具体实施方式
下面参照附图说明实施本发明的优选方式(以后称为“实施方式”)。
<免疫分析处理的概要>
首先说明本发明的一个实施方式的自动分析装置所进行的免疫分析处理的概要。该实施方式进行使用了非均相反应的免疫测定。以下说明用酶免疫测定法(EIA)测定检体中规定的抗原的浓度时的情况作为一个例子。该免疫分析处理最初通过将被特殊地结合到检体中规定的抗原上的抗体致敏了的固相与检体混合,进行第一次免疫反应(抗原抗体反应)。在以下的说明中,用反应容器作为固相。即,预先将规定的抗体吸附到反应容器的内壁底面附近。
在进行了上述第一次免疫反应后,用规定的B/F洗净液进行反应液的B/F洗净,从固相上分离出未与抗体特殊地结合、游离的检体成分(包括抗原)或抗体并将其除去。接着,通过过量地添加作为标记物质的酶进行第二次免疫反应。在该第二次免疫反应后也进行反应液的B/F洗净,从固相上分离出剩余、游离的标记物质等并将其除去。然后,通过将发现活性的发色(発色)基质添加到反应液中,作为标记物质的酶与反应液中的标记物质进行发色反应,光学测定发色的量。最后,将该测定获得的数据与从抗原的浓度已知的标准检体中获得的数据(检量线)进行比较运算,由此求出分析对象的抗原在检体中的浓度。
另外,当然也可以与上述相同地测定检体中规定的抗体的浓度。此时,只要预先将与该抗体特殊地结合的抗原吸附到固相上就可以。并且,也可以使用上述酶免疫测定法以外的使用了非均相反应的免疫测定法进行检体分析。作为这样的免疫测定法,有用荧光物质作为标记物质的荧光免疫测定法(FIA)、将放射性同位素作为标记物质的放射性免疫测定法(RIA)、用化学发光基质作为标记物质的化学酶免疫测定法(CLIA)以及将自旋试剂作为标记物质的自旋试剂免疫测定法(SIA)等。
<自动分析装置的结构>
图1为示意地表示本发明的一个实施方式的自动分析装置的主要部分的结构的图。该图所示的自动分析装置1为具有测定机构101和控制分析机构201,通过联合这两个机构自动并且连续地进行多个检体成分的免疫学分析的装置,所述测定机构101分别将检体等试样和试剂注入反应容器,对该反应容器内的液体进行光学测定,所述控制分析机构201进行该测定机构101的驱动控制,同时对该测定机构101的测定结果进行分析。下面说明自动分析装置1进行的使用了非均相反应的免疫学测定。
首先说明自动分析装置1的测定机构101。测定机构101具有收容多个网架(ラツク)22并依次移送这些网架22的检体移送部102、保持载体试剂容器31的载体试剂容器保持部103、保持液体试剂容器41的液体试剂容器保持部104以及保持反应容器51的反应容器保持部105,所述网架22搭载了收容检体的检体容器21,所述载体试剂容器31收容用于与检体进行抗原抗体反应的载体试剂,所述液体试剂容器41收容各种液体试剂;所述反应容器51使检体与试剂进行反应。
载体试剂容器保持部103具有保持载体试剂容器31的轮状物,以及安装在该轮状物底面的中心、使轮状物以通过该中心的铅垂线为旋转轴旋转的驱动机构。液体试剂容器保持部104和反应容器保持部105也与载体试剂容器保持部103一样,分别具有轮状物和使轮状物旋转的驱动机构。
各容器保持部内保持在一定的温度。例如,为了抑制试剂恶化或变性,液体试剂容器保持部104设定在比室温低的温度,反应容器保持部105内设定在与人体的体温大致相同的温度。
