CN109959612A - 一种光声探针在制备ntr光声检测试剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用。本发明所提供的光声探针以2‑(2‑硝基咪唑)乙胺作为特异性响应基团，其本身信号很弱，而硝基被还原成氨基后，光声信号大大增强，因而能够成功实现NTR的检测，也是第一种能够实现NTR光声检测的探针化合物。同时，本发明光声探针不会受到生物体内常见的还原性物质Vc、GSH、Cys不干扰；在生理条件下，pH的波动不会对IR1048 MZ的光声检测性能产生影响。进一步的，本发明光声探针的激发波在近红外区，更有利于生物成像，待检测生物体背景影响更小，而组织穿透深度更深；而且由于探针带正电，在细胞膜负电的作用下能很快完成跨膜运动；同时探针毒性低、生物兼容性好，能够用于活体内NTR的成像分析。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤检测试剂领域，具体而言，涉及一种光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用。
背景技术
众所周知，恶性肿瘤严重危害人类生命健康，其中，实体肿瘤占临床恶性肿瘤85％以上，而乏氧是实体肿瘤的重要特征之一。肿瘤乏氧细胞在新陈代谢、分子遗传学及病理生理方面发生改变,从而在肿瘤的演化进展过程中起着非常重要的作用,并对放化疗抗拒导致肿瘤局部复发、远处转移和预后不良。因此,对肿瘤细胞乏氧的研究仍是一个非常热门的课题。众所周知，缺氧会导致还原应力增大，导致硝基还原酶(NTR)的过度表达，NTR水平与肿瘤乏氧程度直接相关，被认为是指示性的肿瘤标志物。因此，我们可以通过NTR水平的检测来评价肿瘤的乏氧程度。
目前，越来越多的探针基于这一原理通过检测NTR来评价肿瘤乏氧程度，然而，目前所用探针化合物均为荧光探针，虽然其能够进行肿瘤的定性检测分析，然而荧光探针的分辨率较低，这并不利于NTR的准确成像分析。
光声成像技术是一门新兴的生物组织成像技术。它继承了光学成像与超声成像的特点，具有光学成像的高对比度、超声成像的高分辨本领。因而，提供一种新型的、能够用于NTR光声成像检测的探针就成了目前亟待解决的技术问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，本发明所提供的光声探针化合物毒性低、生物兼容性好，能够用具有高信噪比的活体内NTR的成像分析。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，所述光声探针结构如下：
NO2-R1-R2-X1-R3 (I)，
化合物(I)中，R1为C5～C30的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；
R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
R3为近红外二区荧光染料分子基；
X1为烃基、亚氨基、酰胺基，羟基、或者酯基；
优选的，近红外二区荧光染料分子为：IR1048及其衍生物，IR1050及其衍生物，或者I R1061及其衍生物中的一种。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，R3为IR1048及其衍生物分子基。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，所述光声探针结构如下：
化合物(II)或(II')中，R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
X1为亚氨基、酰胺基，或者酯基；
R4、R5分别独立的为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；
R7-R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
X2为卤素或四氟硼酸根。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，所述化合物(II)或(II')中，
R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；X1为亚氨基、酰胺基，或者酯基；R4为C0-C30的亚烷基或取代亚烷基；R5为C2-C30亚烯基或取代亚烯基；R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；R12、R18分别独立的为氟、氯、溴，或碘；X2为卤素或四氟硼酸根。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，所述光声探针结构如下：
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，所述光声探针的制备步骤如下：
将NO2-R1-R2-Y1(i)与R3-Y2(ii)混合反应，即得所述光声探针；
其中，化合物(i)中，R1为C5～C30的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；
R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
Y1为氨基、羧基，或者羟基；
化合物(ii)中，R3为近红外二区荧光染料分子基，
Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基；
优选的，近红外二区荧光染料分子为：IR1048及其衍生物，IR1050及其衍生物，或者IR1061及其衍生物中的一种。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，化合物(i)结构为：
其中，化合物(iii)或(iii')中，R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
