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CN101111234A - 包含免疫调节化合物的组合物及其治疗免疫缺陷疾病的用途 - Google Patents

包含免疫调节化合物的组合物及其治疗免疫缺陷疾病的用途 Download PDF

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CN101111234A
CN101111234A CNA2005800473644A CN200580047364A CN101111234A CN 101111234 A CN101111234 A CN 101111234A CN A2005800473644 A CNA2005800473644 A CN A2005800473644A CN 200580047364 A CN200580047364 A CN 200580047364A CN 101111234 A CN101111234 A CN 101111234A
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alkyl
immunomodulatory compounds
cell
disease
amino
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徐伟明
劳拉·G·克拉尔
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Celgene Corp
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Abstract

本发明公开了治疗、预防和/或控制免疫缺陷疾病或病症的方法。具体的方法包括单独或与第二活性试剂组合施用免疫调节化合物。本发明还公开了激发体液免疫的方法。

Description

包含免疫调节化合物的组合物及其治疗免疫缺陷疾病的用途
1.发明领域
本发明涉及通过将一种或多种免疫调节化合物单独施用或与其它治疗剂组合施用来治疗、预防和/或控制免疫缺陷疾病的方法。具体地，本发明包括使用药物与其它常规治疗的特定组合或“鸡尾酒疗法”。本发明还涉及药物组合物和剂量方案。
2.发明背景
2.1免疫缺陷疾病
免疫缺陷疾病通常被分成两类：原发性和继发性。继发性免疫缺陷疾病是基础疾病的结果。一般地，如果基础疾病得到治疗，则免疫缺陷会得到逆转。原发性免疫缺陷疾病在无基础疾病时发生，或者独立于基础疾病。免疫球蛋白缺乏综合征由缺陷性B细胞或抗体引起，其导致所有原发性免疫缺陷中的约50％。
X连锁无丙种球蛋白血症是遗传性疾病。在男性比在女性中更经常观察到该缺陷。成熟B细胞能够制备抗体并产生“记忆”，这是B细胞迅速识别并响应随后它将遭遇到的感染物的特征。已知无丙种球蛋白血症中所有抗体种类均能减少。
IgA缺乏是免疫系统的疾病，其特征是对感染的敏感性增加。患有该疾病的患者不能产生正常数量的IgA。IgA为身体内表面提供第一线的防御，来对抗肺、肠、口腔、泌尿生殖道和由粘膜隔离的其它区域的感染。相信IgA缺乏可能是因为B淋巴细胞不能成熟转变为产生IgA抗体的血浆细胞。IgA缺乏是抗体系统的最常见疾病。症状性患者会遭遇复发性严重感染，包括胃肠道、肺和窦感染，以及变应性疾病、癫痫症和癌症。目前没有已知可治疗IgA缺乏的基础病因的疗法。
婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症是未知原因的短期疾病。相信其是因为T辅助细胞的发育缺陷，在免疫响应中，T辅助细胞识别外来抗原并激活T细胞和B细胞。随着患者年龄增长，T辅助细胞的数量和状况可能会改善。低丙球蛋白血症的特征是血液中的抗体水平低。在该疾病期间中，患者的IgG和IgA抗体水平减少，不能与感染物充分反应。
普通可变型免疫缺陷(CVID)是一组免疫缺陷综合征，其中B细胞免疫异常。大多数患者具有正常或接近正常数量的循环B细胞，但细胞不能分化成有效的血浆B细胞。于是，患者具有低数量或不可检测量的血清抗体。该病症可能是由于B细胞的不足刺激，而非不能内化成B细胞。在美国和欧洲有数千名CVID患者，CVID在两种性别中的发生率相等。大多数患者经历急性、复发性细菌感染，包括肺炎、支气管炎和窦炎。目前的治疗包括定期施用静脉内抗体，该抗体从来自数千名个体捐献者的合并血液样品中制备获得。
免疫球蛋白重链删除是遗传性疾病，其中抗体分子的一部分不能得到制备。它导致损失几种抗体种类和亚型，包括大多数IgG抗体和所有IgA和IgE抗体。相信该疾病是由于部分重链基因丢失而引起的。
选择性IgG亚型缺陷是一组遗传性疾病，其中一些IgG亚型不能得到制备。在IgG抗体种类中有四个亚型。在B细胞成熟时，它能从一个亚型转化为另一个亚型。在这些疾病中，B细胞成熟缺陷导致转化缺乏。
具有过多IgM的IgG缺陷是B细胞不能将IgM转化为IgG所致的疾病。这使得存在的IgM抗体数量增加，IgG抗体数量减少。该疾病是基因突变的结果。
尽管目前已经预期可将各种常规疗法用于免疫缺陷疾病，但仍需要这些疾病的安全、有效和方便的疗法。
2.2 IMIDSTM
已经进行过许多研究，目的在于提供安全有效的化合物用于治疗与TNF-α异常产生相关的疾病。参见例如Marriott，J.B.等，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller等，Journal of Medicinal Chemistry 39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller等，Bioorganic&Medicinal Chemisty Letters8：2669-2674(1998)。一些研究已经在关注一组化合物，它们具有有效抑制LPS刺激PBMC所至TNF-α产生的能力。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58：(增刊I)1107-1113(1999)。这些化合物被称为IMIDsTM(Celgene Corporation)或免疫调节药，显示不仅对TNF-α有强抑制作用，而且可显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生。LPS诱导的IL6还受免疫调节化合物抑制，虽然只是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效促进剂(同上)。IMiDsTM的具体例子包括但不限于皆授予G W.Muller等人的美国专利6,281,230和6,316,471中所述的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯邻二甲酸亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。
3.发明概述
本发明包括治疗、预防和/或控制免疫缺陷疾病或病症的方法。所述方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、或前药。
在一些实施方案中，将免疫调节化合物与常规用于治疗、预防或控制免疫缺陷疾病或病症的疗法联合施用。
本发明还包括在需要激发体液免疫的患者(例如可能暴露于病原的患者)体内激发体液免疫的方法。相信通过在患者暴露至免疫原之前，向患者施用预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，可获得对该免疫原的增强的免疫响应。
在本发明的其它方法中，将免疫调节化合物与常规用于治疗、预防或控制免疫缺陷疾病或病症的疗法联合施用。
4.附图简述
图1A显示流式细胞仪分析的结果，显示了在用CD40L和IL4处理的正常B细胞上，免疫调节化合物上调CD80表达；
图1B显示了当用免疫调节化合物处理时，表达CD80的B细胞数量增加；
图2A显示了在用BAFF(也称为TALL-1、zTNF4、THANK、BlyS、或TNFSF-20)或LPS(脂多糖)处理的正常B细胞上，免疫调节化合物上调CD80表达；
图2B显示了在用BAFF或LPS处理的正常B细胞上，免疫调节化合物上调HLA-DR表达；
图3A显示了FACS分析，表明了在用免疫调节化合物处理的CD19+B细胞中，CD69表达增加；
图3B也显示了FACS分析，表明了在用另一种免疫调节化合物处理的CD19+B细胞中，CD69表达增加；
图4显示了在用不同免疫调节化合物处理的活化CD19+细胞中，TNF-α的生成增加；
图5显示了IL-6表达对免疫调节化合物的剂量依赖性增加；
图6显示了用免疫调节化合物共活化的B淋巴细胞的形态变化；
图7A显示了免疫调节化合物对B细胞增殖的共刺激；
图7B显示了受刺激B细胞的形态变化比较；
图7C显示了通过免疫调节化合物促进LPS和BAFF刺激细胞的增殖；
图8A显示了在用免疫调节化合物共刺激的B细胞中，LTR9(toll样受体9)表达增加；
图8B显示了在用免疫调节化合物、抗CD40和IL-4刺激的B细胞中，LTR9表达增加；
图8C和D显示了在用免疫调节化合物和抗IgM刺激的B细胞中，LTR9表达增加；
图9A显示了免疫调节化合物显著抑制IL-4信号传导；
图9B显示了免疫调节化合物抑制IL-4或(抗CD40+IL-4)介导B细胞的增殖；
图9C显示了免疫调节化合物对各种细胞因子介导的B细胞增殖的促进作用；
图9D显示了免疫调节化合物对细胞因子介导的B细胞增殖的总体效果；
图10A和B显示了在IL-4刺激的B细胞中，免疫调节化合物对CD69的表达没有抑制效果；
图11A和B显示了免疫调节化合物抑制IgE的合成；
图11C显示了免疫调节化合物抑制IgG1的合成；
图11D显示了在IL-4刺激的B细胞中，免疫调节化合物抑制磷酸-STAT6；
图11E显示了免疫调节化合物对CD40+IL-4介导的HLA-DR表达没有作用；
图11F显示了在BAFF处理的B细胞中，免疫调节化合物对CD40和HLA-D表达R的促进作用。
5.发明详述
本发明的第一实施方案包括治疗、控制和/或预防免疫缺陷疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。
在该实施方案包括的具体方法中，将所述免疫调节化合物与治疗、控制和/或预防免疫缺陷疾病或病症的其它药物(“第二活性试剂”)或方法组合施用。第二活性试剂包括小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)，本文提供了它们的例子、以及干细胞。可与免疫调节化合物联合施用的方法、或疗法包括但不限于抗体注射或输液和干细胞移植。
免疫缺陷疾病或病症的例子包括但不限于：腺苷脱氨酶缺乏、具有正常或升高免疫球蛋白的抗体缺乏、毛细血管扩张性共济失调、裸淋巴细胞综合征、普通可变型免疫缺陷、具有过多IgM的免疫球蛋白缺乏、免疫球蛋白重链删除、IgA缺乏、具有胸腺瘤的免疫缺陷、网状组织发生不全、尼兹诺夫综合征、选择性IgG子类缺乏、婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症、威-奥综合征、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁重症联合免疫缺陷。
5.1定义
除非另有说明，本发明所用术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸制备的盐，包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸，例如但不限于：乙酸、海藻酸、氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。合适的是氢氯酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。
除非另有说明，本发明所用术语“溶剂化物”指本发明的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间作用结合的化学计量量或非化学计量量的溶剂。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。
除非另有说明，本发明所用术语“前药”指可在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其它方式反应以提供化合物的该化合物的衍生物。前药的例子包括但不限于：含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的化合物。前药的其它例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可用熟知的方法制备，如《伯格斯药物化学和药物探索》(Burger′s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery)，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第五版，1995)和《前药设计》(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard编，Elselvier，纽约，1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所用术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”在本文中分别用于表示化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，它们：1)不影响该化合物的生物活性但可在体内赋予该化合物有益的特性，如摄取、作用持续时间或起效；或2)为无生物活性的，但在体内可转变为生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于：低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳胺、以及聚醚胺。
