CN101210021A

CN101210021A - 新的头孢菌素类化合物

Info

Publication number: CN101210021A
Application number: CNA2006100638728A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Individual
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-12-31
Filing date: 2006-12-31
Publication date: 2008-07-02

Abstract

本发明涉及新的头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。研究发现的新头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，具有抗菌谱广、抗菌活性强及耐药性小等优点，可用于治疗和/或预防由敏感菌所致的哺乳动物(包括人)的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤软组织感染，具有良好的临床应用价值。

Description

新的头孢菌素类化合物

1、技术领域

本发明涉及新的头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。根据其抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，目前已经有四代。第一代头孢菌素仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性；第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性；第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用；第四代头孢菌素常用者为头孢吡肟，它对肠杆菌科细菌作用与第三代大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代略强。

近年来，耐头孢类抗生素的革兰阴性菌、超广谱β-内酰胺酶产生菌呈上升趋势。细菌基因的突变是导致细菌产生耐药性的根本原因。在抗生素的选择压力下，突变率可成百倍增加，并极易发展为多重耐药，给临床治疗造成严重困难，因此新的抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性小的药物的研发已成为医药科研领域关注的焦点。

3、发明内容

本发明旨在提供新的具有抗菌谱广、抗菌活性强和耐药性小的头孢菌素类化合物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体：

其中：

R₁为氢，羟基，卤素，氨基，C_1-6的直链或支链的烷基，芳基，未被取代或被羟基、卤素、氨基取代的包含1～3个氮和硫原子的五元或六元杂环基；

R₂和R₃彼此独立的为氢，C_1-6的直链或支链的烷基，C_1-6的直链或支链的烷基羧酸基；

Z为S、O或-CH₂-；

n为1～3的整数。

上文所述的C_1-6的直链或支链的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。

上文所述的包含1～3个氮和硫原子的杂环基包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基等。

上文所述的C_1-6的直链或支链的烷基羧酸基包括乙酸基、丙酸基、异丙酸基、丁酸基、异丁酸基、叔丁酸基、戊酸基、异戊酸基、己酸基、异己酸基等。

优选的化合物为：

R₁为被羟基、卤素、氨基取代的包含1～3个氮和硫原子的五元或六元杂环基；

R₂和R₃彼此独立的为C_1-6的直链或支链的烷基羧酸基；

Z为S；

n为1或2。

其中，列举部分化合物如表1所示：

表1本发明的部分头孢菌素类化合物的分子式及分子量

进一步优选的化合物为：

R₁选自下列基团：

R₂为

R₃为

Z为S；

n为1。

其化学名称和结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物A。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物B。

结构式：

本发明人对最优化合物A和化合物B的衍生物进行了研究，发现它们的钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性。

化合物A钠盐的化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。

结构式：

化合物B钠盐的化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。

结构式：

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。

本发明上述任一化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物，这些酯可以是常规的，例如甲酸基甲基酯、甲酸基乙基酯、乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成。

本发明还提供了制备上述化合物A和化合物B及它们的钠盐的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得。

化合物A及其钠盐的制备方法

反应方程式：

步骤I：(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯的制备

于反应瓶中，向二氯甲烷和PCl₅中加入吡啶，搅拌反应。分批加入(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯，搅拌反应。反应液加到甲醇中，加入冰水，停止反应。减压蒸除溶剂，向残留油状物中加入乙醚，析出固体，过滤，滤饼用乙醚洗涤后溶于二氯甲烷和水，用饱和碳酸钠溶液调pH，分出有机层并干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯。

步骤II：(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯的制备

取(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯加入四口瓶中，加入二甲基亚砜，水浴加热至溶解。取a-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯分批加入，搅拌反应。反应液冷却至室温，加入水，搅拌后析出淡黄色固体。过滤，滤液用CHCl₃萃取两次。有机层与滤饼合并得溶液，减压浓缩，残余物用少量氯仿溶解，用硅胶柱层析纯化，氯仿～氯仿：甲醇梯度洗脱，收集所需组分，浓缩至干得深黄色固体。

步骤III：(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-(甲基三苯基磷)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物的制备