Y1为氨基、羧基，或者羟基；
R21、R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
和/或，化合物(ii)的结构为：
其中，化合物(iv)中，R4、R5分别独立的为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；
R7-R20分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基；
X2为卤素或四氟硼酸根。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，所述化合物(iii)或(iii')分别由
与X3-R2-Y3(vi)通过缩合和脱保护制得；
其中，化合物(v)或(v')中，R21、R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
化合物(vi)中，X3为卤素；R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；Y3为与保护基反应后的氨基、羧基，或者羟基，并通过水解以得到相应的氨基、羧基或者羟基。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，所述化合物(iii)或(iii')中：R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；X1为亚氨基、酰胺基，或者酯基；R21、R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；Y1为氨基、羟基，或者羧基；
和/或，化合物(iv)中，R4为C0-C30的亚烷基或取代亚烷基；R5为C2-C30亚烯基或取代亚烯基；R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；R12、R18分别独立的为氟、氯、溴，或碘；Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基；X2为卤素或四氟硼酸根。
优选的，本发明所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用中，化合物(iii)的结构为：化合物(iii')的结构为:
和/或，化合物(iv)的结构为：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所提供的光声探针I R1048-MZ是以2-(2-硝基咪唑)乙胺作为特异性响应基团，并以近红外二区染料R-1048为母体结构，该光声探针信号很弱，而硝基被还原成氨基(即I R1048-MZ被还原为I R1048-MZH)后，光声信号大大增强，因而能够成功实现NTR的检测，也是第一种能够实现NTR光声检测的探针化合物；
(2)本发明光声探针不会受到生物体内常见的还原性物质Vc、GSH、Cys不干扰；
同时，在生理条件下，pH的波动不会对I R1048MZ的光声检测性能产生影响；
(3)本发明光声探针响应前后光声信号从无到有，光声信号变化非常明显，是一例“OFF-ON”(关-开)型光声探针；
(4)光声探针的激发波在近红外区，更有利于生物成像，待检测生物体背景影响更小，而组织穿透深度更深；
(5)由于探针带正电，在细胞膜负电的作用下能很快完成跨膜运动；同时探针毒性低、生物兼容性好，能够用于活体内NTR的成像分析。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1产物MZ-BOC核磁测试图谱；
图2为本发明实施例1产物MZ-BOC质谱测试图谱；
图3为本发明实施例1产物MZ核磁测试图谱；
图4为本发明实施例1产物MZ质谱测试图谱；
图5为本发明实施例1产物光敏剂分子I R1048-MZ核磁测试图；
图6为本发明实施例1产物光敏剂分子I R1048-MZ质谱测试图；
图7为本发明实施例1的反应流程图；
图8为不同浓度实施例1I R1048-MZ溶液在808nm激发下的光声信号值；
图9为实施例1I R1048-MZ对于负瘤老鼠的光声检测结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
有鉴于目前用于NTR检测的探针化合物均为荧光探针，无法提供更为精确的生物体内NTR水平测试结果、且噪音较大等技术问题，本发明特提供了一种新型的光声探针化合物，本发明光声探针本身光声信号较弱，而在被NTR还原后(NTR是一种含黄素酶，以NADH为电子供体将硝基化合物还原为相应的胺类，即可以通过NTR与NADH的作用将本发明光声探针上的硝基还原为对应的氨基)，其光声信号大大增强，能够实现活体内NTR水平的准确检测，提供具有高信噪比的活体内NTR成像分析结果。
具体的，本发明所提供的光声探针结构如下：
NO2-Rx-R2-X1-R3 (I)，
化合物(I)中，R1为C5～C30的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；优选的，R1为C5～C15的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；进一步优选的，R1为C5～C15的亚杂芳基或者取代亚杂芳基，其中，亚杂芳基或者取代亚杂芳基中的杂原子为氮、氧、硫中的一种或多种，且每个亚杂芳基或者取代亚杂芳基中所含杂原子的数量为一个或多个；例如R1可以为，但不限于：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、吡喃、吡啶、嘧啶、喹啉，或者嘌呤等；
