CN109730967B - 一种硝苯地平固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝苯地平固体分散体及其制备方法。所述硝苯地平固体分散体包含硝苯地平和至少一种载体，所述硝苯地平的质量分数为10%～50%；是将硝苯地平和载体分别粉碎、过筛，按比例混合后，通过差速非对称双螺杆挤出机挤出制备而成。本发明通过优化处方设计和热熔体挤出的制备工艺，使得硝苯地平与聚维酮通过化学键结合，硝苯地平由原来的结晶态转变为无定形态后可大量溶解于水中，溶出度大幅提高，其生物利用度大幅提高；另外，该固体分散体性能稳定，避免了长时间放置出现变质的情况，并同时实现热熔挤出工艺制备简便、用时较短等技术优势，有利于实现产业化。

Description

一种硝苯地平固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。更具体地，涉及一种硝苯地平固体分散体及其制备方法。

背景技术

心脑血管是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症，血液黏稠，动脉粥样硬化，高血压等所导致的心脏大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，心脑血管疾病的病人数量众多，居各种死因首位。

硝苯地平是1、4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有很强的扩张冠状动脉和周围动脉的作用，抑制血管痉挛效果显著，是目前治疗心脑血管疾病的主要药物，也是变异型心绞痛的首选药物，临床上广泛应用于治疗高血压以及防治心绞痛。近年来其临床应用发展很快，适应症范围扩大到一些消化系统、呼吸系统、神经系统及妇产科疾病，如胆绞痛、十二指肠溃疡、急性胰腺炎、急性腹泻、胃肠痉挛性绞痛、小儿重症肺炎合并心衰、支气管哮喘、先兆流产、先兆早产、妊高症、痛经、血管性头痛、缺血性脑卒中、脑梗死等。目前，临床已考虑到病情和治疗的需要，将硝苯地平制成多种剂型以多种方式给药。由于硝苯地平在水中不溶解，导致常规糖衣片口服起效慢、释药不完全、生物利用度低且副作用大，该剂型正逐渐被控释片、缓释微丸、缓释胶囊所取代，以达到平稳持久的治疗作用。但是这些剂型往往起效较慢，不适用于猝发疾病，如高血压危象、心绞痛、胆绞痛、急性胰腺炎、急性腹泻、胃肠痉挛性绞痛、早产、脑卒中等。注射给药虽然起效快，但必须医护人员协助，患者顺应性差。

中国专利文献(申请号CN200710020096.8)中公开了一种硝苯地平口崩片制剂及处方，包括硝苯地平、固体分散体载体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等，该专利首先将硝苯地平和固体分散体载体以熔融法或溶剂法制备硝苯地平的固体分散体，然后再按配方以湿法制粒后压片，制得。该专利通过固体分散体和崩解剂协同作用达到技术要求，利用固体分散体技术提高药物溶解度，改善药物吸收效果，但仍存在以下缺陷：1)制备过程中使用大量聚乙二醇、甘露醇等药用辅料，其载药量偏低；2)由于硝苯地平具有光不稳定性，故在湿法制粒制备过程中必须考虑避光；3)发明中经预先粉碎粉化后的硝苯地平仍然以细小的结晶态存在辅料中，压片及放置过程中会发生聚集，导致溶解度下降(阿基业，刘云，冯琳，固体制剂工艺对药物晶型的影响，中国医药工业杂志，2000年11期)，该制剂30min在37℃1％十二烷基磺酸钠溶液溶出量为34.2％～97.87％，但硝苯地平在水中几乎不溶，其在水中较差的溶解度及溶出速率是导致其较低口服生物利用度的主要原因。

与传统制剂技术相比，热熔挤出技术直接将药物与载体材料混合物在一定温度和压力下，快速混合挤出混合物制备固体分散体，不需要使用有机溶剂，且具有很好的抑晶性，可以保证无定形药物稳定的存在于载体中。但因热熔挤出过程中使用高温，所以采用热熔挤出制备固体分散体时需要药物及载体辅料有一定的热稳定性。中国专利文献(CN201010594492.3)公开了一种通过热熔挤出法制备含有固体分散体硝苯地平片的方法，其热熔挤出工艺步骤为：将硝苯地平、固体分散体载体(羟丙基纤维素)和释放速度调节剂(微晶纤维素)混匀，置热熔挤出设备中，在一定热熔温度、转速条件下，在100～120℃熔化挤出，冷却粉碎。该专利存在以下缺陷：1)要获得分子状态分散的固体分散体需要使用大量载体材料，导致其载药量偏低；2)该专利未对固体分散体中硝苯地平的状态进行表征；3)其挤出温度为100～120℃，而硝苯地平的熔点为171～175℃较高，难以在该温度范围内挤出，更高的挤出温度则超过绝大多数载体材料最大耐受温度，无法解决药物及载体稳定性的问题。

