CN109705101B - 一种吡唑三唑磺酰胺类化合物及其溶剂热合成方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种吡唑三唑磺酰胺类化合物及其溶剂热合成方法，还涉及该类化合物的应用。本发明使用芳胺、腈类化合物和磺酰氯作为主导原料、铜盐作为催化剂、有机碱或无机碱作为碱性试剂，并利用溶剂热合成方法合成了一系类吡唑三唑磺酰胺类新型化合物，并对此类化合物的抑菌、杀虫、除草等活性进行了测试，都取得了较好的效果。

Description

一种吡唑三唑磺酰胺类化合物及其溶剂热合成方法与应用

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种吡唑三唑磺酰胺类化合物及其溶剂热合成方法，还涉及该类化合物在抑菌、杀虫和除草生物活性中的应用。

背景技术

近年来，由于现代农业和环境保护对农药的要求日益提高，已经由传统的杀死转变成为生物调控。杂环化合物由于其多变的结构和广泛的生物活性使得其在农药的开发中受到广泛的关注，尤其是含氮杂环吡唑类化合物因具有杀菌、除草、抗癌、抗炎等多样性的生物活性而受到广泛关注。Faidalla等开发了一系列的3-三氟甲基吡唑类化合物，经初步测试这些化合物的生物活性后，发现它们在抗菌上有着显著功效。1,2,4-三唑类化合物因具有抗癌、杀菌、杀虫、抗病毒、除草、植物生长调节等生物活性而被广泛的应用于农药和医药研究，三唑分子结构中引入N、P、S等杂原子或杂环对功能性将十分有利，不同基团的变化或修饰可开发出活性更高的农药和医药结分子。自20世纪60年代初期荷兰N.V-PnlipnDnphan公司开发具有内吸性抑菌剂威菌磷以来，短短的几十年间开发出了数十个高效低毒的农药品种，如抑菌剂三唑酮、烯唑醇、亚胺唑等。传统合成三唑化合物的方法主要为铜催化炔烃与三甲基硅基叠氮的环加成反应，以及钯催化β-溴代乙烯与叠氮钠的偶联反应，这些合成方法大多反应步骤较多，原料不易得，底物范围也有限。

磺酰胺类化合物在药物化学领域具有重要意义，它们具有很强的生物活性，不仅具有抗菌活性，而且能够抑制某些重要的酶从而抑制氨基酸的合成。磺酰胺类化合物因为具有广泛的药理作用而成为一类重要的化学治疗药物。同时苯磺酰胺基团也是一个具有广泛生物活性的药物片段，磺酰胺类药物是一类较早开发的抗菌药，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均具有很高的抑制活性，分子中的磺酰胺基团是其重要的药效团。例如磺菌胺就是一种土壤处理杀菌剂，对芸苔根肿菌，镰孢属、疫霉属、腐霉属、丝核菌属的多种病菌具有很好的防治效果。

目前，磺酰胺类化合物合成操作步骤较繁杂，选择性比较差，要生成目标产物需要更加苛刻控制反应条件，后处理较为困难，能源和原料都消耗较大，终产物的产率往往比较低，不利于工业化批量生产。

目前在吡唑环1,5-位上引入烷基、芳基和其他杂环衍生物的报道比较多，但在3-位引入三唑结构的比较少，而在带有吡唑三唑结构中引入磺酰胺这类官能团的更为罕见。

溶剂热合成方法已经被用于制备了纳米棒状的TiO₂光催化剂、Fe₃O₄空心磁性纳米颗粒及金属有机框架多孔材料(MOFs)的研究。但溶剂热合成方法用于磺酰胺类化合物的合成未见报道，用于吡唑三唑磺酰胺类化合物的合成也未见报道。

发明内容

本发明申请人在总结文献的基础上，依据不同活性的官能团在同一分子中聚集能明显改善化合物的生物活性的这一药物活性叠加原理，将吡唑三唑类化合物的除草活性、杀虫活性与磺酰胺类化合物超强的抑菌活性结合起来，使用芳胺、腈类化合物和磺酰氯作为主导原料、铜盐作为催化剂、有机碱或无机碱作为碱性试剂，利用溶剂热合成方法合成了一系类吡唑三唑磺酰胺类新型化合物，并对此类化合物的抑菌、杀虫、除草活性进行了测试，都取得了较好的效果。

基于以上考虑，本发明根据活性结构拼接原理在吡唑环上的3-位引入三唑结构在5-位引入磺酰胺键，成功合成了一系列绿色环保的、多功能的、强药效的、结构新颖的药物化合物—吡唑三唑磺酰胺类化合物，达到一个分子上连接多个具有药物活性的基团减少农药用量的目的，并提供了具体的合成方法，该合成方法可以根据实际情况，改变不同的反应条件和反应进料配比合成不同结构的衍生物。

