CN116217611B - 一种环丁酮衍生物及制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种环丁酮衍生物及制备方法、用途，属于药物化学领域，该环丁酮衍生物为式Ia或Ib所示化合物，该式Ia或Ib所示化合物具有良好的TRPV1抑制活性和抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种环丁酮衍生物及制备方法、用途。
背景技术
阿片类药物是治疗病理性疼痛的主要选择，但其多种不良反应如耐受、成瘾、便秘、呼吸抑制等极大限制了其临床应用。开发新型高效镇痛低不良反应镇痛药物是最大的临床需求之一。TRPV1(transient receptor potential vanilloid subfamily 1,瞬时感受器电位香草酸亚型1)作为一种非选择性阳离子配体门控通道，主要表达于中、小型伤害性感觉神经元，对环境温度变化敏感，当环境温度≥43℃时，TRPV1通道打开，将热刺激信号转换为电信号，产生动作电位，并传导痛觉，因此TRPV1介导痛觉感受器产生动作电位、参与疼痛调制以及痛觉敏感。因此，TRPV1通道在病理性疼痛的产生和发展中扮演着重要的角色，有望成为治疗病理性疼痛的新靶点。2004年，Giovanni Appendino团队和Vincenzo DiMarzo团队合作发现(Eur.J.Org.Chem.2004,3413)，对PPAHV(phorbol 12-phenyl-acetate13-acetate 20-homovanillate，一种佛波醇衍生物)进行衍生，获得具有环丁酮及环丁醇结构的佛波醇衍生物，其中大多数化合物对TRPV1表现出良好活性(其EC50值范围在10μM左右)。
佛伯醇及其衍生物例如EBC-46(tigilanol tiglate)可以激活某些形式的PKC(protein kinase C,蛋白激酶C)，促进针对肿瘤的局部免疫反应继而破坏肿瘤的血管，并最终杀死癌细胞。
因此，鉴于佛伯醇的复杂结构，生产成本高。本发明旨在获得结构简单、易于合成和制造的具有同等生物活性的环丁酮衍生物，该衍生物小分子化合物具有良好的TRPV1抑制活性和抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供了一种环丁酮类TRPV1抑制剂，该抑制剂具有抗肿瘤活性作用。具体提供一种具有TRPV1抑制活性和抗肿瘤活性作用的环丁酮衍生物及其制备方法、用途，该衍生物为式Ia或式Ib所示的化合物。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，选自式Ia或式Ib所示化合物或药学上可接受的盐，
式中，
R1是取代或未取代的硅氧基；
R2是H；
R3是H、C1-C4烷基、丙烯基或-CH2C(O)CH3基。
优选的，
R1是
R2是H；
R3是H、甲基、乙基、-CH2-CH=CH2基或-CH2C(O)CH3基。
在一具体实施方案中，本发明的式Ia或式Ib所示化合物，选自：
本发明的式Ia或式Ib所示化合物可以通过下列的反应式制得：
上述反应式中，
R1是取代或未取代的硅氧基；
R2是H；
R3是H、C1-C4烷基、丙烯基或-CH2C(O)CH3基。
优选的，
R1是
；
R2是H；
R3是H、甲基、乙基、-CH2-CH=CH2基或-CH2C(O)CH3基。
进一步将式Ia化合物转化为其衍生物式Ib化合物。
本发明还提供了上述式Ia或式Ib所示化合物或药学上可接受的盐在制造治疗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤选自宫颈癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌、肝癌和骨肉瘤。
本发明还提供了一种药物组合物，含有上述本发明的式Ia或式Ib所示化合物或药学上可接受的盐和药用辅料。
所述药物组合物的给药方式是口服固体制剂如片剂和胶囊、注射剂、颗粒剂、口服液。
所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧剂、防腐剂、甜味剂等，可以选自本领域常规的辅料和工艺制备。
具体实施方式
下面通过具体的实例对本发明进行详细说明，以帮助理解本发明的精神实质，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1 化合物1的合成
第一步：将CuI(1.91g,10mmol)和Et2O(乙醚,200mL)加入到500mL圆底瓶，将圆底瓶置于-78℃低温浴并搅拌30min，随后将化合物1-1(0.5M in THF,100mL,50mmol)逐滴加入到圆底瓶并搅拌30min后将圆底瓶置于-30℃低温浴并搅拌30min；随后将化合物1-2(3.91mL,50mmol)经注射器用时20min逐滴加入圆底瓶，-30℃反应30min；将200mL饱和氯化铵溶液逐滴加入圆底瓶淬灭反应并升到室温，水相用Et2O(乙醚,100mL×3次)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、5℃条件下旋转蒸发浓缩至恒重，得无色油状液体化合物1-3(5.92g,yield=80%)。
