Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN101001857B - 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 - Google Patents

2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 Download PDF

Info

Publication number
CN101001857B
CN101001857B CN038025566A CN03802556A CN101001857B CN 101001857 B CN101001857 B CN 101001857B CN 038025566 A CN038025566 A CN 038025566A CN 03802556 A CN03802556 A CN 03802556A CN 101001857 B CN101001857 B CN 101001857B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyrido
cyclopentyl
base
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN038025566A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101001857A (zh
Inventor
M·R·巴维恩
R·J·布思
J·奎因三世
J·T·雷平
D·J·希恩
P·L·图古德
S·N·温德威尔
周海荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
VARNER-LAMBERT Co Ltd
Original Assignee
VARNER-LAMBERT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27613435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101001857(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by VARNER-LAMBERT Co Ltd filed Critical VARNER-LAMBERT Co Ltd
Publication of CN101001857A publication Critical patent/CN101001857A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101001857B publication Critical patent/CN101001857B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

本发明提供取代的2-氨基吡啶，它们可用于治疗细胞增殖障碍。本发明的新化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂。

Description

2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
发明领域
本发明涉及取代的2-氨基吡啶，它们是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂。本发明化合物可用于治疗炎症和细胞增殖疾病，例如癌症和再狭窄。
背景
细胞周期蛋白依赖性激酶和有关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是重要的细胞酶，它们在调节细胞分化和增殖中发挥重要功能。细胞周期蛋白依赖性激酶催化单元受到调节性亚单元的活化，后者被称为细胞周期蛋白。至少有16种哺乳动物细胞周期蛋白已被鉴别(Johnson D.G.andWalker C.L.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1999；39：295-312)。细胞周期蛋白B/cdk1、细胞周期蛋白A/cdk2、细胞周期蛋白E/cdk2、细胞周期蛋白D/cdk4、细胞周期蛋白D/Cdk6和可能的其它杂二聚物(包括Cdk3和Cdk7)是细胞周期进展的重要调节剂。细胞周期蛋白/Cdk杂二聚物的另外功能包括转录、DNA修复、分化和编程性细胞死亡的调节(Morgan D.O.，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.1997；13261-13291)。
已经显示细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或者活化暂时异常会导致人类肿瘤的形成(Sherr C.J.，Science 1996；274：1672-1677)。事实上，人类肿瘤的形成普遍与Cdk蛋白本身或其调节剂的改变有关(Cordon-Cardo C.，Am.J.Pathol.1995；147：545-560；Karp J.E.and Broder S.，Nat.Med.1995；1：309-320；Hall M.et al.，Adv.Cancer Res.1996；68：67-108)。天然存在的Cdk的蛋白质抑制剂例如p16和p27体外导致肺癌细胞系的生长抑制(Kamb A.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.1998；227：139-148)。
小分子Cdk抑制剂也可以用于治疗心血管障碍，例如再狭窄和动脉粥样硬化和其它由异常细胞增殖引起的血管障碍。继发于气囊血管成形术的血管平滑肌增殖和内膜增生被细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21蛋白的过度表达所抑制(Chang M.W.et al.，J.Clin.Invest.，1995；96：2260；Yang Z-Y.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)1996；93：9905)。而且，嘌呤cdk2抑制剂CVT-313(Ki＝95nM)导致大鼠新生内膜形成被抑制80％以上(Brooks E.E.et al.，J.Biol.Chem.1997：29207-29211)。
Cdk抑制剂能够用于治疗由多种感染剂导致的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫(例如恶性疟原虫)和DNA与RNA病毒。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶是继发于单纯性疱疹病毒(HSV)感染的病毒复制所必需的(Schang L.M.et al.，J.Virol.1998；72：5626)，已知Cdk同系物在酵母中扮演关键角色。
选择性Cdk抑制剂能够用于改善各种自身免疫障碍的后果。慢性炎性疾病类风湿性关节炎是以滑膜组织增生为特征的；滑膜组织增殖的抑制应当使炎症最小化和防止关节破坏。Cdk抑制剂p16蛋白在滑膜成纤维细胞的表达引起生长抑制(Taniguchi K.et al.，Nat.Med.1999；5：760-767)。类似地，在关节炎的大鼠模型中，关节肿胀基本上被p16表达性腺病毒处理所抑制。Cdk抑制剂可以有效对抗其它细胞增殖障碍，包括牛皮癣(以角质形成细胞过度增殖为特征)、肾小球性肾炎和狼疮。
通过它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进展的能力，某些Cdk抑制剂可以用作化学保护剂(Chen et al.J.Natl.Cancer Institute，2000；92：1999-2008)。在使用细胞毒性剂之前用Cdk抑制剂预处理癌症患者，能够减少普遍与化疗法有关的副作用。正常增殖中的组织被选择性Cdk抑制剂的作用保护起来，免受细胞毒性影响。
关于细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂的综述文章已经注意到鉴别抑制特异性Cdk蛋白而不抑制其它酶的化合物的难度。因而，尽管具有治疗多种疾病的潜力，不过目前还没有Cdk抑制剂获得批准用于商业目的(Fischer，P.M.，Curr.Opin.Drug Discovery 2001，4，623-634；Fry，D.W.& Garrett，M.D.Curr.Opin.Oncologic，
Endocrine & Metabolic Invest.2000，2，40-59；Webster，K.R.&Kimball，D.Emerging Drugs 2000，5，45-59；Sielecki，T.M.et al.J.Med.Chem.2000，43，1-18)。
发明概述
本发明提供式I化合物：
Figure A0380255600301
其中：
虚线代表任选的键；
X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；其条件是X1、X2和X3至少有一个必须是氢；
n＝0-2；
R1各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷基；
R2和R4独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、-T(CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5和-CR5＝CR6C(O)R7；或者
R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3-7个环成员，优选5-6个环成员，其中至多四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、低级C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的；
T是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W或CR7R8；
Q是O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-杂芳基、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-杂芳基、或一个碳环基团，含有3-7个环成员，其中至多四个环成员任选地是杂原子，独立地选自氧、硫和氮，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的，其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基；
W是阴离子，选自由氯化物、溴化物、三氟乙酸盐和三乙基铵组成的组；
m＝0-6；
R4和X1、X2与X3之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多4个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；
R3是氢、芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7杂环基；
R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者
R5和R6当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；
R7和R8独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者
R7和R8当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3-8个环成员，其中至多四个成员任选地是独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；
及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。
本发明鉴别了2-(2′-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶酮化合物可用于治疗失控的细胞增殖疾病，包括但不限于诸如癌症、再狭窄和类风湿性关节炎等增殖性疾病。另外，这些化合物可用于治疗炎症和炎性疾病。另外，这些化合物具有作为抗感染剂的实用性。而且，这些化合物通过它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进展的能力，具有作为化学保护剂的实用性。很多本发明化合物在丝氨酸/苏氨酸激酶类细胞周期蛋白依赖性激酶4和细胞周期蛋白依赖性激酶6的选择性上显示出出人意料的改善。化合物是容易合成的，能够借助多种方法对患者给药。
式I化合物可能含有手性中心，因此可能存在不同的对映体和非对映体形式。本发明涉及式I化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，包括这类化合物的外消旋混合物和个别的对映体及非对映体，及其混合物，以及分别含有或者采用它们的如上所定义的所有药物组合物和治疗方法。
由于本发明的式I化合物可能具有至少两个不对称中心，它们能够存在各种立体异构体形式或构型。这里，化合物能够存在单独的(+)和(-)光学活性形式及其混合物。本发明在其范围内包括所有这类形式。个别的异构体可以借助已知方法获得，例如在最终产物或其中间体的制备中进行光学拆分、光学选择反应或色谱分离。
本发明化合物能够以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式包括水合形式等价于未溶剂化形式，也打算涵盖在本发明的范围内。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式I所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式I化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
式I化合物能够进一步生成药学上可接受的制剂，包含式I化合物的盐、溶剂和N-氧化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式I化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
“烷基”在本发明中表示具有1至10个碳原子的直链或支链烃基团，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
“链烯基”表示具有2至8个碳原子和至少一条双键的直链与支链烃基团，包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。术语“链烯基”包括环烯基和杂链烯基，其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子。
“炔基”表示具有2至8个碳原子和至少一条叁键的直链与支链烃基团，包括但不限于乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。
“环烷基”表示具有3至8个碳原子的单环或多环烃基，例如环丙基、环庚基、环辛基、环癸基、环丁基、金刚烷基、降蒎烷基、十氢萘基、降冰片基(norbornyl)、环己基和环戊基。这类基团可以被诸如羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代。还包括这样的环，其中1至3个杂原子代替碳。这类基团被称为“杂环基”，它表示还携带至少一个选自O、S、N或取代的氮原子的环烷基。这类基团的实例包括但不限于环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃和吗啉。
“烷氧基”表示具有1-10个碳原子并且通过氧连接的直链或支链烷基。这类基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。另外，烷氧基表示聚醚，例如-O-(CH2)2-O-CH3等。
“酰基”表示通过羰基键合的具有1-10个碳原子的烷基或芳基(Ar)，即R-C(O)-。例如，酰基包括但不限于C1-C6烷酰基，包括取代的烷酰基，其中烷基部分可以被NR4R5或者羧基或杂环基取代。典型的酰基包括乙酰基、苯甲酰基等。
上述烷基、链烯基、烷氧基和炔基任选地优选地被1至3个基团取代，取代基选自NR4R5、苯基、取代的苯基、硫代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、卤代、腈、环烷基、和具有1或2个选自氮、取代的氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元碳环环或杂环环。“取代的氮”表示携带C1-C6烷基或(CH2)pPh的氮，其中p是1、2或3。全卤代和多卤代也包括在内。
取代的烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙氨基乙基、2-二甲氨基丙基、乙氧羰基甲基、3-苯基丁基、甲(methanyl)硫基甲基、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基、3-环丙基丙基、五氟乙基、3-吗啉代丙基、哌嗪基甲基和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。
取代的炔基的实例包括但不限于2-甲氧基乙炔基、2-乙硫基乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-(丁炔基)、3-苯基-5-己炔基、3-二乙氨基-3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-环丁基-4-己炔基等。
典型的取代的烷氧基包括氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-乙氧羰基乙氧基、3-羟基丙氧基、6-己酯基(carboxhexyloxy)等。
此外，取代的烷基、链烯基和炔基的实例包括但不限于二甲氨基甲基、羧甲基、4-二甲氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲基氨基-3-戊炔-1-基、4-吗啉代丁基、4-四氢吡啶基丁基、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氢噻唑-3-基丁基、苯甲基、3-氯苯甲基等。
术语“阴离子”表示带负电的抗衡离子，例如氯化物、溴化物、三氟乙酸盐和三乙基铵。
术语“卤素”在本发明中表示氟、溴、氯和碘。
“杂芳基”表示一个或多个5-、6-或7-元环的芳族环系，含有至少一个、至多四个选自氮、氧或硫的杂原子。这类杂芳基例如包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、三唑基、咪唑基、(异)唑基、
Figure 10003_1
二唑基、四唑基、吡啶基、噻二唑基、
Figure 10003_2
二唑基、
Figure 10003_3
噻二唑基、噻三唑基、嘧啶基、(异)喹啉基、1，5-二氮杂萘基、苯邻二甲酰亚胺基、苯并咪唑基和苯并唑基。优选的杂芳基是吡啶。
“芳基”表示芳族碳环基团，具有单一环(例如苯基)、多个环(例如联苯)或多个稠合环，其中至少一个是芳族的(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)，它们例如可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基和羟基单-、二-或三-取代。优选的芳基是苯基。
术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。
本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前体药物，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，以及——可能的话——本发明化合物的两性离子形式。
术语“盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机与有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间被就地制备，或者单独使经过纯化的化合物游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，再分离所生成的盐。只要本发明的式I化合物是碱性化合物，它们都能够与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。尽管这类盐就对动物给药而言必须是药学上可接受的，不过在实践中经常需要首先从反应混合物中分离碱化合物的药学上不可接受的盐，然后借助碱性试剂的处理简单地转化为游离碱化合物，之后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。碱性化合物的酸加成盐是这样制备的，按照常规方式使游离碱形式与足量所需的酸接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与碱接触，再分离游离碱，可以使游离碱再生。游离碱形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离碱。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因；例如参见Berge等，出处同上。
酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、硫酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂族一元与二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族与芳族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm..Sci.，1977；66：1-19，引入此作为参考)。
本发明化合物的药学上可接受的无毒性酯的实例包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基烷基酯，例如但不限于苄基酯。C1-C4烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可以按照常规方法制备，例如″March′s Advanced Organic Chemistry，5 Edition″.M.B.Smith & J.March，John Wiley & Sons，2001。
本发明化合物的药学上可接受的无毒性酰胺的实例包括从氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺衍生的酰胺，其中烷基是直链或支链的。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5或6元杂环的形式。从氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺是优选的。本发明化合物的酰胺可以按照常规方法制备，例如″March′s Advanced OrganicChemistry，5 Edition″，M.B.Smith & J.March，John Wiley & Sons，2001。
术语“前体药物”表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，例如借助血液中的水解作用。详尽的讨论参见T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，二者均引入此作为参考。
优选的本发明化合物是具有式II的那些：
Figure A0380255600391
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3是如式I所定义的。
在一种优选的本发明实施方式中，X1、X2和X3之一是氢、卤素或烷基。
在进一步优选的本发明实施方式中，X1、X2和X3之一是OR5、NR5R6或COR5。
在最优选的本发明实施方式中，X1＝X2＝X3＝H。
在另一种优选的本发明实施方式中，R1是氢、卤素或烷基。
在更优选的本发明实施方式中，R1是烷基。
在优选的本发明实施方式中，R2和R4是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、腈、OR5、NR5R6、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、(CR5R6)m-芳基或(CR5R6)m-杂芳基。
在更优选的本发明实施方式中，R2是氢、卤素、C1-C8烷基、OR5、NR5R6、COR5、(CR5R6)m-芳基或(CR5R6)m-杂芳基。
在进一步优选的本发明实施方式中，R4是氢、OR5或NR5R6。
在另一种优选的本发明实施方式中，R3是C1-C8烷基。
在另外一种优选的本发明实施方式中，R5和R6是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基。
在进一步优选的本发明实施方式中，R5和R6与它们所附着的氮一起构成一个含有3-8个成员的碳环，至多四个成员是杂原子。
在更优选的本发明实施方式中，R5和R6与它们所附着的氮一起构成一个含有5或6个成员的碳环，至多两个成员是杂原子。
在最优选的本发明实施方式中，R5和R6与它们所附着的氮一起构成哌嗪环。
进一步优选的本发明实施方式是根据式I的化合物，其中R4是二取代的胺。
尤其优选的本发明实施方式是根据式I的化合物，其中R1是甲基，R3是环戊基。
优选的本发明实施方式包括但不限于下面列举的化合物：
8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐，
6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
6-溴-8-环戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
6-溴-8-环己基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-(8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环己基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2，6-基二氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，
6-溴-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
[8-环戊基-7-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄基酯，
8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-丙酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
其它本发明实施方式包括但不限于下面列举的化合物：
6-溴-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，
2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
1-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
1-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
1-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，
8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
1-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-羟甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
1-[6-(8-环戊基-6-羟甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，
8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
1-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-{2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，
6-溴-8-环戊基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，
6-溴-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，
6-氨基-8-环戊基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，
6-氨基-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-氨基-8-环戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-苄基-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，
6-苄基-8-环戊基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，
6-苄基-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-苄基-8-环戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-羟甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-羟甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(8-环戊基-6-羟甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，
8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-羟甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(8-环戊基-6-羟甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，
8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，
8-环戊基-6-乙基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，
8-环戊基-6-乙基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-]-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，和
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-([1，6]-二氮杂萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-羟甲基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-(3-氯-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-乙酰基-5-甲基-7-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-环己烷甲酸，
4-[6-乙酰基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-环己烷甲酸，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-哌嗪-1-基-吡啶-2-甲酸，
2-(6-乙酰基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-6-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
3-{2-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙氧基}-丙酸，
[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸，
8-环戊基-2-(5-{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-乙氧基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-苯磺酰基-丙氧基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-乙基-2-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-(5-{[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-5-甲基-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-8-哌啶-4-基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-甲氧基甲基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
本发明提供治疗哺乳动物、包括人类选自下组的障碍或病症的方法：细胞增殖障碍，例如癌症、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增生、手术后血管狭窄、再狭窄和子宫内膜异位；感染，包括病毒感染，例如DNA病毒，象疱疹，和RNA病毒，象HIV，以及真菌感染；自身免疫疾病，例如牛皮癣、炎症，象类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化和肾小球性肾炎；器官移植排斥，包括宿主对移植物的疾病，该方法包含给予所述哺乳动物治疗这类障碍或疾病有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供可用于治疗异常细胞增殖、例如癌症的式I化合物。本发明进一步提供治疗异常细胞增殖、例如选自下组的癌症的方法：乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病，该方法包含给予需要这类治疗的受治疗者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的本发明实施方式是治疗患有由血管平滑肌细胞增殖所致疾病的受治疗者的方法。在本发明范围内的化合物有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行。该方法包含给予需要治疗的受治疗者足以抑制血管平滑肌增生和/或移行量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供治疗患有痛风的受治疗者的方法，包含对需要治疗的所述受治疗者给以足以治疗该病症量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供治疗患有肾疾病、例如多囊性肾疾病的受治疗者的方法，包含给予需要治疗的所述受治疗者足以治疗该病症量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
由于它们对cdk和其它激酶的抑制活性，本发明化合物也是有用的研究工具，用于体外和体内研究这些激酶的作用机理。
上述治疗方法优选地是这样进行的，给予需要治疗的受治疗者治疗有效量的式I化合物(如下所述)。本发明化合物是取代的2-氨基吡啶，它们是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂。这些化合物是容易合成的，能够借助多种途径给药，包括口服和肠胃外，具有很少或者没有毒性。本发明化合物是式I化合物类的成员。
本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
很多本发明化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶cdk4的选择性抑制剂，也就是说，它们抑制cdk4的效力强于它们抑制酪氨酸激酶和其它丝氨酸-苏氨酸激酶，包括其它细胞周期蛋白依赖性激酶，例如cdk2。尽管它们具有cdk4抑制选择性，本发明化合物也可以抑制其它激酶，不过抑制浓度高于它们抑制cdk4的浓度。然而，本发明化合物也可以抑制cdk6，抑制浓度相似于抑制cdk4所必需的浓度，因为cdk6在结构上与cdk4相似，并且发挥相似的功能。
优选的本发明实施方式是这样的式I化合物，它们抑制cdk4的效力比它们抑制cdk2的效力至少强约100倍。
优选的本发明实施方式提供在低于抑制cdk2所必需的剂量下抑制cdk4的方法，包含选择性抑制cdk4而非cdk2量的优选式I化合物的给药。
本发明的式I化合物具有有用的药学与药用性质。很多本发明的式I化合物表现显著的选择性cdk4抑制活性，因此在多种临床病症的治疗中具有重要价值，其中cdk4激酶异常地升高，或者在正常量与活性水平上活化或存在，但是cdk的抑制是治疗细胞增殖障碍所需要的。这类障碍包括但不限于下面段落所列举的那些。
本发明化合物可用于治疗癌症(例如白血病和肺、乳腺、前列腺与皮肤的癌症，例如黑瘤)和其它增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄和动脉粥样硬化。为了利用本发明化合物治疗癌症，给予需要这类治疗的患者、例如患有癌症或另一种增殖性疾病者治疗有效量的药学上可接受的组合物，其中包含至少一种本发明化合物。
本发明化合物是cdk4的选择性抑制剂，也就是说，它们抑制cdk4的效力强于它们抑制酪氨酸激酶和其它丝氨酸-苏氨酸激酶，包括其它细胞周期蛋白依赖性激酶，例如cdk2。尽管它们具有cdk4抑制选择性，本发明化合物也可以抑制其它激酶，不过抑制浓度高于它们抑制cdk4的浓度。不过，本发明化合物也可以抑制cdk6，抑制浓度相似于抑制cdk4所必需的浓度，因为cdk6在结构上与cdk4相似，并且发挥相似的功能。
发明的详细说明
本发明化合物的制备图例如流程1至13所示。
合成
本发明化合物可以按照一般流程1加以制备。组分A和B的合成(assembly)一般要求它们在适合溶剂中的化合，溶剂例如DMSO、甲苯或吡啶，再加热该混合物至80-140C。根据取代基R4的属性，随后可能需要去保护步骤。
流程1
由结构A代表的亚砜的合成已经如PCT申请WO 98/33798和WO01/70741所述。这类中间体是经由既定的和已公开的方案合成的(Barvian et al.，J.Med.Chem.2000，43，4606-4616)，始于商业上可得到的嘧啶，即4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯。其中X1＝X2＝X3＝氢的吡啶衍生物B可以从商业上可得到的5-溴-2-硝基吡啶制备，在碱或钯的促进下进行溴被亲核试剂的置换，亲核试剂例如醇或者伯或仲胺，继之以硝基的还原。这种方法的代表性实例如流程2所述。可以用于该反应的碱的实例包括K2CO3或Na2CO3。可以在一种相转移催化剂的存在下使用这些碱，例如Bu4NI。钯促进的反应通常这样进行，使用催化剂，例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4等，在非极性有机溶剂中，例如苯、甲苯、四氢呋喃或乙腈，在25-110℃的温度下。这些催化剂通常采用适合的配体，例如BINAP、Xantphos或有关的膦类Pd配体。硝基的还原通常使用阮内镍进行，不过也可以使用其它还原剂，包括披钯碳或Fe/HCl。
流程2
Figure A0380255600631
当X1、X2或X3至少有一个不是氢时，吡啶衍生物B是借助本领域已知的方法制备的。代表性工艺的实例可以参见ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Ed s.A.R.Katritzky，C.W.Rees，1984，Pergamon，NY；Volume 2，Chapter 2.08，Pyridines and theirBenzoderivatives：Synthesis，Gumos Jones。还可以参照Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Eds.A.R.Katritzky，C.W.Rees.，E.Scriven，1996，Pergamon，NY；Volume 25，Chapter5.05，Pyridines and their Benzoderivatives：Synthesis，GurnosJones。代表性实例如流程3所述。
流程3
Figure A0380255600641
获得本发明化合物的替代途径涉及吡啶并嘧啶核心片段向吡啶并嘧啶C-2胺的转化，如流程4所示，以及采用这种胺作为亲核试剂置换吡啶片段中的离去基团，例如溴或碘。该反应使用钯催化剂进行，以便提供收率相当于流程1所示途径的目标化合物。在该反应中可以采用的钯催化剂的实例包括Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)2。这些催化剂通常采用适合的配体，例如BINAP、Xantphos或有关的膦基Pd配体(phosphine-based pdligand)。典型的溶剂包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙腈和甲苯。反应通常在25℃与160℃之间的温度下进行。在有些情况下，吡啶环上离去基团邻位吸电子基团的存在会加速该反应(Jonckers，T.H.M.et al.Tetrahedron 2001，57，7027-7034)。
流程4
Figure A0380255600642
在本发明化合物的另一种替代途径中，使吡啶片段转化为胍，再与适当的配合体(partner)缩合，经由缩合反应生成嘧啶环(流程5)。
该缩合反应通常要求在适合的非极性有机溶剂中，例如氯苯、硝基苯或道氏热载体，将浓度为0.5M至2M的反应组分加热至100-200℃的温度。
流程5
(PG)是保护基团，
例如Cbz或Boc。
另外，本发明化合物的合成可以通过取代的嘧啶中间体进行，例如流程6-13所示那些。因而，在流程6中，利用由Piers所介绍的化学，将4-氨基，5-卤代-嘧啶硫化物直接转化为吡啶并嘧啶酮(e.g.Piers，E.McEachern，E.J.and Romero，M.A.J.Org.Chem.1997，62，6034-6040)。作为替代选择，利用标准工艺，通过C2位亚砜的置换安装侧链吡啶基-胺(见上)，然后经由Stille偶联和环闭合反应构建吡啶并嘧啶酮。在流程7中采用了相似的化学，始于2-氯嘧啶。流程6和7中的Stille反应通常在钯的催化下进行，例如使用Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)2。典型的溶剂包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙腈和甲苯，在反应期间可以加热至100-200℃的温度。环闭合会自发地发生，或者在适合的有机溶剂中轻微加热至100℃以下的温度。流程7中C2侧链的安装通常利用POPd、Pd(OAc)2或Pd2(dba)3的催化作用以及适合的配体进行，配体例如BINAP、Xantphos或有关的膦基Pd配体。
流程6
Figure A0380255600661
流程7
Figure A0380255600662
另一种构建吡啶酮环的方式是始于简单取代的4-氨基嘧啶C5位醛或酮，进行Wittig、Horner-Wadsworth Emmons、Knoevenagel或有关的化学，例如烯醇化阴离子化学，以安装吡啶并嘧啶酮系统的C4-C5双键。在本领域技术人员熟知的条件下进行这些反应，采用适合的碱，例如NaH、NaOEt、LDA、BuLi、HMDS等。当双键的几何学是这样的，即嘧啶和酯以顺式关系处于新生成的双键上时，环闭合通常会在反应条件下自发地发生。否则，可能需要在适合的有机溶剂中轻微加热至100℃以下的温度，以促进环闭合。当双键的几何学是这样的，即嘧啶和酯以反式关系处于双键上时，双键的异构化能够驱动环闭合，例如在DBU中加热至100与200℃之间的温度，或者在本领域技术人员熟知的条件下用基团来源、例如碘和UV光处理。环生成和侧链安装的顺序可以与流程11-13所示相反。
流程8
流程9
Figure A0380255600672
流程10
Figure A0380255600673
G1和G2是吸电子官能团，例如CN、CO2Et、CO2Me。
流程11
Figure A0380255600681
流程12
Figure A0380255600682
流程13
Figure A0380255600683
G1和G2是吸电子官能团，例如CN、CO2Et、CO2Me。
本发明化合物能够被配制成多种口服与肠胃外剂型给药，包括透皮和直肠给药。将为本领域技术人员所认可的是，下列剂型可以包含式I化合物或对应的式I化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还包含药物制剂，包含治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。就制备含有本发明化合物的药物组合物而言，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，例如滑石或淀粉，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合性质的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。