并且,测定机构101具有:将收容在检体移送部102上的检体容器21中的检体分注到反应容器保持部105保持的反应容器51中的检体分注部106、将收容在载体试剂容器保持部103上的载体试剂容器31中的载体试剂分注到反应容器51中的载体试剂分注部107、将收容在液体试剂容器保持部104上的液体试剂容器41中的液体试剂分注到反应容器51中的液体试剂分注部108、以及为了将反应容器51设置到反应容器保持部105上或从反应容器保持部105上取下而移送反应容器51的反应容器移送部109。
检体容器21上粘贴有将识别收容在检体容器内部的检体的识别信息编码成条形码或二维码等信息码并记录了该信息码的信息码记录介质(图中没有表示)。同样,载体试剂容器31和液体试剂容器41上也分别粘贴有将识别收容在其内部的试剂的识别信息编码成信息码并记录了该信息码的信息码记录介质(图中没有表示)。因此,测定机构101具备读取粘贴在检体容器21上的信息码的信息码读取部CR1、读取粘贴在载体试剂容器31上的信息码的信息码读取部CR2、以及读取粘贴在液体试剂容器41上的信息码的信息码读取部CR3。
检体分注部106、载体试剂分注部107和液体试剂分注部108分别具有进行检体的吸入和排出的细管状探针(プロ—ブ)、为了使该探针移动而进行沿铅垂方向升降运动和沿水平方向旋转运动的臂、以及使用了吸排注射器(シリンジ)等的吸排机构。各探针在进行一次分注动作后,用单独设置的洗净部(图中没有表示)洗净。另外,在防止沾污或飞灰的意义上,优选采用在探针的顶端安装装卸自由的尖端部分,每次分注动作后更换尖端部分的用完即可丢弃的方式。
在反应容器移送部109的动作线上,设置有保持未使用的反应容器51的反应容器存储部119和废弃使用后的反应容器51的反应容器废弃部129。反应容器移送部109只要是即使在反应容器51的内部有液体的情况下也能不洒出该液体地移送反应容器的装置,可以是任意的结构。
接着说明自动分析装置1的结构。自动分析装置1具有进行载体试剂的B/F洗净的洗净部110、具有搅拌收容在反应容器51内部的液体的搅拌棒的搅拌部111、以及具有能够检测到反应容器51内的反应液发出的微弱的光的光电子倍增管的测光部112。另外,在测定从反应液发出的荧光的情况下,也可以设置用于照射激发光的光源作为测光部112。
图2为示意地表示作为本实施方式的洗净装置的洗净部110的大致结构的说明图。图2所示的洗净部110具备多组将排出空气的空气喷嘴2a、吸引反应容器51内部的液体的吸嘴2b、以及向反应容器51的内部排出B/F洗净液的排出喷嘴2c组成一组的喷嘴群G。这些多组喷嘴群G与反应容器51一样沿反应容器保持部105的圆周彼此邻接地设置在保持在反应容器保持部105中的一部分反应容器51的上方。
并且,洗净部110具备:驱动各喷嘴群G的喷嘴驱动部3;分别检测施加到各空气喷嘴2a根端部附近的空气压力,生成与该检测结果相对应的电信号(模拟信号)的多个压力传感器4;放大分别从这些多个压力传感器4输送来的电信号并进行A/D变换的信号处理部5。
各空气喷嘴2a经由管线81与作为空气供给机构的一个注射器6连接。各空气喷嘴2a的顶端部位于比构成同一个喷嘴群G的吸嘴2b和排出喷嘴2c的各顶端部靠上的位置上,在进行B/F洗净时,当使喷嘴群G下降插入到反应容器51的内部时,各空气喷嘴2a的顶端部位于比反应容器51的上端开口面稍微靠下的位置上。
注射器6具有汽缸6a和活塞6b,通过活塞驱动部7使活塞6b移动进行空气的吸入和排出动作。另外,作为空气供给机构,也能够使用储气瓶和调节该储气瓶提供的空气量的供给阀实现。
一端连接在注射器6上的管线81将注射器6和各空气喷嘴2a互相连接。由此,从一个注射器6统一提供的空气通过管线81分支到达各空气喷嘴2a。这种管线81的分支结构用至少具有与喷嘴群G的组数相等的通道数的歧管801实现。