第二步：将化合物1-3(5.92g,40mmol)、TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷,13.19g,48.0mmol)DMF(N,N-二甲基甲酰胺,100mL)和咪唑(6.81g,100mmol)加入到250mL圆底瓶，将圆底瓶置于60℃油浴并搅拌2h，冷却到室温，向圆底瓶加入EA(乙酸乙酯,300mL)，有机相用水(100mL×3次)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩并柱层析色谱分离(PE到PE/EA=200/1做洗脱剂)，得无色油状液体化合物1-4(11.62g,yield=75%)。
第三步：将化合物1-4(11.62g,30mmol)、NaI(碘化钠,13.19g,48.0mmol)和丙酮(60mL)加入到250mL封管，将封管置于100℃油浴并搅拌24h，冷却到室温，将丙酮旋转蒸发浓缩掉后加入200mL水，水相用PE(200mLx3次)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩并柱层析色谱分离(PE做洗脱剂)，得无色油状液体化合物1(13.64g,yield=95%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,4H)，7.46–7.35(m,6H)，4.98–4.90(m,1H)，3.41(dtd,J=6.9,5.5,4.3Hz,1H)，3.14(d,J=4.1Hz,2H)，2.33–2.17(m,2H)，1.63(d,J=0.9Hz,3H)，1.49(s,3H)，1.08(s,9H)。
实施例2 化合物2的合成
第一步：将NaHMDS(2.0M in Toluene,3.1mL)和THF(四氢呋喃,10mL)加入到50mL长颈单口瓶，将反应瓶置于-78℃低温浴并搅拌30min，随后将化合物2-1(679.1mg,6mmol)逐滴加入到圆底瓶并搅拌30min；将反应瓶置于0℃低温浴并搅拌30min，随后加入化合物1(3.01g,6.3mmol)，随后将反应瓶置于60℃油浴并搅拌8h；冷却到室温后，加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA(乙酸乙酯,10mL×3次)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩并柱层析色谱分离(PE/EA = 5/1做洗脱剂)，得无色油状液体化合物2-2(2.32g, yield=83%)。
第二步：将化合物2-2(2.32g,5mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.64g,1.6eq.,8mmol)和1,2-DCE(1,2-二氯乙烷,40mL)加入250mL两颈瓶中，将反应瓶置于100℃油浴后将Tf2O(三氟甲磺酸酐,1.0mL,6mmol)溶于1,2-DCE(10mL)经注射泵用时12h逐滴加入反应瓶，冷却至室温后将反应液浓缩，依次加入K2CO3(1.0g)、H2O(50mL)和THF(50mL)，反应液升温至65℃并搅拌4h后冷却至室温。将反应液浓缩后加入1N HCl水溶液(80mL)，抽滤并t-BuOMe洗涤(50mL×4次)，滤液分液后水相采用t-BuOMe(甲基叔丁基醚,50mL×4次)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩并进行柱层析色谱分离纯化(PE/EtOAc=20/1到PE/EtOAc=10/1为洗脱剂)，产品经浓缩后油泵减压抽干至恒重，得微黄色油状体化合物2(749.89mg,yield=38%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(m,J=7.9,3.3,1.5Hz,4H)，7.36–7.27(m,6H)，3.91(t,J=4.8Hz,1H)，2.45(d,J=4.6Hz,2H)，2.37–2.26(m,2H)，2.11-1.89(m,2H)，0.98(s,9H)，0.93(s,6H)。
实施例3 化合物3的合成
第一步：将NaHMDS(2.0M in Toluene,3.1mL)和THF(四氢呋喃,10mL)加入到50mL长颈单口瓶，将反应瓶置于-78℃低温浴并搅拌30min，随后将化合物3-1(763,2mg,6mmol)逐滴加入到圆底瓶并搅拌30min；将反应瓶置于0℃低温浴并搅拌30min，随后加入化合物1(3.05g,6.3mmol)，随后将反应瓶置于60℃油浴并搅拌8h；冷却到室温后，加10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA(乙酸乙酯,10mL×3次)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩并柱层析色谱分离(PE/EA=5/1做洗脱剂)，得无色油状液体化合物3-2(2.26g, yield=79%)。