本发明制剂优选地含有约5％至约70％或以上的活性化合物。适合的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。优选的口用剂型是胶囊剂，它包括活性化合物与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分有或没有其它载体被一种载体围绕，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。可以使用片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂作为适合于口服给药的固体剂型。
就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再随着搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却，从而固化。
液体形式制备物包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。就肠胃外注射而言，可以将液体制备物配制成在聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5％含水葡萄糖等中的溶液。适合于口用的水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。适合于口用的水悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，再与粘性材料混合，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的悬浮剂。
还包括这样的固体形式制备物，打算在使用前不久转化为液体形式制备物，用于口服给药。这类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性组分以外，这些制备物还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。可以采用蜡、聚合物、微粒等制备缓释剂型。而且，可以采用渗透泵在长时间内均匀投放活性化合物。
本发明药物制备物优选地是单位剂型。在这类剂型中，制备物被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是带包装的制备物，该包装含有离散量的制备物，例如小包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿装的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的任意这些的带包装形式。
式I化合物的治疗有效剂量将从大约0.01mg/kg至大约100mg/kg体重每天不等。典型的成人剂量将是大约0.1mg至大约3000mg每天。根据特定的应用和活性组分的效力，活性组分在单位剂量制备物中的量可以从大约0.1mg至大约500mg不等，优选约0.6mg至100mg。如果需要的话，组合物还可以含有其它可相容的治疗剂。给予需要用式I化合物治疗的受治疗者约0.6至约500mg每天的剂量，在24小时内单次或多次给药。这类治疗可以按连续间隔反复达必要的时间长度。
本发明提供治疗选自下组的障碍或病症的药物组合物：细胞增殖障碍，例如癌症、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增生、手术后血管狭窄、再狭窄和子宫内膜异位；感染，包括病毒感染，例如DNA病毒，象疱疹，和RNA病毒，象HIV，和真菌感染；自体免疫疾病，例如牛皮癣、炎症，象类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化和肾小球性肾炎；器官移植排斥，包括宿主对移植物的疾病。
下列实施例打算阐述特定的发明实施方式，决不打算限制说明书或权利要求书的范围。
本领域技术人员将认可的是，原料可以不同，可以采用额外步骤来生成由本发明涵盖的化合物，正如下列实施例所证明的。下列实施例仅供阐述目的，既不打算、也不应当以任意方式被解释为限制发明。本领域技术人员将认识到的是，可以进行变化和修改，而不违背本发明的精神或范围。
实施例1
8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将如WO 98/33798(引入此作为参考)实施例107所述制备的8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.7mmol)和2-氨基吡啶(130mg，1.4mmol)合并在10ml圆底烧瓶中。将烧瓶用氮吹扫(10min)，然后在160℃油浴中加热(30min)。冷却后，将有机残余物用水研制，得到橙色固体，进一步经过反相HPLC纯化[Vydac C18TP254(30mm×100mm)；A：ACN(乙腈)+0.1％TFA(三氟乙酸)；B：H2O+0.1％TFA；10％-76％B历经40min]。分离到15mg8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体。Mp：＞250℃，Anal.HPLC[Vydac C18 TP254(4.6×150mm)；A：ACN+0.1％TFA；B：H2O+0.1％TFA；10％-76％B历经20min]：＞98％Rt＝13.9min.
实施例2
4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在干燥氩气氛下合并6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.78g，2.19mmol，如WO 98/33798(引入此作为参考)实施例107所述制备)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.67g，2.4mmol)，没有溶剂。将烧瓶排空，加热至120℃达1小时。混合物经过硅胶色谱纯化，用氯仿洗脱，得到黄色泡沫，0.288g。从乙腈中重结晶，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.266g，21％)。MS(APCI)；M++1：计算值，570.17，实测值，570.0.
实施例3
6-溴-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将实施例2所制备的4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.26g，0.46mmol)溶于1∶1氯仿/甲醇(15ml)，向其中加入乙醚(25ml)。将溶液用无水氯化氢气体吹扫，用塞子塞住18小时。将所得白色固体过滤，用乙醚洗涤，在60℃真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为淡黄色固体(0.254g)。MS(APCI)；M++1：计算值，470.12，实测值，470.0.C21H24BrN2O-1.25 H2O·2.2HCl的元素分析：计算值：C，44.01；H，5.05；N，17.11，Cl(离子)，13.61；H2O，3.93.实测值：C，43.74；H，5.07；N，16.78；Cl(离子)，13.73；H2O，3.81.
实施例4
4-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
4-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯是这样制备的，向甲苯(10ml)中加入8-环戊基-6-乙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.80g，2.62mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.82g，6.55mmol)，继之以加热至105℃达10小时。过滤所得悬浮液，将固体用甲苯洗涤，在真空中干燥，得到4-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为固体(0.204g)。MS(APCI)；M++1；计算值520.3，实测值520.1
实施例5
8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将实施例4所制备的4-[6-(8-环戊基-6-乙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.204g，0.39mmol)溶于1∶1氯仿/甲醇(16ml)，用无水氯化氢气体吹扫。搅拌3.5小时后，加入乙醚(8ml)，得到固体沉淀。将固体过滤，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到0.180g8-环戊基-6-乙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体。MS(APCI)；M++1：计算值，420.52，实测值，420.2.
元素分析：C34H29N7O·1.2H2O·2.1HCl：Calc’d：C，53.36；H，6.52；N，18.93，Cl(ionic).14.38；H2O，4.17.Found：C，53.25；H，6.43；N，18.80；Cl(ionic)，14.36；H2O，3.87
注：其中ionic为离子，Calc’d为计算值，found为实测值，下同。
实施例6
2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯
向甲苯(5ml)中加入8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(0.936g，2.68mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，10.8mmol)，加热至100℃达1小时。加入乙醚(10ml)，导致固体沉淀出来。过滤收集该固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，为黄色固体(0.42g，28％)。MS(APCI)；M++1：计算值564.29，实测值564.3
实施例7
8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐
将2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(0.40g，0.709mmol，如实施例6所述制备)溶于氯仿(15ml)与乙醇(15ml)的混合物，将溶液用无水氯化氢气体吹扫。2小时后，加入乙酸乙酯，沉淀出固体，过滤，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到0.4g 8-环戊基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐，为黄色固体。MS(APCI)；Mol：计算值，464.53，实测值，464.4.
元素分析：                                                   C24H29N7O3·0.75
H2O·2.0HCl：
Calc’d：C，52.41；H，5.96；N，17.83，Cl(ionic)，12.89；H2O，2.46.Found：C，52.25；H，5.86；N，17.85；Cl(ionic)，12.10；H2O，1.52
实施例8
(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向无水叔丁醇(30ml)中加入8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(2.48g，8.02mmol)、三乙胺(0.974g，9.63mmol)，历经5分钟加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.65g，9.63mmol)，同时搅拌。将该混合物在75C下加热18小时。将混合物过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。浓缩洗液，得到富集所需产物的油。将该油用己烷/乙醚研制，洗液通过硅胶和C盐过滤。在真空中浓缩滤液，得到(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯，为结晶性固体(1.37g，45％)。MS(APCI)：M++1：计算值，377.16，实测值377.2.
实施例9
(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)氨基甲酸叔丁基酯
向50∶50二氯甲烷/甲醇(12ml)中加入(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.3g，3.45mmol，按照实施例8制备)，继之加入2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(1.08g，4.14mmol)。将混合物在25℃下搅拌3.5小时，蒸发得到油，经过硅胶处理，用氯仿洗脱。蒸发含有产物的部分，得到(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯，为固体(1.2g，89％)。MS(APCI)；M++1：计算值，393.15，实测值393.1.
实施例10
4-[6-(6-叔丁氧基羰基氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，3.06ml，按照实施例9制备)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.36g，8.48mmol)合并在甲苯(4ml)中，加热至105℃达12小时。将所得糊状物用甲苯稀释，过滤，用甲苯洗涤，在乙醚与1N柠檬酸之间分配。将混合物过滤，固体用水和乙醚洗涤。然后将固体溶于氯仿，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用乙醚稀释，得到固体沉淀。过滤收集该固体，在真空中干燥，得到4-[6-(6-叔丁氧基羰基氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为固体(0.311g，17％)。MS(APCI)M++1；计算值，607.3，实测值，607.2.
实施例11
6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
向1∶1氯仿/甲醇(20ml)加入实施例10中制备的4-[6-(6-叔丁氧基羰基氨基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.31g，0.511mmol)，将混合物用无水氯化氢气体吹扫，然后在室温下搅拌18小时。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到6-氨基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.202g，100％)。MS(APCI)；M++1：计算值，407.48，实测值，407.4.
元素分析：                                  C21H26N8O·1.25H2O.2HCl：Calc’d：C，50.46；H，6.02；N，22.14，Cl(ionic)，15.98；H2O，4.58.Found：C，50.25；H，6.13；N，22.32；Cl(ionic)，14.13；H2O，4.49
实施例12
6-溴-8-环戊基-2-[5-((S)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
向无水甲苯(4ml)加入5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基胺(1.19g，6.7mmol，如WO 01/70730所述制备)和6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.81mmol)，将混合物在105℃下加热1小时。将混合物冷却，过滤，用甲苯和乙醚洗涤，在真空中干燥，得到固体(0.256g)。将该固体溶于氯仿(20ml)，用无水氯化氢气体处理，得到胶状沉淀。加入甲醇(2ml)，导致沉淀溶解，将该溶液加入到迅速搅拌着的乙醚中，得到白色沉淀。过滤收集固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(0.30g，23％)，为白色固体。MS(APCI)；M++1：计算值，469.13，实测值，469.1.
元素分析：C22H25BrN6O·0.75H2O·1.75HCl：Calc’d：C，48.33；H，5.20；N，15.37，Cl(ionic)，11.34；H2O，2.47.Found：C，48.23；H，5.29；N，15.21；Cl(ionic)，11.55；H2O，3.81
实施例13
6-溴-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
借助WO 98/33798所述方法制备6-溴-8-环己基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.04g，2.81mmol)，与2-氨基吡啶(2.5g，26.6mmol)混合。在没有加入溶剂的存在下，将混合物加热至92℃达4小时，得到固体沉淀。当温度在24-60℃之间时，将混合物过滤，将所得固体用甲苯洗涤，再用氯仿洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环己基-2-(吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.126g，17％)。MS(APCI)；M++1：计算值，401.27，实测值，401.1.
元素分析：
C18H18BrN5O：Calc’d：C，54.01；H，4.53；N，17.50；Br，19.96.Found：C，53.87；H，4.52；N，15.21；Br，20.09.
实施例14
6-溴-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；含有6-甲基-烟酰胺的化合物
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.09g，3.06mmol)和6-氨基-烟酰胺(2.51g，18mmol)合并在甲苯(8ml)中，加热至100C达18小时。然后将混合物用二甲基亚砜(8ml)稀释，加热至l20℃达2小时。然后将混合物倒入水(120ml)中，同时迅速搅拌。加入乙醚，过滤收集所得固体。将该固体用1∶1温热的乙酸乙酯/四氢呋喃洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-2-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.233g，18％)。MS(APCI)；M++1：计算值，429.06，实测值，429.1.
元素分析：C18H17BrN6O2：
实施例15
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.2g，0.54mmol，按照WO 01/70741实施例5制备)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.6g，2.16mmol)合并在甲苯(3ml)中，加热至110℃过夜。加入琥珀酸酐(0.2g)猝灭反应，冷却，得到固体。将该固体悬浮在CH2Cl2中，过滤，得到白色固体。将滤液用饱和含水碳酸氢钠洗涤，再用饱和含水氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥。粗产物经过硅胶色谱纯化，用75％乙酸乙酯：25％己烷洗脱，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.04g，13％)。MS(APCI)M++1：计算值，584.19，实测值，584.1.
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.04g，0.07mmol)悬浮在CH2Cl2(10ml)中，加入MeOH，目的是形成溶液(至多约6ml)。加入2M HCl的乙醚溶液(10ml)，同时搅拌。将反应混合物在室温下搅拌总计3天，然后在减压下蒸发除去溶剂。将剩余固体悬浮在乙醚中，过滤，得到6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体，在50℃真空中干燥。MS(APCI)；M++1：计算值，486.15，实测值，486.1.
元素分析：    C23H26N7OBr·2.64H2O·2.0HCl：Calc’d：C，43.68；H，5.55；N，16.21，Cl(ionic)，11.72.Found：C，44.08；H，5.32；N，15.23，Cl(ionic)，11.65.
实施例16
8-环戊基-6-氟-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-氟-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(10.5g，37.9mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(11.8g，45.4mmol)合并在二氯甲烷(120ml)中，在室温下搅拌18小时。将混合物蒸发得到油，从乙酸乙酯/乙醚中结晶，过滤，在真空中干燥，得到8-环戊基-6-氟-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色固体(8.88g，79.6％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.94(s，1H)，7.25(d，1H)，6.06-5.99(m，1H)，2.98(s，3H)，2.28-2.21(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.74-1.67(m，2H).
实施例17
4-[6-(8-环戊基-6-氟-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向甲苯(8ml)加入8-环戊基-6-氟-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.0g，6.77mmol，按照实施例16制备)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(6.0g，21mmol)，加热至98℃达18小时。将混合物过滤，用甲苯洗涤，将固体悬浮在乙醚中。将混合物过滤，将固体溶于氯仿，用1N柠檬酸、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将粗产物用乙醚研制，在真空中干燥，得到4-[6-(8-环戊基-6-氟-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为固体(0.88g，25％)。MS(APCI)M++1：计算值，510.3，实测值510.2.
实施例18
8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将实施例17中制备的4-[6-(8-环戊基-6-氟-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.195g，0.38mmol)溶于1∶1氯仿/甲醇(8ml)，用无水氯化氢气体吹扫，在室温下搅拌2.5小时。向该混合物加入乙醚(15ml)，得到沉淀，过滤，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到8-环戊基-6-氟-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.177g，88％)。MS(APCI)；M++1：计算值，410.46，实测值，410.3.
元素分析：C21H24N7O·1.0H2O·2.0HCl：Calc’d：C，50.73；H，5.75；N，19.46，Cl(ionic)，13.77；H2O，1.41.Found：C，50.41；H，5.64；N，19.59；Cl(ionic)，14.16；H2O，3.60.
实施例19
4-[6-(8-环戊基-6-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环戊基-6-甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，3.43mmol)加入到4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.91g，6.86mmol)的甲苯(5ml)溶液中。将混合物加热至100℃历经18小时，然后用乙醚处理，生成沉淀。过滤收集该沉淀，然后在真空中干燥，得到4-[6-(8-环戊基-6-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.411g)。MS(APCI)M++1：计算值，506.28，实测值506.2.
实施例20
8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将实施例19中制备的4-[6-(8-环戊基-6-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.411g，0.813mmol)溶于甲醇/氯仿的1∶1混合物，用无水氯化氢气体吹扫，在室温下搅拌2小时，加入乙醚，沉淀出固体。将悬液过滤，在真空中干燥残余物，得到8-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.393g)。(APCI)；M++1：计算值，406.50，实测值，406.2.
元素分析：
C22H27N7O·2.85H2O·2.2HCl：Calc’d：C，49.20；H，6.55；N，18.26，Cl(ionic)，14.52；H2O，9.56
Found：C，49.43；H，6.32；N，17.87；Cl(ionic)，14.38；H2O，7.35
实施例21
4-[6-(8-环戊基-6-异丁氧基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将含60％氢化钠的油(0.182g，4.4mmol)用己烷洗涤，加入到2-甲基-1-丙醇(10ml)中。该混合物泡腾，形成溶液。向该溶液加入4-[6-(8-环戊基-6-氟-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.225g，0.44mmol，如实施例17所述制备)，将混合物在95℃下加热72小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醚，然后过滤。蒸发滤液，得到4-[6-(8-环戊基-6-异丁氧基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为结晶性固体(0.092g，37％)。MS(APCI)M++1：计算值，564.3，实测值564.3.
实施例22
8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将4-[6-(8-环戊基-6-异丁氧基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.067g，0.119mmol)溶于氯仿(5ml)，冷却至0℃。将该溶液用无水氯化氢气体吹扫，用塞子塞住3小时。向混合物加入乙醚，得到沉淀，过滤，在真空中干燥，得到8-环戊基-6-异丁氧基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为固体(0.056g)。MS(APCI)；M++1：计算值，464.5，实测值，464.3.
元素分析：                             C25H33N7O2·1.0H2O·2.0HCl：Calc’d：C，54.15；H，6.72；N，17.68，Cl(ionic)，12.78；H2O，3.25.Found：C，54.18；H，6.98；N，17.51；Cl(ionic)，12.15；H2O，2.60.
实施例23
4-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将6-苄基-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.64g，1.74mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.87g，2.96mmol)的甲苯(10ml)溶液加热至95℃达28小时。使反应混合物冷却，然后经过硅胶色谱处理，用含20至50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。蒸发含有产物的部分，将残余物用乙腈研制，得到固体。过滤收集该固体，在真空中干燥，得到4-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.201g，19.8％)。MS(APCI)M++1：计算值，582.31，实测值，582.3.
实施例24
6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将实施例2 3中制备的4-[6-(6-苄基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.21g，0.36mmol)溶于1∶1氯仿：甲醇(15ml)，用无水氯化氢气体吹扫，用塞子塞住3小时。将混合物倒入乙醚(50ml)中，得到沉淀，过滤，在真空中干燥，得到6-苄基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(0.162g)。
元素分析：
C28H31N72·1.5 H2O·1.5HCl：Calc’d：C，57.26；H，6.09；N，16.69，Cl(ionic)，9.05；H2O，4.60.Found：C，57.95；H，6.23；N，16.80；Cl(ionic)，9.87；H2O，4.59.
实施例25
6-溴甲基-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(3.5g，12.7mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(2.6g，14.6mmol)的四氯化碳(100ml)溶液用紫外光照射，使温度达到45℃历经3小时。将混合物过滤，用稀亚硫酸钠溶液洗涤，再用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。粗产物经过硅胶色谱处理，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到6-溴甲基-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为结晶性固体(1.46g，32％收率)，mp103-105℃。
实施例26
乙酸8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯
向冰乙酸(10ml)加入实施例25中制备的6-溴甲基-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.33g，3.75mmol)和乙酸银(1.03g，6.2mmol)，加热至110℃达5小时。然后在减压下蒸发溶剂，将所得残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤。使所得固体从乙酸乙酯中重结晶，得到乙酸8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯，为固体(0.89g，71％)。MS(APCI)M++1；计算值3 34.11，实测值334.2.
实施例27
乙酸8-环戊基-2-甲磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯
将实施例26中制备的乙酸8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯(0.85g，2.55mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(0.8g，3.06mmol)混合在二氯甲烷(20ml)中，在室温下搅拌5小时。向该混合物加入乙醚，得到固体沉淀，过滤，在真空中干燥，得到乙酸8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯，为固体(0.81g，91％)。MS(APCI)M++1；计算值350.41，实测值350.2.
实施例28
4-[6-(6-乙酰氧基甲基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向甲苯(8ml)加入将实施例27中制备的乙酸8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基酯(0.80g，2.29mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.17g，4.20mmol)，加热至96℃达6小时。使反应混合物冷却，然后过滤，残余物用甲苯洗涤。将所得固体在真空中干燥，然后从氯仿/乙醚中重结晶，得到4-[6-(6-乙酰氧基甲基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为固体(0.213g，16.5％)。MS(APCI)M++1；计算值，564.2，实测值，564.3.
实施例29
8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将实施例28中制备的4-[6-(6-乙酰氧基甲基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.21g，0.36mmol)溶于1∶1氯仿∶甲醇(8ml)，将该溶液用无水氯化氢气体吹扫，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物加入到乙醚(50ml)中，得到固体，过滤收集，用乙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到8-环戊基-6-羟甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为固体(0.17g，93％)。MS(APCI)；M++1：计算值，422.5，实测值，422.2.
元素分析：             C22H27N7O2·1.0H2O·2.0HCl：Calc’d：C，51.56；H，6.10；N，19.13，Cl(ionic)，13.84；H2O，3.51.Found：C，51.13；H，5.95；N，19.05；Cl(ionic)，13.70；H2O，0.67.
实施例30
2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯
将6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(442mg，1.25mmol，按照WO 01/70741实施例9制备)、Pd(OAc)2(312mg，1.4mmol)、双(二苯基膦基)丙烷(400mg，0.97mmol)与N，N-二异丙基乙胺(1.1g，8.87mmol)在EtOH(20ml)中的混合物在约600PSI CO下搅拌，加热至100℃达16小时。将所得溶液过滤，在减压下浓缩滤液，得到橙色的油，经过色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，为油(138mg，36％收率)。M++1：计算值.348.4，实测值，348.2.
将8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(138mg，0.40mmol)溶于CH2Cl2(6ml)，加入2-苯磺酰基-3-苯基氧氮杂环丙烷(155mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后可在减压下除去溶剂，剩余残余物经过制备型TLC纯化(50％乙酸乙酯/己烷)。将更高极性的含有产物的部分用CH2Cl2萃取，蒸发溶剂，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，为白色固体(110mg，75.7％)。M++1：计算值.364.4，实测值364.2.
将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(110mg，0.30mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(310mg，1.1mmol)的甲苯溶液在100℃下加热10小时，然后冷却至室温。向反应混合物加入乙醚，产物沉淀出来。过滤收集该沉淀，干燥，得到2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(50mg，29％)。M++1：计算值.578.3，实测值578.4.
实施例31
8-环戊基-5-甲基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐
在室温下，将无水HCl气体通入2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(50mg，0.086mmol，如实施例3 所述制备)的CH2Cl2/EtOH溶液，将反应搅拌24小时。向反应混合物加入乙醚，有固体沉淀出来，分离，干燥，得到8-环戊基-5-甲基-7-氧代-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯盐酸盐，为黄色固体(12mg，29％)。mp216-218℃.M++1；计算值.478.6，实测值478.1.HPLC，保留时间：5.77min.
实施例32
4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.39ml，1.15mmol)加入到实施例2中制备的4-[6-(6-溴-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(440mg，0.77mmol)与四(三苯膦)钯(0)(8 8mg，0.077mmol)在甲苯(5ml)中的混合物中。将反应混合物在110℃下加热1小时，然后冷却至室温。过滤收集所生成的固体，用甲苯洗涤，然后干燥，得到4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。M++1：计算值.5 34.6，实测值534.2.
实施例33
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
在室温下，将无水HCl气体通入4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(398mg，0.74mmol，如实施例32所述制备)的MeOH/CH2Cl2(10ml/10ml)溶液中达约5min。将反应混合物搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。将剩余固体用热乙酸乙酯研制，干燥，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(329mg，76％)。mp＞300℃.
元素分析计算值：
C23H27N7O2·4.25 HCl：C，46.94；H，5.35；N，16.66.Found：C，46.77；H，5.33；N，16.30.M++1：Calc’d：434.2，Found 434.2.
实施例34
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(10.00g，0.027mol，如WO 01/707041实施例6所述制备，引入此作为参考)与10.37g(0.0373mol)4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的甲苯(100ml)悬浮液在氮下、在油浴中加热7小时。薄层色谱(SiO2，10％MeOH/DCM)表明两种原料都有剩余。将悬液在回流下加热另外18小时。将所得悬液冷却至室温，过滤，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.93g，38％)。mp＞250℃.MS(APCI)；M++1：计算值，584.2，实测值，584.2
实施例35
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.93g，0.010mol，如实施例34所述制备)、四(三苯膦)钯(0)(1.40g，0.00121mol)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.32ml，0.0157mol)的甲苯(30ml)悬浮液在回流下加热3.5小时。将混合物冷却，过滤，得到固体。固体经过硅胶色谱纯化，使用5-66％乙酸乙酯/己烷历经15分钟的梯度洗脱，得到4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色泡沫(4.50g，78％)。MS(APCI)M++1；计算值576.2，实测值，576.3.
实施例36
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐
将氯化氢气体通入冰浴冷却的4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.50g，0.00783mol，如实施例35所述制备)的DCM(100ml)溶液中。用塞子塞住所得悬液，在室温下搅拌过夜，然后用乙醚(200ml)稀释。过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的盐酸盐，为黄色固体(4.01g，92％)。mp200℃.HPLC，C18反相，10-95％梯度的0.1％TFA/CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液，在22分钟内：99.0％，11.04分钟.
MS(APCI)；M++1：计算值448.2，实测值448.3；
元素分析计算值：C24H29N7O2·2.4H2O·1.85HCl：C，51.64；H，6.44；N，17.56，Cl(total)，11.75.Found：C，51.31；H，6.41；N，17.20；Cl(total)，12.11.
实施例37
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(370mg，1mmol，如WO 01/707041实施例6所述制备，引入此作为参考)与2-氨基吡啶(140mg，1.5mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在110℃下加热18小时，然后冷却至室温。过滤收集所生成的固体，用甲苯洗涤，再用丙酮洗涤，在真空中干燥，得到6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为米色固体(22mg，30％)。mp267-268℃.
元素分析计算值：C18H18BrN5O·0.33H2O：C，53.22；H，4.63；N，17.24.Found：C，52.88；H，4.38；N，17.04.
实施例38
6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
按照实施例37所述工艺，使6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与2-氨基吡啶反应，得到6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，37％收率。mp：273-275℃.
元素分析计算值：C17H16BrN5O.0.1H2O：C，52.62；H，4.21；N，18.05.Found：C，52.23；H，4.10；N，17.91.M++1：Calc’d：386.05，Found 385.9.
实施例39
8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-78-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯
在-20℃氮下，向4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙基酯(92g，8mmol)的THF(80ml)溶液加入吡啶(2.6ml，32mmol)，继之以TiCl4(1.75ml，16mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用水(10ml)猝灭，然后用乙醚稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，再用盐水洗涤一次。有机层经无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到黄色的油，无需进一步纯化即可使用。将该油溶于无水DMF(150ml)，用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(119μl，0.8mmol)处理。将所得溶液加热至80℃达1小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水洗涤，再用饱和氯化铵水溶液洗涤(3次)，再用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤，在真空中除去溶剂，得到褐色的油，结晶，在室温下放置后得到黄色固体。过滤收集该固体，用乙酸乙酯冲洗，然后在真空中干燥。浓缩滤液，经过硅胶色谱处理，用含20-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到额外的产物，除去溶剂后为固体。合并两份固体，得到所需产物，即8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(1.2g)，两步收率为42％。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.64(s，1H)，8.23(s，1H)，5.90-5.99(m，1H)，4.37(q，J＝1.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.27-2.35(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，1.37(t，J＝7Hz，3H).