目前，硝苯地平在临床应用及制剂开发过程中仍有困难之处：1)硝苯地平为短效拮抗剂，药效时间短；普通制剂释药不稳定，血药浓度波动大，容易出现不良反应；2)硝苯地平难溶于水，在缓释制剂制备过程中需要加入释放阻滞剂，可能导致药物前期释放慢，不能快速发挥药效；3)现有的硝苯地平固体分散体制备也存在工艺复杂，如溶剂-培融法只适合小剂量药物(一般为50mg以下)制备，喷雾干燥法费时，且成本较高，溶剂法容易造成有机溶剂残留制造成本高，效率低等缺点；4)连续加工过程需要优异的自清洁功能，保证停留时间分布较窄及一致性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种以无定型状态分散的硝苯地平固体分散体及其制备方法，一方面提高显著提高其在水中的溶解度和溶出速率，从而提高硝苯地平的体内生物利用度，另一方面提高硝苯地平的稳定性。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种硝苯地平固体分散体的制备方法，所述硝苯地平固体分散体包含硝苯地平和至少一种载体，所述硝苯地平的质量分数为10％～50％；将硝苯地平和载体分别粉碎、过筛，按比例混合后，通过差速非对称双螺杆挤出机挤出制备而成。

本发明通过优化处方设计和热熔体挤出的制备工艺，使得硝苯地平与聚维酮相结合，制备出一种硝苯地平固体分散体，并同时实现热熔挤出工艺制备简便、用时较短等技术优势。在这种硝苯地平固体分散体中，硝苯地平由原来的结晶态通过与聚维酮结合而转变为无定形态。硝苯地平原来几乎不溶于水，而硝苯地平在与聚维酮结合转变为无定形态后可大量溶解于水中，溶出度大幅提高，因此其生物利用度得以提高。

发明人发现，加工过程中原料的配方比、挤出机的类型、加工温度、螺杆转速等对硝苯地平固体分散体的性能影响重大。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述硝苯地平的质量分数为20％～40％。

更进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述硝苯地平的质量分数为30％，载体的质量分数为70％。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述载体选自聚维酮、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙二醇中的一种或几种。

更进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述载体选自PVP-VA64、PVP-S630、HPMCAS或PEG6000中的一种或几种。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，挤出机的加工温度为140～190℃。

更进一步地，在本发明较佳的实施例中，挤出机上机筒一到六区的各段温度分别为140～150℃、155～160℃、161～165℃、170～185℃、170～185℃、161～165℃。

更进一步地，在本发明较佳的实施例中，挤出机上机筒一到六区的各段温度分别为150℃、160℃、165℃、175℃、175℃、165℃。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，差速非对称双螺杆挤出机的转速为40～200r/min。

更进一步地，在本发明较佳的实施例中，差速非对称双螺杆挤出机的单头转速大于差速非对称双螺杆挤出机的双头转速。

更进一步地，在本发明较佳的实施例中，差速非对称双螺杆挤出机的单头转速与差速非对称双螺杆挤出机的双头转速之比为2～4：1。

更进一步地，在本发明较佳的实施例中，差速非对称双螺杆挤出机的单头转速为120r/min，差速非对称双螺杆挤出机的双头转速为60r/min。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述差速非对称双螺杆挤出机的螺杆直径18～26mm；长径比为31～36：1。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，硝苯地平混合前过100～120目筛，然后干燥4～8h；混合挤出后过60～80目筛。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，硝苯地平避光进行粉碎、过筛。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，硝苯地平固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