第二步：将化合物3-2(2.26g,5mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.64g,1.6eq.,8mmol)和1,2-DCE(1,2-二氯乙烷,40mL)加入250mL两颈瓶中，将反应瓶置于100℃油浴后将Tf2O(三氟甲磺酸酐,1.0mL,6mmol)溶于1,2-DCE(10mL)经注射泵用时12h逐滴加入反应瓶，冷却至室温后将反应液浓缩，依次加入K2CO3(1.0g)、H2O(50mL)和THF(50mL)，反应液升温至65℃并搅拌4h后冷却至室温。将反应液浓缩后加入1N HCl水溶液(80mL)，抽滤并t-BuOMe洗涤(50mL×4次)，滤液分液后水相采用t-BuOMe(甲基叔丁基醚,50mL×4次)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩并进行柱层析色谱分离纯化(PE/EtOAc=20/1到PE/EtOAc=10/1为洗脱剂)，产品经浓缩后油泵减压抽干至恒重，得微黄色油状体化合物3(616.8mg,yield=32%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(ddd,J=7.9,3.3,1.5Hz,4H)，7.36–7.27(m,6H)，3.87(t,J=4.7Hz,1H)，2.42(d,J=4.6Hz,1H)，2.35–2.24(m,2H)，2.10(dd,J=14.5,4.5Hz,1H)，1.83(d,J=14.3Hz,1H)，0.97(s,9H)，0.91(s,6H)，0.79(s,3H)。
实施例4 化合物4的合成
第一步：将3-烯-1-戊酸(3.00mL,36.0mmol)与DCM(100mL)加入到250mL反应瓶中，加入HOBt(7.90g,45.0mmol)、EDCI HCl(8.70g,45.0mmol),室温搅拌30min后冷却到0℃后，加入NEt3(6.25mL,45.0mmol)与四氢吡咯(3.0mL,30.0mmol)并室温搅拌过夜，反应液浓缩后，进行柱层析色谱分离纯化(PE/EtOAc=1/1到EtOAc为洗脱剂)，产品经浓缩后油泵减压抽干至恒重，得淡黄色油状体化合物4-2(4.13g,yield=90%)。
第二步：将NaHMDS(2.0M in Toluene,11mL)和THF(四氢呋喃,200mL)加入到500mL长颈单口瓶，将反应瓶置于-78℃低温浴并搅拌30min，随后将化合物4-2(2.78g,20mmol)逐滴加入到圆底瓶并搅拌30min；将反应瓶置于0℃低温浴并搅拌30min，随后加入化合物1(10.53g,22mmol)，随后将反应瓶置于60℃油浴并搅拌8h；冷却到室温后，加入200mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA(乙酸乙酯,200mL×3次)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩并柱层析色谱分离(PE/EA=5/1做洗脱剂)，得无色油状液体化合物4-3(9.0g, yield=89%)。
第三步：将化合物4-3(9.0g,17.9mmol)、2,6-t-Bu-4-MePy(5.8g,28.6mmol)和DCE(160mL)加入500mL两颈瓶中，将反应瓶置于100℃油浴后将Tf2O(3.80mL,22.3mmol)溶于DCE(20mL)经注射泵用时12h逐滴加入反应瓶，冷却至室温后将反应液浓缩，依次加入K2CO3(5.0g)、H2O(100mL)和THF(100mL)，反应液升温至65℃并搅拌4h后冷却至室温。将反应液浓缩后加入(100mL)和1N HCl(80mL)，t-BuOMe萃取(50mL×4次)。合并有机相经无水Na2SO4干燥、抽滤和浓缩后，进行柱层析色谱分离纯化(PE/EtOAc=20/1到PE/EtOAc=10/1为洗脱剂)，产品经浓缩后油泵减压抽干至恒重，得化合物4-4无色油状体2310.7mg(产率为30%)。
