CN100582106C

CN100582106C - 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体

Info

Publication number: CN100582106C
Application number: CN200610023731A
Authority: CN
Inventors: 唐志军; 张庆文; 时惠麟
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2006-01-27
Publication date: 2010-01-20
Anticipated expiration: 2026-01-27
Also published as: CN101007806A

Abstract

本发明公开了一种侧链5位上是氨磺酰胺甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法，其由侧链5位上是羟甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物和氨磺酰胺或其衍生物进行Mitsunobu反应缩合。并提供了基于其的一种碳青霉烯抗生素多利培南的制备方法，以及由此产生的新的中间体化合物。本发明的制备方法简化了反应步骤，无需特殊试剂和昂贵试剂，割除了多步柱层析纯化，降低了成本，更适合工业化生产。

Description

一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体

技术领域

本发明涉及一种广谱的碳青霉烯类(β-内酰胺大类)抗生素的制备方法，特别是一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其产生的新的中间体化合物。

背景技术

美国专利US5317016(Date ofPatent：1994.5.31)、公开号为CN1071428A的中国专利报道了通式化合物(I)的合成方法。该方法包括式(III)所示的碳青霉烯母核与式(II)所示的吡咯烷衍生物缩合，其中式II化合物需由

式IV化合物经至少4步的反应步骤才能得到，具体还可参见公开号为

CN1113233A的中国专利(CN1071428A的分案)，因此其整个反应步骤繁琐。

以Y. Iso，et al.J.Antibiotics，1996，49(2)：199-209(根据上述专利发表的论文)报道的合成路线来具体说明如下：

为了在侧链5位引入氨磺酰胺基，首先使化合物1′(式IV化合物中的具体化合物)依次与甲磺酰氯、邻苯二甲酰亚胺钾和水合肼反应，在侧链5位引入氨基得化合物4′；再与对甲氧基苄氧基羰基氨磺酰氯反应，在侧链5位引入对甲氧基苄氧基羰基保护的氨磺酰胺，得化合物5′(式II化合物中的具体化合物)；最后依次经硝酸银水溶液和吡啶、硫化氢处理脱去三苯甲基保护基得到侧链6′。侧链6′再与β-甲基碳青霉烯母核7′(式III化合物中的具体化合物)缩合，经三氯化铝和茴香醚脱保护后，经大孔吸附树脂层析纯化，最后冻干得到产品式VII化合物，即通式化合物I中的具体化合物——广谱的碳青霉烯类(β-内酰胺大类)抗生素多利培南(doripenem，又名多尼培南，化学名：(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)。

总之，背景技术存在显著缺陷：整个反应步骤冗长；使用特殊试剂和昂贵试剂，如三苯基甲硫醇钠、邻苯二甲酰亚胺钾、对甲氧基苄氧基羰基磺酰氯、硝酸银等；多步反应需要柱层析纯化；成本高，难以工业化大生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题即是克服上述现有技术中的缺陷，目的是提供一种步骤简化，无需特殊试剂和昂贵试剂，割除了多步柱层析纯化，从而适于工业化大生产的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法。

本发明的技术方案为：一种式I化合物吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法，其由式V化合物和式VI化合物进行缩合反应；其中R¹为氢或低级烷基；R²、R³和R⁴独立地为氢，可被取代的低级烷基、或氨基保护基，或者R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团，或者R²和R⁴、或R³和R⁴互相连接而形成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-；每个环状

基团可进一步包括至少一个选自氧、硫和氮的原子，并且每个环状基团都可被取代；X¹是氢或羟基保护基；X²是氢、羧基保护基、铵基、碱金属或碱土金属；Y²是氢或氨基保护基。