但是,如果在从各空气喷嘴2a排出的空气不会使收容在反应容器51内的液体的液面晃动的范围内增大注射器6的排出压力的话,则在提高压力传感器4的灵敏度的同时能够减轻管线81振动的影响。结果能够进行空气压力的稳定的检测,更加理想。
吸嘴2b通过管线82与缓冲罐8连接,该缓冲罐8连接在由真空泵实现的泵9上。由该泵9吸入的反应容器51内部的液体从缓冲罐8排出到外部废弃。吸嘴2b的顶端部延伸到比其他的两个喷嘴的顶端靠下的地方,当使喷嘴群G相对于反应容器51下降时,该吸嘴2b的顶端最先到达反应容器51内的液面。
排出喷嘴2c经由管线83与注射器10连接。该注射器10具有汽缸10a和活塞10b,将B/F洗净液LBF导入管线83和汽缸10a的内部。并且,注射器10经由管线84与收容B/F洗净液LBF的液体容器14连接。该管线84中依次设置有控制B/F洗净液LBF流动的注入阀12和从液体容器14中吸入B/F洗净液LBF的泵13。在将B/F洗净液LBF导入管线83和汽缸10a的内部时,打开注入阀12用泵13吸入B/F洗净液LBF,在将B/F洗净液LBF填充到排出喷嘴2c、注射器10、管线83和84中后,关闭注入阀12结束泵13的动作。
喷嘴驱动部3统一驱动构成各喷嘴群G的3个喷嘴(空气喷嘴2a、吸嘴2b和排出喷嘴2c)。因此,各喷嘴群G内3个喷嘴的相对位置关系即使驱动也不改变。另外,该喷嘴驱动部3能够单独驱动各喷嘴群G。
在具有以上说明过的结构和作用的洗净部110中,喷嘴驱动部3、信号处理部5、活塞驱动部7和11、泵9和13、以及注入阀12的动作由后述的控制分析机构201的控制部206控制。
在具有以上结构的测定机构101中,一次旋转动作中反应容器保持部105旋转的角度预先确定,为了使该旋转能够同时并行(多発)地进行试样Sp或各种试剂的分注等,配置了所有的构成要素。在这种意义上,图1始终仅仅只是示意地表示测定机构101的构成要素。即,测定机构101的构成要素之间互相的位置关系是根据反应容器保持部105的轮状物的旋转形态等条件应当确定的设计事项。
下面说明自动分析装置1的控制分析机构201的结构。控制分析机构201具备进行分析测定机构101的测定结果的计算的分析运算部202、接受检体分析所需要的信息以及自动分析装置1的动作指示信号的输入的输入部203、输出包括分析结果的信息的输出部204、存储包括分析结果的信息的存储部205以及进行自动分析装置1的控制的控制部206。
输入部203由键盘、鼠标、话筒等实现。并且,输出部204由显示器(CRT、液晶、等离子体、有机EL等)、打印机、扬声器等实现。
存储部205具备磁性存储各种信息的硬盘以及自动分析装置1执行处理时从硬盘输入与该处理有关的程序并电气记录的存储器。并且,存储部205还可以具备能够读取记录在软磁盘、CD-ROM、DVD-ROM、MO盘、PC卡、xD图形卡等记录介质中的信息的辅助存储装置。
控制部206通过从存储器中读出存储部205所存储的程序进行使用了测定机构101的测定结果的分析运算或自动分析装置1的各种动作的控制等。
当具有上述结构的控制分析机构201从测光部112中接收测定结果时,分析运算部202根据从测光部112输送来的测定结果计算出反应容器51内的反应液的发光量,使用该计算结果以及从标准检体获得的检量线或分析信息中包含的分析参数,由此定量地求出反应液的成分等。这样获得的分析结果从输出部204输出,并且存储到存储部205中。
<B/F洗净时液面位置的异常检测处理>
下面说明B/F洗净时液面位置的异常检测处理。虽然以下关注1个喷嘴群G的动作进行说明,但各喷嘴群G理所当然地进行同样的异常检测处理。
