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CN109651400A - 硫酸头孢匹罗的合成方法 - Google Patents

硫酸头孢匹罗的合成方法 Download PDF

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CN109651400A
CN109651400A CN201811486577.2A CN201811486577A CN109651400A CN 109651400 A CN109651400 A CN 109651400A CN 201811486577 A CN201811486577 A CN 201811486577A CN 109651400 A CN109651400 A CN 109651400A
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cefpirome sulfate
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cefpirome
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常明珠
张立明
张艳红
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Abstract

本发明属于头孢匹罗类药物合成技术领域，具体的涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法。以GCLE和AE活性酯为原料，在碱和催化剂的作用下反应，萃取，稀盐酸调节pH析晶，得化合物A；将活化剂加入有机溶剂中搅拌至溶清，加入化合物A，滴加2,3‑环戊烯并吡啶，滴毕有固体析出，即为化合物B；将化合物B加入水和醇的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，用硫酸调pH值析晶，得硫酸头孢匹罗。本发明以GCLE为原料，避免了昂贵的催化剂的使用，且所用溶剂和活化试剂便宜易得，大大降低了生产成本。本发明所述的合成方法，合成工艺路线简单，反应步骤少，操作方便，副反应少，所制备的硫酸头孢匹罗的纯度和收率高。

Description

硫酸头孢匹罗的合成方法
技术领域
本发明属于头孢匹罗类药物合成技术领域，具体的涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法。
背景技术
头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，其抗菌作用更强，抗菌谱更广，并且维持有效血药浓度的时间更长，特别适用于中性粒细胞减少患者的感染、下呼吸道严重感染、败血症、菌血症、上下尿道并发感染及皮肤和软组织感染，对多重耐药的肠杆菌属、枸橼酸菌以及产头孢他啶水解酶的克雷伯菌与大肠杆菌均有作用。
硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名Cefrom，目前已在全球近20个国家上市。它有优越的透过细菌外膜作用，通过阻碍细胞壁合成而起抗菌作用，与青霉素结合蛋白(PBPs)亲合力高，显示杀菌作用，另外对β-内酰胺酶稳定，对产生β-内酰胺酶的细胞有强的抗菌作用，临床主要作为静脉注射剂。
目前硫酸头孢匹罗的合成方法为：
关于硫酸头孢匹罗的合成方法，国内外已有多条合成路线的报道，总体来说有以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料和以GCLE为原料2种途径。以7-ACA为原料的报道主要有2条路线：一是以7-ACA为原料，经2,3-环戊烯并吡啶取代，再与AE活性酯缩合，得头孢匹罗；另一条路线是以7-ACA为原料，与AE活性酯酰化反应得到头孢噻肟酸，再与2,3-环戊烯并吡啶进行3-位取代，得头孢匹罗。以GCLE为原料的报道较少，一般是GCLE经碘化钠活化后，经3位取代、脱4位保护基，再进行7位酶解、酰化得到头孢匹罗。以上介绍的合成途径在工业运用中已相当纯熟，但这些合成方式有可取的地方，比如简单易操作，反应步骤少，能够得到纯度较高质量较好的产物，但也有自身的局限性，但这些合成路线中所需的生产成本高，为进一步降低生产成本，将利益最大化，我们将提供一种新的合成方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法。该合成方法反应过程简单，反应步骤少，副反应少，反应成本低，所制备的硫酸头孢匹罗的纯度和收率高。
本发明所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)原料GCLE和AE活性酯加入到混合溶剂中，控制反应温度，在碱和催化剂的作用下，搅拌至溶解，继续反应1.5-3h，加水萃取2～4次，合并水相，滴加稀盐酸调节pH析晶，降温，抽滤，乙醇淋洗，真空干燥得化合物A；
(2)将活化剂加入到有机溶剂中搅拌至溶清，加入化合物A，室温搅拌0.5～1.5h，滴加2,3-环戊烯并吡啶，滴毕有固体析出，继续反应1.5～3h，过滤得化合物B；
(3)将化合物B加入水和醇的混合溶剂中，加热30～35℃搅拌至溶解，用硫酸调节pH，析出白色固体，降温过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得硫酸头孢匹罗。
其中：
步骤(1)中所述的混合溶剂是二氯甲烷和乙醇的混合液，二氯甲烷与乙醇的重量比为5:1～1:5。
步骤(1)中所述的滴加稀盐酸的质量浓度为15％～30％，滴加稀盐酸调节pH至2.5～3.3析晶。
步骤(1)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或三乙胺中的一种，优选三乙胺。
步骤(1)中所述的催化剂为吡啶。
步骤(1)中所述的GCLE与AE活性酯的摩尔比为1：1。
步骤(1)中所述的反应温度为-5～0℃，萃取温度为18～25℃，抽滤温度降至0～5℃。
步骤(1)中所述两次水萃取用量和混合溶剂用量的质量比为1:1。