其中，上述术语“低级烷基”的碳原子数为1～6，优选1～4；“可被取代的低级烷基”的取代基包括羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、低级烷基氨基甲酰氧基和氰基等；“羟基保护基”和“氨基保护基”包括低级烷氧羰基、低级链烯氧羰基、卤代烷氧羰基、芳烷氧羰基、三烷基硅烷基和重氮基等；“羧基保护基”选自本领域熟悉的那些，其功能是当反应在分子的其它部位进行时，将羧基封闭，诸如C_1-5烷基、C_3-8链烯基、C_7-19芳烷基等；至于“R²和R³与它们所连接与氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团”、“每个环状基团可进一步包括至少一个选自氧、硫和氮的原子，并且每个环状基团都可被取代”中的环状基团可以是饱和或不饱和的3-8元残基，如果需要可进一步含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，而优选包括一个杂原子的5或6元单环残基；这些更具体的定义及例子如上述专利文献所公开。

根据本发明，较佳地，X¹是选自三甲基硅烷基、叔丁氧基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基和烯丙氧基羰基的羟基保护基。

较佳地，X²是选自对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、烯丙基和叔丁基的羧基保护基。

而本发明所说的氨基保护基选自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基和重氮基；其中，R⁴优选叔丁氧基羰基，Y²优选对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基。

在本发明制备方法中，更佳地R¹为甲基，R²和R³是氢。

实质上，本发明的制备方法是使式V化合物和式VI化合物进行Mitsunobu反应。其中，式V化合物是侧链5位上是羟甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物，其通式及制备方法已由专利US 6180622和US 4962103所公开；而式VI化合物(氨磺酰胺及其衍生物)及其制备方法已由文献R.Graf.Chem Ber，1963，96，56-67和Y. Masui，et al.Tetrahedron Lett，2004，45(9)：1853-1856所公开。有关Mitsunobu反应的参考文献参见：O.Mitsunobu，Synthesis 1981：1-28；D.L. Hughes，Org.React.1983，29：1-162。

具体而言，式V化合物和式VI化合物在一种三价磷化合物和一种偶氮二甲酸衍生物的存在下进行反应；其中所说的三价磷化合物优选三价磷有机化合物，可为三烷基膦、三芳基膦或亚磷酸酯；所说的偶氮二甲酸衍生物为偶氮二甲酸二烷基酯、偶氮二腈、偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)或1，1’-(偶氮二羰基)二亚烷基胺。

更具体的，所说的三烷基膦包括三乙基膦、三丁基膦等，三芳基膦包括三苯基膦、三甲苯基膦等，亚磷酸酯包括亚磷酸甲酯、亚磷酸乙酯或亚磷酸苯酯等。

而所说的偶氮二甲酸二烷基酯包括偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等，偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)包括偶氮二甲酸二(二甲基)酰胺、偶氮二甲酸二(二乙基)酰胺，而1，1’-(偶氮二羰基)二亚烷基胺包括1，1’-(偶氮二羰基)二吡咯烷或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。

本发明中，式V化合物和式VI化合物进行Mitsunobu反应可用的溶剂包括：烃类，如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷和氯苯；含氮烃类，如硝基甲烷和硝基苯；醚类，如乙醚、甲基异丁基醚、二恶烷和四氢呋喃；酮类，如丙酮、甲基乙基酮和环己酮；酯类，如乙酸乙酯、乙酸异丁酯和苯甲酸甲酯；腈类，如乙腈和苯甲腈；酰胺类，如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺；砜类，如二甲亚砜；有机碱类，如三乙胺、环己胺、苄胺、吡啶、喹啉；以及其他惰性溶剂或它们的混合物。本发明优选的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。

本发明中，式V化合物和式VI化合物进行Mitsunobu反应时，式V化合物、式VI化合物、三价磷化合物、偶氮二甲酸衍生物的摩尔数之比优选1∶1～5∶1～5∶1～5，更优选1∶1.5～3∶1.2～2∶1.2～2。

本发明中，式V化合物和式VI化合物进行的Mitsunobu反应在无水条件下进行更有利，可以在惰性气体保护下进行。反应温度为-80℃至100℃，-70℃至50℃较佳，更佳的是0～40℃，最佳的是10～20℃。反应时间为10min至30h，0.5h至20h更佳。反应结束后，目标产物可用通常的手段进行分离纯化，如提取、过滤、层析、结晶、沉淀等。优选的后处理方法为减压蒸馏除去反应溶剂，向所得残留物中加入烃类(如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯等)，使反应中生成的杂质析出，过滤除去杂质，滤液浓缩得到目标产物。