将(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯、碘化钠和丙酮搅拌反应。减压回收丙酮，残留物中加入乙酸乙酯，依次用硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，得胶状物。将胶状物用乙酸乙酯溶解，加入三苯膦。搅拌反应。过滤，滤液减压浓缩，冷却后加入异丙醚，搅拌后过滤。滤饼用异丙醚洗涤，减压干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-(甲基三苯基磷)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物。

步骤IV：(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯的制备

在反应瓶中，将(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-(甲基三苯基磷)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物、二氯甲烷，搅拌溶解后加入3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷，用饱和碳酸氢钠调pH，回流反应完毕后，用浓盐酸调节pH，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物于乙醚中回流，过滤，得(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯。

步骤V：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备

于反应瓶中加入二氯甲烷、三氟乙酸和茴香醚，搅拌下加入(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯，搅拌反应。减压回收溶剂，残留物中加入乙醇和水，冰浴搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液，搅拌。过滤，滤饼依次用少量水洗涤，室温减压干燥后，用95％乙醇重结晶，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

步骤VI：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐(即化合物A的钠盐)的制备

于反应瓶中加入(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，无水乙醇，溶解后活性炭脱色，滤液加入碳酸氢钠饱和溶液，室温搅拌后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐的微黄色结晶。

化合物B及其钠盐的制备方法

参照化合物A及其钠盐的制备方法操作，投料为(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯，侧链活性酯为a-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯)。

得(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B)。

投(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，得其微黄色结晶的三钠盐(即化合物B的钠盐)。

本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、克拉维酸及其钾盐、他唑巴坦及其钠盐。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(1)所示化合物(以式(1)计)0.01g～10g作为必须的活性组分，可以为0.01、0.0125、0.025、0.05、0.075、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，例如：对优选化合物A或化合物B而言，可以为0.01、0.0125、0.025、0.05、0.075、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等(以化合物A和化合物B计)，优选0.25g、0.5g、1g、2g。

本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可将其制成注射剂，注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，其标示装量可以为0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，无菌粉末可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂；片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；颗粒剂可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂；丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。

本发明化合物及其药学上可接受的盐的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。

本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，在制成注射剂时，所用溶剂可以是水性溶剂和非水性溶剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。水性溶剂最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；非水性溶剂常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸+醋酸钠、乳酸、枸橼酸+枸橼酸钠、碳酸氢钠+碳酸钠等；常用的增容剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂包括苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等。

本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，在制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明进一步要求保护上述任一化合物在制备用于治疗和/或预防感染疾病的药物中的用途，本发明的头孢菌素类化合物对MSSA、MRSA、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟双球菌、铜绿假单胞菌等细菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由敏感菌所致的哺乳动物(包括人)的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤软组织感染。

本发明的头孢菌素类化合物与现有技术相比，具有以下优点：

(1)首次提供了新的头孢菌素类化合物，尤其是(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，即化合物A和(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，即化合物B。

(2)本发明进一步对上述优选化合物即化合物A和化合物B进行药效学实验，结果表明其具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性小、改善药代动力学性质等优点。

(3)本发明进一步对上述优选化合物即化合物A和化合物B的衍生物进行研究，实验发现他们的钠盐具有更好水溶性，具有更好的易于制成注射剂的特性。

(4)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢菌素类化合物的有益效果，这些实验例包括本发明的新的头孢菌素类化合物的药效学实验。本发明的新的头孢菌素类化合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢菌素类化合物仅具有下列有益效果。

以下实验例中化合物A表示(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；

化合物B表示(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

实验例1：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

供试菌种：MSSA(甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌)、MRSA(甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌)、大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC49790、奇异变形杆菌CMCC01309、肺炎链球菌ATCC49619、流感嗜血杆菌CMCC00332、淋病奈瑟双球菌ATCC49266、铜绿假单胞菌ATCC27853。

供试品：对照药：头孢他啶；供试组：化合物A和化合物B。

表1本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

实验方法：试管法

实验菌液的制备：从新鲜菌种斜面蘸取少量菌苔，接种在适合实验菌生长的培养基上，于规定温度培养适当的时间，培养后作为原菌液，用灭菌生理盐水进行10倍系列的稀释，取适宜浓度的0.1ml菌液测定活菌数。