除非另有说明，本发明所用术语“立体异构体”包括所有对映异构体/立体异构体纯的以及对映异构体/立体异构体富集的本发明的化合物。
除非另有说明，本发明所用术语“立体异构体纯的”或“对映异构体纯的”指化合物含有一种立体异构体且基本上不含该化合物的相反立体异构体或对映异构体。例如，当某化合物含有80％、90％或95％或更多某种立体异构体和20％、10％或5％或更少的相反立体异构体时，该化合物为立体异构体或对映异构体纯的。某些情况下，就特定手性中心而言，当化合物约80％ee(对映异构体过量)或更高，优选等于或大于90％ee，且更优选为95％时，则就该手性中心而言，本发明的化合物被认为具有光学活性或是立体异构体/对映异构体纯的(即基本上为R型或基本上为S型)。
除非另有说明，本发明所用术语“立体异构体富集的”或“对映异构体富集的”包括本发明化合物的外消旋混合物以及立体异构体的其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有说明，本发明所用术语“治疗”预期在患者遭遇具体疾病或病症时发生作用，从而减少所述疾病或病症的严重性，或阻止或减缓所述疾病或病症的进程。
除非另有说明，本发明所用术语“预防”预期在患者遭遇具体疾病或病症之前发生作用，从而抑制或减少所述疾病或病症的严重性。
除非另有说明，本发明所用术语“控制”包括预防特定疾病或病症在曾患有该疾病或病症的患者中复发，和/或延长已经患有这种疾病或病症的患者处于症状减轻状态的时间。该术语包括调节所述疾病或病症的域值、发展和/或持续时间，或者改变患者对所述疾病或病症的响应方式。
除非另有说明，本发明所用术语化合物的“治疗有效量”指在治疗或控制疾病或病症时，该量足以提供治病益处，或者足以使与疾病或病症相关的一种或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量指单独或与其它疗法联合的治疗剂的量，该量在治疗或控制疾病或病症时可提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改进总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因的量，或者提高另一种治疗剂的治疗效果的量。
除非另有说明，本发明所用术语“化合物的预防有效量”指该量足以预防疾病或病症、或者与所述疾病或病症相关的一种或多种症状，或者防止其复发。化合物的预防有效量指单独或与其它疗法联合的治疗剂的量，该量在预防疾病时可提供预防益处。术语“预防有效量”可包括改进总体预防、或提高另一种治疗剂的预防效果的量。
5.2免疫调节化合物
本发明的化合物可通过商业购得或按照本文所公开的专利或专利申请中描述的方法制备。此外，光学纯的组合物可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。用于本发明的化合物可包括免疫调节化合物，这种化合物可以是外消旋的、立体异构体富集的或立体异构体纯的，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
优选用于本发明的化合物是有机小分子，其分子量小于1,000g/mol且不是蛋白质、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另有说明，本发明所用术语“免疫调节化合物”和“IMIDsTM”(Celgene Corporation)包括有机小分子，其可显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12，并部分抑制IL6产生。具体的免疫调节化合物如下所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α负责细胞内范围广泛的信号发生事件。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论局限，用于本发明的免疫调节化合物也是T细胞的强效共刺激物并能以剂量依赖方式显著增加细胞增殖。相比CD4+T细胞，本发明的免疫调节化合物对CD8+T细胞亚类有较高的共刺激作用。此外，所述化合物优选具有抗炎特性，并能有效共刺激T细胞。此外，不受理论局限，用于本发明的免疫调节化合物也能够通过细胞因子活化间接地或直接地作用于天然杀伤(“NK”)细胞，并提高NK细胞产生有益细胞因子的能力，例如但不限于IFN-γ的产生能力。
免疫调节化合物的具体例子包括但不限于：取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，如美国专利5,929,117中公开的那些；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)-异二氢吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氨哌啶-3-基)-异二氢吲哚，如美国专利5,874,448和5,955,476中所述的那些；美国专利5,798,368中所述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于美国专利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；美国专利6,380,239中所述在二氢吲哚环的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异二氢吲哚(例如，4-(4-氨基-1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-4-氨甲酰基丁酸)；美国专利6,458,810中所述在2-位被2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮(例如，2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基异二氢吲哚-1-酮)；美国专利5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽类环酞胺；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-苯邻二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，如美国专利6,281,230和6,316,471中所述的那些；以及异吲哚-酰亚胺化合物，如2001年10月5日提交的美国专利申请09/972,487、2001年12月21日提交的美国专利申请10/032,286和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中所述的那些。这里提到的各个专利和专利申请被全文纳入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚，如美国专利5,635,517中所述，该专利纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I：
Figure A20058004736400191
其中X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为C＝O或CH2，R2为氢或低级烷基，尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-4-氨基异二氢吲哚；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-5-氨基异二氢吲哚；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-6-氨基异二氢吲哚；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-7-氨基异二氢吲哚；
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-4-氨基异二氢吲哚；和
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-5-氨基异二氢吲哚。
其它具体的本发明的免疫调节化合物属于取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-苯邻二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚类，如美国专利6,281,230；6,316,471；6,335,349；和6,476,052，以及国际专利申请PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中所述的那些，这些公开在此分别纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004736400201
其中：X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1至4个碳原子的烷基、或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4之一为-NHR5，R1、R2、R3和R4中剩余者为氢；
R5为氢或含有1至8个碳原子的烷基；
R6为氢、含有1至8个碳原子的烷基、苄基、或卤素；
条件是如果X和Y都为C＝O且(i)R1、R2、R3和R4分别为氟或者(ii)R1、R2、R3和R4之一为氨基，则R6不为氢。
代表这类的化合物具有下式：
Figure A20058004736400211
其中R1为氢或甲基。在独立的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映异构体纯的形式(例如旋光纯(R)或(S)对映异构体)。
其它具体的本发明的免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类型，该类型公开于美国专利申请公开2003/0096841和2003/0045552，以及国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)，它们分别在此纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II：
Figure A20058004736400212
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、及立体异构体的混合物，其中：
X和Y中的一个为C＝O，另一个为CH2或C＝O；
R1为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2为氢、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；
R4为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、或(C2-C5)杂芳基；
每个存在的R6独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者多个R6基团可能连接起来形成杂环烷基；
n为0或1；和
*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n为0时，则R1为(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3、或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2为H或(C1-C8)烷基；和
R3为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；其它可变量具有相同的定义。
在式II的其它具体化合物中，R2为H或(C1-C4)烷基。
在式II的其它具体化合物中，R1为(C1-C8)烷基或苄基。
在式II的其它具体化合物中，R1为氢、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或者
Figure A20058004736400231
在式II化合物的另一个实施方案中，R1为
Figure A20058004736400232
其中Q为O或S，每个存在的R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5，或者相邻的R7可能结合起来形成双环烷基或芳环。
在式II的其它具体化合物中，R1为C(O)R3。
在式II的其它具体化合物中，R3为(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C5)烷基、芳基、或(C0-C4)烷基-OR5。
在式II的其它具体化合物中，杂芳基为吡啶基、呋喃基、或噻吩基。
在式II的其它具体化合物中，R1为C(O)OR4。
