产率91％)，化合物10(产率90％)，化合物11(产率87％)。

实施例3

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮3倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率78％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率81％)，化合物3(产率80％)，化合物4(产率82％)，化合物5(产率94％)，化合物6(产率92％)，化合物7(产率93％)，化合物8(产率96％)，化合物9(产率96％)，化合物10(产率95％)，化合物11(产率90％)。

实施例4

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物50倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率72％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率68％)，化合物3(产率66％)，化合物4(产率70％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率90％)，化合物7(产率94％)，化合物8(产率95％)，化合物9(产率89％)，化合物10(产率88％)，化合物11(产率85％)。

实施例5

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和20倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率73％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率75％)，化合物3(产率76％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率91％)，化合物7(产率94％)，化合物8(产率93％)，化合物9(产率90％)，化合物10(产率89％)，化合物11(产率87％)。

实施例6

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和30倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率70％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率72％)，化合物3(产率73％)，化合物4(产率75％)，化合物5(产率88％)，化合物6(产率85％)，化合物7(产率90％)，化合物8(产率88％)，化合物9(产率84％)，化合物10(产率83％)，化合物11(产率82％)。

实施例7

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为75℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率74％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率78％)，化合物3(产率76％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率91％)，化合物7(产率92％)，化合物8(产率95％)，化合物9(产率90％)，化合物10(产率91％)，化合物11(产率90％)。

实施例8

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为70℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品在(产率69％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率68％)，化合物3(产率66％)，化合物4(产率70％)，化合物5(产率88％)，化合物6(产率87％)，化合物7(产率91％)，化合物8(产率93％)，化合物9(产率86％)，化合物10(产率85％)，化合物11(产率82％)。

实施例9

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为85℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率75％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率81％)，化合物3(产率76％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率96％)，化合物7(产率92％)，化合物8(产率95％)，化合物9(产率91％)，化合物10(产率95％)，化合物11(产率88％)。

实施例10

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为90℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率72％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率78％)，化合物3(产率72％)，化合物4(产率75％)，化合物5(产率90％)，化合物6(产率963％)，化合物7(产率90％)，化合物8(产率91％)，化合物9(产率93％)，化合物10(产率94％)，化合物11(产率87％)。

实施例11

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应4.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率75％)。

化合物2～11的制备

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率76％)，化合物3(产率75％)，化合物4(产率77％)，化合物5(产率96％)，化合物6(产率95％)，化合物7(产率98％)，化合物8(产率98％)，化合物9(产率96％)，化合物10(产率95％)，化合物11(产率94％)。

实施例12

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应2.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率72％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率73％)，化合物3(产率70％)，化合物4(产率75％)，化合物5(产率96％)，化合物6(产率95％)，化合物7(产率98％)，化合物8(产率98％)，化合物9(产率96％)，化合物10(产率97％)，化合物11(产率96％)。

实施例13

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应8.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率79％)。

化合物2～11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率81％)，化合物3(产率80％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率93％)，化合物6(产率94％)，化合物7(产率94％)，化合物8(产率95％)，化合物9(产率95％)，化合物10(产率91％)，化合物11(产率90％)。

实施例14

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应10.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率81％)。

化合物2～11的合成

实施例15

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的95％乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率76％)。

化合物2-11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率78％)，化合物3(产率78％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率91％)，化合物7(产率92％)，化合物8(产率95％)，化合物9(产率91％)，化合物10(产率90％)，化合物11(产率88％)。

实施例16

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的甲醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率72％)。

化合物2-11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率75％)，化合物3(产率75％)，化合物4(产率78％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率88％)，化合物7(产率90％)，化合物8(产率94％)，化合物9(产率90％)，化合物10(产率87％)，化合物11(产率86％)。

实施例17

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的乙二醇和10倍重量的3mol/LNaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液用5％ HCl溶液中和至中性后，减压蒸干，用反应混合液总体积2倍量的5％ NaOH溶液将蒸干后的固体溶解后，再用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率76％)。

化合物2-11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率78％)，化合物3(产率75％)，化合物4(产率81％)，化合物5(产率94％)，化合物6(产率92％)，化合物7(产率91％)，化合物8(产率96％)，化合物9(产率93％)，化合物10(产率91％)，化合物11(产率88％)。

实施例18

化合物1的合成

在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮和4′，7-二羟基异黄酮2倍重量的硫脲加入反应釜中，再加入4′，7-二羟基异黄酮化合物100倍重量的无水乙醇和10倍重量的3mol/L NaOH溶液，控制反应液的温度为80℃，搅拌回流使其反应6.0小时，得到化合物1和未反应原料的混合物，将反应后的混合液倒入其总体积10倍量的蒸馏水中，用5％ HCl溶液中和至中性，静置过夜析出淡黄色的沉淀，用减压抽滤的方法分离，得化合物1的粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1的纯品(产率68％)。

化合物2-11的合成

在本实施例中，以7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替本实施例中化合物1的合成中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与本实施例中化合物1的合成相同，可分别得到化合物2(产率72％)，化合物3(产率70％)，化合物4(产率73％)，化合物5(产率86％)，化合物6(产率84％)，化合物7(产率90％)，化合物8(产率92％)，化合物9(产率87％)，化合物10(产率85％)，化合物11(产率83％)。