实施例40
8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯
将8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯(1.2g，3.6mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，在室温下用2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(1.13g，4.32mmol)处理，搅拌1天。在减压下浓缩后，粗反应混合物经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，为白色固体(0.85g，68％)。Ms(APCI)；M++1：计算值，350.1，实测值350.0.
实施例41
4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将5-溴-2-硝基吡啶(203g，1.365mol)、碘化四正丁基铵(25.2g，0.068mol)、哌嗪(152.8g，1.774mol)和碳酸钾(207.44g，1.50mol)混合在DMSO(2.6L)中。使反应混合物温热至80℃，放热至100℃。使混合物冷却回80℃，在该温度下维持过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(7L)中，过滤收集所得固体。将该固体用二氯甲烷研制两次(每次1L)。含水母液用氯仿萃取(4×2L)，合并有机层，用水(2L)洗涤，再用盐水(2L)洗涤。将母液用氯仿再萃取(3×2L)，继之以盐水洗涤(1.5L)。合并有机萃取液，浓缩，得到橙色固体(490.46g)，无需进一步纯化即可使用。将该固体溶于THF(2L)，加入水(500ml)和碳酸氢钠(119.22g，1.419mol)，继之以历经2.5小时分批加入二碳酸二叔丁酯(262g，1.2mol)，以便温度不升至26℃以上。3小时后，在减压下除去挥发性物质，将残余物用水(1L)稀释，用二氯甲烷萃取(3×1L)。合并有机层，用水(1L)洗涤。该水然后用更多的二氯甲烷(300ml)反萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到褐色固体。使该物质在2.OL乙酸乙酯中温热至60℃。在60℃下，过滤除去固体，得到产物4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为橙色固体(190.93g，62％)。
实施例42
4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(83g，0.269mol)加阮内镍(15g，50％水浆液)的甲醇(1.3L)溶液置于Parr摇动器中，在50psi氢下氢化5小时。将反应混合物通过C盐垫过滤，浓缩得到褐色固体。将该物质用乙醚(120ml)研制4小时。加入庚烷，将混合物冷却至0℃达45分钟。过滤收集固体，干燥，得到产物4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄褐色固体(62.46g，83％)。mp130-132℃.MS(ESI)；M++1：计算值，279.2，实测值279.
元素分析计算值：C14H22N4O3：C，60.41；H，7.97；N，20.13.Found；C，60.45；H，7.60；N，19.87.
实施例43
6-溴-8-环己基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环己基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4g，14.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)，向该溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(3.9g，21.8mmol)和过氧化苯甲酰(0.53g，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到6-溴-8-环己基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为奶油色固体(8g)。将这种粗的中间体重新溶于CH2Cl2，用2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(3.78g，14.5mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩，经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到6-溴-8-环己基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为无色固体(3.72g，67％)。
1H NMR：δ(400MHz，CDCl3)8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，5.41(br s，1H)，2.96(s，3H)，2.58-1.70(m，2H)，1.87(br d，J＝13Hz，2H)，1.31-1.47(m，2H)，1.28(t，J＝3Hz，2H).
实施例44
6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5g，19mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(80ml)中，用N-溴琥珀酰亚胺(5.1g，28.7mmol)和过氧化苯甲酰(0.7g，2.87mmol)处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，有机层然后经硫酸镁干燥。过滤和除去溶剂后，粗产物经过硅胶色谱处理，用20％乙酸乙酯：80％己烷洗脱，得到6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为绒毛状白色固体(4.2g，65％)。
1H NMR：δ(400MHz，CDCl3)8.56(s，1H)，7.98(s，1H)，5.97-6.05(m，1H)，2.59(s，3H)，2.22-2.29(m，2H)，2.06-2.07(m，2H)，1.86-1.88(m，2H)，1.64-1.68(m，2H).
实施例45
8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将硫化物8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(7.03g，25.51mmol)和碘(7.12g，28.06mmol)合并在无水二氯甲烷(120ml)中。将混合物避光，在室温下搅拌27分钟。一次性加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(13.16g，30.61mmol)，将反应混合物加热至37℃达2小时，然后冷却至室温达2小时。加入50％(w/v)硫代硫酸钠水溶液(114ml)，将两相搅拌30分钟，然后分离。水相用二氯甲烷(50ml)萃取，合并有机相，用50％(w/v)硫代硫酸钠水溶液(50ml)和水(4×130ml)洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，经过色谱纯化(15％庚烷/二氯甲烷)，得到8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5.94g，58％)，为白色固体。MS(ESI)；M++1：计算值，401，实测值401.
1H NMRδ(300MHz，CDCl3)8.91(s，1H)，6.12-6.00(m，1H)，2.70(s，3H)，2.62(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.75-1.57(m，2H)
实施例46
8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.51g，3.76mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基氧氮杂环丙烷(0.98g，3.76mmol)合并在二氯甲烷(14ml)中，在室温下搅拌，直至没有原料剩余。在真空中除去溶剂，残余物经过色谱纯化(梯度：含50％乙酸乙酯的庚烷至100％乙酸乙酯)，得到8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.16g，74％)，为白色固体。MS(ESI)；M++1：计算值，418，实测值418.
1H NMRδ(300MHz，CDCl3)9.13(s，1H)，6.14-6.02(m，1H)，2.98(s，3H)，2.80(s，3H)，2.27-2.06(m，4H)，2.00-1.87(m，2H)，1.72-1.63(m，2H).
实施例47
6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
按照8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮所述工艺，从6-溴-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮制备。
MS(APCI)Calc’d forC13H14BrN3O2S：357，355.0.Found：358(M+1)，356.1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.14(s，1H)，8.63(s，1H)，5.91-5.86(m，1H)，2.89(s，3H)，2.15(br s，2H)，2.04(brs，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.61-1.58(m，2H).
实施例48
6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
按照8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮所述工艺，从6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮制备。
MS(APCI)Calc’d for C14H16BrN3O2S：371.01，369.01.Found：372.9(M+1)，371.9.1H NMRδ(400MHz，CDCl3)9.01(s，1H)，6.06-5.97(m，1H)，2.93(s，3H)，2.67(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，2.10-2.04(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.67-1.62(m，2H).
实施例49
4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在密封的试管中，将8-环戊基-6-碘-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，0.240mmol)与2-氨基-4-叔丁氧羰基-哌嗪基吡啶(96mg，0.34mmol)的无水甲苯(3ml)溶液加热至110-120℃达42小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20ml)稀释。将该混合物用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，滗析，在减压下浓缩，得到固体，用甲苯研制，得到4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-酸叔丁基酯(63mg，41％)，为黄色-橙色固体。MS(ESI)；M++1：计算值，632，实测值632.
1HNMRδ(300MHz，CDCl3)8.88(s，1H)，8.73(bs，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝3，9.1Hz，1H)，5.99(pent.J＝8.7Hz，1H)，3.64-3.60(m，4H)，3.15-3.11(m，4H)，2.69(s，3H)，2.35-2.28(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.50(s，9H).
实施例50
8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.096mmol)与无水二氯甲烷(4ml)在氮下用三氟乙酸(0.4ml，5mmol)历经10分钟逐滴处理。搅拌2.6小时后，在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物溶于二氯甲烷(2×2ml)，在减压下浓缩。然后将残余物用无水乙醚研制(2×2ml)，得到63mg橙色固体。使该固体在二氯甲烷与饱和含水碳酸氢钠之间分配。过滤除去不溶性物质。水层用二氯甲烷萃取(2×10ml)，合并有机溶液，经硫酸钠干燥，滗析，在减压下浓缩，得到黄色残余物，经过色谱纯化(含5％甲醇的二氯甲烷+1％NH4OH)，得到8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(15mg，28％)。Mp＞240C.MS(ESI)；M+1：计算值，532，实测值532.
1HNMRδ(300MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.16 d，J＝9.1Hz，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.35-7.31(m，1H)，5.99(pent.J＝8.7Hz，1H)，3.20-3.13(m，4H)，3.08-3.05(m，4H)，2.69(s，3H)，2.34-2.25(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.71-1.63(m，2H).
实施例51
8-环戊基-6-乙基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-乙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.115g，0.47mmol)和6′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-醇(0.117g，0.61mmol)合并在无水二甲苯中，在140℃氮下加热过夜。然后使粗反应混合物冷却，用CH2Cl2稀释。过滤收集沉淀，在真空中干燥，得到8-环戊基-6-乙基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(15mg，7％)。MS(APCI)；M++1：计算值，435.2，实测值435.2.
实施例52
4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，将8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.2ml 0.46M甲苯溶液，0.552mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.307g，1.1mmol)合并在甲苯中，加热至110℃。4小时后，用二甲苯(1ml)代替甲苯，继续在回流下加热过夜。冷却至室温后，将粗反应混合物溶于CH2Cl2，用饱和氯化铵水溶液洗涤，再用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。经过硅胶色谱处理，用含5％CH3OH的CH2Cl2洗脱，继之以第二色谱步骤，用乙酸乙酯洗脱，得到4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(70mg，22％)，为黄色固体。MS(APCI)；M++1：计算值，580.32，实测值580.2.
1H NMR：δ(400MHz，DMSO)8.50(s，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.39(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.89-5.98(m，1H)，4.15(t，J＝5Hz，2H)，3.86(t，J＝5Hz，2H)，3.56-3.62(m，6H)，3.09(br t，J＝5Hz，4H)，2.29-2.33(m，2H)，2.07-2.10(m，2H)，1.84-1.92(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)，1.47(s，9H)，1.22(t，J＝7Hz，3H).
实施例53
8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(70mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(2.5ml)，加入2M HCl的乙醚溶液(2.5ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时，生成黄色沉淀。在减压下除去溶剂，将所得固体悬浮在乙醚中，过滤收集，然后在50℃真空中干燥过夜，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(30mg，52％)。MS(APCI)；M++1：计算值，480.3，实测值480.4.
元素分析计算值：C25H33N7O32HCl3.44H2O：C，48.87；H，6.87；N，15.96.Found；C，48.48；H，6.66；N，15.66.
实施例54
2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.4g，1.08mmol)和N5，N5-双-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2，5-二胺(0.5g，2.2mmol)合并在甲苯(3.5ml)中，加热至110℃。5小时后，使反应混合物冷却，粗产物直接经过硅胶色谱处理，用含25％至100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.49g，85％)，为橙色的胶。mp94-95℃.MS(APCI)；M++1：计算值，530.2，实测值530.1.
元素分析计算值：
C24H32N6O3Br1 0.13H2O：C，54.00；H，5.90；N，15.74.Found；C，53.61；H，5.68；N，15.60.
实施例55
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将2-[5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.4g，0.75mmol)、三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.42g，1.175mmol)和四(三苯膦)钯(0.1g，0.09mmol)合并在经过N2吹扫的甲苯(4ml)中，加热至110℃。2小时后，使反应混合物冷却，加入承载固体40％KF的氧化铝(0.2g)。将该混合物用甲苯(15ml)稀释，旋转混合2分钟。过滤和除去溶剂后，粗产物经过硅胶色谱处理，用含50-65％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到橙色的胶(0.298g)。将该胶溶于CH2Cl2，用10％KF的H2O溶液洗涤，再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去干燥剂和蒸发溶剂后，将剩余物质溶于乙酸乙酯(10ml)，用1M HCl(含水)处理。将所得混合物在室温下剧烈搅拌1小时。加入足量CH2Cl2，以溶解已生成的沉淀，有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用CH2Cl2反萃取两次，合并有机层，干燥(MgSO4)。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到泡沫状固体，溶于乙酸乙酯(20ml)，过滤，然后用等体积己烷稀释，贮存在4℃下。生成黄色晶体，过滤收集，在真空中干燥，得到6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(120mg，32％)。Mp138-138℃.MS(APCI)；M++1：计算值，494.3，实测值495.3.
元素分析计算值：C26H34N6O4：C，63.14；H，6.93；N，16.99.Found；C，63.04；H，6.77；N，16.86.
实施例56
4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将2-氯-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(338mg，1.5mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(460mg，2.0mmol)在甲苯(6ml)中的混合物在110℃下加热约20小时，然后冷却至室温。过滤收集固体，用甲苯洗涤，干燥。将样品溶于CH2Cl2，经过两块制备型TLC平板纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)。提取Rf＝0.23的带，得到4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(180mg，26％)。1HNMRδ(400MHz，DMSO)9.29(s，1H)，8.80(br，1H)，8.17～8.9(m，2H)，7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，7.2(d，J＝9.8Hz，1H)，6.88(d，J＝9.6Hz，1H)，5.6～5.5(m，1H)，4.06(m，1H)，3.4～3.9(m，4H)，3.14(d，J＝5.2Hz，2H)，2.98(m，4H)，1.52(s，3H)，1.1.50(s，3H)，1.38(s，9H)
实施例57
8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在室温下，将HCl气体通入4-[6-(8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(180mg，0.39mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。5小时后过滤收集所生成的浅黄色固体。固体是吸湿性的，因此将其溶于MeOH，向该溶液加入几滴水。然后在减压下除去溶剂，生成玻璃状固体。将该固体用丙酮洗涤，进一步干燥，得到8-异丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(101mg，66％)。mp237-240℃.
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.38(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.88(br s，1H)，8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.23(d，J＝9.5Hz，1H)，6.85(d，J＝9.5Hz，1H)，5.57-5.01(m，1H)，3.23(br s，4H)，3.17(br s，4H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H).
实施例58
4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-]嘧啶-7-酮(416mg，1.5mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(460mg，2.0mmol)在甲苯(6ml)中的混合物在110℃下加热约20小时，然后冷却至室温。过滤收集所生成的固体，用甲苯洗涤，干燥，得到所需产物4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(143mg)，19.4％收率。
1H NMRδ(400MHz，DMSO)9.97(s，1H)，8.72(s，1H)，8.03(d，J＝3.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.31(d，J＝9.3Hz，1H)，5.80(m，1H)，3.4(m，4H)，3.28(m，4H)，2.47(m，2H)，1.9(m，2H)，1.87(br，2H)，1.6～1.8(br，2H)，1.5～1.6(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例59
8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在室温下，将4-[6-(8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(143mg，0.29mmol)的CH2Cl2/MeOH(6ml/1.5ml)溶液用HCl气体处理约3分钟。将溶液在室温下搅拌约6小时，然后过滤收集固体。将该固体用CH2Cl2洗涤，在真空中干燥，得到8-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(98mg，66％)。mp213-215℃.
元素分析计算值：
C21H25N7O2.0HCl2.5H2O：C，49.51；H，5.90；N，15.74；Cl，13.92.Found：C，49.64；H，6.12；N，19.23，Cl，14.20.
实施例60
4-[6-(8-环己基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环己基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(430mg，1.47mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(556mg，2.43mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在100℃下加热18小时。冷却至室温，收集所生成的固体，用甲苯洗涤，然后干燥，得到4-[6-(8-环己基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(105mg，14％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO)10.02(s，1H)，8.70(s，1H)，
8.04(d，J＝3.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，6.28(m，1H)，3.60(m，4H)，3.08(m，4H)，1.6～1.8(m，10H)，1.39(s，9H).
实施例61
8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在室温下，将HCl气体通入4-[6-(8-环己基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(105mg，0.21mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液，直至有固体生成。将混合物在室温下搅拌6小时，过滤收集所生成的固体。固体是吸湿性的。从MeOH中重结晶，加入几滴水，得到8-环己基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(40mg，35％)。mp：228-230℃.
元素分析计算值：                                             C22H27N7O2.0HCl3.5 H2O：C，48.80；H，6.70；N，18.11；Cl，13.09.Found：C，48.88；H，6.39；N，17.95；Cl，12.88.
实施例62
8-环丙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.5g，2.1mmol)与2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(0.84g，3.2mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室温下搅拌20小时。过滤收集所生成的白色固体，用己烷洗涤，然后干燥，得到8-环丙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.388g，74％)。
1HNMR：δ(400MHz，DMSO)9.15(s，1H)，8.0(d，J＝9.5Hz，1H)，6.74(d，J＝9.5Hz，1H)，2.92(s，1H)，1.18～1.14(m，2H)，0.83～0.79(m，2H).
实施例63
4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环丙基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(388mg，1.56mmol)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(462mg，2.0mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在100℃下加热18小时。冷却至室温，过滤收集固体，用甲苯洗涤，干燥，得到4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(96mg，13％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO)9.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.39(d，J＝9.3Hz，1H)，8.0(d，J＝2.95Hz，1H)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，6.28(d，J＝9.3Hz，1H)，3.42(br，4H)，3.05(br，4H0，2.80(m，1H)，1.37(s，9H)，1.20(d，J＝6.1Hz，2H)，0.76(br，2H).
实施例64
8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将HCl气体通入4-[6-(8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(96mg，0.21mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液达几分钟，直至有固体生成。将混合物在室温下搅拌18小时，过滤收集所生成的固体，用CH2Cl2洗涤，然后在真空中干燥，得到所需产物8-环丙基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为它的盐酸盐(83mg，85％)。mp＞300℃.
元素分析计算值：C19H21N7O.2.1 HCl.1.5 H2O：C，48.87；H，5.63；N，20.99.Found：C，49，23；H，5.53；N，20.68.
实施例65
6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2，6-二氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(370mg，1.0mmol)与2，6-二氨基吡啶(164mg，1.5mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在120℃下加热过夜。过滤收集冷却后生成的固体，用甲苯洗涤，然后在热甲醇中用声波处理，干燥，得到所需产物6-溴-8-环戊基-2-(吡啶-2，6-二氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(105mg，26％)。mp＞300℃.
元素分析计算值：
C17H17N6OBr：C，50.89；H，4.27；N，20.94.Found：C，51.00；H，4.20；N，21.04.
实施例66
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(370mg，1.0mmol)与2，6-二氨基吡啶(163mg，1.5mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在120℃下加热过夜。过滤收集冷却后生成的固体，用甲苯洗涤，在热MeOH中用声波处理。过滤后，进-步干燥固体，得到所需产物2-(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(39mg，9.3％)。mp：＞274.6-276℃.
元素分析：
Calc’d for C18H19BrN6O.0.2H2O：C，51.61；H，4.67；N，20.06.Found：C，51.42；H，4.44；N，19.87.
实施例67
8-环戊基-6-乙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在氮气氛下，向冷却(0℃，冰浴)的8-环戊基-6-乙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5.0g，17.28mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液加入间-氯过苯甲酸(MCPBA)(7.4g，30.0mmol)。除去冷却浴，将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物倒入aq.NaHCO3(饱和溶液，100ml)中，用二氯甲烷萃取三次(总计300ml)。合并有机层，经硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到深橙色油，经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到8-环戊基-6-乙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色粉末。从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到白色针晶(3.56g，11.1mmol)。mp174-176℃(未校正)；
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.87(s，1H)，7.50(s，1H)，5.98-5.89(m，1H)，3.36(s，3H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.16-2.11(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.72-1.68(m，1H)，1.26(t，J＝7.3 Hz，3H)；MS(APCI+)322(M+1，100).
实施例68
8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在氮气氛下，向氢化钠(45mg，1.1mmol，60％油分散体)的THF(10ml)悬液加入2-乙氧基乙醇(113mg，1.25mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟。向该混合物加入8-环戊基-6-氟-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。然后将反应混合物加热至回流，搅拌过夜。将冷却后的溶液用水(25ml)猝灭，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层随后用aq.NH4Cl洗涤两次(各20ml)，再用盐水(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到黄色的油，经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为澄清的油(289mg，0.83mmol)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，6.77(s，1H)，6.04-5.95(m，1H)，4.16(t，J＝4.0Hz，2H)，3.86(t，J＝4.0Hz，2H)，3.58(q，J＝8.0Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.34-2.25(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.71-1.60(m，2H)，1.20(t，J＝8.0Hz，3H)；MS(APCI+)350(M+1).
实施例69
8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(289mg，0.83mmol)的氯仿(5ml)溶液加入2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(281mg，1.07mmol)。将反应混合物在RT氮下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物经过硅胶色谱处理，用5％甲醇-乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为澄清的油(210mg，0.56mmol)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.84(s，1H)，6.89(s，1H)，6.06-5.98(m，1H)，4.23(t，J＝4.0Hz，2H)，3.89(t，J＝4.0Hz，2H)，3.60(q，J＝6.9Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(APCI+)350(M+1).
实施例70
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在氮下，将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.7mmol)和5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1.48g，7.7mmol)合并在甲苯(3.0ml)中。将反应混合物加热至回流，搅拌4小时。将反应混合物冷却至RT，过滤。将固体用另外的甲苯洗涤(总计25ml)，在真空中干燥，得到黄色粉末(338mg，0.78mmol)。mp278-280℃(分解)；
MS(APCI+)498.500(100)；1H NMR，(400MHz，CDCl3)10.71-10.64(m，2H)，9.01(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.89(d，J＝0.10Hz，1H)，7.52-7.30(m，1H)，5.97-5.89(m，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.22-3.09(m，4H)，2.83-2.82(m，3H)，2.60(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.94(br，2H)，1.81-1.78(m，2H)，1.62-1.60(M，2H)；元素分析计算值：C23H28BrN7O1 3.00H2O1.65HCl0.60C2H5OH：C，43.70；H，5.74；N，14.74.Found；C，43.76；H，5.79；N，14.39.
实施例71
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向6英钱(dram)小瓶装入6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(266mg，0.53mmol)和四(三苯膦)钯(0)(61mg，0.053mmol)，用氩代替空气。加入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(289mg，0.80mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12小时。将反应混合物用氯仿(25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱纯化(氯仿/2-丙醇+1％TEA梯度)，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(237mg，0.48mmol)。MS(APCI+)490(M+1，100).
实施例72
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(237mg，0.48mmol)的氯仿(5ml)溶液加入氯化氢(2M乙醚溶液，2.0ml，4.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(239mg，0.52mmol)。
MS(APCI+)462(M+1，100)；1HNMRδ(400MHz，DMSOd6)]0.83(m，2H)，9.00(s，1H)，8.1(m，1H)，7.88-7.82(m，2H)，5.89-5.80(m，1H)，3.88-3.85(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.23-3.11(m，4H)，2.83-2.82(m，3H)，2.43(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，1.93(br，2H)，1.81-1.77(m，2H)，1.60-1.59(m，2H)；元素分析计算值：C25H31N7O2，2.70HCl，1.05 C2H5OH：C，53.50；H，6.63；N，16.12.Found：C，53.45；H，6.47；N，15.85.
实施例73
(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向6英钱小瓶装入{1-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(379mg，0.65mmol)和四(三苯膦)钯(0)(75mg，0.065mmol)，用氩代替空气。加入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(352mg，0.97mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12小时。将反应混合物用氯仿(25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱纯化(氯仿/2-丙醇+1％TEA梯度)，得到(1-{6-[8-环戊基-6-(1-1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯，为黄色固体(394mg，0.68mmol)。MS：(APCI+)576(M+1，100)，548.
实施例74
6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(394mg，0.68mmol)的氯仿(5ml)溶液加入氯化氢(2M乙醚溶液，2.0ml，4.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(239mg，0.52mmol)。
MS(APCI+)487，391，279(100)；1HNMRδ(400MHz，DMSOd6)8.98(s，1H)，8.34(br，2H)，7.78-7.73(m，2H)，7.51(br，1H)，5.89-5.80(m，1H)，3.98(br，2H)，3.62-3.51(m，4H)，2.40-3.23(m，2H)，2.44(s，3H)，3.34(s，3H)，2.25-2.20(m，2H)，2.16-2.13(m，1H)，1.93(br，2H)，1.80-1.78(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)；元素分析计算值C24H29N7O2，2.10HCl，2.85H2O，0.45 C2H5OH：C，50.16；H，6.68；N，16.45；Cl-，12.49.Found：C，50.37；H，6.90；N，16.45；Cl-，12.61.
实施例75
6-溴-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在氮气氛下，将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.50g，6.76mmol)和6′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-醇(1.96g，10.13mmol)合并在甲苯(10.0ml)中。将反应混合物加热至回流，搅拌4小时。将反应混合物冷却至RT，过滤。将固体用另外的甲苯洗涤(总计75ml)，在真空中干燥，得到黄色粉末(566mg，1.13mmol)。