在式II的其它具体化合物中，C(O)NHC(O)的H可能被(C1-C4)烷基、芳基、或苄基代替。
这类化合物的其它例子包括但不限于：[2-(2，6-二氧代-哌啶3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异二氢吲哚-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
其它具体的本发明的免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类型，该类型公开于美国专利申请公开2002/0045643、国际公开WO 98/54170和美国专利6,395,754，它们在此分别纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III：
Figure A20058004736400251
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、及立体异构体的混合物，其中：
X和Y中的一个为C＝O，另一个为CH2或C＝O；
R为H或CH2OCOR′；
(i)R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1至4个碳原子的烷基、或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4之一为硝基或-NHR5，R1、R2、R3和R4中剩余者为氢；
R5为氢或含有1至8个碳的烷基；
R6为氢、含有1至8个碳原子的烷基、苯并、氯、或氟；
R′为R7-CHR10-N(R8R9)；
R7为间亚苯基、对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值为0至4；
R8和R9分别独立地为氢或含有1至8个碳原子的烷基，或者R8和R9结合起来作为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；
R10为氢、含有1至8个碳原子的烷基、或苯基；和
*表示手性碳中心。
其它代表性化合物具有下式：
Figure A20058004736400261
其中：
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中另一个为C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1至4个碳原子的烷基、或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4之一为-NHR5，R1、R2、R3和R4中剩余者为氢；
R5为氢或含有1至8个碳原子的烷基；
R6为氢、含有1至8个碳原子的烷基、苯并、氯、或氟；
R7为间亚苯基、对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值为0至4；
R8和R9分别独立地为氢或含有1至8个碳原子的烷基，或者R8和R9结合起来作为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；
R10为氢、含有1至8个碳原子的烷基、或苯基。
其它代表性化合物具有下式：
Figure A20058004736400262
其中：
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中另一个为C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1至4个碳原子的烷基、或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4之一为硝基或受保护的氨基，R1、R2、R3和R4中剩余者为氢；和
R6为氢、含有1至8个碳原子的烷基、苯并、氯、或氟。
其它代表性化合物具有下式：
Figure A20058004736400271
其中：
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中另一个为C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1至4个碳原子的烷基、或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4之一为-NHR5，R1、R2、R3和R4中剩余者为氢；
R5为氢、含有1至8个碳原子的烷基、或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如本文所定义；和
R6为含有1至8个碳原子的烷基、苯并、氯、或氟。
所述化合物的具体例子为下式：
Figure A20058004736400272
其中：
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中另一个为C＝O或CH2；
R6为氢、含有1至8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；
R7为间亚苯基、对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值为0至4；
R8和R9分别独立地为氢或含有1至8个碳原子的烷基，或者R8和R9结合起来作为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；和
R10为氢、含有1至8个碳原子的烷基、或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物为4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。可通过标准合成方法获得所述化合物(参见例如美国专利5,635,517，该文献被纳入本文作为参考)。可从Celgene Corporation，Warren，NJ获得所述化合物。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮具有下列化学结构：
Figure A20058004736400281
化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有下列化学结构：
在另一个实施方案中，具体的本发明的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，如2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723和2004年9月3日提交的相应的美国非临时申请中描述的A、B、C、D、E、F、G和H型，这两个文献均被纳入本文作为参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的A型是一种非溶剂化的结晶物，可从不含水的溶剂系统获得。A型的X射线粉末衍射图案在大约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为270℃。A型弱吸湿或不吸湿且似乎是迄今所发现的热力学最稳定的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无水多晶型物。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的B型是一种半水合的结晶物，可从各种溶剂系统获得，其中包括但不限于己烷、甲苯和水。B型的X射线粉末衍射图案在大约16、18、22和27度2θ处有明显的峰，DSC曲线显示在约146℃和268℃处有吸热峰，这在热载台显微镜实验中表现为脱水和熔解。互变研究显示，B型在含水溶剂系统中转变为E型，而在丙酮和其它无水系统中转变为其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的C型是一种半溶剂化的结晶物，可从例如(但不限于)丙酮溶剂获得。C型的X射线粉末衍射图案在大约15.5和25度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。C型在低于约85％RH时不吸湿，但在较高的相对湿度下可转变为B型。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的D型是一种从乙腈和水的混合物中制备的溶剂化的多晶型晶体。D型的X射线粉末衍射图案在大约27和28度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为270℃。D型弱吸湿或不吸湿，但在较高的相对湿度下通常将转变为B型。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的E型是一种结晶的二水合物，可通过在水中将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮调成浆液然后在丙酮∶水比例约为9∶1的溶剂系统中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮获得。E型的X射线粉末衍射图案在大约20、24.5和29度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。E型在丙酮溶剂系统中可转变为C型，而在THF溶剂系统中可转变为G型。在含水溶剂系统中E型似乎是最稳定的形式。对E型进行去溶剂化试验显示，在约125℃加热约5分钟E型可转变为B型。在175℃加热约5分钟B型可转变为F型。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的F型是一种非溶剂化的结晶物，可通过将E型脱水获得。F型的X射线粉末衍射图案在大约19、19.5和25度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的G型是一种非溶剂化的结晶物，可从B型和E型在溶剂(例如但不限于四氢呋喃(THF))中制浆而获得。G型的X射线粉末衍射图案在大约21、23和24.5度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的H型是一种部分水合(约0.25摩尔)的结晶物，可通过将E型暴露于0％相对湿度下获得。H型的X射线粉末衍射图案在大约15、26和31度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)-异二氢吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)-异二氢吲哚，如美国专利5,874,448和5,955,476中所述的那些，这两个文献被分别纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式：
Figure A20058004736400311
其中Y为氧或H2，和
R1、R2、R3和R4分别独立地为氢、卤素、含有1至4个碳原子的烷基、或含有1至4个碳原子的烷氧基、或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利5,798,368中所述的四取代2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚，该文献被纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式：
Figure A20058004736400312
其中R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1至4个碳原子的烷基、或含有1至4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,403,613中公开的1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-异二氢吲哚，该文献被纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式：
其中
Y为氧或H2，
R1和R2中第一个为卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，R1和R2中第二个独立于第一个，为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，和
R3为氢、烷基、或苄基。
所述化合物的代表性例子具有下式：
Figure A20058004736400322
其中R1和R2中第一个为卤素、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、每个烷基包含1至4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，
R1和R2中第二个与第一个独立，为氢、卤素、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、烷基包含1至4个碳原子的烷基氨基、每个烷基包含1至4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，和
R3为氢、包含1至4个碳原子的烷基、或苄基。具体例子包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-4-甲基异二氢吲哚。
其它代表性化合物具有下式：