R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；优选的，R2为C0～C30的直链或支链的亚烷基，C0～C30的直链或支链的取代亚烷基；更优选的，R2为C1～C12的直链或支链的亚烷基，C1～C12的直链或支链的取代亚烷基；进一步优选的，R2为C1～C6的直链或支链的亚烷基，C1～C6的直链或支链的取代亚烷基，例如可以为，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等；
R3为近红外二区荧光染料分子基，优选的，近红外二区荧光染料分子为：IR1048及其衍生物，IR1050及其衍生物，或者IR1061及其衍生物中的一种；
其中，I R1048结构如下：(四氟硼酸1-丁基-2-[2-[3-[(1-丁基-6-氯苯[cd]吲哚-2(1H)-亚基)亚乙基]-2-氯-1-环己烯-1-基]乙烯基]-6-氯苯[cd]吲哚鎓，CAS号155613-98-2)；
其中，IR1050结构如下：(1-Butyl-2-[2-[3-[(1-butyl-6-chlorobenz[cd]indol-2(1H)-ylidene)ethylidene]-2-chloro-5-methyl-1-cyclohexen-1-yl]ethenyl]-6-chlorobenz[cd]indoliumtetrafluoroborate，CAS号：155614-00-9)；
其中，IR1061结构如下：(四氟硼酸4-[2-[2-氯-3-[(2,6-二苯基-4H-噻喃-4-亚基)亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基]-2,6-二苯基硫代吡喃鎓，CAS号：155614-01-0)；
而如上所述的光声探针NO2-R1-R2-X1-R3 (I)中，R3可以为如上结构的近红外二区荧光染料分子基，或者为如上结构的近红外二区荧光染料分子衍生物基；
更优选的，R3为IR1048分子基，或者R3为IR1048衍生物分子基；
X1为亚氨基、酰胺基或者酯基
优选的，本发明所提供的光声探针结构如下：
即，本发明进一步提供了一种以硝基咪唑为特异性响应基团，以IR-1048衍生物为近红外二区荧光染料分子为母体结构的光声探针。
而该优选结构的光声探针在正常生理环境中，其光声信号较弱，而在肿瘤细胞乏氧环境中，由于缺氧会导致还原应力增大，导致硝基还原酶(NTR)的过度表达，因而，在肿瘤乏氧环境中，该优选的光声探针会被NTR还原，其中的硝基基团会被还原为氨基，而还原后产物的光声信号大大增强，可以进行光声成像检测，而这也使得本发明光声探针具有良好的NTR以及肿瘤靶向检测的效果。
进一步的，在化合物(II)或者(II')中，R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；优选的，R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；更优选的，R2为C1～C12的直链或支链的亚烷基，C1～C12的直链或支链的取代亚烷基；进一步优选的，R2为C1～C6的直链或支链的亚烷基，C1～C6的直链或支链的取代亚烷基，例如可以为，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等；
X1为亚氨基、酰胺基或者酯基
R4为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；优选的，R4为C0-C30的亚烷基或取代亚烷基；更优选的，R4为C0-C12的直链或直链的亚烷基、C0～C12的取代亚烷基；进一步优选的，R4为C0～C6的直链或支链的亚烷基，C0～C6的直链或支链的取代亚烷基，例如R4可以为化学键(即环己烯基与X1直接相连)、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等；
R5为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；优选的，R5为C2-C30亚烯基或取代亚烯基；更优选的，R5为C2～C12的直链或直链的亚烯基、C2～C12的直链或直链的取代亚烯基；进一步优选的，R5为C2-C6的直链或直链的亚烯基、C2～C6的直链或直链的取代亚烯基，例如，R5可以为亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基、亚异丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；优选的，R6为C2～C12的直链或支链的次烷基，C1～C12的直链或支链的取代亚烷基；进一步优选的，R6为C2～C6的直链或支链的次烷基，C2～C6的直链或支链的取代次烷基，例如可以为，但不限于次乙基、次丙基、次异丙基、次丁基、次异丁基、次戊基、次异戊基、次新戊基、次己基等；
R7-R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；更优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基；进一步优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C12的直链或支链的烷基、C1-C12的直链或支链的取代烷基；更进一步优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的直链或支链的取代烷基，例如R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等；
优选的，R12、R18分别独立的为氟、氯、溴，或碘；
X2为卤素或四氟硼酸根。
更优选的，本发明所提供的光声探针结构如下：
而如上的本发明光声探针的制备方法可参考如下：将NO2-R1-R2-Y1(i)与R3-Y2(ii)混合反应，即可得到目标光声探针化合物，制备方法较为便捷、且操作较为简便，适于大规模的扩大生产；