步骤(2)中所述的活化剂为碘化钠、碘化钾、硫氰化钠或硫氰化钾中的一种，优选碘化钠。
步骤(2)中所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中的一种，优选丙酮。
步骤(2)中所述的化合物A与2,3-环戊烯并吡啶的摩尔比为1:1.5～1:2.5。
步骤(3)中所述的混合溶剂中的醇和水的重量比为5:1～1:5，醇为乙醇或甲醇中的一种。
步骤(3)中所述的采用硫酸调节pH，析出白色固体，降温抽滤具体是采用质量浓度15～30％的硫酸调节pH至1.0～3.0，析出白色固体，降温至0～5℃过滤。
本发明所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，是以GCLE和AE活性酯为原料，经酰化反应，再进行3位取代和4位水解反应，最后酸化得硫酸头孢匹罗。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)原料GCLE和AE活性酯加入二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，控制反应温度，在碱和催化剂的作用下，搅拌至溶解，继续反应2h，加水萃取两次，合并水相，滴加20％稀盐酸调节pH析晶，降温，过滤，乙醇淋洗，真空干燥得化合物A。
(2)将活化剂加入有机溶剂中搅拌至溶清，加入化合物A，室温搅拌0.5h，滴加2,3-环戊烯并吡啶，滴毕有固体析出，继续反应2h，过滤得化合物B。
(3)将化合物B加入水和醇的混合溶剂中，加热30～35℃搅拌至溶解，用20％硫酸调PH值至1.5，析出白色固体，降温0～5℃，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得头孢匹罗。
本发明所述的反应机理如下：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明以GCLE为原料，避免了昂贵的催化剂的使用，且所用溶剂和活化试剂便宜易得，大大降低了生产成本。
(2)本发明所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，合成工艺路线简单，反应步骤少，操作方便，副反应少，所制备的硫酸头孢匹罗的纯度和收率高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
(1)化合物A的合成
25g GCLE和17.9g AE活性酯加入400ml二氯甲烷和80ml乙醇的混合溶剂中，搅拌降温至-5℃，滴加三乙胺7.7ml和吡啶1.2ml，滴加完成温度不超过0℃，控制此温度，搅拌至溶解，继续反应2h，升温至18℃，加入300ml纯化水搅拌15min，静置10min，分液，收集水相，有机相中再加入180ml纯化水，搅拌15min，静置10min，分液，合并两次水相，滴加20％稀盐酸调节pH至3.0析晶，降温至5℃，过滤，乙醇淋洗，真空干燥得23.5g化合物A，收率为82.95％。
(2)化合物B的合成
将活化剂碘化钠7.7g加入380ml丙酮中搅拌至溶清，加入化合物A，室温搅拌0.5h，滴加2,3-环戊烯并吡啶12.0ml，滴毕有固体析出，继续反应2h，过滤得26.2g化合物B，收率为80.86％。
(3)硫酸头孢匹罗的合成
将化合物B加入310ml水和120ml乙醇的混合溶剂中，加热至31℃，搅拌至溶解，用20％硫酸调pH值至1.5，析出白色固体，降温至3℃，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得头孢匹罗18.01g，收率为86.04％，纯度为98.96％。
实施例2
(1)化合物A的合成
25g GCLE和17.9g AE活性酯加入400ml二氯甲烷和80ml乙醇的混合溶剂中，搅拌降温至-5℃，滴加三乙胺7.7ml和吡啶1.2ml，滴加完成温度不超过0℃，控制此温度，搅拌至溶解，继续反应2.5h，升温至18℃，加入300ml纯化水搅拌15min，静置10min，分液，收集水相，有机相中再加入180ml纯化水，搅拌15min，静置10min，分液，合并两次水相，滴加15％稀盐酸调节pH至3.0析晶，降温至5℃，过滤，乙醇淋洗，真空干燥得22.5g化合物A，收率为81.42％。
(2)化合物B的合成
将活化剂碘化钠7.7g加入380ml丙酮中搅拌至溶清，加入化合物A，室温搅拌1.0h，滴加2,3-环戊烯并吡啶12.0ml，滴毕有固体析出，继续反应2.5h，过滤得25.8g化合物B，收率为80.21％。
(3)硫酸头孢匹罗的合成
将化合物B加入310ml水和135ml甲醇的混合溶剂中，加热至32℃，搅拌至溶解，用25％硫酸调pH值至1.5，析出白色固体，降温至2℃，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得头孢匹罗18.16g，收率为86.34％，纯度为98.77％。
实施例3
(1)化合物A的合成
25g GCLE和17.9g AE活性酯加入400ml二氯甲烷和80ml乙醇的混合溶剂中，搅拌降温至-3℃，加入碳酸氢钠2.1g，滴加吡啶1.2ml，滴加完成温度不超过0℃，控制此温度，搅拌至溶解，继续反应3h，升温至19℃，加入300ml纯化水搅拌15min，静置10min，分液，收集水相，有机相中再加入180ml纯化水，搅拌15min，静置10min，分液，合并两次水相，滴加22％稀盐酸调节pH至3.0析晶，降温至5℃，过滤，乙醇淋洗，真空干燥得24.2g化合物A，收率为83.23％。
(2)化合物B的合成
将活化剂硫氢化钠8.9g加入380ml丙酮中搅拌至溶清，加入化合物A，室温搅拌1.5h，滴加2,3-环戊烯并吡啶12.0ml，滴毕有固体析出，继续反应3h，过滤得27.0g化合物B，收率为82.29％。
(3)硫酸头孢匹罗的合成
将化合物B加入310ml水和120ml乙醇的混合溶剂中，加热至28℃，搅拌至溶解，用30％硫酸调pH值至1.5，析出白色固体，降温至2℃，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得头孢匹罗18.26g，收率为87.14％，纯度为98.05％。