MS(APCI+)499，501(M+2，100)；1HNMRδ(400MHz，DMSO-d6)10.06(s，1H)，8.96(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，5.93-5.89(m，1H)，4.71(s，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.53-3.51(m，2H)，2.88-2.83(m，2H)，2.57(s，3H)，2.]8(br，2H)，1.90-1.8](m，5H)，1.59-1.48(m，3H)；元素分析计算值：C23H27Br1N6O2，0.45 H2O：C，54.43；H，5.54；N，16.56.Found：C，54.04；H，5.23；N.16.33.
实施例76
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向6英钱小瓶装入6-溴-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(316mg，0.63mmol)和四(三苯膦)钯(0)(72mg，0.063mmol)，用氩代替大气。加入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(343mg，0.95mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12小时。将反应混合物用氯仿(25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱纯化(氯仿/2-丙醇+1％TEA梯度)，得到6-溴-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(255mg，0.52mmol)。MS(APCI+)463，491(M+1，100).
实施例77
6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(255mg，0.52mmol)的氯仿(2ml)溶液加入氯化氢(2M乙醚溶液，5.0ml，10.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(213mg，0.46mmol)。
MS(APCI+)463(M+1，100)；1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)10.90(br，1H)，9.07(s，1H)，8.19(s，1H)，7.91(br，2H)，5.91-5.89(m，1H)，3.77(br，1H)，3.62(br，2H)，3.07(br，2H)，2.58(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30(br，2H)，1.98-1.86(m，5H)，1.65(br.4H)；元素分析计算值：C25H30N6O3，1.76 C3H8O1，0.36CHCl3：C，60.20；H，7.33；N，13.75，Found：C，60.48；H，6.97；N，13.35.
实施例78
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
将4-(6-氨基-吡啶-3-基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(614mg，2.10mmol)的甲苯(10ml)溶液在Dean-Stark设备中回流3小时。除去热源，当回流平息时加入6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(700mg，1.89mmol)。将该混合物在N2下回流12小时。加入琥珀酸酐(500mg)，继续回流3小时。将反应混合物冷却，溶于乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤(总计100ml)。有机层经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。粗产物经过硅胶色谱处理，用氯仿/2-丙醇梯度洗脱，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色粉末(414mg，0.82mmol)。MS(APCI+)500，600(M+1，100).
实施例79
6-溴-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将氯化氢气体通入4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.13mmol)的氯仿(5ml)溶液中达30分钟。蒸发溶剂，将残余物用乙醇(5ml)研制。收集6-溴-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色粉末(44mg，0.089mmol)。
MS(APCI+)499，501(M+2，100)；1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)8.84(s，2H)，8.13(s，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，5.86-5.82(m，1H)，4.36(s，1H)，3.81(s，2H)，3.60(s，2H)，3.16(s，2H)，2.09(s，4H)，1.99(s，2H)，1.79(br，2H)，1.60(s，2H)，1.05(s，2H)；元素分析计算值：C23H28Br1N7O1，0.15HCl，2.55 C2H5OH，0.45CHCl3：C，50.79；H，6.55；N，14.52.Found：C，50.83；H，5.69；N，14.21.
实施例80
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
向6英钱小瓶装入4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(123mg，0.25mmol)和四(三苯膦)钯(0)(29mg，0.025mmol)，用氩代替大气。加入甲苯(5ml)，继之以三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(137mg，0.37mmol)。将小瓶加热至110℃，搅拌12小时。将反应混合物用氯仿(25ml)稀释，吸附在硅胶上。经过硅胶色谱纯化(氯仿/乙酸乙酯梯度)，得到4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(116mg，0.20mmol)。MS：(APCI+)125(100)，490，590(M+1，100)，624.
实施例81
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(116mg，0.20mmol)的氯仿(5ml)溶液加入氯化氢(2M乙醚溶液，5.0ml，10.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇。蒸发乙醇，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(47mg，0.10mmol)。
MS(APCI+)432，462(M+1，100)；1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.19(br，2H)，8.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78-7.75(m，2H)，5.88-5.80(m，1H)，3.80-3.77(m，3H)，3.25(br，3H)，3.16(br，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H)，2.49-2.18(m，2H)，2.12-2.10(m，2H)，1.93(br，2H)，1.81-1.78(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)：元素分析计算值：C25H31N7O2，2.80HCl，0.45 C3H8O2：C，53.35；H，6.25；N，16.25.Found：C，52.96：H，6.62；N，15.95.
实施例82
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-乙酰基-2-氨基-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(195mg，0.681mmol)和叔丁醇钠(92mg，0.953mmol)悬浮在经过N2吹扫的甲苯(5ml)中。向该悬液加入2-溴吡啶(78μl)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg，0.027mmol)和BINAP(34mg，0.054mmol)。将反应小瓶用氩吹扫，将反应在70℃下加热过夜。将反应混合物用乙醚和甲醇稀释，通过C盐垫过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱处理，用含40％至100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为固体(40mg，16％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.84(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，8.21(bs，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，5.89-5.85(m，1H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H)，2.03-2.08(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.73-1.67(m，2H).
MS(APCI)M+H计算值：363.2，实测值：364.1；经HPLC纯化后的纯度为92％。
实施例83
4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.40g，1.37mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸丁基酯(0.497g，1.78mmol)在甲苯(4ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3×10ml)，得到4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为深褐色-灰色固体(0.100g，16.2％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.92(s，1H)，8.78(s，1H)，8.02(d，J＝2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.77(m，1H)，3.44(m，4H)，3.07(m，4H)，2.39(s，3H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例84
8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.093g，0.184mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入2N HCl的乙醚溶液(2ml)，将所得混合物搅拌2天。加入另外的2N HCl，继续搅拌16小时。除去溶剂，得到8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.080g，90.9％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.92(s，2H)，8.85(s，1H)，8.02(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.78(d，J＝9.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.79(m，1H)，3.40(m，4H)，3.22(m，4H)，2.39(s，3H)，2.20(m，2H)，1.91(m，2H)，1.74(m，2H)，1.56(m，2H).
实施例85
2，2-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将5-溴-2-硝基吡啶(10.67g，52.6mmol)、碘化四正丁基铵(0.97g，02.63mmol)、2，2-二甲基-哌嗪(6.60g，57.8mmol)和碳酸钾(8.00g，57.8mmol)混合在DMSO(50ml)中。将反应混合物温热至95℃达5小时。将反应混合物倒入冰屑(大约200ml)中，然后用二氯甲烷萃取(6×75ml)。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤除去无机盐，浓缩剩余溶剂，得到橙色固体。将该固体溶于二氯甲烷(100ml)，向其中加入三乙胺(10.65g，14.7ml，105mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.8g，63.12mmol)。
16小时后，加入更多的二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.41mmol)，使混合物回流3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(100ml)稀释，用水洗涤(1×100ml)。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到2，2-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为橙色固体(14.91g，84.2％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.17(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，3.91(m，2H)，3.54(m，4H)，1.48(s，9H)，1.43(s，6H).
实施例86
4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将2，2-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(14.63g，43.5mmol)溶于THF(400ml)，向其中加入阮内镍(6.8g)。将反应混合物在氢气氛(50psi)下摇动4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为紫色固体(11.26g，84.5％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.16(m，2H)，2.98(s，2H)，1.48(s，9H)，1.43(s，6H).
实施例87
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.70mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.14g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3×10ml)，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为深褐色-灰色固体(0.525g，31.8％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.96(s，1H)，8.91(s，1H)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝3.2，9.3Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.86(m，1H)，3.67(m，2H)，3.37(m，4H)，2.54(s，3H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.71(m，2H)，1.53(m，2H)，1.39(s，9H)，1.33(s，6H).
实施例88
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.051g，0.083mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入2N HCl(2ml)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩，放置10天，然后溶于2N HCl(2ml)，在室温下搅拌5小时。除去溶剂，得到6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-5甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.035g，71.4％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.32(s，2H)，8.98(s，1H)，8.04(d，J＝2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，5.89(m，1H)，3.34(m，2H)，3.23(m，4H)，2.58(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H)，1.77(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(s，6H).
实施例89
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.412g，0.673mmol)、四(三苯膦)钯(0.093g，0.081mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.379g，1.05mmol)溶于甲苯(3ml)，缓慢加热至回流达1小时。蒸发溶剂，将固体重新溶于二氯甲烷(8ml)，经过硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.405g，99.0％)。
1HNMRδ(400MHz，CDCl3)8.73(s，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.85(d，J＝2.9 Hz，1H)，7.18(m，1H)，5.90(m，1H)，4.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.38(m，2H)，3.26(s，2H)，2.41(s，3H)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(s，6H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例90
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-(6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.400g，0.663mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)和6N HCl(10ml)，在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到黄色固体，在50℃真空烘箱中干燥5小时。将固体用EtOH(20ml)研制，过滤，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.120g，38.1％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.15(s，2H)，8.93(s，1H)， 8.04(d，J＝3.2Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，5.78(m，1H)，3.31(m，2H)，3.24(m，2H)，3.18(s，2H)，2.38(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(m，2H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H)，1.54(m，2H)，1.35(s，6H).
MS(APCI)M+H；计算值476.3，实测值476.1
元素分析计算值：C26H33N7O24.38HCl：C，49.16；H，5.93；N，15.43.Found；C，49.55；H，6.80；N，14.76.
实施例91
4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将5-溴-2-硝基吡啶(10.81g，53.3mmol)、碘化四正丁基铵(0.98g，2.66mmol)、2，6-二甲基-哌嗪(6.69g，58.6mmol)和碳酸钾(8.10g，58.6mmol)混合在DMSO(50ml)中。将混合物温热至80℃达4小时，此时借助TLC分析，反应是完全的。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤(3×75ml)。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤除去无机盐，浓缩剩余溶剂，得到橙色固体。将该固体溶于二氯甲烷(150ml)，向其中加入三乙胺(10.8g，14.8ml，108mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.95g，63.9mmol)。将反应混合物加热至回流达3小时，然后冷却至室温，用二氯甲烷(100ml)稀释，用水洗涤(1×100ml)。然后将有机层经Mg8O4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到橙色固体。将橙色固体溶于THF(500ml)，向其中加入阮内镍(9.23g)。将反应混合物在氢气氛(50psi)下摇动4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到粗的紫色固体。该固体经过色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为紫色固体(4.36g，26.7％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.21(m，2H)，3.08(dd，J＝4.4，11.7Hz 2H)，1.48(s，9H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例92
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.70mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.14g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3×10ml)，得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为深褐色-灰色固体(0.620g，37.6％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.23(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.99 (d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，5.99(m，1H)，4.28(m，2H)，3.30(m，2H)，2.93(dd，J＝4.4，11.7Hz 2H)，2.61(s，3H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.89(m，2H)，1.68(m，2H)，1.49(s，9H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例93
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.051g，0.083mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入2N HCl(2ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩，放置10天，然后溶于2N HCl(2ml)，在室温下搅拌5小时。除去溶剂，得到6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.039g，71.4％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.51(m，1H)，9.02(m，1H)，8.98(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(8，2H)，5.90(m，1H)，3.85(d，J＝11.2Hz，2H)，3.35(m，2H)，2.76(dd，J＝12.0，12.0Hz 2H)，2.58(s，3H)，2.14(m，2H)，1.92(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(m，2H)，1.28(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例94
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.450g，0.735mmol)、四(三苯膦)钯(0.102g，0.088mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.414g，1.15mmol)溶于甲苯(4ml)，缓慢加热至回流达2小时。蒸发溶剂，将固体重新溶于二氯甲烷(8ml)。该溶液经过硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.275g，61.9％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.73(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93(q，J＝6.8Hz，2H)，3.28(d，J＝11.7，2H)，2.90(dd，J＝4.2，11.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(s，9H)，1.45(s，6H)，1.36(m，9H).
实施例95
6-乙酰基-8-环戊基-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.250g，0.414mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入2N HCl(3ml)，将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将固体在50℃真空烘箱中干燥24小时，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.120g，38.1％)。
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.51(m，2H)，9.0(m，1H)，8.97(s，1H)，8.08(d，J＝2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，5.80(m，1H)，3.35(d，J＝11.5Hz，2H)，3.35(m，2H)，2.75(dd，J＝12.2，2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(m，2H),1.88(m，2H)，1.76(m，2H)，1.57(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H).MS(APCI)；M++1：Calc’d，476.3，Found 476.1.元素分析计算值：C26H33N7O2 2.70 HCl，0.10  H2O：C，54.23，H，6.28，N，17.03.Found：C，54.60；H，6.68；N，16.57.
实施例96
4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉
将5-溴-2-硝基吡啶(5.41g，25.3mmol)、碘化四正丁基铵(0.467g，1.27mmol)、吗啉(2.43g，27.9mmol)和碳酸钾(3.85g，27.9mmol)混合在DMSO(50ml)中。将混合物温热至80℃达15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤除去固体。将有机滤液用水洗涤，然后蒸发溶剂。然后将残余物用二氯甲烷/己烷混合物研制，得到4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉，为褐色针晶(2.90g，54.8％)。
1HNMRδ(400MHz，CDCl3)8.16(m，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.2，9.3Hz，1H)，3.45(m，4H)，1.72(m，4H).
实施例97
5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺
将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉(2.86g，13.7mmol)溶于THF(100ml)，向其中加入阮内镍(1.03g)。将反应混合物在氢气氛(50psi)下摇动4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺，为紫色固体(1.91g，78.0％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.84(m，4H)，3.16(m，4H)，3.01(m，4H).
实施例98
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.70mmol)和5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(0.668g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3×10ml)。将所得固体在乙酸乙酯(15ml)中重新回流，冷却，过滤，得到6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为深褐色-灰色固体(0.350g，26.7％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.78(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.32(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，5.99(m，1H)，3.89(m，4H)，3.16(m，4H)，2.61(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.68(m，2H).
实施例99
8-环戊基-6-(1-1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.290g，0.597mmol)、四(三苯膦)钯(0.083g，0.072mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.336g，0.932mmol)溶于甲苯(4ml)，缓慢加热至回流达3小时。反应混合物经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.110g，38.6％)。
1H NMRδ(400MHz， DMSO-d6)8.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.02(d，J＝2.9Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.2，9.3Hz，1H)，5.79(m，1H)，4.42(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(q，J＝6.8Hz，2H)，3.72(m，4H)，3.09(m，4H)，2.34(s，3H)，2.17(m，2H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，1.21(m，3H).
实施例100
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.490g，1.03mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入2N HCl的乙醚溶液(3ml)，将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入另外的2N HCl的乙醚溶液(2ml)，将混合物搅拌另外12小时。反应混合物用二氯甲烷和含水NaHCO3稀释。分离各层，将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到黄色固体。使固体从己烷、乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物中重结晶，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.280g，60.7％)。MS(APCI)；M++1：计算值，449.2，实测值449.2.
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)8.79(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，5.86(m，1H)，3.88(m，4H)，3.15(m，4H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(m，2H)，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，2H).
实施例101
6′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶
将5-溴-2-硝基吡啶(5.6g，27.6mmol)、碘化四正丁基铵(0.510g，1.38mmol)、哌啶(2.58g，30.3mmol)和碳酸钾(3.85g，30.3mmol)混合在DMSO(50ml)中。将反应混合物温热至80℃达4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤。减少体积，以除去乙酸乙酯，剩余溶液用水(50ml)稀释。立即生成沉淀，过滤收集，在漏斗上用水洗涤，得到6′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶，为橙色-褐色固体(4.90g，85.7％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.76(s，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84(m，5H)，3.00(m，4H)，2.60(s，1H).
实施例102
3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺
将6′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶(4.69g，22.6mmol)溶于THF(100ml)，向其中加入阮内镍(1.08g)。将反应在氢气氛(50psi)下摇动4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺，为紫色固体(4.86g，85.7％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝0.7，8.8Hz，1H)，4.18(s.2H)，2.97(m，4H)，1.71(m，4H)，1.53(m，2H).
实施例103
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.70mmol)和3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺(0.668g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3×10ml)，得到6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为褐色固体(0.358g，27.3％)。
1HNMRδ(400MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，5.98(m，1H)，3.1(m，4H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.88(m，2H)，1.57-1.75(m，8H).
实施例104
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.310g，0.641mmol)、四(三苯膦)钯(0.089g，0.077mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.361g，1.0mmol)溶于甲苯(3ml)，缓慢加热至回流达2小时。使反应混合物冷却，然后经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.180mg，59.2％)。
1H NMRδvvv(400MHz，CDCl3)8.73(s，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，5.90(m，1H)，4.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.2Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.14(m，4H)，2.41(s，3H)，2.36(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.56-1.77(m，8H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例105
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.180g，0.379mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入6N HCl(10ml)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和含水NaHCO3稀释。分离各层，将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.120g，71.0％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.78(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.39(m，1H)，5.85(m，1H)，3.15(m，4H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)，2.33(m，2H)，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.77-1.56(m，8H).MS(APCI)；M++1：Calc’d，447.2，Found 447.2.元素分析计算值：C25H30N6O20.35H2O：C，66.31；H，6.83；N，18.56.Found：C，66.68；H，6.76；N，18.07.
实施例106
8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向冷却(-78℃)的4-乙氧基-丁酸乙酯(9.85g，61.47mmol)的THF(25ml)溶液加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(77.0ml，7 6.85mmol，1MTHF溶液)。将反应混合物搅拌10分钟，生成阴离子。然后加入4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，使反应温热至RT，搅拌过夜。反应混合物用10％含水HCl(100ml)猝灭。水层用乙酸乙酯萃取(总计150ml)，合并有机层，浓缩，得到黄色的油。经过硅胶色谱纯化(氯仿/乙酸乙酯梯度)，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(3.22g，9.65mmol)。
MS(APCI+)334(M+1，100)；1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)8.54(s，1H)，7.47-7.46(m，1H)，5.99-5.90(m，1H)，3.69(t，J＝6.25Hz，2H)，3.49(q，J＝7.03Hz，2H)，2.84(t，J＝6.25Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.34-2.29(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.69-1.65(m，3H)，1.17(t，J＝7.04Hz，3H).
实施例107
4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.86mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.10g，3.95mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将混合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为橙色固体(0.328g，20.4％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.54(s，1H)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.38(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，5.90(m，1H)，3.70(t，J＝6.3，1H)，3.61(m，4H)，3.51(q，J＝7.1，1H)，3.11(m，4H)，2.84(t，J＝5.9，1H)，2.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，1.19(t，J＝7.1，1H).
实施例108
8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-{6-[8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.325g，0.577mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。加入2N HCl的乙醚溶液(4ml)，将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.292g，97.7％)。MS(APCI)M+H计算值：449.2.实测值：449.2.
元素分析理论值：C25H33N7O22.6HCl，0.35H2O：C，52.26；H，6.56；N，16.88.Found：C，52.01；H，6.96；N，16.88.
实施例109
8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴甲基-8-环戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.33g，3.75mmol)溶于2-甲氧基乙醇(10ml)，向其中加入碳酸钾(0.778g，5.63mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤盐。合并有机相，蒸发，得到8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为蜡状固体(1.00g，76.3％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.60(s，1H)，7.71(t，J＝1.6Hz，1H)，5.95(m，1H)，4.52(d，J＝1.6Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.63(m，2H)，3.41(s，3H)，2.60(s，3H)，2.32(m，2H)，2.06(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，2H).
实施例110