其中，化合物(i)中，R1为C5～C30的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；优选的，R1为C5～C15的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；进一步优选的，R1为C5～C15的亚杂芳基或者取代亚杂芳基，其中，亚杂芳基或者取代亚杂芳基中的杂原子为氮、氧、硫中的一种或多种，且每个亚杂芳基或者取代亚杂芳基中所含杂原子的数量为一个或多个；例如R1可以为，但不限于：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、吡喃、吡啶、嘧啶、喹啉，或者嘌呤等；
R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；优选的，R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；更优选的，R2为C1～C12的直链或支链的亚烷基，C1～C12的直链或支链的取代亚烷基；进一步优选的，R2为C1～C6的直链或支链的亚烷基，C1～C6的直链或支链的取代亚烷基，例如可以为，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等；
Y1为氨基、羧基，或者羟基；
化合物(ii)中，R3为近红外二区荧光染料分子基，优选的，近红外二区荧光染料分子为：IR1048及其衍生物，IR1050及其衍生物，或者IR1061及其衍生物中的一种；
Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基。
进一步优选的，本发明所述制备方法中，所用原料结构如下：
其中，化合物(iii)或(iii')中，R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；优选的，R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；更优选的，R2为C1～C12的直链或支链的亚烷基，C1～C12的直链或支链的取代亚烷基；进一步优选的，R2为C1～C6的直链或支链的亚烷基，C1～C6的直链或支链的取代亚烷基，例如可以为，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等；
Y1为氨基、羧基，或者羟基；
R21、R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；优选的，R21、R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基；进一步优选的，R21、R22分别独立的为氢、C1-C12的直链或支链的烷基、C1-C12的直链或支链的取代烷基；更进一步优选的，R21、R22分别独立的为氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的直链或支链的取代烷基，例如R21、R22分别独立的为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等；
以及：
其中，化合物(iv)中，
R4为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；优选的，R4为C0-C30的亚烷基或取代亚烷基；更优选的，R4为C0-C12的直链或直链的亚烷基、C0～C12的取代亚烷基；进一步优选的，R4为C0～C6的直链或支链的亚烷基，C0～C6的直链或支链的取代亚烷基，例如R4可以为化学键(即环己烯基与X1直接相连)、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等；
R5为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；优选的，R5为C2-C30亚烯基或取代亚烯基；更优选的，R5为C2～C12的直链或直链的亚烯基、C2～C12的直链或直链的取代亚烯基；进一步优选的，R5为C2-C6的直链或直链的亚烯基、C2～C6的直链或直链的取代亚烯基，例如，R5可以为亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基、亚异丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；优选的，R6为C2～C12的直链或支链的次烷基，C1～C12的直链或支链的取代亚烷基；进一步优选的，R6为C2～C6的直链或支链的次烷基，C2～C6的直链或支链的取代次烷基，例如可以为，但不限于次乙基、次丙基、次异丙基、次丁基、次异丁基、次戊基、次异戊基、次新戊基、次己基等；
R7-R20分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；更优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基；进一步优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C12的直链或支链的烷基、C1-C12的直链或支链的取代烷基；更进一步优选的，R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的直链或支链的取代烷基，例如R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等；
优选的，R12、R18分别独立的为氟、氯、溴，或碘；
Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基；
X2为卤素或四氟硼酸根。
进一步的，如上所述原料
可以由 与X3-R2-Y3(vi)通过缩合和脱保护反应制得；
即，可以用过化合物(v)或(v')与化合物(vi)通过取代-水解(脱保护)两步反应制得，而化合物(vi)中的Y3取代基，则为Y1与保护剂反应后的产物结构，而通过第二部的脱保护步骤，可以由Y3反应得到Y1；