Claims (10)

1.一种硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)原料GCLE和AE活性酯加入到混合溶剂中，控制反应温度，在碱和催化剂的作用下，搅拌至溶解，继续反应1.5-3h，加水萃取2～4次，合并水相，滴加稀盐酸调节pH析晶，降温，抽滤，乙醇淋洗，真空干燥得化合物A；
(2)将活化剂加入到有机溶剂中搅拌至溶清，加入化合物A，室温搅拌0.5～1.5h，滴加2,3-环戊烯并吡啶，滴毕有固体析出，继续反应1.5～3h，过滤得化合物B；
(3)将化合物B加入水和醇的混合溶剂中，加热到30～35℃搅拌至溶解，用硫酸调节pH，析出白色固体，降温过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得硫酸头孢匹罗。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的混合溶剂是二氯甲烷和乙醇的混合液，二氯甲烷与乙醇的重量比为5:1～1:5。
3.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的滴加稀盐酸的质量浓度为15％～30％，滴加稀盐酸调节pH至2.5～3.3析晶。
4.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或三乙胺中的一种；催化剂为吡啶；步骤(1)中所述的GCLE与AE活性酯的摩尔比为1：1。
5.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应温度为-5～0℃，萃取温度为18～25℃，抽滤温度降至0～5℃。
6.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述两次水萃取用量和混合溶剂用量的质量比为1:1。
7.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的活化剂为碘化钠、碘化钾、硫氰化钠或硫氰化钾中的一种；有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃中的一种。
8.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的化合物A与2,3-环戊烯并吡啶的摩尔比为1:1.5～1:2.5。
9.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的混合溶剂中的醇和水的重量比为5:1～1:5，醇为乙醇或甲醇中的一种。
10.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的采用硫酸调节pH，析出白色固体，降温抽滤具体是采用质量浓度15～30wt％的硫酸调节pH至1.0～3.0，析出白色固体，降温至0～5℃过滤。
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