8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.46g，4.18mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(1.31g，5.01mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，在环境温度下搅拌12小时。反应混合物然后经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色蜡状固体(0.60g，39.3％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.94(s，1H)，7.88(t，J＝1.7Hz，1H)，5.95(m，1H)，4.52(d，J＝1.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.65(m，2H)，3.43(s，3H)，2.98(s，3H)，2.25(m，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.70(m，2H).
实施例111
4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.86mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.10g，3.95mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.140g，14.7％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.60(s，1H)，8.34(m，1H)，7.95(s，1H)，7.69(t，J＝1.4Hz，1H)，7.42(m，1H)，5.91(m，1H)，4.53(d，J＝1.2Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.63(m，6H)，3.43(s，3H)，3.11(m，4H)，2.35(m，2H)，2.08(m，2H)，1.88(m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，9H).
实施例112
8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-{6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.140g，0.242mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入2N HCl的乙醚溶液(2ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.116g，85.9％)。MS(APCI)；M++1：计算值，480.3，实测值480.2.
元素分析理论值：C25H33N7O22.16HCl：C，53.78；H，6.35；N，17.56.Found；C，54.03；H，6.64；N，17.17.
实施例113
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将3-乙氧基-丙酸乙酯(12.31g，84.2mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，向其中缓慢加入LiHMDS(89ml，88.9mmol，1.0M THF溶液)。然后加入净的4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(10.0g，42.2mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后加热至回流达7小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，有机层经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗油。将粗产物溶于乙酸乙酯，用己烷稀释，得到沉淀，过滤收集，得到8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为灰白色固体(4.70g，34.9％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.52(t，J＝1.5Hz，1H)，5.82(m，1H)，4.32(d，J＝1.7Hz，1H)，3.53(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.17(m，2H)，1.93(m，2H)，1.73(m，2H)，1.54(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例114
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4.60g，14.40mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(4.89g，18.72mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，在环境温度下搅拌12小时。粗产物然后经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色蜡状固体(2.67g，55.3％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.94(s，1H)，7.81(t，J＝1.7Hz，1H)，5.98(m，1H)，4.50(d，J＝1.7Hz，1H)，3.68(q，J＝7.1Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.22(m，2H)，2.12(m，2H)，1.94(m，2H)，1.69(m，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例115
4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.86mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.10g，3.95mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-[6-(8-环戊基-6-乙氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.140g，14.7％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.59(s，1H)，8.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.6(t，J＝1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.55(d，J＝1.2 Hz，1H)，3.66(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.11(m，4H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)，1.88(m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例116
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-[6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.140g，0.242mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入2N HCl的乙醚溶液(2ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.116g，85.9％)。MS(APCI)M+1计算值：450.3.实测值：450.1.
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.12(s，2H)，8.34(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝9.5Hz，1H)，5.84(m，1H)，4.32(d，J＝1.2Hz，1H)，3.57(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(m，4H)，3.23(m，4H)，2.26(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例117
8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将3-甲氧基-丙酸甲酯(9.95g，84.2mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，向其中缓慢加入LiHMDS(89ml，88.9mmol，1.0M THF溶液)。然后加入净的4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(10.0g，42.2mmol)，将反应混合物加热至回流达7天。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，有机层经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗油。将粗产物溶于乙酸乙酯，用己烷稀释，得到沉淀，过滤收集，得到8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为灰白色固体(3.11g，24.1％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.49(t，J＝1.7Hz，1H)，5.81(m，1H)，4.28(d，J＝1.7Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(m，2H)，1.93(m，2H)，1.73(m，2H)，1.55(m，2H).
实施例118
8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲氧基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4.44g，14.54mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(4.94g，18.90mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，在环境温度下搅拌12小时。减少溶剂体积至大约50ml，然后经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲氧基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为灰白色固体(2.51g，53.7％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.93(s，1H)，7.78(t，J＝1.7Hz，1H)，5.99(m，1H)，4.46(d，J＝1.7Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.96(s，3H)，2.23(m，2H)，2.12(m，2H)，1.93(m，2H)，1.69(m，2H).
实施例119
4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲氧基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.5g，7.78mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.99g，10.73mmol)在甲苯(25ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化，得到4-[6-(8-环戊基-6-甲氧基甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(1.24g，30.5％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.59(s，1H)，8.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.6(t，J＝1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.55(d，J＝1.2Hz，1H)，3.66(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.11(m，4H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)，1.88(m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例120
8-环戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-(6-[8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.205mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入2N HCl的乙醚溶液(2ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到8-环戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐，为黄色固体(0.096g，92.1％)。MS(APCI)M+1计算值：450.3.实测值：450.1.
1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)9.12(s，2H)，8.34(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝9.5Hz，1H)，5.84(m，1H)，4.32(d，J＝1.2Hz，1H)，3.57(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38(m，4H)，3.23(m，4H)，2.26(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例121
2，6-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉
将5-溴-2-硝基吡啶(4.84g，23.84mmol)、碘化四正丁基铵(0.440g，1.19mmol)、2，6-二甲基-吗啉(3.02g，26.22mmol)和碳酸钾(3.62g，26.22mmol)混合在DMSO(45ml)中。将反应混合物温热至80℃达6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤。减少滤液的体积，以除去乙酸乙酯，剩余溶液用水(50ml)稀释。立即生成沉淀，过滤收集，然后在漏斗上用水洗涤，得到2，6-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉，为橙色固体(4.39g，78.0％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.65(dd，J＝2.2，12.9Hz，2H)，2.66(dd，J＝10.7，12.5Hz，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例122
5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基胺
将2，6-二甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-吗啉(4.00g，16.86mmol)溶于THF(100ml)，向其中加入阮内镍(3.10g)。将反应混合物在氢气氛(50psi)下摇动4小时。过滤催化剂，蒸发溶剂，得到5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基胺，为紫色固体(3.05g，87.4％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝0.7，8.8Hz，1H)，3.79(m，2H)，2.34(dd，J＝10.5，10.5，2H)，1.22(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例123
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，2.70mmol)和5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基胺(0.668g，3.73mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，在漏斗上用甲苯洗涤(3×10ml)，得到6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为褐色固体(0.358g，27.3％)。MS(APCI)M+1计算值：513.2.实测值：513.1.
元素分析计算值：C24H29BrN6O2：C，56.14；H，5.69；N，16.37.Found；C，55.90；H，5.62；N，16.10.
实施例124
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.60g，1.79mmol)和3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺(0.438g，2.47mmol)在甲苯(6ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，滤出所生成的沉淀，用甲苯洗涤(2×4ml)，得到8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.122g，15.2％)。MS(APCI)M+1计算值：449.3.实测值：449.3.
元素分析计算值：C25H32N6O2：C，66.94；H，7.19；N，18.74.Found：C.66.72；H，7.13；N，18.57.
实施例125
8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.60g，1.79mmol)和5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(0.442g，2.47mmol)在甲苯(6ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，滤出所生成的沉淀，用甲苯洗涤(2×4ml)，得到8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.142g，17.6％)。MS(APCI)；M++1：计算值，451.3，实测值451.3.
元素分析计算值：C25H32N6O2：C，63.98；H，6.71；N，18.65.Found；C，64.03；H，6.66；N，18.49.
实施例126
(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基甲酸苄基酯
将3-苄氧基羰基氨基-丙酸乙酯(6.68g，26.58mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，向其中缓慢加入LiHMDS(28ml，28mmol，1.0M THF溶液)。然后加入净的4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(3.15g，13.29mmol)，将反应混合物加热至回流达7小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，有机层经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗油。粗油经过硅胶色谱纯化，得到(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基甲酸苄基酯，为淡黄色蜡状固体(1.67g，29.6％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.57(s，1H)，7.56(s，1H)，7.26-7.36(m，5H)，5.93(m，1H)，5.56(t，J＝6.1Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.25(d，J＝6.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.86(m，2H)，1.69(m，2H).
实施例127
(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基甲酸苄基酯
将(8-环戊基-2-甲硫基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基甲酸苄基酯(1.67g，3.93mmol)和2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(l.34g，5.11mmol)溶于二氨甲烷(20ml)，在环境温度下搅拌12小时。反应混合物然后经过硅胶色谱纯化，得到(8-环戊基-2-甲亚磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基甲酸苄基酯，为白色固体(0.98g，56.6％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.89(s，1H)，7.68(s，1H)，7.32(m，5H)，5.96(m，1H)，5.52(t，J＝6.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.22(m，2H)，2.12(m，2H)，1.95(m，2H)，1.69(m，2H).
实施例128
[8-环戊基-7-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄基酯
将8-环戊基-6-乙氧基甲基-2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.90g，2.04mmol)和3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺(0.497g，2.82mmol)在甲苯(10ml)中加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至室温，滤出所生成的沉淀，用甲苯洗涤(2×4ml)，得到[8-环戊基-7-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-氨基甲酸苄基酯(0.320g，28.3％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，5.88(m，1H)，5.62(t，J＝6.1Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.25(d，J＝6.4Hz，2H)，2.34(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，5H)，1.60(m，3H).
实施例129
8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.062g，0.121mmol)、四(三苯膦)钯(0.017g，0.015mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.068mg，0.188mmol)溶于甲苯(2ml)，缓慢加热至回流达12小时。加入另外的四(三苯膦)钯(0.010g)，将反应加热至回流达16小时。将反应混合物冷却，经过硅胶色谱纯化，得到8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体(0.055g，90.2％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.72(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝2.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.29(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.51(d，J＝2.5Hz，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.37(d，J＝10.3Hz，2H)，2.44(dd，J＝10.5，10.5，2H)，2.41(s，3H)，2.34(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例130
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.055g，0.109mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)和1N含水HCl(2ml)，在室温下搅拌48小时。反应混合物用二氯甲烷和含水NaHCO3稀释。分离各层，将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.020g，38.4％)。MS(APCI)M+1计算值：477.3.实测值：477.2.
1HNMRδ(400MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.1(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.30(dd，J＝3.1，9.3Hz，1H)，5.87(m，1H)，3.83(m，2H)，3.37(d，J＝10.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.46(dd，J＝11.7，11.7，2H)，2.37(s，3H)，2.32(m，2H)，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例131
8-环戊基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(15.24g，64mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，在-70℃下向其中缓慢加入正丁基锂(47.7ml，119mmol，2.5M己烷溶液)。将4-环戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(15g，63mmol)溶于四氢呋喃(70ml)，然后加入到反应混合物中，使反应温热至-40℃。3小时后，使反应温热至室温，倒入冷的1N柠檬酸中，用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色的油，经过硅胶色谱纯化。将所得油溶于1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(75ml)，加热至150℃达4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(350ml)稀释，用5％HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，在真空中浓缩。剩余残余物用乙醚稀释，滤出所沉淀的固体，得到8-环戊基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色固体(6.33g，31.3％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.39(d，J＝1.2Hz.1H)，5.96，(m，1H)，2.59(s，3H)，2.30(m，2H)，2.19(d，J＝1.2Hz，3H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.67(m，2H).
实施例132
8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.56g，9.30mmol)溶于二氯甲烷(17ml)和甲基(17ml)，向其中加入2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷，将反应混合物搅拌16小时。除去溶剂，加入乙醚。过滤收集所沉淀的固体，得到8-环戊基-2-甲亚磺酰基-6-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，为白色固体(2.30g，84.8％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.85(s，1H)，7.54(s，1H)，5.99，(m，1H)，2.95(s，3H)，2.27(d，J＝1.2Hz，3H)，2.24(m，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.70(m，2H).
实施例133
6-溴-8-环戊基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.00g，2.70mmol)与4-甲氧基苄基胺(0.39ml，4.0mmol)的甲苯(15ml)悬液在回流下加热2小时。将溶液冷却，过滤收集所得固体，得到6-溴-8-环戊基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.04g，86.4％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)1.6(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.53(s，3H)，3.79 (s，3H)，4.59(m，2H)，5.96(m，1H)，6.1(m，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，8.5(br s，1H).MS(APCI)(C21H23Br1N4O2)：Calc for M+H，443.1；Found，443.1
实施例134
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基-2-(4-甲氧基-苄基氨基))-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将6-溴-8-环戊基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.44g，1.0mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.53ml，1.6mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol)的甲苯(5ml)悬浮液在回流下加热2小时。将悬浮液冷却至室温，过滤。浓缩滤液，将残余物用己烷研制，得到固体。经过硅胶色谱处理(含5至50％乙酸乙酯的己烷，历经15分钟)，得到8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基-2-(4-甲氧基-苄基氨基))-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.35g，81％)。
1H NMRδ(400MHz，CDCl3)1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.34(s，3H)，3.78(s，3H)，3.90(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13(d，J＝2.2Hz，1H)，4.48(d，J＝2.2Hz，1H)，4.59(d，J＝5.4Hz，2H)，5.87(m，1H)，6.0(m，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，8.5(brs，1H).MS(APCI)(C25H30N4O3)Calc for M+H，435.2；Found，435.3.
实施例135
6-乙酰基-2-氨基-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.90g，6.67mmol)的三氟乙酸(50ml)溶液在回流下加热8小时。冷却后，在真空中浓缩溶液，用水稀释。将所得悬液用1N NaOH调至碱性，过滤收集固体。将固体溶于CH2Cl2，经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到6-乙酰基-2-氨基-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.51g，79.1％)。
mp182-186℃.1H NMRδ(400MHz，CDCl3)1.6(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，5.34(s，2H)，5.84(m，1H)，8.63(s，1H).MS(APCI)(C15H18N4O2)Calc for M+H，287.1；Found，287.1.
实施例136
生物学测定法
为了测定本发明化合物对Cdk4和有关激酶的抑制效力和选择性，在常用于测量细胞周期蛋白依赖性激酶和其它蛋白激酶抑制作用的标准测定法中评价化合物(例如参见D.w.Fry et al.，J.Biol.Chem.2001，276，16617-16623)。这些测定法是如下所述进行的。
Cdk2/细胞周期蛋白A抑制作用的测定
关于IC50测定和动力学评价的Cdk2酶测定法是如下进行的。使用96孔过滤平板(Millipore MADVN6550)。最终测定体积为0.1ml，含有缓冲液A(20mM TRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)(pH7.4)，50mM NaCl，1mM二硫苏糖醇，10mM MgCl2)、12mM ATP(含有0.25μCi[22P]ATP)、20ngCdk2/细胞周期蛋白A、lμg视网膜母细胞瘤蛋白和供试化合物的适当比例缓冲液A稀释液(采用没有加入供试化合物的单独缓冲液A作为没有抑制作用的对照。使用含有过量EDTA的缓冲液A测定在没有酶活性存在下的背景32P水平)。向小孔加入除ATP以外的所有组分，将平板置于平板混合机上达2分钟。加入[32P]ATP引发反应，将平板在25℃下孵育15分钟。加入0.1ml 20％TCA终止反应。使平板在4℃下保持至少1小时，以便底物沉淀出来。然后将小孔用0.2ml 10％TCA洗涤5次，利用β平板计数器(Wallac Inc.，Gaithersburg，MD)测定32P的引入。利用中位效应法测定供试化合物的IC50(Chou，T-C and Talalay，P.Applications of the median effect principle for the assessmentof low- dose risk of carcinogens and for the quantitation ofsynergism and antagonism of chemotherapeutic age
Cdk4/细胞周期蛋白D抑制作用的测定
关于IC50测定和动力学评价的Cdk4酶测定法是如下进行的。使用96孔过滤平板(Millipore MADVN6550)。总体积为0.1ml，含有缓冲液A(20mM TRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)(pH7.4)，50mM NaCl，1mM二硫苏糖醇，10mM MgCl2)、2 5μMATP(含有0.25μCi[32P]ATP)、20ngCdk4、1μg视网膜母细胞瘤蛋白和供试化合物的适当比例缓冲液A稀释液。采用没有加入供试化合物的单独缓冲液A作为没有抑制作用的对照。使用含有过量EDTA的缓冲液A测定在没有酶活性存在下的背景32P水平。向小孔加入除ATP以外的所有组分，将平板置于平板混合机上达2分钟。加入[32P]ATP引发反应，将平板在25℃下孵育15分钟。加入0.1ml 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。使平板在4℃下保持至少1小时，以便底物沉淀出来。然后将小孔用0.2ml 10％TCA洗涤5次，利用β平板计数器(wallac Inc.，Gaithersburg，MD)测定32P的结合。利用中位效应法测定供试化合物的IC50(Chou，T-C and Talalay，P.Applications of the median effect principle for the assessmentof low-dose risk of carcinogens and for the quantitation ofsynergism and antagonism of chemotherapeutic agents.In：NewAvenues in Developmental Cancer Chemotherapy(Eds.Harrap，K.T.and Connors，T.A.)，pp.37-64.Academic Press，New York，1987)。
FGFr抑制作用的测定
就FGF受体(FGFr)酪氨酸激酶测定法而言，使用96孔平板(100μl/孵育/孔)，优化条件，以测量从[γ32P]ATP到谷氨酸盐-酪氨酸共聚物底物的32P引入。简而言之，向每孔加入82.5μl孵育缓冲液B(25mM Hepes(pH7.0)，150mM NaCl，0.1％Triton X-100，0.2mM PMSF，0.2mM Na3VO4，10mM MnCl2)和750μg/ml聚(4∶1)谷氨酸盐-酪氨酸，继之以2.5μl供试化合物的缓冲液B稀释液和5μl 7.5μg/μl FGFr溶液，引发反应。在25℃下孵育10分钟后，向每孔加入10ml[γ32P]ATP(0.4μCi加50μMATP)，将样本在25℃下孵育另外10分钟。加入100μl含有20mM焦磷酸钠的30％三氯乙酸(TCA)终止反应，产物沉淀在玻璃纤维垫(Wallac)上。将滤器用含有100mM焦磷酸钠的15％TCA洗涤3次，在Wallac 1250Betaplate读数器中计数滤器上所保留的放射性。非特异性活性被定义为在样本与单独缓冲液(没有酶)孵育之后滤器上所保留的放射性。特异性酶活性(酶加缓冲液)被定义为总活性减去非特异性活性。基于抑制曲线确定供试化合物抑制50％特异性活性的浓度(IC50)。
若干本发明化合物与WO 98/33798所公开的化合物对比测定结果列在表1中。为了对比，可能的话还提供了每种实施例化合物C2苯基氨基类似物的数据。这些类似物不同于实施例化合物在于吡啶基环氮原子被CH代替，用上标区分于本发明化合物(例如，实施例化合物1的苯基氨基类似物表示为1’)。这些C2-苯基氨基吡啶并嘧啶酮以前描述在专利申请WO 98/33798和WO 01/70741中。
表1
    实施例   Cdk4 IC50(μM) Cdk2 IC50(μM)   FGFr IC50(μM)
    1’   0.21 0.021   2.98
    1   0.145 5.01   ＞5
    3’   0.002 0.043   0.08
    3   0.016 6.052   1.032
    5’   0.001 0.142   0.086
    5   0.019 NA   0.99
    7’   0.004 5.950   0.042
    7   0.595 ＞5   NA
    11’   0.005 0.095   0.088
    11   0.012 NA   2.12
    12   0.175 NA   NA
    13   ＞5 NA   NA
    14   0.260 NA   NA
    15’   0.005 0.439   1.74
    15   0.160 ＞5   ＞5
    18’   0.015 0.139   NA
    18   0.051 ＞5   NA
    20’   0.002 0.059   0.153
    20   0.027 4.05   1.605
    22’   0.009 3.149   NA
    22   1.70 ＞5   ＞5
    24’   0.004 ＞5   NA
    24   0.005 ＞5   ＞5
    29’     NA     NA     NA
    29     0.013     ＞5     4.38
    31’     0.006     5     3.943
    31b     0.049     ＞5     ＞5
    33’     0.006     0.556     0.535
    33     0.123     ＞5     ＞5
    36’     0.006     0.233     1.83
    36     0.011     ＞5     ＞5
    37’     NA     NA     NA
    37     ＞5     ＞5     ＞5
    38’     0.088     0.080     NA
    38     0.95     ＞5     ＞5
    50     0.145     ＞5     ＞5
    51’     0.005     0.179     0.711
    51     0.135     ＞5     NA
    53’     0.018     ＞5     0.94
    53     0.036     ＞5     ＞5
    54     1.1     ＞5     ＞5
    55     0.024     ＞5     ＞5
    57’     0.014     0.084     ＞5
    57     ＞5     ＞5     ＞5
    59’     0.006     0.024     0.081
    59     0.015     2.5     1.52
    61’     0.006     0.119     4.35
    61     0.013     0.835     1.38
    64     0.92     ＞5     4.47
    65     0.430     3.30     ＞5
    66     0.763     ＞5     0.515
    70     0.135     ＞5     ＞5
    72     0.005     ＞5
    74     0.014     ＞5     ＞5
    75     0.074     ＞5     ＞5
    77     0.019     ＞5     ＞5
    81     0.012     ＞5     ＞5
    82     0.440     ＞5     ＞5
    84’     0.007     ＞5     1.078
    84     0.580     ＞5     ＞5
    88’     0.020     1.33     ＞5
    88
    90     0.021     ＞5     ＞5
    93’     0.015     1.86     ＞5
    93     0.063     ＞5     ＞5
    95’     0.005     0.545     1.815
    95     0.037     ＞5     ＞5
    98     1.95     ＞5     ＞5
    100     0.004     ＞5     ＞5
    103     ＞5     ＞5     NA
    105     0.005     ＞5     ＞5
    108’     0.007     0.205     0.136
    108     0.124     ＞5     ＞5
    112     0.031     ＞5     ＞5
    116     0.018     ＞5     ＞5
    120     0.013     3.800     2.470
    124     0.545     ＞5     ＞5
    125     0.018     ＞5     ＞5
    130     0.030     ＞5     ＞5
制剂实施例
如上所述，本发明化合物通常将与常用赋形剂、稀释剂和载体配制成组合物，适宜对哺乳动物给药。下列实施例阐述典型的组合物，它们作为本发明进一步的实施方式而提供。
实施例137
片剂制剂
Figure G03802556619970226D001133
将本发明化合物与乳糖和玉米淀粉(混合用)混合，掺合均匀，得到粉末。将玉米淀粉(成糊用)悬浮在6m1水中，在搅拌的同时加热形成糊。将糊加入到混合后的粉末中，将混合物造粒。使湿颗粒通过No.8硬筛，在50℃下干燥。将混合物用1％硬脂酸镁润滑，压制成片。将片剂对患者给药，频率(rate)为每天1至4次，用于预防和治疗癌症。
实施例138
肠胃外溶液
向700ml丙二醇与200m1注射用水的溶液加入20.0g本发明化合物36b。搅拌该混合物，用盐酸调节pH至5.5。用注射用水调节体积至1000ml。将溶液灭菌，灌装在5.0ml安瓿中，每支含有2.0ml(40mg化合物)，在氮气氛下密封。将溶液注射给予患有癌症并且需要治疗的患者。
现在已经利用如此完整、清楚、简明和精确的术语描述了本发明和制备及使用它的方式和方法，使所属领域技术人员能够制备和使用之。可以理解的是，上面描述了本发明优选的实施方式，可以对其进行修改，而不背离如权利要求书所述的本发明精神或范围。为了确切地指出和明确地要求保护被视为发明的主题，下列权利要求为本说明书作总结。