其中，化合物(v)或(v')中，R21、R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；优选的，R21、R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基；进一步优选的，R21、R22分别独立的为氢、C1-C12的直链或支链的烷基、C1-C12的直链或支链的取代烷基；更进一步优选的，R21、R22分别独立的为氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的直链或支链的取代烷基，例如R21、R22分别独立的为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等；
化合物(vi)中，X3为卤素；
R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；优选的，R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；更优选的，R2为C1～C12的直链或支链的亚烷基，C1～C12的直链或支链的取代亚烷基；进一步优选的，R2为C1～C6的直链或支链的亚烷基，C1～C6的直链或支链的取代亚烷基，例如可以为，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等；
Y3为与保护基反应后的氨基、羧基，或者羟基，并通过水解以得到相应的氨基、羧基，或者羟基；
例如，Y3可以为酰基、醚、羰基，或者酯基保护的氨基、羧基，或者羟基。
更进一步优选的，本发明所述制备方法中，所用原料化合物为：
以及(I R-1048)。
进一步的，以化合物(MZ)为例，对该原料的制备方法进一步说明，该化合物制备方法可参考如下：
实施例1
(1)MZ-BOC分子的制备：
将2-硝基咪唑(0.5g,4.42mmo l)以2mL DMF溶解，然后在搅拌条件下分批加入K2CO3(0.915g,6.63mmo l)以及N-Boc-溴乙胺(0.99g,4.42mmol)，氮气保护下反应过夜；
然后，旋蒸除去溶剂，真空干燥，所得固体溶于水后，以乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋蒸除去溶剂，粗品用乙酸乙酯重结晶，得深黄色固体产品MZ-BOC(0.10g,89％)。
产物MZ-BOC核磁和质谱测试图谱分别参见图1和图2，图谱分析如下：
MZ-BOC:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),7.14(s,1H),4.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.36(q,J＝5.9Hz,2H),1.31(s,9H)；
HRMS(ESI+):m/z calcd for C10H16N4O4:279.1064[M+Na+],found 279.1060。
(2)MZ分子的制备
将MZ-BOC(0.85g,3.3mmol)溶于甲醇(2mL)，然后在搅拌条件下，加入1.25M HCl的甲醇溶液(2mL)，室温下反应5h；
然后，旋蒸除去溶剂，所得固体以甲醇洗涤，收集洗液，旋蒸除去溶剂，真空干燥，所得固体粗品用甲醇重结晶，得淡黄色固体产品MZ(0.64g,89％)。
产物MZ核磁和质谱测试图谱分别参见图3和图4，图谱分析如下：
MZ:1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.48(d,J＝1.0Hz,1H),7.14(d,J＝1.1Hz,1H),4.50(t,J＝6.3Hz,2H),3.07(t,J＝6.3Hz,2H)；
HRMS(ESI+):m/z calcd for C5H8N4O2:157.0720[M+H+],found 157.0725；179.0539[M+Na+],found179.0537。
(3)光声探针分子IR1048-MZ的制备：
将IR-1048(37mg,0.05mmol)溶于无水DMF(10mL)，然后向溶液中加入MZ(112.6mg,0.5mmol)，快速搅拌，并在40℃氮气保护下反应一段时间；
然后，旋蒸除去溶剂，真空干燥，过硅胶柱，二氯甲烷：甲醇作洗脱液，梯度洗脱，除去溶剂，得固体产品，IR1048-MZ，(6.44mg23％)。
产物核磁和质谱测试图谱分别参见图5和图6，图谱分析如下：
IR1048-MZ:1HNMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.63(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(d,J＝12.8Hz,1H),7.96–7.84(m,5H),7.72(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.15(d,J＝12.9Hz,1H),4.29–4.23(m,2H),2.63–2.51(m,2H),1.82–1.77(m,2H),1.47(td,J＝15.3,14.4,7.8Hz,4H),1.12(dq,J＝14.5,7.7Hz,4H),1.01(t,J＝7.4Hz,4H),0.92(dt,J＝18.6,7.2Hz,6H),0.76–0.70(m,1H),0.59(t,J＝7.2Hz,3H)；
HRMS(ESI+):m/zcalcdforC45H45BCl2F4N6O2:771.2976[M-BF4 -]；found771.2975.。
实施例1的反应流程参见图7。
实施例2
(1)MZ-BOC分子的制备：
将2-硝基咪唑(1.0g,8.84mmol)以4mLDMF溶解，然后在搅拌条件下分批加入K2CO3(1.83g,13.26mmol)，以及N-Boc-溴乙胺(1.98g,8.84mmol)，氮气保护下反应过夜。