本发明另一目的是提供一种基于上述制备方法的式VII化合物多利培南的新制备方法。该制备方法由式V化合物和式VI化合物缩合反应制得式I化合物之后，再经常规的脱保护基反应得式VII化合物多利培南；其中，X¹是羟基保护基。较佳地，X²是羧基保护基；R⁴和Y²是氨基保护基；更佳地，R¹为甲基，R²和R³是氢。这里术语羟基保护基、羧基保护基和氨基保护基的定义如前所述。所述制备方法较佳的合成路线之一如下所示。

可见，该方法包括首先将式III所示的碳青霉烯母核与式IV所示的吡咯烷衍生物缩合得到式V化合物，再与式VI化合物缩合得到式I化合物。在上述反应路线中，式III′和式III″化合物选自通式III化合物，式III″化合物可由式III′化合物经常规上羟基保护基制得，式中的X³是离去基团，例如羟基的活性酯基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；式IV′化合物可由Y¹为巯基保护基的式IV化合物经常规脱巯基保护基制得；更具体的，可参见背景技术中提及的专利文献所公开的内容。

在利用本发明的制备方法制备带保护基的式I化合物，及式VII化合物时，还意外地得到新的中间体化合物。因此，本发明的再一目的是提供新的中间体化合物。

在利用本发明的制备方法制备带保护基的式I化合物时，得到的选自通式V化合物的中间体化合物有：结构式如下式4所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-对硝基苄氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；

或结构式如下式12所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯；

或结构式如下式17所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。

而在利用本发明的制备方法制备式VII化合物时，得到的选自通式I化合物的新的中间体化合物有：结构式如下式5所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-对硝基苄氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；

或者结构式如下式18所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。

下面给出本文所用的缩略语：

Tr：三苯甲基，PMZ：对甲氧基苄氧基羰基，PMB：对甲氧基苄基，Ms：甲磺酰基，PNZ：对硝基苄氧基羰基，TMS：三甲基硅烷基，PNB：对硝基苄基，BOC：叔丁氧基羰基，BH：二苯甲基，TBDMS：叔丁基二甲基硅烷基，Alz：烯丙基，Ac：乙酰基。

本发明的制备方法简化了反应步骤，无需特殊试剂和昂贵试剂，割除了多步柱层析纯化，降低了成本，更适合工业化生产。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1

合成路线如下所示：

1.化合物2的制备：

氮气保护下，将化合物1(可根据文献D.H.Shih，et al.Heterocycles，1984，21(1)：29-40自行合成，也有市售)(23.8g)溶于二氯甲烷(250ml)。冷至0℃，依次加入三甲基氯硅烷(8.6g)、三乙胺(8g)，再在0℃搅拌20min。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、5％盐水和水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到淡黄色油，即化合物2，直接投入下步反应。

2.化合物4的制备

氮气保护下，将上步反应所得化合物2与化合物3(根据文献G.Emmer，et al.J.Antibiotics，1985，38(2)：1371-1386合成)(15g)溶于乙腈(300ml)。冷至0℃，滴加二异丙基乙基胺(DIEA)(6.2g)。0℃～5℃搅拌4.5h。将所得反应混合液倾入由乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)组成的混合液中。分取有机层，分别用5％盐水、水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到淡黄色油(26.3g)，即化合物4：ES-MS：751.25[M+Na]⁺，727.31[M-H]^-。

3.化合物5的制备

氮气保护下，将化合物4(41.7g)、三苯基膦(PPh3)(17.7g)、叔丁氧基羰基氨磺酰胺(16.8g)溶于无水四氢呋喃(400ml)。在10℃～15℃下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(13.9g)。反应混合物在室温下搅拌3h后，减压浓缩。将所得残留物溶于甲苯，冷却搅拌，滤除析出的固体后，减压浓缩得到淡黄色油，即化合物5：ES-MS 929.30[M+Na]⁺，906.3 1 [M-H]^-。