溶剂热合成方法能将原料和有机溶剂置于高温高压密闭容器中反应，不仅可以有效防止有毒物质的挥发，还使反应物的溶解、分散以及化学反应活性大大提高。溶剂合成法产率通常比普通回流法的产率高，这是因为高温加热时，反应釜中的有机溶剂会变成蒸汽，反应釜中的压力变得非常大，此时反应釜中的溶剂与反应物剧烈沸腾。在剧烈的翻转沸腾情况下反应物分子之间的碰撞程度远高于常压下的机械搅拌，这使得各个化学分子碰撞概率大大增加致使反应物之间能更高效的结合生成高产率的目标产物。溶剂热合成方法克服了反应原料受热不均匀的缺点，缩短反应时间，提高反应效率，有加热速度快，加热均匀，无温度梯度，无滞后效应等优点，是一种非常有效的提高合成效率的有机合成方法。

基于以上考虑，本发明主要有五个目的：

本发明的第一个目的是提供一种吡唑三唑磺酰胺类化合物，其结构式为：

所述R₁选自取代的苯基、未取代的苯基、取代萘基和未取代萘基中的一种，所述取代苯基是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基或三氟甲基；所述取代萘基是单取代，取代的位置是α-位或β-位，取代的基团为卤素、烷基、烷氧基或硝基；

所述R₂为饱和烷基、不饱和烷基或卤代饱和烷基、取代的苯基、未取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、取代的噻吩基、吡啶基、吡嗪基、饱和烷基、不饱和烷基、喹啉基或吲哚基，所述取代的苯基是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基、卤素或硝基；所述取代的呋喃基是单取代，取代基的位置是呋喃环的α-位或者β-位，取代的基团为烷基、烷氧基或者卤素；所述取代的噻吩基是单取代，取代的位置是噻吩的α-位或者β-位，取代的基团为卤素；

所述R₃选自饱和烷基、N,N-二甲胺基、卤代烷基、取代的苯基、未取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、取代噻吩基、喹啉基或吲哚基，所述取代的苯基是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或硝基；所述取代的噻吩基是单取代，取代基的位置是噻吩的α-位或者β-位，取代的基团为烷基、硝基或者卤素；

作为优选，所述的R₁为：

其中X为卤素，优选为Cl；

优选的，R₂选自以下基团中的任意一种：未取代苯基、

ClCH₂CH₂CH₂、CH₃OCH₂CH₂、

其中X为卤素；

优选的，R₃选自以下基团中的任意一种：

本发明的第二个目的在于提供一种合成上述结构式化合物的方法，此方法高效、环保、简便、成本低。

为实现本发明第二个目的，本发明的技术方案为：

一种合成上述结构式的吡唑三唑磺酰胺类化合物的方法，其合成路径如下所示：

具体操作步骤如下：

(一)在反应容器中加入化合物(Ⅰ)、无水乙醇和三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入盐酸羟胺，在65-90℃下回流90min-180min(优选为在80℃下回流120min)，反应完成后使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，蒸干其中的乙酸乙酯得到化合物(Ⅱ)；

(二)将化合物(Ⅱ)加入到聚四氟乙烯内衬中，再向其中加入腈类化合物R₂C≡N、催化剂、碱性试剂A和DMSO，把内衬加盖后装入高压反应釜中，然后将高压反应釜密封放入100-150℃烘箱反应600min-900min(优选为在120℃烘箱反应720min)，待反应停止后，使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水MgSO₄干燥后，抽滤，滤液使用硅胶吸附并干法制样，经柱层析法提纯产物，得到化合物(Ⅲ)；

(三)在聚四氟乙烯内衬中加入化合物(Ⅲ)、有机溶剂，冰浴条件下缓慢加入碱性试剂B，磁力搅拌至无任何气泡产生，反应结束后快速将磺酰氯衍生物

加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬加盖后放入高压反应釜中，最后将高压反应釜密封放入70℃-250℃烘箱反应120min-360min，待反应结束，温度降到室温后，将反应液倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到棕黄色粘稠油状物体，向其中加入饱和Na₂CO₃溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质，再向其中加入乙酸乙酯和水萃取，再往萃取后的有机相中加入无水MgSO₄干燥，最后过滤，滤液使用硅胶粉吸附并干法制样，最后通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(Ⅳ)；

所述化合物(Ⅰ)的结构式为

其中R₁、R₂、R₃如前所述；

所述步骤(一)中所述化合物(Ⅰ)、盐酸羟胺和三乙胺的加入量比例为1mmol：1-2mmol：0.3-0.8mL，优选为1mmol：1.2mmol：0.5mL，无水乙醇与三乙胺的体积比为(2-6):1，优选为4:1；

步骤(二)中所述催化剂、化合物(Ⅱ)、碱性试剂A、DMSO和腈类化合物加入量的比例为1mmol：8-12mmol：3-10mL：15-25mL：10-15mmol；优选为1mmol：10mmol：5mL：20mL：12mmol；

步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：1-2.3mmol；

进一步的，所述步骤(二)中聚四氟乙烯内衬的容积与化合物(Ⅱ)用量比为5-20L：1mol，优选为10L：1mol；

进一步的，所述步骤(三)中聚四氟乙烯内衬的容积与化合物(Ⅲ)用量比为30-70L：3mol，优选为50L：3mol。

进一步的，所述步骤(二)中的催化剂选自CuCl₂、Cu(NO₃)₂、CuSO₄与Cu(OAc)₂中的任意一种；

优选的，所述催化剂为Cu(OAc)₂或者Cu(NO₃)₂，最优选为Cu(OAc)₂；

所述步骤(二)中的碱性试剂A选自DMAP、四甲基乙二胺、吡啶与三乙胺中的任意一种；

优选的，所述碱性试剂A为三乙胺或者吡啶，最优选为三乙胺；

所述步骤(三)中的碱性试剂B选自NaH、LiOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH、Cs₂CO₃、Ca(OH)₂与CaCO₃中的任意一种；