取灭菌试管15支，加入肉汤1ml，第一管加入药物原液1ml，混匀后取1ml加入第二管，依次稀释至第15管，从第15管取出1.0ml于一灭菌试管内不加实验菌作为空白对照，其余试管各加入0.1ml菌液，同时设阳性对照。将各试管置培养箱中培养18小时，观察结果，取无菌生长的试管中0.01ml液体接种于平板上，测MIC₅₀和MIC₉₀。

实验结果及结论：结果见表1。

从表1可以看出，化合物A和化合物B对所有供试菌种的MIC₅₀值和MIC₉₀值都较低，表明化合物A和化合物B对所有供试菌种均有很好的抗菌活性。说明本发明的新的头孢菌素类化合物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，有很好的临床应用潜力。

实验例2：本发明化合物的耐药性研究

实验菌株：实验用菌株主要来源于痰、咽拭子、血液、分泌物、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。共分离出三种革兰氏阴性杆菌：肺炎克雷伯菌327株，大肠埃希菌246株，铜绿假单胞菌438株，其余分离的菌株未作统计。

供试品：头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟5种头孢类抗生素，均市购。本发明化合物A和化合物B，自制。

实验方法：采用纸片扩散法、Microscam系统的MIC法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NAALS)2005年制定的规则进行操作及判读。

质量控制：每批实验同时用标准铜绿假单胞菌ATCC27853、标准大肠埃希菌ATCC25924、标准肺炎克雷伯菌ATCC49790测定相对应抗生素纸片。

表2本发明化合物的耐药情况

注：S：敏感；R：耐药。

实验结果及结论：结果见表2。

肺炎克雷伯菌对头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松的耐药率在40％以上，对头孢吡肟的耐药率是25.99％，对本发明化合物A和化合物B的耐药率分别为23.24％和22.63％。

大肠埃希菌对头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松的耐药率在45％以上，对头孢吡肟的耐药率是26.02％，对本发明化合物A和化合物B的耐药率分别为24.39％和24.80％。

铜绿假单胞菌对头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松的耐药率在40％以上，对头孢吡肟的耐药率是23.74％，对本发明化合物A和化合物B的耐药率为22.37％和21.69％。

说明本发明化合物A和化合物B对于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性高于头孢哌酮、头孢他啶、头孢唑啉、头孢曲松、头孢吡肟。表明本发明化合物A和化合物B对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌这三种耐药菌有意想不到的效果。

实验例3：本发明化合物的体内抑菌试验

供试品：对照组：注射用头孢他啶，北京清华紫光制药厂，规格：1.0g/支(按C₂₂H₂₂N₆O₇S₂计算)；供试组：化合物A无菌粉针，自制，制备方法见实施例3；化合物B无菌粉针，自制，制备方法见实施例3。

受试动物：健康小鼠360只，体重20～30g，雌雄各半，随机分为两大组，每一个大组分为对照组低、中、高剂量组，化合物A低、中、高剂量组，化合物B低、中、高剂量组，共18组，每组20只。

菌液：用5％胃膜素稀释大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌混悬液，含菌量均为10¹⁰个/ml。

表3本发明化合物对2种试验菌感染小鼠的体内保护作用

实验方法：每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，将对照组的注射用头孢他啶低、中、高剂量组和化合物A低、中、高剂量组，分别用生理盐水稀释，注射菌液1、6小时后分别腹腔注射头孢他啶、化合物A和化合物B。观察24小时动物生存数，判断各药品的保护作用。

实验结果及结论：结果见表3。

化合物A和化合物B低、中、高剂量组对于感染大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌小鼠的保护作用明显强于对照组的注射用头孢他啶低、中、高剂量组且化合物A和化合物B的高剂量组对于感染细菌的小鼠的保护作用最强。说明化合物A和化合物B具有良好的抗大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌活性，对于感染小鼠有很好的保护作用，且剂量越高，效果越明显。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

以下实施例中用化合物A表示(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；

实施例1(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐的制备

1、反应方程式：

2、制备方法：

于反应瓶中，冰浴搅拌下向200ml二氯甲烷和25g PCl5(0.12mol)中缓慢加入10ml吡啶(0.13mol)，搅拌反应1h。0～5℃下分批加入42.6g(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯(0.08mol)加毕同温搅拌反应2h。反应液搅拌下加到-20℃的甲醇(150ml)中，控制滴加速度控温于-20～-15℃。加毕于-10℃反应1.5h，加入冰水(32ml)，停止反应。减压蒸除溶剂，搅拌下向残留油状物中加入乙醚(300ml)，析出固体，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤后溶于二氯甲烷(250ml)和水(100ml)中，冰浴搅拌下用饱和碳酸钠溶液调至pH9，室温搅拌30min，分出有机层并用少量水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯24.5g，收率：73.8％，mp 108～111℃。