4.化合物6的制备

将上步所得淡黄色油化合物5溶于乙腈(400ml)，冷至-10℃，加入1mol/L盐酸(23ml)后，同温搅拌20min。加入乙酸乙酯(800ml)搅拌5min。将所得混合物倾入冷水(800ml)中。分取有机层，用水(2×400ml)洗涤。合并水层，用乙酸乙酯(600ml)反提。合并有机层，减压浓缩得到无色油，即化合物6(34.8g)。¹HNMR(CDCl₃)δ 1.24(d，J＝7.2Hz，3H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.54(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，3.27-3.34(m，3H)，3.63-3.70(m，2H)，4.06-4.17(m，3H)，4.24(m，1H)，4.26(m，1H)，4.54(m，1H)，5.18(s，2H)，5.23(d，J＝13.6，1H)，5.48(d，J＝13.2，1H)，5.74(s，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20-8.23(m，4H)；ES-MS：857.26[M+Na]⁺，873.24[M+K]⁺。

5.化合物7的制备

氮气保护下，将无水三氯化铝(4.7g)溶于由苯甲醚(35ml)和二氯甲烷(35ml)组成的混合液中。于-40℃～-30℃滴加化合物6(8g)的二氯甲烷(40ml)溶液，再在-30℃搅拌3.5h。向所得反应混合物中依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)。减压浓缩除去二氯甲烷后，再加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)搅拌。分取有机层，用水(200ml)洗涤。减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯和甲苯重结晶，得到白色固体，即化合物7(5.6g，79 ％)：¹HNMR(DMSO-d₆)δ 1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.91(m，1H)，2.54(m，1H)，3.17(m，1H)，3.27(m，1H)，3.30(m，1H)，3.55(m，1H)，3.82(m，1H)，4.01(m，2H)，4.05(m，1H)，4.07(m，1H)，4.25(m，1H)，5.00、5.01(m，1H)，5.23(s，2H)，5.30(d，J＝14.0Hz，1H)，5.46(d，J＝14.0Hz，1H)，6.46(s，2H)，6.70(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，4H)；ES-MS：757.1 7[M+Na]⁺，773.1 4[M+K]⁺。

6.化合物VII的制备：

将化合物7(90g)和10％钯炭(50g)加入由四氢呋喃(500ml)、去离子水(500ml)组成的混合液中。在0.5MPa氢气下，30℃搅拌2h。过滤，用去离子水(100ml)洗涤滤饼。合并滤液和洗液，减压除去四氢呋喃后，所得水溶液用乙酸乙酯(5×100ml)洗涤。然后，冷却至0℃，加入甲醇(300ml)和晶种，搅拌3h。滴加甲醇(1500ml)至所得悬浊液中，再在0℃搅拌6h。过滤，用甲醇洗涤，干燥得化合物VII(36.8g)：ES-MS：421.51[M+H]⁺。

实施例2

合成路线为：

1、化合物9的制备

将化合物8(根据文献US 5317016合成)(16.5g)溶于甲醇(30ml)，冷至-15℃，加入4.5mol/L甲醇钠的甲醇溶液(40ml)，搅拌30min。将所得反应液倾入水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)中。用盐酸中和后，分取有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物9(12.6g)。

2、化合物11的制备

氮气保护下，将化合物10(根据文献M.Kume，et al.Tetrahedron，1997，53(5)：1635-1646合成)(25g)溶于二氯甲烷(250ml)，冷至0℃，依次加入三甲基氯硅烷(8.6g)、三乙胺(8g)，在0℃搅拌20min。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠、5％盐水和水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到淡黄色油，即化合物11，直接用于下步反应。