旋蒸除去溶剂，真空干燥，所得固体溶于水中，然后以乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋蒸除去溶剂。所得粗品以乙酸乙酯重结晶，得深黄色固体产品MZ-BOC(0.19g,83％)。
产物MZ-BOC核磁与质谱检测图谱与分析结果与实施例1中相同。
(2)MZ分子的制备
将MZ-BOC(1.7g,6.6mmol)溶于甲醇(4mL)中，搅拌条件下加入1.25M HCl的甲醇溶液(4mL)，室温下反应8h；
旋蒸除去溶剂，所得固体用甲醇洗，收集洗液，旋蒸除去溶剂，真空干燥。所得固体粗品用甲醇重结晶，得淡黄色固体产品MZ(1.16g,81％)。
产物MZ核磁与质谱检测图谱与分析结果与实施例1中相同。
(3)光声探针分子IR1048-MZ的制备：
将IR-1048(74mg,0.1mmol)溶于无水DMF(15mL)中，然后加入MZ(225.2mg,1.0mmol)，快速搅拌，40℃氮气保护下反应；
旋蒸除去溶剂，真空干燥，过硅胶柱，二氯甲烷：甲醇作洗脱液，梯度洗脱，除去溶剂，得固体产品IR1048-MZ(10.08mg18％)。
产物IR1048-MZ核磁与质谱检测图谱与分析结果与实施例1中相同。
实施例3
(1)MZ-BOC分子的制备：
将2-硝基咪唑(1.5g,13.26mmol)以6mLDMF溶解，然后，在搅拌条件下，分批加入K2CO3(2.745g,19.89mmol)和N-Boc-溴乙胺(2.97g,13.26mmol)，氮气保护下反应过夜。
旋蒸除去溶剂，真空干燥，所得固体溶于水中，然后以乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋蒸除去溶剂。粗品以乙酸乙酯重结晶，得深黄色固体产品MZ-BOC(0.26g,78％)。
产物MZ-BOC核磁与质谱检测图谱与分析结果与实施例1中相同。
(2)MZ分子的制备
将MZ-BOC(2.55g,9.9mmol)溶于甲醇(6mL)中，然后在搅拌条件下加入1.25MHCl的甲醇溶液(6mL)，室温下反应过夜；
旋蒸除去溶剂，所得固体用甲醇洗，收集洗液，旋蒸除去溶剂，真空干燥；所得固体粗品用甲醇重结晶，得淡黄色固体产品MZ(1.60g,74％)；
产物MZ核磁与质谱检测图谱与分析结果与实施例1中相同。
(3)光声探针分子IR1048-MZ的制备：
将IR-1048(111mg,0.15mmol)溶于无水DMF(25mL)中，然后加入MZ(337.8mg,1.5mmol)，快速搅拌，50℃氮气保护下反应10h；
旋蒸除去溶剂，真空干燥，过硅胶柱，二氯甲烷：甲醇作洗脱液，梯度洗脱，除去溶剂，得固体产品IR1048-MZ(15.96mg,19％)。
产物IR1048-MZ核磁与质谱检测图谱与分析结果与实施例1中相同。
实施例4
(1)MZ-BOC分子的制备：
2-硝基咪唑(5g,44.2mmol)以20mLDMF溶解，搅拌下分批加入K2CO3(9.15g,66.3mmol)以及N-Boc-溴乙胺(9.9g,44.2mmol)，氮气保护下反应18h。
旋蒸除去溶剂，真空干燥，所得固体溶于水中，然后以乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋蒸除去溶剂。粗品用乙酸乙酯重结晶，得深黄色固体产品MZ-BOC(0.81g,72％)；
产物核磁与质谱分析结果与实施例1中相同。
(2)MZ分子的制备
将MZ-BOC(8.5g,33mmol)溶于甲醇(20mL)中，搅拌下加入1.25MHCl的甲醇溶液(20mL)，室温下反应18h；
旋蒸除去溶剂，所得固体用甲醇洗涤，收集洗液，旋去溶剂，真空干燥。所得固体粗品用甲醇重结晶，得淡黄色固体产品MZ(5.11g,71％)。
产物核磁与质谱分析结果与实施例1中相同。
(3)探针分子IR1048-MZ的制备：
将IR-1048(370mg,0.1mmol)溶于无水DMF(50mL)中，然后加入MZ(1.126g,5mmol)，快速搅拌，60℃氮气保护下反应24h；
旋蒸除去溶剂，真空干燥，过硅胶柱，二氯甲烷：甲醇作洗脱液，梯度洗脱，除去溶剂，得固体产品IR1048-MZ(44.8mg16％)。
实验例1
以实施例1中所制备的IR1048-MZ为实验材料，进行如下实验：
(1)向浓度为5μg/mL的IR1048-MZ溶液中加入不同浓度的NTR溶液(NTR终浓度分别为：0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10μg/mL),以808nm为激发光，用光声成像仪对溶液进行检测，结果如图8所示。
由图8所示的检测结果可知，在808nm为激发光条件下，本发明IR1048-MZ的光声信号值随着NTR浓度的增加而逐渐增强，并与NTR浓度呈良好的线性关系。
由此可见，本发明光声探针在被NTR还原后，具有良好的光声性能，能够用于NTR水平的有效检测。
(2)将200μLIR1048-MZ溶液(通过尾椎静脉注射注入老鼠体内(剂量为0.2mg/kg)，用小动物光声成像仪对老鼠进行成像，结果如图9所示。
经过14h后，肿瘤部位出现明显的光声信号，虚线表示肿瘤边界，测得肿瘤纵向深度为14.6毫米。
由此可见，本发明光声探针能够实现有效的NTR光声检测，进而实现肿瘤的光声检测成像；同时，本发明光声探针组织穿透性强，能够对于深层组织进行有效的光声检测成像。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，所述光声探针结构如下：
NO2-R1-R2-X1-R3 (I)，
化合物(I)中，R1为C5～C30的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；
R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
R3为近红外二区荧光染料分子基；
X1为烃基、亚氨基、酰胺基，羟基、或者酯基；
优选的，近红外二区荧光染料分子为：IR1048及其衍生物，IR1050及其衍生物，或者IR1061及其衍生物中的一种。