S1.将硝苯地平避光过100目筛后干燥；

S2.将硝苯地平和载体按比例通过机械混合均匀后，得到物理混合物；硝苯地平的质量百分比为10％～50％；

S3.将物理混合物通过差速非对称双螺杆挤出机挤出，经冷却粉碎，即得；挤出机的加工温度为120～180℃，挤出机转速为40～200r/min。

使用上述方法制得的硝苯地平固体分散体，也在本发明的保护范围之内

本发明还提供了一种含硝苯地平的药物制剂，所述药物制剂包含上述硝苯地平固体分散体，以及包含药学上可接受的辅料。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)硝苯地平固体分散体制备中物料的分散均匀度，对其稳定和溶出度都有很大影响：本发明所采用的设备为差速非对称双螺杆挤出机，相比与传统引入非对称的结构和运动，即双螺杆结构、转速不同，使得物料在变化的运动空间内流动，受到拉伸力场及混沌混合的作用，提高熔融效率和混合效果。

(2)本发明载药量高，利用热熔挤出制备的硝苯地平固体分散体，硝苯地平由原来的结晶态通过与聚维酮结合而转变为无定形态后可大量溶解于水中，溶出度大幅提高，大大提高了硝苯地平的生物利用度得以提高；另外，硝苯地平与聚维酮以化学键结合，性能稳定，避免了长时间放置出现变质的情况；而且，在制备过程也可加入其他辅料用以制备成药，对硝苯地平的成药制备提供了简单的方法。

(3)本发明的方法操作简单，不需要复杂的制备过程和后续处理步骤，有利于实现产业化。

附图说明

图1是硝苯地平(NEP)、载体聚维酮(PVP-VA64)、物理混合物(PM-VA64)和硝苯地平固体分散体(SD-VA64)的红外图谱。

图2是硝苯地平(NEP)、载体聚维酮(PVP-VA64)、物理混合物(PM-VA64)和硝苯地平固体分散体(SD-VA64)的XRD图谱。

图3是不同比例硝苯地平固体分散体的溶出度曲线。

图4是差速非对分双螺杆和普通双螺杆挤出机所得固体分散体溶出度曲线，其中，NEP为硝苯地平，PVP-VA64为载体聚维酮，SD-普通为普通双螺杆挤出机，SD-差速为差速非对称双螺杆挤出机。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

实施例1硝苯地平固体分散体的制备

1、硝苯地平固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

S1.称取避光过100目筛后的硝苯地平300g和聚维酮PVP-VA64700g，在60℃的条件下干燥6h；

S2.将硝苯地平和聚维酮PVP-VA64在密闭容器内进行机械混合15min，得到物理混合物；

S3.在预设好的机筒一到六区的各段温度分别为150℃、160℃、165℃、175℃、175℃、165℃的差速非对称双螺杆挤出机上，以单双头螺杆转速为120/60r/min挤出，将挤出物经冷却粉碎，过80目筛，即可得到硝苯地平固体分散体。

2、结果

图1和图2分别为硝苯地平(NEP)、载体聚维酮(PVP-VA64)、物理混合物(PM-VA64)和硝苯地平固体分散体(SD-VA64)的红外图谱和XRD图谱。

如图1所示，药物硝苯地平固体分散体的C＝O特征峰从1679cm^-1红移至1681cm^-1，且峰形变宽，强度变弱，此外3331cm^-1处的N-H峰在硝苯地平固体分散体中消失。

如图2所示，硝苯地平为典型的晶体化合物，在8.086°、10.392°、11.746°、14.637、16.208°、17.010°、19.550°、24.597°处均存在明显的晶体衍射峰。在物理混合物中，药物的结晶峰都存在，而在固体分散体中，药物的衍射峰几乎消失，呈现载体性质，说明硝苯地平由原来的结晶态，通过与聚维酮以化学键结合而成功转变为无定形态。

实施例2以不同比例制备硝苯地平固体分散体

1、制备方法

按表1的比例分别称取相应质量的硝苯地平和PVP-VA64，然后参照实施例1的制备方法，将硝苯地平和PVP-VA64在密闭容器内进行机械混合15min，得到物理混合物；在预设好的机筒一到六区的各段温度分别为150℃、160℃、165℃、175℃、175℃、165℃的差速非对称双螺杆挤出机上，以单双头螺杆转速为120/60r/min挤出，将挤出物经冷却粉碎，过80目筛，得到以不同比例原料制得的硝苯地平固体分散体。