3、化合物12的制备

氮气保护下，将上步所得化合物11与化合物9(10.5g)溶于乙腈(300ml)。冷至0℃，并在此温度下滴加入二异丙基乙基胺(6.2g)。滴毕，再在0℃～5℃搅拌4.5h。将所得反应混合液倾入乙酸乙酯和水组成的混合液中。分取有机层，分别用5％盐水、水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物12，ES-MS：703.99[M+Na]⁺。

4、化合物13的制备

氮气保护下，将化合物12(7.4g)、三苯基膦(3.36g)、叔丁氧羰基氨磺酰胺(3.2g)溶于无水乙酸乙酯(80ml)。在10℃～15℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.64g)。反应混合物在室温下搅拌3h后，减压浓缩。向所得残留物中加入甲苯，冷却搅拌。滤除析出的固体后，减压浓缩得到化合物13。

5、化合物14的制备

将上述化合物13溶于乙腈(100ml)，冷至-10℃，加入1mol/L盐酸(5ml)。在此温度下搅拌20min。再加入乙酸乙酯(200ml)搅拌5min。将所得混合物倾入冷水(200ml)中。搅拌后分取有机层，用水洗涤。合并水层，用乙酸乙酯反提。合并有机层，减压浓缩得到化合物14。¹HNMR(CDCl₃)1.29(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.44(s，9H)，1.8-1.88(m，1H)，2.47-2.66(m，1H)，3.13-3.36(m，2H)，3.33(dd，J＝7.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.55-3.79(m，2H)，3.93-4.18(m，2H)，4.29(dd，J＝7.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.22-4.39(m，1H)，4.48-4.69(m，1H)，6.06(br s，2H)，6.99(s，1H)，7.23-7.65(m，10H)；ES-MS：810.35[M+Na]⁺。

6、化合物14按照US 5317016报道的方法脱保护即得到式VII化合物多利培南。

实施例3

合成路线为：

1、化合物17的制备

氮气保护下，将化合物15(根据文献Kondo，K.，et al.J Org Chem，1995，60(5)：1096-1097合成)(7.35g)及化合物16(根据美国专利US 5095013合成)(3.12g)溶于乙腈(90ml)，冷至0℃，滴加二异丙基乙基胺(1.86g，)。滴毕，再在0℃～5℃搅拌4.5h。将所得反应混合液倾入由乙酸乙酯和水组成的混合液中。分取有机层，依次用5％盐水、水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物17，ES-MS：603.95[M+Na]⁺。

2、化合物1 8的制备

氮气保护下，将化合物17(6.3g)、三苯基膦(3.36g)、叔丁氧羰基氨磺酰胺(3.2g)溶于无水二氯甲烷(90ml)。在10℃～15℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.64g)。反应混合物在室温下搅拌3.5h后，减压浓缩。向所得残留物中加入甲苯，冷却搅拌。滤除析出的固体后，减压浓缩得到化合物18，ES-MS：782.53[M+Na]⁺。

3、化合物1 9的制备

将上述化合物18溶于乙腈(100ml)。冷至-10℃，加入1mol/L盐酸(10ml)，在此温度下搅拌30min。再加入乙酸乙酯(200ml)搅拌5min。将所得混合物倾入冷水(200ml)中。搅拌后分取有机层，用水洗涤。合并水层，用乙酸乙酯反提。合并有机层，减压浓缩得到化合物19。¹HNMR(CDCl₃)1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.59-2.73(m，1H)，3.23-3.46(m，3H)，3.63-3.71(m，2H)，4.07-4.38(m，6H)，4.52-4.69(m，4H)，4.73-4.94(m，2H)，5.25-5.58(m，4H)，5.8-6.1(m，3H)；ES-MS：656.3 8[M+Na]⁺。

4、化合物19按照WO2004/072073报道的方法依次脱保护即得到式VII化合物多利培南。

上述实施例中叔丁氧羰基氨磺酰胺(NH₂SO₂NHBOC)是根据文献(Y.Masui，et al.Tetrahedron Lett，2004，45(9)：1853-1856)合成：在0℃以下，向氯磺酰异氰酸酯(80g)的甲苯(700ml)溶液中滴加叔丁醇(42g)，0℃搅拌30min。滴加吡啶(98g)，再在0℃搅拌30min。然后，在0℃以下滴加25％氨水(230g)。加水(66ml)，0℃搅拌3h。分层。水层用甲苯洗涤后，用浓硫酸酸化至pH为2。滤集析出的沉淀，水洗，干燥得叔丁氧基羰基氨磺酰胺(99g)：mp 128-130℃。