其中R1和R2中第一个为卤素、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、每个烷基包含1至4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，
R1和R2中第二个与第一个独立，为氢、卤素、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、烷基包含1至4个碳原子的烷基氨基、每个烷基包含1至4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，和
R3为氢、包含1至4个碳原子的烷基、或苄基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,380,239和2004年7月28日提交的共同未决美国申请10/900,270中所述在二氢吲哚环的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异二氢吲哚，所述文献被纳入本文作为参考。代表性化合物为下式及其盐：
Figure A20058004736400332
其中标有C*的碳原子构成手性中心(当n不为零而且R1与R2不相同时)；X1和X2中一个为氨基、硝基、包含一至六个碳的烷基、或NH-Z，X1和X2中另一个为氢；R1和R2分别独立地为羟基或NH-Z；R3为氢、包含一至六个碳的烷基、卤素、或卤代烷基；Z为氢、芳基、包含一至六个碳的烷基、甲酰基、或包含一至六个碳的酰基；n值为0、1或2；条件是如果X1为氨基并且n为1或2，则R1和R2不同时为羟基。
其它代表性化合物为下式：
Figure A20058004736400341
其中当n不为零而且R1与R2不相同时，标有C*的碳原子构成手性中心；X1和X2中一个为氨基、硝基、包含一至六个碳的烷基、或NH-Z，X1和X2中另一个为氢；R1和R2分别独立地为羟基或NH-Z；R3为包含一至六个碳的烷基、卤素或氢；Z为氢、芳基、或包含一至六个碳的烷基或酰基；n值为0、1或2。
具体的例子包括但不限于2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体，它们分别具有下列结构：
Figure A20058004736400342
和
Figure A20058004736400343
其它代表性化合物为下式及其盐：
Figure A20058004736400351
其中当n不为零而且R1与R2不相同时，标有C*的碳原子构成手性中心；X1和X2中一个为氨基、硝基、包含一至六个碳的烷基、或NH-Z，X1和X2中另一个为氢；R1和R2分别独立地为羟基或NH-Z；R3为包含一至六个碳的烷基、卤素或氢；Z为氢、芳基、或包含一至六个碳的烷基或酰基；n值为0、1或2。
具体例子包括但不限于：4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸、4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸、2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体，它们分别具有下列结构：
Figure A20058004736400352
。
所述化合物的其它具体例子为下式：
其中X1和X2中一个为硝基、或NH-Z，X1和X2中另一个为氢；
R1和R2分别独立地为羟基或NH-Z；
R3为包含一至六个碳的烷基、卤素、或氢；
Z为氢、苯基、包含一至六个碳的酰基、或包含一至六个碳的烷基；和n值为0、1或2；
条件是如果X1和X2中一个为硝基并且n为1或2，则R1和R2不是羟基；和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则标有C*的碳原子构成手性中心。其它代表性化合物为下式：
Figure A20058004736400362
其中X1和X2中一个为包含一至六个碳的烷基；
R1和R2分别独立地为羟基或NH-Z；
R3为包含一至六个碳的烷基、卤素、或氢；
Z为氢、苯基、包含一至六个碳的酰基、或包含一至六个碳的烷基；和n值为0、1或2；和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则标有C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,458,810所述在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮，该文献被纳入本文作为参考。代表性化合物为下式：
其中：
标有*的碳原子构成手性中心；
X为-C(O)-或-CH2-；
R1为包含1至8个碳原子的烷基或-NHR3；
R2为氢、包含1至8个碳原子的烷基、或卤素；和
R3为氢，
包含1至8个碳原子的烷基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或包含1至4个碳原子的烷基氨基取代，
包含3至18个碳原子的环烷基，
苯基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷基、包含1至8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或包含1至4个碳原子的烷基氨基取代，
苄基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷基、包含1至8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或包含1至4个碳原子的烷基氨基、或-COR4取代，其中
R4为氢，
包含1至8个碳原子的烷基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或包含1至4个碳原子的烷基氨基取代，
包含3至18个碳原子的环烷基，
苯基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷基、包含1至8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或包含1至4个碳原子的烷基氨基取代，或者
苄基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷基、包含1至8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或包含1至4个碳原子的烷基氨基取代。
本发明的化合物可以是购得的或是按照这里所述的专利或专利申请中描述的方法制备的。此外，光学纯的化合物可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。
本发明的各种免疫调节化合物具有一个或多个手性中心，并可以对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括这些化合物的立体异构纯形式的应用以及这些形式的混合物的应用。例如，含有等量或非等量本发明所述具体免疫调节化合物的对映异构体的混合物可用于本发明的方法和组合物。这些异构体可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。参见例如Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，纽约，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistryof Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables ofResolviyzg Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel编，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如黑体或虚线表示，则表示该结构或其部分应解释为包括它所有的立体异构体。
5.3第二活性试剂
在本发明的方法中，免疫调节化合物可与其它药理活性化合物(“第二活性试剂”)组合。相信某些组合在治疗、预防和/或控制免疫缺陷疾病时将发挥协同作用。免疫调节化合物也可减轻与某些第二活性试剂有关的不良作用，而某些第二活性试剂可用来减轻与免疫调节化合物有关的不良作用。
一种或多种第二活性成分或药剂可与免疫调节化合物一起用于本发明的方法。第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
本发明还包括使用自有、天然和重组蛋白质。
本发明还包括天然蛋白质的变种和衍生物(例如改性的形式)，它们在体内具有至少一部分其所基于的蛋白质的药理学活性。变种的例子包括但不限于如下蛋白质，其具有一个或多个不同于天然蛋白质形式中相应残基的氨基残基。术语“变种”还包括如下蛋白质，其缺少天然形式中通常存在的糖部分(例如非糖基化的形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化的衍生物和稠合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3稠合至蛋白质或相关蛋白质的活性部分而形成的蛋白质。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L，J Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性试剂可减少、消除、或防止与施用免疫调节化合物有关的不良作用。根据具体的免疫调节化合物和被治疗的疾病或病症，不良作用可包括但不限于：困倦和嗜睡、头晕和直立性低血压、嗜中性白细胞减少、嗜中性白细胞减少导致的感染、HIV病毒负荷增加、心动过缓、史-约综合征和中毒性表皮坏死溶解症和癫痫发作(例如癫痫大发作痉挛)。
作为小分子的第二活性试剂也可用于减轻与施用免疫调节化合物相关的副作用。然而，像一些大分子一样，相信当与免疫调节化合物联合施用(例如在之前、之后或同时)时，许多小分子也能够提供协同效果。
具体的第二活性试剂包括但不限于：抗生素(治疗或预防性的)，例如但不限于氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素类、链霉素、卡那霉素和红霉素；抗病毒药，例如但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药，例如但不限于左旋咪唑和异丙肌苷；生物剂，例如但不限于γ-球蛋白、转移因子、白介素和干扰素；激素，例如但不限于胸腺激素；和其它免疫剂，例如但不限于B细胞刺激物(例如BAFF/BlyS)、细胞因子(例如IL-2、IL-4和IL-5)、生长因子(例如TGF-β)、抗体(例如抗CD40和IgM)、含有未甲基化CpG基元的寡核苷酸(例如TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT)和疫苗(例如病毒和肿瘤肽疫苗)。
在另一个实施方案中，本发明的方法可与用于治疗、预防和/或控制免疫缺陷疾病或病症的其它方法联合使用。其它方法的例子包括但不限于：干细胞移植、使用例如牛腺苷脱氨酶缀合的聚乙二醇(PEG-ADA)的酶替代疗法、胎儿胸腺移植、培养的新生胸腺移植、胸腺上皮细胞移植和胎儿肝移植。
5.4治疗和预防方法
本发明的方法包括治疗、预防和/或控制各种免疫缺陷疾病或病症的方法。所述免疫缺陷疾病或病症的例子包括但不限于：腺苷脱氨酶缺乏、具有正常或升高免疫球蛋白的抗体缺乏、毛细血管扩张性共济失调、裸淋巴细胞综合征、普通可变型免疫缺陷、迪乔治综合征、具有过多IgM的免疫球蛋白缺乏、免疫球蛋白重链删除、IgA缺乏、具有胸腺瘤的免疫缺陷、网状组织发生不全、尼兹诺夫综合征、选择性IgG子类缺乏、婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症、威-奥综合征、X连锁无丙种球蛋白血症和X连锁重症联合免疫缺陷。
本发明所包含的方法包括向患有或可能患有免疫缺陷疾病或病症的患者(例如人)施用一种或多种本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。
在本发明的一个实施方案中，能够以约0.10至约150mg/天的量，单剂量或分开每日剂量口服施用本发明的免疫调节化合物。在具体实施方案中，可以以约0.1至约1mg/天、或者每隔一天约0.1至约5mg的量施用4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮。在具体实施方案中，可以以约1至约25mg/天、或者每隔一天约10至约50mg的量施用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在另一个实施方案中，可以以约50mg/天的量施用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在另一个实施方案中，可以以约25mg/天的量施用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在另一个实施方案中，可以以约10mg/天的量施用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