Claims (11)

1.选自下组的化合物：
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环戊基-6-碘-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-碘-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
(1-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，
6-溴-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基}-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-6-丙酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
1-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-甲酸，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-二乙氨基-丁基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二乙氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-二甲氨基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-(5-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-苯氨基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(4-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
N-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺，
6-乙酰基-8-环戊基-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-([1，6]二氮杂萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-8-环戊基-2-[5-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基]-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
8-环戊基-6-羟甲基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙酰基-2-(3-氯-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，以及
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
2.选自下组的化合物：
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酯，
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，
及其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
4.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物由异常细胞增殖引起的障碍或病症的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中被治疗的障碍或病症选自与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增生、手术后血管狭窄和再狭窄以及子宫内膜异位。
6.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物选自下组的由感染引起的障碍或病症的药物中的用途：所述的感染选自病毒感染和真菌感染，所述化合物以有效治疗这类病症或障碍的量给予所述哺乳动物。
7.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物选自下组的障碍的药物中的用途：牛皮癣、炎症、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化、肾小球性肾炎、器官移植排斥，所述化合物以有效治疗这类障碍或疾病的量给予所述哺乳动物。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物阿尔茨海默氏病的药物中的用途，所述化合物以有效治疗这类障碍或疾病的量给予所述哺乳动物。
9.权利要求4的化合物的用途，其中该异常细胞增殖是选自下组的癌症：乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物，和药物载体，稀释剂或赋形剂。
11.6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的药学上可接受的盐。
CN038025566A 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 Expired - Lifetime CN101001857B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35087702P 2002-01-22 2002-01-22
US60/350,877 2002-01-22
PCT/IB2003/000059 WO2003062236A1 (en) 2002-01-22 2003-01-10 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102557666A Division CN101906104B (zh) 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
CN2011101150746A Division CN102295643B (zh) 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101001857A CN101001857A (zh) 2007-07-18
CN101001857B true CN101001857B (zh) 2011-06-22