上述实施例中未特殊说明的试剂均为常规市售试剂。

Claims

1、一种式I化合物吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法，其由式V化合物和式VI化合物在一种三价磷化合物和一种偶氮二甲酸衍生物的存在下，在有机溶剂中进行缩合反应；其中所说的三价磷化合物为三烷基膦、三芳基膦或亚磷酸酯；所说的偶氮二甲酸衍生物为偶氮二甲酸二烷基酯、偶氮二腈、偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)或1，1’-(偶氮二羰基)二亚烷基胺；

其中R¹为氢或低级烷基；R²、R³和R⁴独立地为氢，可被取代的低级烷基、或氨基保护基，或者R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团，或者R²和R⁴、或R³和R⁴互相连接而形成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-；每个环状基团可进一步包括至少一个选自氧、硫和氮的原子；X¹是氢或羟基保护基；X²是氢、羧基保护基、铵基、碱金属或碱土金属；Y²是氢或氨基保护基；

“可被取代的低级烷基”的取代基选自羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、低级烷基氨基甲酰氧基和氰基；

上述术语“低级烷基”的碳原子数为1～6。

2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于X¹是选自三甲基硅烷基、叔丁氧基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基和烯丙氧基羰基的羟基保护基。

3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于X²是选自对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、烯丙基和叔丁基的羧基保护基。

4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的氨基保护基选自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基和重氮基。

5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于R⁴为叔丁氧基羰基，Y²为对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基。

6、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于R¹为甲基，R²和R³是氢。

7、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的三烷基膦为三乙基膦或三丁基膦，三芳基膦为三苯基膦或三甲苯基膦，亚磷酸酯为亚磷酸甲酯、亚磷酸乙酯或亚磷酸苯酯；所说的偶氮二甲酸二烷基酯为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)为偶氮二甲酸二(二甲基)酰胺或偶氮二甲酸二(二乙基)酰胺，1，1’-(偶氮二羰基)二亚烷基胺为1，1’-(偶氮二羰基)二吡咯烷或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶。

8、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所说的三价磷化合物为三苯基膦，偶氮二甲酸衍生物为偶氮二甲酸二异丙酯，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。

9、一种式VII化合物多利培南的制备方法，其特征在于由式V化合物和式VI化合物缩合反应制得式I化合物之后，再进行常规的脱保护基反应；

所述式V化合物和式VI化合物的化学结构如权利要求1中所述，其中X¹是羟基保护基、X²是羧基保护基、R⁴和Y²独立地是氨基保护基，R¹、R²和R³的定义如权利要求1或6中所述。

10、式V化合物，其结构式如权利要求1中所示，其中R¹为甲基、Y²为对硝基苄氧基羰基、X¹为三甲基硅烷基、X²为对硝基苄基，即式4化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-对硝基苄氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；

或者R¹为甲基、Y²为叔丁氧基羰基、X¹为三甲基硅烷基、X²为二苯甲基，即式12化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯；

或者R¹为甲基、Y²为烯丙氧基羰基、X¹为叔丁基二甲基硅烷基、X²

为烯丙基，即式17化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。

11、式I化合物，其结构式如权利要求1中所示，其中R¹为甲基、R²与R³为氢、R⁴为叔丁氧基羰基、Y²为对硝基苄氧基羰基、X¹为三甲基硅烷基、X²为对硝基苄基，即式5化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-对硝基苄氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；

或者R¹为甲基、R²与R³为氢、R⁴为叔丁氧基羰基、Y²为烯丙氧基羰基、X¹为叔丁基二甲基硅烷基、X²为烯丙基，

即式18化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。