2.根据权利要求1所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，R3为IR1048及其衍生物分子基。
3.根据权利要求1所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，所述光声探针结构如下：
或者
化合物(II)或(II')中，R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
X1为亚氨基、酰胺基，或者酯基；
R4、R5分别独立的为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；
R7-R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
X2为卤素或四氟硼酸根。
4.根据权利要求3所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，所述化合物(II)或(II')中，
R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；
X1为亚氨基、酰胺基，或者酯基；
R4为C0-C30的亚烷基或取代亚烷基；
R5为C2-C30亚烯基或取代亚烯基；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；
R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
R12、R18分别独立的为氟、氯、溴，或碘；
X2为卤素或四氟硼酸根。
5.根据权利要求4所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，所述光声探针结构如下：
或者
6.权利要求1-5中任一项所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，所述光声探针的制备步骤如下：
将NO2-R1-R2-Y1 (i)与R3-Y2 (ii)混合反应，即得所述光声探针；
其中，化合物(i)中，R1为C5～C30的亚芳基、亚杂芳基、取代亚芳基，或取代亚杂芳基；
R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
Y1为氨基、羧基，或者羟基；
化合物(ii)中，R3为近红外二区荧光染料分子基，
Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基；
优选的，近红外二区荧光染料分子为：IR1048及其衍生物，IR1050及其衍生物，或者IR1061及其衍生物中的一种。
7.根据权利要求6光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，化合物(i)结构为：
或者
其中，化合物(iii)或(iii')中，R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；
Y1为氨基、羧基，或者羟基；
R21、R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
和/或，化合物(ii)的结构为：
其中，化合物(iv)中，R4、R5分别独立的为C0-C30的亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、取代亚烷基芳基、取代亚烯基芳基、亚芳基烷基、亚芳基烯基、取代亚芳基烷基，或者取代亚芳基烯基；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；
R7-R20分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基；
X2为卤素或四氟硼酸根。
8.根据权利要求7所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，所述化合物(iii)或(iii')分别由
与X3-R2-Y3 (vi)通过缩合和脱保护制得；
其中，化合物(v)或(v')中，R21、R22分别独立的为氢、卤素、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
化合物(vi)中，X3为卤素；R2为C0～C30的亚烷基或取代亚烷基、亚芳基或取代亚芳基、亚烷基芳基或取代亚烷基芳基、亚芳基烷基或取代亚烷基芳基；Y3为与保护基反应后的氨基、羧基，或者羟基，并通过水解以得到相应的氨基、羧基或者羟基。
9.根据权利要求7所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，所述化合物(iii)或(iii')中：
R2为C1～C30的亚烷基或取代亚烷基；
X1为亚氨基、酰胺基，或者酯基；
R21、R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
Y1为氨基、羟基，或者羧基；
和/或，化合物(iv)中，R4为C0-C30的亚烷基或取代亚烷基；
R5为C2-C30亚烯基或取代亚烯基；
R6为C2-C30的次烷基或取代次烷基；
R7-R11、R13-R18、R19-R22分别独立的为氢、C1-C30的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基烷基，或取代芳基烷基；
R12、R18分别独立的为氟、氯、溴，或碘；
Y2为氨基、卤素、羟基，或者羧基；
X2为卤素或四氟硼酸根。
10.根据权利要求9所述的光声探针在制备NTR光声检测试剂中的应用，其特征在于，化合物(iii)的结构为：
化合物(iii')的结构为:
和/或，化合物(iv)的结构为：
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