相信本发明的免疫调节化合物可有效激发患者的体液免疫。因此，在另一个实施方案中，本发明包括增强对免疫原的免疫响应的方法，该方法包括向需要这种增强的患者施用治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。可以在患者暴露至免疫原之前、过程中、或之后施用免疫调节化合物。
在具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物用于提高疫苗的效果，疫苗例如但不限于用于病原性疾病、癌症和自身免疫疾病的疫苗。疫苗的一个目标是提高对免疫原的免疫响应，从而形成对特定免疫原具有亲和力的一群记忆B细胞(和T细胞)。不受具体理论的约束，相信由于本发明所用的免疫调节化合物显示出提高B细胞TLR9的水平、增殖和活化，所以可增强记忆细胞的形成，可改进对抗免疫原的免疫保护。因此，本发明还包括增强患者对免疫原的免疫响应的方法，该方法包括向需要这种增强的患者施用免疫调节化合物和包括所述免疫原的疫苗。可以在施用疫苗之前、同时和之后施用免疫调节化合物。
可用于免疫调节化合物的合适疫苗包括但不限于：包括来自动物、植物、细菌、原生动物、寄生虫、病毒或其组合的抗原的疫苗。抗原性或免疫原性试剂可以是源自病毒的任何病毒肽、蛋白质、多肽、或其片段，包括但不限于：RSV病毒蛋白，例如RSV F糖蛋白、RSV G糖蛋白；流感病毒蛋白，例如流感病毒神经氨酸酶、流感病毒血凝素；单纯疱疹病毒蛋白，例如单纯疱疹病毒糖蛋白，包括例如gB、gC、gD和gE。用于本发明组合物的抗原性或免疫原性试剂可以是病原性病毒的抗原，例如：腺病毒(例如乳腺腺病毒和禽腺病毒)、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、单纯疱疹病毒5和单纯疱疹病毒6)、轻小病毒科(例如轻小病毒、肠杆菌相MS2、allolevirus)、痘病毒(例如脊椎动物痘病毒、副痘病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、兔痘病毒、猪痘病毒、软体动物痘病毒和虫痘病毒)、乳多空病毒(例如多瘤病毒和乳头瘤病毒)、副粘病毒(例如副粘病毒、副流感病毒1)、mobillivirus(例如麻疹病毒)、麻疹病毒(例如流行性腮腺炎病毒)、肺病毒(例如肺病毒、人呼吸道合胞病毒)、肺炎病毒(例如禽肺炎病毒和人肺炎病毒)、微小RNA病毒(例如肠道病毒、鼻病毒、肝病毒(例如人肝炎A病毒)、心脏病毒和apthoviurs)、呼肠孤病毒(例如正呼肠病毒、环状病毒、轮状病毒、质型多角体病毒、fijivirus、phytoreovirus和oryzavirus)、逆转录病毒(例如哺乳动物B型逆转录病毒、哺乳动物C型逆转录病毒、鸟类C型逆转录病毒、D型逆转录病毒、BLV-HTLV逆转录病毒)、慢病毒(例如人免疫缺陷病毒1和人免疫缺陷病毒2)、泡沫病毒、黄病毒(例如丙型肝炎病毒)、嗜肝DNA病毒(例如乙型肝炎病毒)、披膜病毒(例如甲型病毒(例如辛德毕斯病毒)和风疹病毒(例如风疹病毒)、弹状病毒(例如水疱病毒、狂犬病病毒、弹状病毒、cytorhabdovirus和necleorhabdovirus)、沙粒病毒(例如沙粒病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、Ippy病毒和拉沙病毒)和冠状病毒(例如冠状病毒和环曲病毒)的抗原。
在一个实施方案中，疫苗可以是包括癌症或肿瘤抗原的疫苗，包括但不限于：KS 1/4 pan-癌抗原、卵巢癌抗原(CA 125)、前列腺烷酸磷酸盐、前列腺特异性抗原、黑素瘤相关的抗原p97、黑素瘤抗原gp75、高分子量黑素瘤抗原(HMW-MAA)、前列腺特异性膜抗原、癌胚抗原(CEA)、多形上皮粘蛋白抗原、人奶脂肪小球抗原；结肠直肠肿瘤相关的抗原，例如：CEA、TAG-72、CO 17-1A；GICA 19-9、CTA-1和LEA；伯基特淋巴瘤抗原38.13、CD 19；人B淋巴瘤抗原CD20、CD33；黑素瘤特异性抗原，例如神经节苷脂GD2、神经节苷脂GD3、神经节苷脂GM2、神经节苷脂GM3；细胞表面抗原的肿瘤特异性移植类型(TSTA)，例如病毒诱导的肿瘤抗原，包括T抗原DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒的包膜抗原；癌胚抗原-α-胎球蛋白，例如结肠CEA、膀胱肿瘤癌胚抗原；分化抗原，例如人肺癌抗原L6、L20、纤维肉瘤抗原、人白血病T细胞抗原Gp37、糖蛋白、鞘脂；乳腺癌抗原例如EGFR(表皮生长因子受体)、HER2抗原(p185HER2)、多形上皮粘蛋白(PEM)、恶性人淋巴细胞抗原APO-1；分化抗原如在胎儿红细胞中发现的I抗原；原发性内胚层；在成人红细胞中发生的I抗原；植入前胚胎、在胃腺癌中发现的I(Ma)；在乳腺上皮中发现的M18、M39；在骨髓细胞中发现的SSEA-1；在结肠直肠癌中发现的VEP8、VEP9、My1、VIM-D5、D156-22、TRA-1-85(血型H)；在结肠腺癌中发现的C14；在肺腺癌中发现的F3；在胃癌中发现的AH6、Y半抗原；在胚胎癌细胞中发现的Ley、TL5(血型A)；在A431细胞中发现的EGF受体；在胰腺癌中发现的E1系列(血型B)；在胚胎癌细胞中发现的FC 10.2；胃腺癌抗原；在腺癌中发现的CO-514(血型Lea)；在腺癌中发现的NS-10、CO-43(血型Leb)；在A431细胞的EGF受体中发现的G49；在结肠腺癌中发现的MH2(血型ALeb/Ley)；在结肠癌中发现的19.9；胃癌粘蛋白；在骨髓细胞中发现的T5A7；在黑素瘤中发现的R24；在胚胎癌细胞中发现的4.2、GD3、D1.1、OFA-1、GM2、OFA-2、GD2和M1:22:25:8；在8细胞阶段胚胎中发现的SSEA-3和SSEA-4和来自皮肤T细胞淋巴瘤的T细胞受体来源的肽。
用于疫苗的免疫原可以是在正常条件下导致受体免疫响应的任何物质，包括但不限于多肽、肽、蛋白质、糖蛋白、脂质、核酸和多糖。可使用本领域技术人员已知的标准方法确定疫苗中免疫原的浓度，该浓度取决于免疫原的效能和性质。
可基于各种因素确定需要激发体液免疫的患者，这些因素包括但不限于：人口统计学、遗传因素和工作环境。居住在或旅行到高水平暴露至病原的地区的人可能是这种患者的一个例子。具有遗传免疫疾病家庭史的人是另一个例子。而且，典型暴露于高水平病原(例如健康工作者)的人是这些患者的还一个例子。
除非另有说明，与当免疫响应一起使用时，术语“提高”在本文中指当向已经或正在用免疫调节化合物治疗的受体施用抗原性或免疫原性试剂时，与单独施用相同量的抗原性或免疫原性试剂的受体相比，抗体形成提高，这可通过本领域已知的确定抗体水平的任何常规方法来确定，例如：比浊法、免疫电泳、辐射免疫测定和ELISA。在一些实施方案中，当使用本发明的方法时，与不使用所述方法时获得的抗体形成相比，抗体形成增加约5％、10％、20％、50％、或100％或更多。
除非另有说明，本发明所用术语“免疫原”在本文中指可引发受体免疫响应，即形成抗体的任何外来物质。免疫原包括但不限于：来自动物、植物、细菌、原生动物、寄生虫、病毒或其组合的抗原。免疫原可以是导致受体免疫响应的任何物质，包括但不限于：多肽、肽、蛋白质、糖蛋白和多糖。
5.4.1与第二活性试剂联合治疗
本发明的具体方法包括将本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药与一种或多种第二活性试剂、或其它疗法联合施用。本文公开了本发明的免疫调节化合物的例子(参见例如5.2节)。本文还公开了第二活性试剂和其它疗法的例子(参见例如5.3节)。
给患者施用免疫调节化合物和第二活性试剂可以以相同或不同的施用途径同时或相继进行。特定活性试剂的具体施用途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服施用而不会在进入血流之前分解)和被治疗的疾病。本发明的免疫调节化合物的特别施用途径是口服。施用第二活性试剂或本发明成分的特别途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如TheMerck Manual，1023-1041(第17版，1999)。
可基于所用具体试剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段、以及本发明的免疫调节化合物和任何同时施用至患者的任选其它活性试剂的量，来确定第二活性试剂的施用量。根据本领域已知的常规程序，本领域普通技术人员能够确定具体的数量。在开始时，可以从第二活性试剂的常规治疗用量开始，然后根据上述因素调整数量。参见例如Physician′sDesk Reference(第56版，2004)。
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性试剂是以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg、或约50至约200mg的量每天一次或每天两次静脉内或皮下施用的。第二活性试剂的具体剂量将取决于所用具体试剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段、以及本发明的免疫调节化合物和任何同时施用至患者的任选其它活性试剂的量。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物可在使用常规疗法之前、过程中或之后以约0.1至约150mg、优选约1至约25mg、更优选约2至约10mg的量每日单独口服施用，或者与本文公开的第二活性试剂(参见例如5.3节)联合施用。
5.4.2循环疗法
在某些实施方案中，将本发明的预防或治疗剂循环施用至患者。循环疗法包括施用一段时间活性试剂，然后停止一段时间，并重复这种顺序施用。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
因此，在本发明的一个特定实施方案中，在四至六周的循环中，以单剂量或分剂量每日施用本发明的免疫调节化合物，循环中停药约一周或二周。本发明还允许增加施用循环的频率、数量和长度。因此，本发明的另一个特定实施方案包括施用更多循环本发明的免疫调节化合物，所述循环数高于单独施用的典型循环数。在本发明的还一个特定实施方案中，以更高的循环次数施用本发明的免疫调节化合物，该循环次数在未同时施用第二活性成分的患者中典型地会造成剂量限制毒性。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物以约0.1至约150mg/天的剂量每日连续施用三周或四周，然后停止一或二周。优选每日连续施用4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮，初次剂量为0.1至约5mg/天，以1至10mg/天的递增剂量(每周)直至50mg/天的最大剂量，只要该疗法可被耐受。在具体实施方案中，在四或六周的循环中，以约1、5、10或25mg/天的量、优选以约10mg/天的量将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1，6-二酮施用三至四周，然后停止一周或二周。
在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物和第二活性成分是口服施用的，在四到六周的循环中，在第二活性成分之前30至60分钟施用本发明的免疫调节化合物。在本发明的另一个实施方案中，在每个循环中，在约90分钟内，通过静脉灌输施用本发明的免疫调节化合物与第二活性成分的组合。在具体实施方案中，一个循环包括：在三至四周内，每日施用约1至约25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和约50至约200mg/m2/天的第二活性成分，然后停药一或二周。在另一个具体实施方案中，每个循环包括：在三至四周内，每天施用约5至约10mg/天的4-(氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-异二氢吲哚-1，3-二酮和约50至约200mg/m2/天的第二活性成分，然后停药一或二周。典型地，向患者施用的联合治疗的循环数将为约1至约24个循环，更典型地为约2至16个循环，甚至更典型地为约4至约3个循环。
5.5药物组合物和剂型
药物组合物可以以独立的单一单位剂型制品使用。本发明的药物组合物和剂型包括本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和第二活性试剂。本发明的药物组合物和剂型还可能包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可能包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含本文公开的活性成分(例如，免疫调节化合物和第二活性试剂)。本文公开了任选的第二或额外活性成分的例子(参见例如5.3节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口腔、或结肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、大丸注射、肌内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼科制剂)、透皮或经皮施用至患者。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜施用至患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂和酏剂；适合肠胃外施用至患者的液体剂型；滴眼剂或适合局部施用的其它眼科制剂；以及可重配以提供适合肠胃外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如晶体或无定形固体)。