Family

ID=27613435

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102557666A Expired - Lifetime CN101906104B (zh) 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
CN038025566A Expired - Lifetime CN101001857B (zh) 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
CN2011101150746A Expired - Lifetime CN102295643B (zh) 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102557666A Expired - Lifetime CN101906104B (zh) 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011101150746A Expired - Lifetime CN102295643B (zh) 2002-01-22 2003-01-10 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

Country Status (53)

Country Link
US (4) US6936612B2 (zh)
EP (1) EP1470124B1 (zh)
JP (1) JP4291696B2 (zh)
KR (2) KR100669578B1 (zh)
CN (3) CN101906104B (zh)
AP (1) AP1767A (zh)
AR (2) AR038814A1 (zh)
AT (1) ATE314370T1 (zh)
AU (1) AU2003237009B2 (zh)
BE (1) BE2017C005I2 (zh)
BR (2) BRPI0307057B8 (zh)
CA (1) CA2473026C (zh)
CO (1) CO5700765A2 (zh)
CR (1) CR20120129A (zh)
CY (2) CY1105686T1 (zh)
DE (1) DE60303009T2 (zh)
DK (1) DK1470124T3 (zh)
DO (1) DOP2003000561A (zh)
EA (1) EA007395B3 (zh)
EC (2) ECSP045201A (zh)
ES (1) ES2251677T3 (zh)
FR (1) FR17C1012I2 (zh)
GE (1) GEP20063909B (zh)
GT (1) GT200300005A (zh)
HK (3) HK1104296A1 (zh)
HN (1) HN2003000039A (zh)
HR (1) HRP20040660B1 (zh)
HU (2) HUS1700009I1 (zh)
IL (3) IL162721A0 (zh)
IS (1) IS2423B (zh)
LT (1) LTC1470124I2 (zh)
LU (1) LUC00009I2 (zh)
MA (1) MA27166A1 (zh)
ME (1) MEP46108A (zh)
MX (1) MXPA04005939A (zh)
MY (1) MY134818A (zh)
NI (1) NI200300008A (zh)
NL (1) NL300863I2 (zh)
NO (2) NO329350B1 (zh)
NZ (1) NZ534069A (zh)
OA (1) OA12755A (zh)
PA (1) PA8563701A1 (zh)
PE (1) PE20030975A1 (zh)
PL (2) PL220952B1 (zh)
RS (1) RS51044B (zh)
SI (1) SI1470124T1 (zh)
SV (1) SV2004001459A (zh)
TN (1) TNSN04126A1 (zh)
TW (1) TWI343920B (zh)
UA (1) UA79444C2 (zh)
UY (1) UY27617A1 (zh)
WO (1) WO2003062236A1 (zh)
ZA (1) ZA200404840B (zh)