取20.7g(0.05mol)(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯加入四口瓶中，加入二甲基亚砜200ml，水浴50℃加热至溶解。称取a-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯39.6g(0.055mol)，分批加入，搅拌反应6h。将反应液冷却至室温后，加入60ml水，搅拌后析出淡黄色固体。过滤，滤液用50mlCHCl₃萃取两次。有机层与滤饼合并得溶液，减压浓缩，残余物用少量氯仿溶解，用硅胶柱层析纯化，氯仿～氯仿∶甲醇(2∶1)梯度洗脱，收集所需组分，浓缩至干得深黄色固体40.3g，收率：83.2％。

将(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯38.7g(0.04mol)、碘化钠(20g，0.13mol)和丙酮(500ml)于室温搅拌反应4h。反应毕减压回收丙酮，残留物中加入乙酸乙酯(500ml)，依次用10％硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，得胶状物32.3g。将胶状物32.3g用400ml乙酸乙酯溶解，搅拌下加入20g三苯膦(0.08mol)。加毕室温搅拌反应3h。过滤，滤液减压浓缩至剩约1/2，冷却后加入500ml异丙醚，搅拌后过滤。滤饼用1异丙醚洗涤，于室温下减压干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-(甲基三苯基磷)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物35.4g，收率：66.9％。

步骤IV：(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-[(3′R-I′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯的制备

在反应瓶中，将(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-(甲基三苯基磷)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯碘化物33g(0.025mol)，二氯甲烷500ml，搅拌溶解后，加入3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷8g(0.03mol)，用饱和碳酸氢钠调pH9，剧烈搅拌下回流反应3h。反应完毕后，用浓盐酸调节pH5，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物于乙醚中回流，过滤，得(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯13.4g，收率：45.2％。

步骤V：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备

于反应瓶中加入50ml二氯甲烷、50ml三氟乙酸和15ml茴香醚，搅拌下加入(6R，7R)-7-[2-[(2-三苯甲氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯13.4g(11.3mmol)，室温搅拌反应30min。减压回收溶剂，残留物中加入乙醇(80ml)和水(100ml)，冰浴搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH6.5～7.0，室温搅拌30min。过滤，滤饼依次用少量水洗涤，室温减压干燥后，用95％乙醇重结晶，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸5.5g，收率：73.3％，总收率：13.6％。

分子量：663.68

分子式：C₂₆H₂₉N₇O₁₀S₂

元素分析

实测值：C，46.84％；H，4.52％；N，14.62％；S，9.51％；

理论值：C，47.05％；H，4.40％；N，14.77％；S，9.66％；

步骤VI：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐的制备

于反应瓶中加入(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸5.3g(8mmol)，无水乙醇100ml，搅拌溶解后加入1g活性炭搅拌脱色，滤液于冰浴冷却下加入含0.7g碳酸氢钠的饱和溶液，加毕，室温搅拌0.5h后，过滤，滤饼用少量的无水乙醇洗涤，室温真空干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐的微黄色结晶5.1g，收率：87.5％。

实施例2(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐的制备

参照实施例1操作，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯投料量为：42g(0.08mol)；侧链活性酯为a-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯，投料量为：39.6g(0.055mol)。

得(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4.9g，总收率：9.2％。

分子量：664.67

分子式：C₂₅H₂₈N₈O₁₀S₂

元素分析

实测值：C，45.01％；H，4.40％；N，16.72％；S，9.54％；

理论值：C，45.18％；H，4.25％；N，16.86％；S，9.65％；

投(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[(3′R-1′-叔丁氧羰基-2，3-二氧代-[1，3′]联吡咯烷)亚甲基-3-基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4.9g，得其微黄色结晶的三钠盐4.6g，收率：85.3％。