本发明的组合物、形状和剂型类型通常根据其用途而改变。例如，用于疾病快速治疗的剂型所含一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病长期治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所包括的具体剂型的方式以及其它方式将是相互不同的，并且是本领域普通技术人员容易了解的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的熟练技术人员熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中提供。某一具体赋形剂是否适合掺在药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，其中包括但不限于将该剂型施用于患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还可取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖和其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。术语“无乳糖”在这里表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖的组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)。通常，无乳糖的组合物含有药学上可配伍且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水将促进某些化合物的降解。例如，加水(例如5％)是制药领域广泛接受的一种模拟长期储存以确定制剂随时间的保存期或稳定性特征的方法。参见例如，JensT.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(Drug Stability：Principles&Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用将非常显著，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低温度条件下制造。如果在制造、包装和/或储存过程中预计将会接触水分和/或湿气，则含有乳糖以及至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止将它们暴露于水的材料来包装，例如可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于气密箔、塑料、单位剂量容器(如小瓶)、压泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本文被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
像赋形剂的量和类型一样，剂型中具体类型活性成分的量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于患者给药途径。然而，本发明的典型剂型包括数量为约0.10至约150mg的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。典型的剂型含有数量为约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、或200mg的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。在具体实施方案中，优选的剂型含有数量为约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮。在具体实施方案中，优选的剂型含有数量为约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。典型的剂型含有数量为1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg、或约50至约200mg的第二活性成分。当然，药剂的具体数量将取决于所用的具体药剂、被治疗或控制的疾病类型、以及本发明的免疫调节化合物和任何任选的同时施用至患者的其它活性试剂的量。
5.5.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可被制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体剂(例如，调味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域普通技术人员熟知的制药方法来制造。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，EastonPA(1990)。
本发明的典型口服剂型是按照常规药物混合物技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合制造的。赋形剂可有多种形式，这取决于给药所要求的制剂形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末剂、片剂、胶囊剂和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
片剂和胶囊剂由于易于施用，是最优选的口服单位剂型，其中可使用固体赋形剂。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。可用任何制药方法制造这种剂型。通常，药物组合物和剂型是将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或这两者充分均匀混合来制造，如果有必要然后将产物制成所需形状。
例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压被惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208号，2906号，2910号)、微晶纤维素，以及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的材料(购自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它们的混合物。一种具体的粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适合用于这里所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明的药物组合物中粘合剂或填充剂占药物组合物或剂型的重量百分比通常约为50％至约99％。
崩解剂被用于本发明的组合物以使片剂在暴露于含水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或不会在所需条件下崩解。因此，崩解剂的充足量应既不太多也不太少，太多或太少都会不利地改变本发明固体口服剂型的活性成分的释放。所用崩解剂的量将根据制剂类型而变，并可由本领域的一般技术人员方便地确定。典型的药物组合物含有约0.5至约15重量百分比，优选约1至约5重量百分比的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，以及它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，MA出售的热解二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂的用量通常为掺有它们的药物组合物或剂型重量的不到约1％。
本发明的具体固体口服剂型含有本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
5.5.2延迟释放剂型
本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员熟知的输递装置给药。其例子包括但不限于下列美国专利中描述的那些：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别被纳入本文作为参考。这样的剂型可用来提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体或它们的组合来提供不同比例的所需释放特征。本领域的一般技术人员已知的合适的控释制剂包括这里所述的那些，并可方便地选择以用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合用于控制释放的片剂、胶囊、胶丸和囊片。
所有控制释放药物产品的一个共同目的，使其药物疗效优于其不可控制的对应物的疗效。理想情况下，在药物治疗中使用最佳设计的控制释放制剂能够在最短时间内用最少的药物来治愈或控制症状。控释制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低以及患者顺应性提高。此外，控释制剂可用来影响起效时间或其它特性，例如药物的血液水平，因此可影响副作用(例如不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步且连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以能够替换被代谢并排出体外的药物的量的速度从剂型中释放。可通过各种条件刺激活性成分的受控释放，其中包括但不限于pH、温度、酶、水，或其它生理条件或化合物。
5.5.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径施用于患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括大丸注射)、肌肉内和动脉内。由于这种剂型的施用通常绕过患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的或者能够在用于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、将溶解或悬浮于药学上可接受的注射用载体中的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。
可用于本发明的肠胃外剂型的合适的栽体是本领域普通技术人员熟知的。其例子包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸盐Ringer′s注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
可以将能够提高本文所披露的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明的肠胃外剂型。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该专利被纳入本文作为参考。
5.5.4局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、滴眼剂或其它眼制剂，或其它本领域普通技术人员已知的形式。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical DoseForms)，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可被制成漱口液或口腔凝胶。
可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域普通技术人员熟知的，并取决于所给药物组合物或剂型将施用的具体组织。典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及它们的混合物，用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
可调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以促进递送。可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸酯之类的化合物以有利的改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以便促进递送。在这点上，硬脂酸酯可作为制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性制剂，以及作为递送增强剂或渗透增强剂。还可用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的特性。
5.5.5试剂盒
通常，本发明的活性成分优选不同时或不通过相同给药途径施用于患者。因此，本发明包括试剂盒，当执业医师使用这种试剂盒时能够简化将适当量的活性成分施用于患者。
典型的本发明的试剂盒包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药的剂型。本发明的试剂盒中还可含有其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于这里所述的那些(参见例如5.3节)。