Families Citing this family (308)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053070B2 (en) * 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
WO2002012237A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
AU2001298008A1 (en) * 2000-08-04 2003-04-07 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl) amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido (2,3-d)pyrimidin-7-ones
HU229604B1 (en) * 2001-02-12 2014-02-28 Hoffmann La Roche 6-substituted pyrido-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2002233706C1 (en) 2001-02-26 2005-12-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
US20030100572A1 (en) * 2001-06-21 2003-05-29 Ariad Pharmaceuticals,Inc. Novel pyridopyrimidones and uses thereof
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
BRPI0307057B8 (pt) 2002-01-22 2021-05-25 Warner Lambert Co compostos 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
ATE374201T1 (de) * 2002-08-06 2007-10-15 Hoffmann La Roche 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
JP4666256B2 (ja) * 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
KR20050111636A (ko) 2003-04-10 2005-11-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미도 화합물
PL1648889T3 (pl) * 2003-07-11 2009-03-31 Warner Lambert Co Sól izetionian selektywnego inhibitora CDK4
MXPA06000794A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Astex Therapeutics Ltd Compuestos 1h-pirazola 3,4-disustituida y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina (cdk) y quinasa-3 de sintasa de glicogeno (gsr-3).
JP4884219B2 (ja) 2003-07-29 2012-02-29 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリジル誘導体および治療剤としてのその用途
CN100455582C (zh) * 2003-11-13 2009-01-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 羟烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮
WO2005058341A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
PL1713806T3 (pl) * 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
WO2005082903A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
EP1894932A1 (en) * 2004-06-11 2008-03-05 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
MX2007008810A (es) * 2005-01-21 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
CN101146533A (zh) * 2005-01-21 2008-03-19 阿斯泰克斯治疗有限公司 吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合
MX2007008781A (es) * 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
US8680092B2 (en) 2005-02-25 2014-03-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and medicinal use thereof
AR053450A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
MY145281A (en) * 2005-03-25 2012-01-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GEP20217221B (en) 2005-05-10 2021-02-10 Incyte Holdings Corp Us Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
KR100734837B1 (ko) * 2005-09-16 2007-07-03 한국전자통신연구원 다중 생체 인식 시스템 및 그 방법
EP1931667A1 (en) * 2005-09-28 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
WO2007044813A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα
EA201200669A1 (ru) * 2005-10-07 2012-11-30 Экселиксис, Инк. ПИРИДОПИРИМИДИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3Kα
US20090142337A1 (en) * 2006-05-08 2009-06-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
DK2032134T3 (en) 2006-05-09 2015-09-28 Genzyme Corp Processes for the treatment of fatty liver disease which includes inhibition of glucosphingolipidsyntese
BRPI0716880A2 (pt) * 2006-09-08 2013-10-15 Pfizer Prod Inc Síntese de 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
JP4718637B2 (ja) 2006-09-15 2011-07-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリド（２，３−ｄ）ピリミジノン化合物およびｐｉ３阻害剤としてのその使用
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
AU2007311480A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Forma Therapeutics, Inc. Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors
WO2008150260A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
CN101535308A (zh) * 2006-11-09 2009-09-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的取代的6-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮衍生物及其使用方法
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
KR20150085139A (ko) 2007-10-05 2015-07-22 젠자임 코포레이션 세라마이드 유도체로 다낭성 신장질환을 치료하는 방법
US8841312B2 (en) 2007-12-19 2014-09-23 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
AU2009233951B2 (en) 2008-04-07 2014-02-27 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
KR101649548B1 (ko) 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
WO2010014554A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
AU2009284098B2 (en) * 2008-08-22 2012-03-29 Astex Therapeutics Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds as CDK inhibitors
US20110224227A1 (en) * 2008-10-01 2011-09-15 Sharpless Norman E Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2010051127A2 (en) 2008-10-01 2010-05-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
MX2011003517A (es) * 2008-10-03 2011-05-25 Genzyme Corp Inhibidores de la glucosilceramida sintasa tipo 2-acilaminopropanol.
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
KR101739994B1 (ko) 2009-04-03 2017-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도
EP3718560A3 (en) 2009-05-13 2020-12-09 The University of North Carolina at Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
WO2011025006A1 (ja) * 2009-08-31 2011-03-03 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
CA2776770A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Afraxis, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
MA33975B1 (fr) 2009-11-06 2013-02-01 Plexxikon Inc Composés et méthodes de modulation des kinases et leurs indications d'emploi
CA2784749C (en) * 2009-12-18 2017-12-12 E. Premkumar Reddy Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones and therapeutic uses thereof
KR20120111739A (ko) 2009-12-31 2012-10-10 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물
CN102869358B (zh) * 2010-04-13 2016-03-23 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8680099B2 (en) * 2010-06-10 2014-03-25 Afraxis Holdings, Inc. 6-(ethynyl)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
EP2580320B1 (en) 2010-06-14 2018-08-01 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
MX2013001427A (es) 2010-08-05 2013-06-13 Univ Temple 2-sustituido-8-alquil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6- carbonitrilos y sus usos.
DK2632467T3 (en) 2010-10-25 2016-08-15 G1 Therapeutics Inc CDK inhibitors
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
US9808461B2 (en) 2010-11-17 2017-11-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
LT2672967T (lt) 2011-02-07 2018-12-10 Plexxikon Inc. Junginiai ir būdai skirti kinazės moduliavimui, ir jų indikacijos
JP5647374B2 (ja) 2011-03-23 2014-12-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｄｋ４／６およびｆｌｔ３の縮合三環系二重阻害剤
CN103747787A (zh) 2011-05-27 2014-04-23 坦普尔大学 取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用
PL2834237T3 (pl) * 2012-03-14 2018-11-30 Lupin Limited Związki heterocyklilowe jako inhibitory mek
AU2013239816B2 (en) 2012-03-29 2017-08-24 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
JP6104377B2 (ja) 2012-07-11 2017-03-29 ブループリント メディシンズ コーポレイション 線維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
CA3163776A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
MX361499B (es) 2012-08-17 2018-12-06 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterado.
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014109858A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
WO2014128588A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Pfizer Inc. Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor
EP2967050A4 (en) 2013-03-15 2016-09-28 G1 Therapeutics Inc HIGH-ACTIVE ANTINEOPLASTIC AND ANTIPROLIFERATIVE AGENTS
WO2014144847A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
MX2015012741A (es) 2013-03-15 2016-02-19 Concert Pharmaceuticals Inc Palbociclib deuterado.
EP2986610B9 (en) 2013-04-19 2018-10-17 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN104470921B (zh) * 2013-05-17 2017-05-03 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
DK3395814T3 (da) 2013-10-25 2022-07-04 Blueprint Medicines Corp Hæmmere af fibroblastvækstfaktorreceptoren
JP6678584B2 (ja) * 2013-12-20 2020-04-22 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド Ｃｄｋ阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがん処置
RU2670762C2 (ru) 2013-12-31 2018-10-25 Хуаньчжу Фарма Ко., Лтд. Производные 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола, полезные для лечения рака
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9717735B2 (en) 2014-04-17 2017-08-01 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
WO2015181737A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer
SG10202004716RA (en) 2014-07-24 2020-06-29 Beta Pharma Inc 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2016015597A1 (en) * 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof
EP3174878A4 (en) * 2014-07-31 2017-12-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of palbociclib
US20170224819A1 (en) * 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
EP3180007A1 (en) * 2014-08-14 2017-06-21 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of palbociclib
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
CN105111201B (zh) * 2014-10-16 2017-01-11 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105622638B (zh) * 2014-10-29 2018-10-02 广州必贝特医药技术有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
WO2016066420A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Sandoz Ag Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
SI3218005T1 (sl) 2014-11-12 2023-06-30 Seagen Inc. Z glikanom delujoče spojine, in postopki uporabe
CN104496983B (zh) * 2014-11-26 2016-06-08 苏州明锐医药科技有限公司 一种帕博西尼的制备方法
CN104447743B (zh) 2014-11-26 2016-03-02 苏州明锐医药科技有限公司 帕博西尼的制备方法
WO2016090257A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Crystal Pharmatech Inc. Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
WO2016092442A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate
JP6581197B2 (ja) 2014-12-31 2019-09-25 深▲セン▼市薬欣生物科技有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 医薬組成物及びその製造方法
CN105732615B (zh) * 2014-12-31 2018-05-01 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
CN104610254B (zh) * 2015-01-26 2017-02-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的低成本制备方法
CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
TWI690533B (zh) 2015-02-12 2020-04-11 南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｄｋ類小分子抑制劑的化合物及其用途
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
EP3078663A1 (en) 2015-04-09 2016-10-12 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
WO2016169422A1 (zh) * 2015-04-22 2016-10-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI696617B (zh) * 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
MY192487A (en) 2015-05-29 2022-08-23 Teijin Pharma Ltd Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
RS59672B1 (sr) * 2015-06-04 2020-01-31 Pfizer Čvrsti dozni oblici palbocikliba
CN104892604B (zh) * 2015-06-19 2016-08-24 北京康立生医药技术开发有限公司 一种cdk4抑制剂的合成方法
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
EP3543235A1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 ratiopharm GmbH Crystalline form and acetic acid adduct of palbociclib
CN105085517B (zh) * 2015-08-06 2016-11-23 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN105130986B (zh) * 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2019-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclib sók
CN106632311B (zh) * 2015-11-02 2021-05-18 上海科胜药物研发有限公司 一种帕博西尼晶型a和晶型b的制备方法
US11028181B2 (en) 2015-11-12 2021-06-08 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN105418603A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法
CN106810536A (zh) 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN108699055B (zh) * 2015-12-13 2020-10-23 杭州英创医药科技有限公司 用作抗癌药物的杂环化合物
EP3398947B1 (en) 2015-12-31 2024-08-28 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compound, as well as preparation method, intermediate, composition and application thereof
CN105418609B (zh) * 2015-12-31 2017-06-23 山东大学 4‑(1,2,3‑三氮唑取代苯胺基)‑吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用
CN106967061A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 常州方楠医药技术有限公司 帕博西林的盐、晶型及其制备方法
WO2017130219A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Mylan Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of palbociclib
WO2017145054A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Lupin Limited Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof
US11077110B2 (en) 2016-03-18 2021-08-03 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107266421B (zh) * 2016-04-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并咪唑类衍生物
CN107286180B (zh) * 2016-04-11 2019-07-02 上海勋和医药科技有限公司 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
CN109071552B (zh) * 2016-04-22 2022-06-03 达纳－法伯癌症研究所公司 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法
CN106336411B (zh) * 2016-04-27 2018-03-06 上海医药集团股份有限公司 Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN105949189B (zh) * 2016-06-05 2017-09-22 童明琼 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
CA3028751A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
US10807978B2 (en) 2016-07-04 2020-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of palbociclib
EP3481825A1 (en) 2016-07-07 2019-05-15 Plantex Ltd. Solid state forms of palbociclib dimesylate
BR112019002610A2 (pt) * 2016-08-15 2019-07-02 Pfizer piridopirimidinonas inibidoras de cdk2/4/6
EP3503923B1 (en) 2016-08-23 2023-10-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
US20190192522A1 (en) 2016-09-08 2019-06-27 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2018065999A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Mylan Laboratories Limited Novel polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis
WO2018073574A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Cipla Limited Polymorphic forms of palbociclib
AU2017345367A1 (en) 2016-10-20 2019-04-04 Pfizer Inc. Anti-proliferative agents for treating PAH
CN106565707B (zh) * 2016-11-03 2019-01-04 杭州科巢生物科技有限公司 帕博西尼新合成方法
AU2017359333B2 (en) 2016-11-08 2024-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
WO2018091999A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Pfizer Inc. Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
LT3546458T (lt) 2016-11-28 2021-05-10 Teijin Pharma Limited ((piridin-2-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidino ir ((piridazin-3-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidino dariniai, kaip cdk4/6 inhibitoriai, skirti gydymui, pvz. reumatoidinio artrito, arteriosklerozės, plaučių fibrozės, smegenų infarkto arba vėžio
CA3041854A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Teijin Pharma Limited Crystal of pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof
RU2747311C2 (ru) 2016-12-16 2021-05-04 СиСТОУН ФАРМАСЬЮТИКАЛС (СУЧЖОУ) КО., ЛТД. Ингибитор CDK4/6
AU2018205262A1 (en) 2017-01-06 2019-07-11 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
CN108191857B (zh) * 2017-01-24 2020-10-23 晟科药业（江苏）有限公司 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
US10729692B2 (en) * 2017-02-26 2020-08-04 Institute For Cancer Research Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death
BR112019018043A2 (pt) 2017-03-03 2020-04-07 Seattle Genetics Inc método de tratamento de câncer, e, conjugado de anticorpo-fármaco
EP3589634A4 (en) * 2017-03-03 2020-08-12 Auckland Uniservices Limited FGFR KINASE INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL USES
MX2019010981A (es) 2017-03-16 2020-09-07 Eisai R&D Man Co Ltd Terapias de combinacion para el tratamiento de cancer de mama.
CN108658854A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种生物碱化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的应用
CN108658855A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种含氮双环化合物及其制备方法和用途
US11913075B2 (en) 2017-04-01 2024-02-27 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3067044A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Beta Pharma, Inc. Pharmaceutical formulations of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and salts thereof
EA201992768A1 (ru) 2017-06-29 2020-05-19 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
EA036060B1 (ru) * 2017-07-17 2020-09-21 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
US11529353B2 (en) 2017-07-28 2022-12-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising Palbociclib
CN109384767B (zh) * 2017-08-08 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
CN111433375B (zh) 2017-08-31 2024-07-30 诺华股份有限公司 选择针对癌症患者的治疗的方法
CN107488175A (zh) * 2017-09-04 2017-12-19 上海微巨实业有限公司 一种帕博西林关键中间体的制备方法
EP3695408A4 (en) 2017-10-02 2021-12-15 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTING AND MODULATING A GENETIC SIGNATURE OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE IN CANCER
EP3728228A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CN108586452A (zh) * 2018-01-12 2018-09-28 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种帕博西尼中间体的合成方法
BR112020015405A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Beta Pharma, Inc. Compostos de 2h-indazóis como inibidores cdk4 e cdk6, composições farmacêuticas que os compreendem, seus usos terapêuticos e métodos de preparação
CN108218861B (zh) * 2018-02-05 2019-07-23 黑龙江中医药大学 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法
KR20200130686A (ko) 2018-02-06 2020-11-19 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
WO2019166928A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Pfizer Inc. Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet-bromodomain inhibitor
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
ES2968899T3 (es) 2018-05-14 2024-05-14 Pfizer Formulación de la solución oral
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
US11858928B2 (en) 2018-05-24 2024-01-02 Synthon B.V. Process for making palbociclib
MX2021000116A (es) 2018-07-05 2021-03-29 Incyte Corp Derivados de pirazina fusionados como inhibidores de a2a/a2b.
KR20210035211A (ko) 2018-07-23 2021-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3k 저해제인 gdc-0077로 암을 치료하는 방법
CN112839657A (zh) 2018-08-24 2021-05-25 G1治疗公司 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成
JP6952747B2 (ja) 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
WO2020076432A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020114519A1 (zh) * 2018-12-07 2020-06-11 杭州英创医药科技有限公司 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
EP3902801A4 (en) * 2018-12-28 2022-12-14 SPV Therapeutics Inc. CYCLINE-DEPENDENT KINASE INHIBITORS
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020157709A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
JP2022519772A (ja) 2019-02-15 2022-03-24 インサイト・コーポレイション サイクリン依存性キナーゼ２バイオマーカー及びその使用
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020186101A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
JP2022534889A (ja) 2019-05-24 2022-08-04 ファイザー・インコーポレイテッド Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法
EP3976043A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CN112010844B (zh) * 2019-05-31 2023-07-25 中国药科大学 N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
CN112094272A (zh) 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
TW202114685A (zh) * 2019-06-20 2021-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 藥物組合物以及其製備方法
CN110143948B (zh) * 2019-06-21 2021-05-14 上海博悦生物科技有限公司 Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20210030869A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Incyte Corporation Dosing regimen for an ido inhibitor
PE20221010A1 (es) 2019-08-14 2022-06-15 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112759589B (zh) * 2019-11-01 2022-04-08 暨南大学 嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用
CN114901659A (zh) 2019-11-26 2022-08-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物
KR20220108085A (ko) 2019-12-03 2022-08-02 제넨테크, 인크. 유방암 치료를 위한 병용 요법
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4077325A4 (en) * 2019-12-16 2023-11-15 Lunella Biotech, Inc. THERAPEUTIC AGENTS SELECTIVE CDK 4/6 INHIBITORS
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202146017A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商輝瑞股份有限公司 間變性淋巴瘤激酶抑制劑及周期蛋白依賴型激酶抑制劑之組合
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7549032B2 (ja) 2020-03-13 2024-09-10 プロセネスター エルエルシー ＣＤＫ阻害剤としてのピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
US20210355121A1 (en) 2020-04-16 2021-11-18 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
KR20230012547A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 의학적 장애의 치료를 위한 시클린-의존성 키나제 억제 화합물
WO2021242770A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 University Of Washington Drug-like molecules and methods for the therapeutic targeting of viral rna structures
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113880809B (zh) 2020-07-03 2022-10-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN116113407A (zh) 2020-07-15 2023-05-12 辉瑞公司 用于癌症治疗的kat6抑制剂方法及组合
US20230321042A1 (en) 2020-07-20 2023-10-12 Pfizer Inc. Combination therapy
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
CN114246841B (zh) * 2020-09-24 2024-02-02 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
CN112569361B (zh) * 2020-12-30 2023-01-10 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US20230056631A1 (en) 2021-07-07 2023-02-23 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023287896A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AU2022320615A1 (en) 2021-07-26 2024-03-14 Celcuity Inc. 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
CN118119393A (zh) * 2021-09-14 2024-05-31 甘李药业股份有限公司 一种cdk4/6抑制剂的医药用途
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
CR20240197A (es) 2021-10-14 2024-08-07 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de kras
AU2022389961A1 (en) 2021-11-22 2024-06-06 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
MX2024007015A (es) 2021-12-10 2024-06-19 Lilly Co Eli Inhibidor de cdk4 y 6 en combinacion con fulvestrant para el tratamiento del cancer de mama avanzado o metastasico con receptor hormonal positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidermico humano negativo en pacientes tratados anteriormente con un inhibidor de cdk4 y 6.
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer
MX2024007951A (es) 2021-12-22 2024-07-10 Incyte Corp Sales y formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para su preparacion.
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
WO2023116884A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
CN114456180B (zh) * 2022-02-18 2023-07-25 贵州大学 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
TW202342023A (zh) 2022-03-07 2023-11-01 美商英塞特公司 Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法
HUP2200147A1 (hu) * 2022-05-10 2023-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Palbociclibet és letrozolt tartalmazó gyógyszerkészítmény
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
EP4302755A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN117430597A (zh) * 2022-07-14 2024-01-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2024023703A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders
TW202432102A (zh) 2022-11-02 2024-08-16 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer
WO2024125581A2 (zh) * 2022-12-16 2024-06-20 上海岸阔医药科技有限公司 化合物及其用途
WO2024133726A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024132652A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024201334A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pfizer Inc. Kat6a as a predictive biomarker for treatment with a kat6a inhibitor and methods of treatment thereof
WO2024201340A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pfizer Inc. Kat6a as a predictive biomarker for treatment of breast cancer with a cdk4 inhibitor and an antiestrogen and methods of treatment thereof
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024220645A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998033798A2 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
WO2001070741A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-27 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
WO2002064594A2 (en) * 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959474A (en) 1979-06-14 1990-09-25 Burroughs Wellcome Co. Dialkoxy pyridopyrimidine compounds
JPS5618982A (en) 1979-06-14 1981-02-23 Wellcome Found Pyrimidine derivatives and medicinal drug containing them
NZ194045A (en) 1979-06-14 1984-09-28 Wellcome Found 6-(2,5-or 3,4-dialkoxybenzyl)-2,4-diamino-5-methylpyrido(2,3-d)pyrimidines
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
TJ342B (en) 1994-11-14 2002-10-06 Warner Lambert Co Derivatives of 6-aryl pyrido Ä2,3-dÜ pyrimidines and naphthyridines pharmaceutical composition possess inhibiting effect of cellular proliferation pr ovoking protein tyrosine kinase and method of inhibiting cellular proliferation
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU2521597A (en) 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
CN1158269C (zh) 1997-10-27 2004-07-21 阿古龙制药公司 作为cdk抑制剂的取代的4-氨基-噻唑-2-基化合物
TR200003429T2 (tr) * 1998-05-26 2001-07-23 Warner-Lambert Company Hücresel çoğalma inhibitörleri olarak bisiklik pirimidinler ve bisiklik 3,4-dihidropirimidinler.
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
AU6314900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
JP2003509425A (ja) 1999-09-15 2003-03-11 ワーナー−ランバート・カンパニー キナーゼ阻害剤としてのプテリジノン
EP1307450B1 (en) 2000-08-04 2008-09-17 Warner-Lambert Company LLC 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-ones
WO2002020524A1 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Glaxo Group Limited Oxindole derivatives
GB0101686D0 (en) 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
EP1463730B1 (en) 2001-12-17 2006-04-19 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyridazine derivatives
BRPI0307057B8 (pt) 2002-01-22 2021-05-25 Warner Lambert Co compostos 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
AU2003287178A1 (en) 2002-10-10 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AP1967A (en) 2002-11-22 2009-03-10 Smithkline Beecham Corp Thiazolidinone compounds as inhibitors of Hyak3
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
ATE410415T1 (de) 2003-02-27 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
PL1648889T3 (pl) 2003-07-11 2009-03-31 Warner Lambert Co Sól izetionian selektywnego inhibitora CDK4
BRPI0716880A2 (pt) 2006-09-08 2013-10-15 Pfizer Prod Inc Síntese de 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998033798A2 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
WO2001070741A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-27 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
WO2002064594A2 (en) * 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
DE60303009T2 (de) 2006-07-13
FR17C1012I2 (fr) 2018-06-08
DOP2003000561A (es) 2003-09-15
KR20040077759A (ko) 2004-09-06
FR17C1012I1 (zh) 2017-07-07
HK1104296A1 (zh) 2008-01-11
PL218692B1 (pl) 2015-01-30
JP4291696B2 (ja) 2009-07-08
BE2017C005I2 (zh) 2022-05-17
KR20060111716A (ko) 2006-10-27
EP1470124A1 (en) 2004-10-27
HN2003000039A (es) 2005-11-12
UY27617A1 (es) 2003-08-29
MXPA04005939A (es) 2005-01-25
ES2251677T3 (es) 2006-05-01
EA007395B1 (ru) 2006-10-27
RS51044B (sr) 2010-10-31
US7208489B2 (en) 2007-04-24
AU2003237009B2 (en) 2008-10-02
CA2473026A1 (en) 2003-07-31
PL391191A1 (zh) 2005-07-11
IS7323A (is) 2004-06-16
CN101906104B (zh) 2013-06-05
ME00230B (me) 2011-02-10
HRP20040660B1 (hr) 2012-10-31
BRPI0307057B1 (pt) 2018-05-29
ZA200404840B (en) 2005-09-28
PL372046A1 (en) 2005-07-11
CY2017011I1 (el) 2017-11-14
NO2017014I1 (no) 2017-04-19
DE60303009D1 (de) 2006-02-02
NZ534069A (en) 2007-03-30
IL162721A (en) 2009-12-24
MEP46108A (en) 2011-02-10
GT200300005A (es) 2003-08-22
WO2003062236A8 (en) 2003-12-24
SV2004001459A (es) 2004-07-07
BR122016021801B1 (pt) 2021-02-09
NO2017014I2 (no) 2017-04-19
CA2473026C (en) 2011-05-03
ATE314370T1 (de) 2006-01-15
LTPA2017013I1 (lt) 2017-05-25
TWI343920B (en) 2011-06-21
US20070179118A1 (en) 2007-08-02
ECSP105201A (es) 2010-02-26
GEP20063909B (en) 2006-08-25
LTC1470124I2 (lt) 2019-04-25
RS59804A (en) 2006-12-15
AR083686A2 (es) 2013-03-13
IL162721A0 (en) 2005-11-20
OA12755A (en) 2006-07-03
USRE47739E1 (en) 2019-11-26
UA79444C2 (uk) 2007-06-25
NL300863I2 (nl) 2017-08-03
US6936612B2 (en) 2005-08-30
EA200400860A1 (ru) 2004-12-30
BR0307057A (pt) 2004-10-26
ECSP045201A (es) 2004-08-27
IS2423B (is) 2008-10-15
AP1767A (en) 2007-08-13
SI1470124T1 (sl) 2006-04-30
IL198243A (en) 2013-05-30
CY1105686T1 (el) 2010-12-22
MA27166A1 (fr) 2005-01-03
DK1470124T3 (da) 2006-04-18
PA8563701A1 (es) 2003-09-17
CY2017011I2 (el) 2017-11-14
CO5700765A2 (es) 2006-11-30
PL220952B1 (pl) 2016-01-29
CN102295643A (zh) 2011-12-28
PE20030975A1 (es) 2003-11-12
EA007395B3 (ru) 2018-02-28
CN101001857A (zh) 2007-07-18
NI200300008A (es) 2004-12-03
NO20043484L (no) 2004-10-15
NO329350B1 (no) 2010-10-04
US20050137214A1 (en) 2005-06-23
US20030149001A1 (en) 2003-08-07
EP1470124B1 (en) 2005-12-28
HUS1700019I1 (hu) 2017-05-29
AP2004003085A0 (en) 2004-09-30
CN102295643B (zh) 2013-12-04
CN101906104A (zh) 2010-12-08
HRP20040660A2 (en) 2004-12-31
US7456168B2 (en) 2008-11-25
JP2005519909A (ja) 2005-07-07
MY134818A (en) 2007-12-31
TNSN04126A1 (fr) 2007-03-12
WO2003062236A1 (en) 2003-07-31
KR100669578B1 (ko) 2007-01-15
BR122016021801B8 (pt) 2021-05-25
LUC00009I2 (zh) 2017-05-30
BRPI0307057B8 (pt) 2021-05-25
AR038814A1 (es) 2005-01-26
LUC00009I1 (zh) 2017-03-16
HUS1700009I1 (hu) 2017-07-28
TW200302224A (en) 2003-08-01
CR20120129A (es) 2012-06-12
HK1162026A1 (zh) 2012-08-17
HK1146048A1 (zh) 2011-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101001857B (zh) 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
CN103261167B (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN102124005B (zh) cMET抑制剂
CN102137859B (zh) 作为受体酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
RU2639863C2 (ru) Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ
CN101229164B (zh) 含氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的药物制剂
TW200413331A (en) Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
CN105636958A (zh) Dna-pk抑制剂
CN104640852A (zh) Dna-pk抑制剂
JP2007523151A (ja) ２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
TW200406374A (en) Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
CN102762570A (zh) 作为jak抑制剂的吡唑衍生物
JP2011520941A (ja) キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
JP2007534624A (ja) ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
CN100439365C (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN105541693A (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
TW201805271A (zh) 吡啶硫酮、其醫藥組合物及其治療增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病之治療用途
CN1735607B (zh) 2,4,6-三取代的嘧啶作为磷脂酰肌醇(pi)3-激酶抑制剂及其在治疗癌症中的应用
US20150353524A1 (en) Pyridine compounds used as pi3 kinase inhibitors
JP2009073743A (ja) 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物
CN115448906A (zh) 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CN105367474A (zh) 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN102388041A (zh) 2-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶
WO2014154026A1 (zh) PI3K和/或mTOR抑制剂的前药
CN105367473A (zh) 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1104296

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1104296

Country of ref document: HK

CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: New York, USA

Patentee after: WARNER-LAMBERT Co.,LLC

Address before: new jersey

Patentee before: WARNER-LAMBERT Co.,LLC

CP02 Change in the address of a patent holder