实施例3本发明化合物无菌粉针的制备

1、处方：

处方1：

化合物A或化合物B 125g

共制备 1000支

处方2：

化合物A或化合物B 250g

共制备 1000支

处方3：

化合物A或化合物B 500g

共制备 1000支

处方4：

化合物A或化合物B 1000g

共制备 1000支

处方5：

化合物A或化合物B 2000g

共制备 1000支

处方6：

化合物A或化合物B 3000g

共制备 1000支

2、制备工艺：

(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；

(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；

(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例4本发明化合物颗粒剂的制备

1、处方

处方1：

化合物A或化合物B 250g

糖粉 1000.0g

2％HPMC60％醇溶液适量

共制备 1000包

处方2：

化合物A或化合物B 500g

糖粉 2000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液适量

共制备 1000包

处方3：

化合物A或化合物B 1000g

糖粉 4000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液适量

共制备 1000包

处方4：

化合物A或化合物B 2000g

糖粉 8000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液适量

共制备 1000包

2、制备工艺：

(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将化合物A(或化合物B)粉碎过100目筛备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将化合物A(或化合物B)与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC60％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，

(4)过20目筛制颗粒。

(5)颗粒在60℃的条件下烘干。

(6)干颗粒过18目筛整粒。

(7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

(8)包装，成品全检，包装入库。

实施例5本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

化合物A或化合物B 75g

预胶化淀粉 20

低取代羟丙基纤维素 10g

微晶纤维素 10g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 2.0g

硬脂酸镁 2.0g

羧甲淀粉钠 1

共制备 1000片

处方2：

化合物A或化合物B 100g

预胶化淀粉 30

低取代羟丙基纤维素 20g

微晶纤维素 20g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 2.0g

硬脂酸镁 2.0g

羧甲淀粉钠 1.0g

共制备 1000片

处方3：

化合物A或化合物B 125g

预胶化淀粉 30g

低取代羟丙基纤维素 20g

微晶纤维素 20g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 2.0g

硬脂酸镁 2.0g

羧甲淀粉钠 1.0g

共制备 1000片

处方4：

化合物A或化合物B 250g

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(4)将化合物A(或化合物B)、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的片重压片。

(10)成品全检，包装入库。

实施例6本发明化合物胶囊剂的制备

1、处方

处方1：

化合物A或化合物B 100g

预胶化淀粉 30g

低取代羟丙基纤维素 20g

微晶纤维素 20g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 2.0g

硬脂酸镁 2.0g

共制备 1000粒

处方2：

化合物A或化合物B 125g

预胶化淀粉 30g

低取代羟丙基纤维素 20g

微晶纤维素 20g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 2.0g

硬脂酸镁 2.0g

共制备 1000粒

处方3：

化合物A或化合物B 250g

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

共制备 1000粒

处方4：

化合物A或化合物B 500g

预胶化淀粉 80g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 50g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 8.0g

硬脂酸镁 8.0g

共制备 1000粒

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的装量装入胶囊。

(10)成品全检，包装入库。

Claims

1.通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体：

其中：R₁为氢，羟基，卤素，氨基，C_1-6的直链或支链的烷基，芳基，未被取代或被羟基、卤素、氨基取代的包含1～3个氮和硫原子的五元或六元杂环基；R₂和R₃彼此独立的为氢，C_1-6的直链或支链的烷基，C_1-6的直链或支链的烷基羧酸基；Z为S、O或-CH₂-；n为1～3的整数。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，其中R₁为被羟基、卤素、氨基取代的包含1～3个氮和硫原子的五元或六元杂环基；R₂和R₃彼此独立的为C_1-6的直链或支链的烷基羧酸基；Z为S；n为1或2；

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体，其中：R₁选自：

R₃为

Z为S；n为1。

4.如权利要求1～3所述的任一化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。

5.如权利要求1～3所述的任一化合物，其易水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物，这些酯可以是甲酸基甲基酯、甲酸基乙基酯、乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯、苄基酯、氰基甲基酯、(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯、(1RS)-1-乙酰氧基乙酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯、1-(乙酸基)乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯、3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。

6.包括权利要求1～3所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯与一种或多种其它药用活性成分和/或药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中含有权利要求1中式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体0.01g～10g作为必须的活性组分。

8.如权利要求7所述的药物组合物可制成临床上或药学上可接受的任一剂型。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为口服制剂或注射剂。

10.权利要求1～3所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。