本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴液袋、贴片和吸入器。
本发明的试剂盒还可包括移植用的细胞或血液以及用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的运载体。例如，如果活性成分以必须重新配制以进行胃肠外给药的固体形式提供，则试剂盒可含有装有合适载体的密封容器，所述活性成分可溶于这种运载体以形成适合肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于：USP注射用水；水性运载体，例如但不限于氯化钠注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸盐Ringer′s注射液；可与水混溶的运载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
6.实施例
通过下面非限制性实施例说明本发明的某些实施方案。
6.1材料和方法
6.1.1材料
从San Diego Blood Bank获得来自健康捐献者的血沉棕黄层(50ml)。抗CD40(#5555587)、FITC缀合的抗人CD69(#5555530)、FITC缀合的抗人CD40(#555588)、PE缀合的抗人CD80(#557227)、PerCP-Cy5.5缀合的抗人HLA-DR(#552764)CD40配体(CD154，#555698)购自BD Pharmingen。来自大肠杆菌(#L6529)的LPS购自Sigma。重组人IL-4(#200-04)购自Pepro Tech。羊抗人IgM(Fc5u片段，#109-006-129)购自Jackson Immuno Research，LabInc。细胞增殖ELISA(BrdU，#1-647-229)购自Roche Applied Science。PE抗人TLR 9(#12-9099，克隆# eB72-1665)购自eBioscience。磷酸-STAT6(#9361)购自Cell Signaling。
6.1.2 HPBMCS的纯化和CD19+细胞的分离
用50ml无菌PBS(不含Ca++、Mg++)稀释人血沉棕黄层(50ml)，轻柔地混合。将25ml等份的稀释血沉棕黄层转移到各50ml离心管中，将Histopaque-1077(14ml，#1077-1，Sigma)轻柔地铺到试管底部。在室温下，以2,000rpm将样品离心30min。将包含单核细胞的界面转移到50ml离心管中，用PBS(1200rpm，5min)洗涤一次。弃去上清液。将细胞小丸再悬浮于Miltenyi缓冲液中。将抗CD 19+微珠添加到悬浮液中(107细胞在80μl缓冲液中，20μl抗体珠子用于107细胞)，在4℃培育15min。将细胞小丸洗涤一次，再悬浮于1ml Miltenyi缓冲液中。将细胞悬浮液添加到磁性柱上，在柱中用10ml Miltenyi缓冲液洗涤。通过无磁场的1ml Miltenyi缓冲液释放CD19+细胞。用RPMI完全培养基将CD19+细胞洗涤两次。将B细胞(2×105)铺到96孔平板上。
6.1.3用抗IgM、抗CD40、LPS、BAFF和IL-4刺激B细胞
用浓度为60μM、6μM、0.6μM、0.06μM、0.006μM和0.0006μM的1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚或1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将B细胞预处理30分钟，然后添加2μg/ml抗IgM、2μg/ml抗CD40、40ng/ml IL-4、100ng/ml重组BAFF和/或0.5μg/mlLPS。典型地单独用免疫调节化合物或在一种或多种上述刺激物存在的情况下，将B细胞处理3天。将用或没有用免疫调节化合物处理的受刺激B细胞用于细胞增殖测定和细胞因子分析。
6.1.4 IgE ELISA
在抗CD40(2μg/ml)和IL-4(40ng/ml)存在的情况下，用免疫调节化合物将人PBMC(1×106/ml)处理三周。根据制造商的说明书，将15μl上清液用于IgE ELISA。通过ELISA读数计，在OD＝450nm处读取吸光度。
6.1.5 Western印迹
用10μM和1μM的1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将CD-19 B细胞(2×106/ml)预处理30分钟。在30分钟内，将IL-4(100ng/ml)添加到细胞悬浮液中，用PBS将细胞小丸洗涤一次，用50μl样品缓冲液裂解。将细胞裂解物在100℃加热5分钟，将20μl细胞裂解物装载到4-20％ Tris-甘氨酸SDS-PAGE(Invitrogen)上。将转移膜用1∶1000抗磷酸STAT6抗体(Cell signaling)在4℃孵育过夜，然后用HRP缀合的抗兔抗体的第二抗体孵育。根据制造商的说明书，通过ECL试剂盒产生膜信号。
6.2 CD80、CD40和HLA-DR表达的FACS分析
在LPS；CD40配体和IL-4；或BAFF存在的情况下，用1μM 1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将B细胞处理3天。用PBS将B细胞悬浮液洗涤一次，用FITC缀合的抗人CD40、PE缀合的抗人CD80、或PerCP-Cy5.5缀合的抗人HLA-DR在暗处孵育30分钟。使用BDFACSAria(BD biosciences)，对B细胞进行FACS分析。
CD80、CD40和HLA-DR是B细胞活化的分子标记物。如图1A所示，在CD40配体和IL-4存在的情况下，用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚处理的正常B细胞具有增加的CD80表达。而且，如图1B所示，当用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚处理细胞时，表达CD80的B细胞数量也增加了。在用BAFF或LPS处理的B细胞中，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚还上调了CD40(图2A)和HLA-DR的表达。这些结果显示，本发明的免疫调节化合物能够刺激B细胞活化。
6.3 CD69表达的FACS分析
在抗IgM、抗CD40和IL-4存在的情况下，用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚(图3A)或1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚(图3B)将B细胞处理3天。用PBS将B细胞悬浮液洗涤一次，用FITC缀合的抗人CD69在暗处孵育30分钟。使用流式细胞仪(EPICSXL-MCL，Beckman Coulter Company)，对B细胞进行FACS分析。
CD69是B细胞活化的另一种分子标记物。如图3A和3B所示，在用抗人IgM、抗人CD40和重组人IL-4处理的CD19+B细胞中，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚和1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚两者都可剂量依赖性地提高CD69的表达。这些结果显示，本发明的免疫调节化合物能够增强B细胞活化。
6.4 IMiDs对TNF-α表达的影响
在用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚或1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚处理的B细胞中，使用TNFαELISA确定TNFα水平。如图4所示，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚和1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚两者都可剂量依赖性地提高B细胞中TNFα的产生。
6.5通过LUMINEX测定细胞因子IL-6
在抗IgM、抗CD40和IL-4存在的情况下，用60μM、6μM、0.6μM、0.06μM、0.006μM和0.0006μM 1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将B细胞处理3天。收集上清液(25μl)，用25μl抗IL-6珠子孵育约1小时。将珠子洗涤三次，然后用25μl检测抗体、然后用链霉抗生物素-藻红蛋白培育1小时。将珠子洗涤三次，然后再悬浮在100μl鞘液中。在Bio-Plex仪(Bio-Rad)上读取平板。如图5所示，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚与抗IgM、抗CD40和IL-4组合时，免疫调节化合物以剂量依赖的方式提高IL-6的表达(图5B)，但单独时不能提高IL-6的表达(图5A)。
6.6活化B细胞的形态变化
在抗IgM、抗CD40和IL-4存在的情况下，用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将B细胞处理3天。用MetaMorph软件，使用相差显微镜捕获图像。
6.7 BrdU ELISA的细胞增殖
B细胞受体抗原(“BCR”)的交联是B细胞活化以响应抗原的基本信号，这对于启动随后的B细胞活化、增殖和分化很关键。要评价B细胞活化，在刺激物的存在下，用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将B细胞处理3天。将25μl BrdU添加到250μl细胞培养物中，在24小时后收获细胞。在除去标记上清液后，将B细胞在60℃干燥。在室温下，加入100μl FixDenat溶液以固定细胞30分钟。通过轻敲平板除去FixDenat溶液，然后在室温下，向各孔添加100μl抗BrdU-POD孵育90分钟，将平板洗涤3次。将100μl底物添加到平板中孵育10分钟，然后添加100μl停止溶液。通过使用ELISA微板读数计(Molecular Devices)，在OD 450nm处测量吸光度。如图7A所示，尽管两种免疫调节化合物单独对B细胞活化具有很小的效果，但当与IgM组合时，它们均可提高B细胞的增殖，IgM起到使B细胞表面的BCR交联的作用，从而导致活化B细胞。
形态变化也支持IMiDs共刺激B细胞以驱使它们增殖。如图7B所示，当用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚和抗IgM处理时，B细胞形成巨大的聚集物，这明显不同于未刺激的B细胞或用单独的1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚、或者1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚与抗CD40加IL-4处理的B细胞。显然，IMiDs可作为BCR的共刺激物来促进B细胞增殖。
其它因素也可导致B细胞活化和增殖。在这点上，还检查了由LPS和BAFF信号介导的B细胞增殖。如图7C所示，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚显示出与抗IgM类似的效果。LPS结合至BCR以活化B细胞，而BAFF通过BAFF受体引发独特的B细胞响应。1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚对BCR和BAFF细胞信号的调节显示，IMiDs能够有效促进体液免疫响应，尤其是胸腺非依赖性响应。
6.8 FACS阵列的TLR9表达
在刺激物存在的情况下，用浓度为60μM、6μM、0.6μM、0.06μM、0.006μM和0.0006μM的1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将B细胞处理3天。用1％多聚甲醛将B细胞固定30分钟，然后用1％Triton X-100将细胞渗透化30分钟。用抗人TLR 9抗体R-PHYCOERYTHIN(PF)缀合的抗人TLR9抗体将B细胞在暗处孵育1小时(0.5μg/106细胞)。然后用PBS将B细胞洗涤一次。将B细胞再悬浮在包含1％BSA的150μl PBS中，在FACS阵列仪(BD Bioscience)中读数。图8A-8D显示，免疫调节化合物与其它刺激物、尤其是与IgM组合，可增加TLR表达。
6.9对细胞因子信号的作用
使用上面6.1.3节所述的方法，检查免疫调节化合物对影响B细胞增殖的细胞因子信号的作用。如图9A-9C所示，免疫调节化合物对IL-4诱导的细胞增殖显示抑制作用，而对IL-2、IL-5和IFN-γ诱导的细胞增殖显示促进作用。结果总结于图9D中。
6.9.1对IL-4介导的B细胞活化的作用
要评价免疫调节化合物对IL-4信号的作用是否会影响IL-4介导的B细胞活化，使用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚或1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚，在一式三份的六个剂量下检查立即早期表达标记物CD69表达的FACS阵列。如图10A和B所示，在IL-4刺激的CD19+ B细胞中，两种免疫调节化合物都没有抑制CD69表达。因此，显然免疫调节化合物对该过程没有影响。