图3为表示洗净部110在进行B/F洗净时的动作概要的说明图。如图3所示,喷嘴驱动部3在控制部206的控制下反复进行规定次数的使喷嘴群G相对于反应容器51的上下移动、吸入收容在反应容器51内部的免疫反应后的液体和进行规定次数的B/F洗净液的排出。
更具体为,首先使喷嘴群G向收容作为免疫反应后的反应液的液体L1的反应容器51下降(状态1-1)。在喷嘴群G移动前或移动过程中,活塞驱动部7的驱动使活塞6b进行吸入动作,由此,空气喷嘴2a从其顶端部吸入空气。在喷嘴群G结束向反应容器51下降而静止后,活塞驱动部7驱动活塞6b,由此,吸入了空气的空气喷嘴2a开始排出空气。
接着,吸嘴2b吸入反应容器51内的液体L1(状态1-2)。在进行了规定时间的该吸入后,从排出喷嘴2c排出规定量的B/F洗净液LBF(状态1-3)。如从图3能够明白的那样,为了防止沾污或飞灰等,从排出喷嘴2c排出的B/F洗净液LBF在排出结束时必须使作为液体L1与B/F洗净液LBF的混合液的液体L2的液面在比排出喷嘴2c的下端靠下的位置。最后,喷嘴驱动部3使喷嘴群G上升(状态1-4),结束一连串的动作。然后,反复进行规定次数的状态1-1~1-4的一连串的动作。
图4为表示空气喷嘴2a根端部附近管线81内部的空气压力以及该压力的微分值(压力微分)随时间变化的说明图。该图所示的压力波形W1和压力微分波形W2(图中将朝下的方向作为正方向)相当于这样的波形:用压力传感器4检测离空气喷嘴2a的顶端规定距离h(h>0)的上方的管线81内部的空气压力,用分析运算部202计算该检测到的空气的压力,并将计算的结果从输出部204输出。
在该图4中,时刻t0表示开始从排出喷嘴2c排出B/F洗净液LBF时的情形。即,在排出喷嘴2c排出B/F洗净液LBF前和排出过程中,压力波形W1分别表示为不同的一定值。因此,压力微分波形W2在时刻t0之后急剧上升,然后逐渐回到上升之前的值,再次成为一定值。当压力和压力微分分别如压力波形W1和压力微分波形W2所示那样变化时,控制部206判断为洗净部110的动作正常。
图5为表示当洗净部110以与上述相同的步骤进行B/F洗净时由吸嘴2b吸入动作不当引起的液面异常的例的说明图。该图中表示了在状态2-1下使喷嘴群G下降后,当用吸嘴2b吸入液体L1时发生某种故障不能充分吸入液体L1时的状态(状态2-2)。结果,当排出喷嘴2c排出B/F洗净液LBF时,液体L2的液量比正常时多(图中斜线区域),在排出与正常时相同的量的B/F洗净液LBF的过程中,液体L2的液面在到达空气喷嘴2a的顶端部之前上升,空气喷嘴2a的顶端被液体L2堵塞了(状态2-3)。
图6为表示当像上述那样吸嘴2b的吸入动作产生异常时,压力传感器4检测到的空气压力和压力微分随时间变化的概要的说明图(图中将朝下的方向作为正方向)。在该图所示的情况下,在时刻t0和t1压力波形W3变化较大,压力微分波形W4也随着压力波形W3的变化在时刻t0和t12次大幅度上升。其中,时刻t0时各波形的变化与正常时一样表示开始了从排出喷嘴2c排出B/F洗净液LBF时的情况。与之不同,时刻t1时各波形的变化表示液体L2的液面在到达空气喷嘴2a的顶端之前上升,堵塞了该空气喷嘴2a的顶端时的情况(参照图5的状态2-3)。
在通过这样的压力和压力微分的动作检测到反应容器51内液面位置异常的情况下,控制部206输出停止活塞驱动部11的驱动的控制信号,停止从排出喷嘴2c排出B/F洗净液LBF的排出动作。由此,能够防止液体L2从反应容器51溢出的情况于未然。