二、制剂实施例

实施例19

以制备本发明化合物1片剂1000片为例所用的原料和辅料配比如下：

化合物 150g

淀粉 250g

淀粉浆(10％) 85g

硬脂酸镁 15g

采用常规片剂的制备工艺制成，每片重0.4g，每片4-(2，4-二羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶的含量为50mg。用法：成人一日三次，每次1片口服，儿童酌情减量。

制备本发明化合物2～11的片剂制备工艺与制备本发明化合物1片剂制备工艺相同。

实施例20

以制备本发明化合物1散剂1000袋为例所用的原料和辅料配比如下：

化合物 140g

乳糖 2800g

淀粉浆(10％) 60g

采用常规散剂的制备工艺制成，每袋重3g，每片化合物1的含量为50mg。用法：成人一日三次，每次1袋口服，儿童酌情减量。

制备本发明化合物2～11的散剂制备工艺与制备本发明化合物1散剂制备工艺相同。

发明人将本发明的有效成分化合物5和7：4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶和4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-2-巯基嘧啶委托试验单位进行了药效试验，例举下列实验内容及其试验结果，证明用本发明制备的药物治疗白血病的有效性。

1.受试药物

4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-2-巯基嘧啶(NC00135957)和4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶(NC00135959)。

2.实验细胞

HL-60肿瘤细胞。

3.实验原理

四氮唑盐法(Methyl-Thiazd-Tetrozolium，MTT)是肿瘤药物体外敏感性预测方法之一，该法因快速、简便、敏感等优点，目前已广泛应用于各种恶性肿瘤的药敏试验。MTT法由Mosmann于1983年首先用于研究L-2等细胞因子对鼠淋巴瘤细胞系存活和增殖作用的影响。其原理是利用肿瘤细胞内线粒体呼吸链上的琥珀酸脱氢酶能把3-(4，5)-2-噻唑-(2，5)-二苯基溴化四氮唑蓝(MTT)还原成蓝紫色的甲瓒(formazan)结晶物，而死细胞和红细胞则无这种能力，甲瓒可溶解于酸化异丙醇或二甲基亚砜(DMSO)中，呈蓝色溶液，它的颜色可与活细胞数成正比。目前MTT法被用于各种肿瘤体外药敏谱的研究。根据这一原理，在培养板中加入一定数量肿瘤细胞悬液，然后加入一定浓度的化疗药物培育3-4天，移去培养液后加入三联液(SDS-异丁醇-盐酸)所生成的有色化合物，在酶标仪波长570nm处，通过检测光密度值(OD)的变化，就能定量反映残余肿瘤活细胞数目的变化，从而推算出肿瘤细胞在化疗药中的存活率和抑制率来确定对化疗药物的敏感性。

抑制率＝[(对照组OD值-样品组OD值)/对照组OD值]×100％

4.实验方法与结果

在10个培养板中各加入相同数量肿瘤细胞悬液，然后分别加入浓度(M)为10^-4、10^-5、10^-6、10^-7、10^-8的NC00135957和NC00135959培育72小时，在酶标仪570nm波长处测定每个小孔的OD值，再根据抑制率＝[(对照组OD值-样品组OD值)/对照组OD值]×100％推算出不同浓度样品对HL-60肿瘤细胞生长的抑制率(见表-2)。

表-2 不同浓度样品对HL-60肿瘤细胞生长的抑制率

Claims

1.下述通式-1的4，5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物：

通式-1

表-1 化合物1～11的取代基和化学名称

R₁ R₂ R₃ R₄ R₅ R₆ 化合物的名称化合物1 OH OH H H H H 4-(2，4-二羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶化合物2 OH OCH₃ H H H H 4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶化合物3 OH OCH₃ H H H CH(CH₃)₂ 4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-2-巯基嘧啶化合物4 OCH₃ OH H H H H 4-(2，4-二羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶化合物5 OCH₃ OCH₃ H H H H 4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶化合物6 OCH₃ OCH₃ H H H CH(CH₃)₂ 4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶化合物7 OC₂H₅ OC₂H₅ H H H H 4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-2-巯基嘧啶化合物8 H OCH(CH₃)₂ H H H H 4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基-2-巯基嘧啶化合物9 H OCH(CH₃)₂ H Br H H 4-(2-羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基)-5-苯基-2-巯基嘧啶化合物10 OCH₃ OCHH₃ OCH₃ H H H 4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶化合物11 OCH₃ OCH₃ OCH₃ H OCH₃ H 4-(2-羟基-4，5，6-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-巯基嘧啶

2.一种权利要求1中化合物1～11的合成方法，该方法包括以下步骤：

3.按照权利要求2所述的权利要求1中化合物1～11的合成方法，其中异黄酮化合物与硫脲的反应温度为70～90℃，化学反应时间为2.0～10.0小时。

4.按照权利要求2所述的权利要求1中化合物1～11的合成方法，其中所说的溶剂是乙醇或或甲醇或乙二醇。

5.按照权利要求2所述的权利要求1中化合物1～11的合成方法，其中所说的异黄酮包括：4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮。

6.一种具有抗白血病作用的药物和组合物，其中有治疗有效量的权利要求1中化合物1～11的一种和药学上可接受的载体。

7.权利要求1中化合物1～11在制备抗白血病药物中的应用。