6.9.2 IMiDs通过STAT 6信号抑制IgE合成
在免疫球蛋白类转化过程中，IL-4是B细胞产生IgE的独特信号。要评价免疫调节化合物是否能够调节IgE合成，在CD40+IL-4存在的情况下，将1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚或1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚与人PBMC培育三周。数据显示，这些化合物事实上以剂量依赖的方式抑制IgE合成，其IC50为约0.1μM-0.3μM(图11A和B)。
免疫调节化合物还抑制IgG1的合成，该合成也由IL-4信号介导(图11C)。已经显示IL-4与受体结合，以引发STAT 6信号来促进IgE基团转录。由于STAT6的活化对IL-4诱导的IgE和IgG1类转化很重要，所以研究免疫调节化合物是否能够抑制STAT6的磷酸化。用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚将B细胞预处理30分钟，然后用100ng/ml IL-4刺激30分钟。通过抗磷酸STAT6(Tyr 641)评价STAT6的活化。数据显示，免疫调节化合物可阻断STAT6的磷酸化(图11D)。
除了抑制IL-4诱导的增殖外，还检查了CD40+IL-4诱导的HLA-DR表达。用1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚和CD40L+IL-4将B细胞处理72小时，用FACS测量细胞表面表达标记物CD40和HLA-DR。数据显示，B细胞能够被活化以响应单独的刺激，但没有观察到免疫调节化合物的提高作用(图11E)。相反，对于用BAFF处理的B细胞，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚可将CD40的表达提高60％，将HLA-DR的表达提高86％(图11F)。该数据与前面的观察一致，即免疫调节化合物对CD40+IL-4信号没有影响。因此，显示免疫调节化合物可阻断与B细胞增殖的抑制相关的CD40/IL-4/IgE信号。
6.10各种IMiDs对IgE产生的抑制
6.10.1 方法
PBMC的处理：将200μl的1×106/ml人PBMC铺到96孔平板中，以给定浓度(60、6、0.6、0.06、0.006、0.0006μM)的IMiDs将细胞预处理30分钟。将抗CD40(#AHS4002，Biosource，2μg/ml)和IL-4(#200-04，PeproTech，40ng/ml)添加到各孔中。在IMiDs、抗CD40和IL-4存在的情况下，将人PBMC培育三周。对15μl上清液进行IgE ELISA。
IgE ELISA：IgE ELISA定量试剂盒购自Bethyl Laboratories，Inc.(#E80-108)。在室温下，用1∶1000山羊抗人IgE包被Nunc-Immuno ELISA平板(Nalge Nunc International)1小时，用1％BSA将平板封闭30分钟。将15μl上清液和100μl IgE标准添加到各孔中，在室温下培育2小时。然后用PBS将平板洗涤3次。将100μl山羊抗人IgE-HRP缀合的抗体添加到各孔中，孵育60分钟。在ELISA平板读数计中，在OD＝450nm处读取ELISA平板。
6.10.2结果
如下面表1所示，在12个IMiDs测定中，五个在抑制IgE合成方面显示出特别有效的性质。IgE的抑制与IMiDs的抗炎性质相关。表2显示IgE抑制与IMiDs对IFN-γ和IL-2的EC50的相关性。由于IFN-γ是IL-4/IgE信号的强大拮抗剂，所以结果提示，该体系中IFN-γ的有效刺激可能涉及IgE抑制的机理。这些结果暗示IMiDs在所有变应性疾病中的治疗功效。
表1IgE抑制与促炎细胞因子之间的相关性
  IMiD  IC50IgE   IC50TNFα   IC50IL-1β   IC50IL-6   IC50IL-12   IC50MCP-1   IC50MIP-1α   ％IL-10(+LPS)   ％Rantes(+LPS)
  1  +   ++   +   +   +++   +   +   ++   +
  2  +++   +++   +++   +++   +++   +++   +++   +++   ++
    3 +++   +++   +++   +++   +++     ++     ++   +++     ++
    4 NT   +++   +++   +++   +++     ++     +++   +++     ++
    5 +++   +++   +++   +++   +++     +++     +++   +++     ++
    6 ++   +   +   +   +++     +     +   +     +
    7 +++   +++   +++   +++   +++     +++     +++   +++     ++
    8 ++   +++   +++   ++   +++     +     +   +++     ++
    9 +++   +++   +++   +++   +++     +++     +++   +++     ++
    10 +   +   +   +   +     +     +   +     +
    11 +   ++   ++   +   ++     +     +   ++     ++
    12 ++   ++   +   +   +++     +     +   ++     ++
表2 IgE抑制与IFN-γ/IL-2刺激之间的相关性
    IMiD     IC50IgE     EC50IFN-γ     EC50IL-2
    1     +     +     +
    2     +++     +++     +++
    3     +++     +++     +++
    4     NT     +++     +++
    5     +++     +++     +++
    6     ++     ++     +
    7     +++     +     ++
    8     ++     +++     ++
    9     +++     +++     +++
    10     +     +     +
    11     +     +     ++
    12     ++     ++     +
本文引用的所有文献均被全文纳入本文作为参考。尽管根据具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员将明白，在不背离所附权利要求书指出的本发明精神或范围的情况下，可以进行各种变化和修改。
上述发明实施方案仅仅用于示例，仅使用常规实验，本领域技术人员将意识到或者将能够确定具体化合物、材料和方法的许多等价物。认为所有这些等价物均在本发明的范围内，并包括在所附权利要求书中。

Claims (30)

1.一种治疗、控制或预防免疫缺陷疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
2.一种治疗、控制或预防免疫缺陷疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫缺陷疾病或病症是原发性免疫缺陷或继发性免疫缺陷。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述免疫缺陷疾病或病症是原发性免疫缺陷。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫缺陷疾病或病症为：腺苷脱氨酶缺乏、具有正常或升高的免疫球蛋白的抗体缺乏、毛细血管扩张性共济失调、裸淋巴细胞综合征、普通可变型免疫缺陷、迪乔治综合征、具有过多IgM的免疫球蛋白缺乏、免疫球蛋白重链删除、IgA缺乏、具有胸腺瘤的免疫缺陷、网状组织发生不全、尼兹诺夫综合征、选择性IgG亚型缺乏、婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症、威-奥综合征、X连锁无丙种球蛋白血症、或X连锁重症联合免疫缺陷。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述免疫缺陷疾病或病症为X连锁无丙种球蛋白血症。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂为：抗生素、抗病毒药、免疫球蛋白、血浆、免疫增强药、生物剂、或激素。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗生素为：氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素类、链霉素、卡那霉素、或红霉素。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗病毒药为：金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦、或利巴韦林。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述免疫增强药为左旋咪唑或异丙肌苷。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述生物剂为转移因子、白介素、或干扰素。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述激素为胸腺激素。
13.一种增强对免疫原的免疫响应的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
14.如权利要求13所述的方法，其中在个体暴露至免疫原之前施用所述免疫调节化合物。
15.如权利要求13所述的方法，其中在个体暴露至免疫原的过程中施用所述免疫调节化合物。
16.如权利要求13所述的方法，其中在个体暴露至免疫原之后施用所述免疫调节化合物。
17.如权利要求1、2、或13所述的方法，其中所述免疫调节化合物为4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
19.如权利要求1、2、或13所述的方法，其中所述免疫调节化合物为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
21.如权利要求1、2、或1 3所述的方法，其中所述免疫调节化合物为式(I)的化合物：
Figure A2005800473640005C1
其中：X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为C＝O或CH2；R2为氢或低级烷基。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
23.如权利要求1、2、或13所述的方法，其中所述免疫调节化合物为式(II)的化合物：
其中
X和Y中的一个为C＝O，另一个为CH2或C＝O；
R1为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2为氢、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；
R4为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、或(C2-C5)杂芳基；
每个存在的R6独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者多个R6基团连接起来形成杂环烷基；
n为0或1；和
*表示手性碳中心。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
25.一种药物组合物，其包括免疫免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，和第二活性成分，其中所述第二活性成分为：抗生素、抗病毒药、免疫球蛋白、血浆、免疫增强药、生物剂、或激素。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述抗生素为：氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素类、链霉素、卡那霉素、或红霉素。
27.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述抗病毒药为：金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦、或利巴韦林。
28.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述免疫增强药为左旋咪唑或异丙肌苷。
29.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述生物剂为转移因子、白介素、或干扰素。
30.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述激素为胸腺激素。
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