图7为表示从空气喷嘴2a的顶端到压力传感器4的距离与压力传感器4检测的管线81内空气的压力之间的关系的图。如该图所示,空气的压力P依存于压力传感器4设置的位置,与距空气喷嘴2a顶端的距离x成比例。因此,当假定比例常数为k(k>0)时,图7中表示压力P与离开空气喷嘴2a的顶端的距离x之间的关系的直线C表示为P=kx。
与之不同,当空气喷嘴2a的顶端被堵塞时空气的压力不管x的值为多少(即不管压力传感器4的位置如何)都为一定值P0。因此,液体L2在到达空气喷嘴2a的顶端之前上升,在堵塞该空气喷嘴2a的顶端前后,压力传感器4检测到的压力的变化量ΔP随压力传感器4的位置变化而变化。图7是表示将压力传感器4配置在x=h的位置上时(参照图2)ΔP的值P0—P1(=P0—kh)的例子。
如从图7能够明白的那样,当靠近空气喷嘴2a的顶端部的x的值比较小时,即使注射器6动作,压力传感器4也只能检测到较小的空气压力,而且由于ΔP的值变大,测定中容易产生误差。另一方面,虽然在离空气喷嘴2a的顶端部远的x的值比较大的情况下,压力传感器4检测到的压力大,但ΔP的值小,有精度要求。因此,为了根据空气的压力和压力微分准确地检测反应容器51液面位置的异常,优选考虑压力传感器4的灵敏度并使压力传感器4的设置位置最合适。
图8为表示以与图6不同的形态检测液面位置异常时空气的压力及其压力微分随时间变化的概要的说明图(图中将朝下的方向作为正方向)。在该图8所示的压力波形W5中,在时刻t0开始从空气喷嘴2a排出空气时的压力比压力波形W1或压力波形W3所示的情况大,其变化量为ΔP′。压力微分波形W6也随着压力波形W5的变化而变化,在时刻t0时比压力微分波形W2和W4更急剧地上升。这相当于液体L2在到达空气喷嘴2a的顶端之前已经上升时的情况。此时,在刚开始排出空气后,排出喷嘴2c的排出动作在控制部206的控制下停止动作。
如果采用以上说明过的本发明的一个实施方式,通过具备多个空气喷嘴、注射器、多个压力传感器和控制机构,在进行发生了非均相反应的反应液的B/F洗净时,能够准确地检测到收容在反应容器内部的反应液的液面位置异常,维修管理也能够容易地进行,所述多个空气喷嘴分别与由吸引发生了非均相反应的反应液的至少一部分的吸嘴和排出规定的B/F洗净液的排出喷嘴构成的多个喷嘴对相对应地设置,向比构成该喷嘴对的吸嘴和排出喷嘴的各顶端部靠上的地方排出空气;所述注射器统一给这些多个空气喷嘴提供空气;所述多个压力传感器分别检测从该注射器供给的空气的压力即各空气喷嘴根端部附近的空气压力;所述控制部根据这些多个压力传感器分别检测到的空气压力和该压力的变化单独控制各排出喷嘴排出B/F洗净液的动作。
并且,如果采用本实施方式,由于只具备一个统一给多个空气喷嘴提供空气的注射器,因此与单独地给多个空气喷嘴提供空气时相比,零部件的数量少,构成控制部等的电路规模小就可以。因此,能够实现降低成本、节省空间。
虽然以上详细叙述了用于实施本发明的优选形态,但本发明不应该仅限于这一个实施方式。例如,作为固相也可以使用直径5~10mm的玻璃或塑料等粒子形状的载体(有孔玻璃珠(ビ—ズ))取代使用反应容器。此时,只要在自动分析装置中再设置收容载体的载体收容部以及将载体从载体收容部移送到反应容器中的载体移送部就可以了。
并且,作为固相,也可以使用直径最大1μm左右(0.2~0.8μm,最好是0.4~0.6μm左右)的磁性粒子。此时,在进行B/F洗净时通过从反应容器的外部施加磁场,将磁性粒子预先集中到反应容器内的一个地方。
另外,本发明也可以应用于检测进行使用非均相反应的生化分析或遗传学分析的自动分析装置的洗净液或反应液等的液面的情况。
这样一来,本发明可包括这里没有记载的各种各样的实施方式等,在不脱离权利要求范围确定的技术思想的范围内能够实施各种设计变更等。