表1硝苯地平和PVP-VA64的质量分数

名称	1	2	3	4	5
						硝苯地平(g)	100	200	300	400	500
PVP-VA64(g)	900	800	700	600	500

2、结果

图3为不同比例硝苯地平固体分散体的溶出度曲线。由图3可看出，在硝苯地平和载体聚维酮PVP-VA64的比例为3：7时，能在最短时间达到最大的溶出度。

实施例3以普通双螺杆挤出机制备硝苯地平固体分散体

1、除了将差速非对称双螺杆挤出机替换为普通双螺杆挤出机外，参照实施例1的方法，制备硝苯地平固体分散体，包括以下步骤：

S1.称取避光过100目筛后的硝苯地平300g和聚维酮PVP-VA64700g，在60℃的条件下干燥6h；

S2.将硝苯地平和聚维酮PVP-VA64在密闭容器内进行机械混合15min，得到物理混合物；

S3.在预设好的机筒一到六区的各段温度分别为150℃、160℃、165℃、175℃、175℃、165℃的普通双螺杆挤出机上，以螺杆转速为120r/min挤出，将挤出物经冷却粉碎，过80目筛，制得硝苯地平固体分散体(SD-普通)。

2、结果

图4为差速非对分双螺杆和普通双螺杆挤出机所得固体分散体释放度曲线。结果如图4所示：本发明所采用的设备为差速非对称双螺杆挤出机，相比与传统引入非对称的结构和运动，即双螺杆结构、转速不同，使得物料在变化的运动空间内流动，受到拉伸力场及混沌混合的作用，提高熔融效率和混合效果，普通双螺杆挤出机所得固体分散体溶出度最高达到86％，而差速非对称双螺杆挤出机则达到97％，溶出度远远高于普通双螺杆挤出机。

实施例4硝苯地平固体分散体的稳定性研究

将实施例1、2、3的产品在加速条件下(40℃，75％RH)进行稳定性考察，于第0、1、2、3个月取样考察产品的性状、活性成分的含量。结果参见表2。

表2加速条件下硝苯地平固体分散体的稳定性考察

本发明提供的硝苯地平固体分散体以聚维酮为载体，通过差速非对称双螺杆挤出机制备，不仅可以提高硝苯地平在水中的溶解度，而且可以提高硝苯地平的光稳定性和热稳定性。

实施例5不同载体对硝苯地平固体分散体性能的影响研究

1、方法

药物和载体之间的相容性是影响热熔挤出的关键因素，同时对所制成的固体分散体性能产生明星影响。相容性是药物和载体之间在不发生化学作用下，分子间相互作用强弱的一个指标。溶解度参数可以精确评价化合物之间的相容性。根据溶解度参数原理δ²t＝δ²d+δ²p+δ²h，δ²t为总溶解度参数，δ²d为色散溶解度参数，δ²p为极性溶解度参数，δ²h为氢键溶解度参数。当两种化合物的溶解度参数差小于7时，显示出良好的相容性，大于10时可能回不相容。

2、结果

根据溶解度参数计算药物与载体的溶解度差，结果见表3。

表3药物和聚合物载体的溶解度参数计算

由表3可知，在本发明中，当载体选自PVP-VA64、PVP-S630、HPMCAS或PEG6000时，药物硝苯地平和聚合物载体显示出良好的生物相容性。

以上具体实施方式为便于理解本发明而说明的较佳实施例，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (11)

1.一种硝苯地平固体分散体的制备方法，其特征在于，所述硝苯地平固体分散体包含硝苯地平和至少一种载体，所述硝苯地平的质量分数为10％～50％；将硝苯地平和载体分别粉碎、过筛，按比例混合后，通过差速非对称双螺杆挤出机挤出制备而成；

所述载体为聚维酮。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝苯地平的质量分数为20％～40％。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述硝苯地平的质量分数为30％。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述载体为PVP-VA64。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述差速非对称双螺杆挤出机的加工温度为140～190℃。

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述差速非对称双螺杆挤出机的转速为40～200r/min。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述差速非对称双螺杆挤出机的螺杆直径18～26mm；长径比为31～36：1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝苯地平混合前过100～120目筛，然后干燥4～8h；混合挤出后过60～80目筛。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝苯地平避光进行粉碎、过筛。

10.使用权利要求1～9任一所述方法制得的硝苯地平固体分散体。

11.一种含硝苯地平的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含如权利要求10所述的硝苯地平固体分散体，以及包含药学上可接受的辅料。

Images