第四步：取化合物4-4（350mg,0.80mmol）溶于THF(5mL)加入25mL反应瓶中并冷却到–25℃后，加入2-溴丙烯基溴化镁(1M in THF,2.40mL,3.0eq.,2.40mmol)后–25℃条件下进行过夜反应，加入饱和NH4Cl溶液(1.0mL)淬灭反应并然后加入H2O(5mL)稀释，EtOAc萃取(5mL×3次)。合并有机相经无水Na2SO4干燥、抽滤和浓缩后，进行柱层析色谱分离纯化(PE为洗脱剂)，产品经浓缩后油泵减压抽干至恒重，得无色油状液体200.4mg。在手套箱中称取Pd(OAc)2(95.0mg,1.0eq.,0.42mmol)于25mL反应瓶中，将所得200.4mg粘稠液体(0.42mmol,1.0eq.)溶于DCE(5mL)加入体系并室温搅拌10h。反应液浓缩后，进行柱层析色谱分离纯化(PE/EtOAc=15/1到PE/EtOAc=5/1为洗脱剂)，产品经浓缩后油泵减压抽干至恒重得白色固体化合物4(78.1mg,yield=16%，用PE/EtOAc=20/1进行单晶培养)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J=6.6Hz,4H)，7.40–7.31(m,6H)，4.52(s,1H)，4.50–4.44(m,1H)，4.18–4.09(m,1H)，2.88(d,J=15.7Hz,1H)，2.32(dd,J=14.2,6.3Hz,2H)，2.10(s,3H)，2.03(ddd,J=24.8,11.6,4.7Hz,2H)，1.96–1.91(m,2H)，1.53(s,3H)，1.43(d,J=4.3Hz,3H)，1.19(s,3H)，1.05(s,9H)。
实施例5 TRPV1活性抑制测试
本试验采用稳定转染TRPV1的人胚胎肾293细胞为检测对象，TRPV1-HEK293细胞先与Ca2+染料孵育，在470～495nm激发波长下，515～575nm范围内以1s的采样间隔采集基础荧光信号F0。测试开始后，先不加样品，连续检测细胞板的基线荧光强度60s，以最初10个时间点荧光信号的平均值作为基础荧光强度值（F0）。随后，自动加样并连续检测荧光强度值（F）400s，检测时间共460s。分别计算每个测试时间点各孔荧光强度F的平均值F和相对荧光强度F/F0，生成时间-F/F曲线。计算时间-F/F0曲线60s～300s的曲线下面积（Area UnderCurve，AUC），将AUC值作为钙离子内流效应的衡量指标，并依此计算出EC50，结果见表1。
表1 化合物1-4及4-4的TRPV1活性抑制
以上生物活性测试数据显示：化合物2、3、4对TRPV1具有良好的活性抑制。
实施例6 抗肿瘤的生物活性测试
将Hela（宫颈癌细胞）、T24（膀胱癌细胞）、A549（肺癌细胞）、HepG2（肝癌细胞）、HCT-8（结肠癌细胞）、U2OS（骨肉瘤细胞）等按照标准方法培养，按照ATCC标准方法在孵化箱24℃进行24h孵化后加入以上实施例1-4制备的化合物(DMSO溶液)，然后继续在孵化箱孵化24h用cck8方法在酶联检测仪在450nm波长测得吸光度(a)值，计算出本发明化合物对以上细胞的抑制作用。结果见表2。
表2 化合物1-4和4-4的肿瘤细胞活性
以上生物活性测试数据显示：化合物2对宫颈癌细胞、膀胱癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞具有优异的抑制活性；化合物3对宫颈癌细胞、膀胱癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞具有优异的抑制活性；化合物4对宫颈癌细胞、膀胱癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞具有优异的抑制活性，化合物4-4对宫颈癌细胞、膀胱癌细胞具有优异的抑制活性。
以上是本发明典型例子，任何在本发明的精神实质下进行简单修饰或变通也属于本发明的范围。
Claims (8)
1.一种环丁酮衍生物，其特征在于：为式Ia所示化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
R1是
R2是H；
R3是H、C1-C4烷基、烯丙基或-CH2C(O)CH3基。
2.如权利要求1所述的环丁酮衍生物，所述R3是H、甲基、乙基、-CH2-CH＝CH2或-CH2C(O)CH3基。
3.如权利要求1所述的环丁酮衍生物，所述式Ia所示化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4.一种环丁酮衍生物，为式4所示化合物或其药学上可接受的盐，
5.一种权利要求1-3任一所述的式Ia所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
1)将式IV化合物与式III化合物反应得到式II化合物；
2)将式II化合物环合得到式Ia化合物。
6.权利要求1-4任一所述的式Ia和式4所示化合物或其药学上可接受的盐在制造治疗肿瘤药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，所述肿瘤选自宫颈癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌、肝癌和骨肉瘤。
8.一种药物组合物，含有权利要求1-4任一所述的式Ia和式4所示化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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