所述步骤(三)中的有机溶剂选自甲酰胺、乙腈、DMF、DMSO、乙酸乙酯、二氯甲烷、溴乙烷、四氢呋喃、环己烷与丁酮中的任意一种；

进一步的，所述腈类化合物为苯甲腈、2-丁烯腈或4-氰基吡啶。

优选的，所述磺酰氯衍生物为对甲基苯磺酰氯、N,N-二甲胺基磺酰氯或2-氯-乙磺酰氯。

进一步的，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：1-1.3mmol(优选为1mmol：3-6mL：1mmol：1-1.15mmol)，合成方法中最后反应釜密封放入70℃-110℃烘箱反应120min-360min(优选为90℃烘箱中反应240min)，所述碱性试剂B为Na₂CO₃、Cs₂CO₃或者K₂CO₃，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丁酮或二氯甲烷。

进一步的，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：2-2.3mmol(优选为1mmol：3-6mL：1mmol：2.1mmol)，合成方法中最后将反应釜密封放入110℃-150℃烘箱反应120min-360min(优选为120℃烘箱中反应240min)，所述碱性试剂B为Na₂CO₃、Cs₂CO₃或者K₂CO₃，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丁酮或二氯甲烷。

进一步的，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：1-1.3mmol(优选为1mmol：3-6mL：1mmol：1-1.15mmol)，合成方法中最后将反应釜密封放入150℃-200℃烘箱反应120min-360min(优选为180℃烘箱中反应240min)，所述碱性试剂B为NaH、NaOH、LiOH或者KOH，所述有机溶剂为甲酰胺、DMF或者DMSO。

进一步的，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：2-2.3mmol(优选为1mmol：3-6mL：1mmol：2.1mmol)，合成方法中最后将反应釜密封放入200℃-250℃烘箱反应120min-360min(优选为220℃烘箱中反应240min)，所述碱性试剂B为NaH、NaOH、LiOH或者KOH，所述有机溶剂为甲酰胺、DMF或者DMSO。

进一步的，所述步骤(二)中柱层析所用洗脱剂为体积比1:4的乙酸乙酯与石油醚混合物。

进一步的，所述步骤(三)中柱层析所用洗脱剂为体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合物。

进一步的，所述步骤(三)中萃取的萃取液为体积比为1:3乙酸乙酯和水混合物。

进一步的，所述步骤(二)和(三)中干法制样用于吸附样品的硅胶粉质量与原料(指“滤液”)的质量比为1:1.2。

所述化合物(I)的制备方法按照参考文献：徐恒涛，张彦祥，王洪东.氟虫腈原药的合成工艺探索[J],医药化工,2017,12(43):174-176的方法制备得到，路径如下：

本发明的第三个目的在于提供上述吡唑三唑磺酰胺类化合物在抑菌药物中的应用，为实现本发明的第三个目的，将本发明制备得到的吡唑三唑磺酰胺类衍生物用于革兰氏阳性菌(链球菌)的抑菌活性测试，具有良好的防治效果。

本发明的第四个目的在于提供上述吡唑三唑磺酰胺类化合物在防治直翅目、缨翅目、同翅目、异翅目、鳞翅目、鞘翅目和双翅目有害昆虫药物中的应用，本发明首选螨类害虫(桔全爪螨)作为其杀虫活性的测试对象，取得了较好的防治效果。

本发明的第五个目的在于提供上述吡唑三唑磺酰胺类化合物在防除禾本科杂草和/或阔叶杂草药物中的应用。

为实现本发明的第五个目的，将本发明制备得到的吡唑三唑磺酰胺类衍生物用于野燕麦、狗尾巴草、看麦娘、稗草、香蓼、草龙以及田菁等的防除，其中首选禾本科狗尾巴草作为除草活性的实验对象，取得了较好的防治效果。

本发明通过活性结构拼接原理设计合成上述结构式的吡唑三唑磺酰胺类化合物，希望在抑菌、防治有害昆虫(特别是螨类害虫)、除草方面有实际的应用价值，通过活性测试都取得了良好的抑菌效果、杀虫效果及除草效果。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果如下：

(1)本发明对吡唑环的5位氨基进行结构修饰引入磺酰胺键，又在吡唑环3位引入三唑结构以及在4位引入三氟甲基亚磺酰基，合成了一系类带有吡唑三唑和磺酰胺类化合物，实现了吡唑类化合物、三唑化合物和磺酰胺类化合物结构的有机结合，并提供了一类结构新颖的吡唑三唑磺酰胺类化合物；

(2)在合成方法上，克服了以前合成方法上的耗能大、后处理繁杂、产率低和合成结构单一化合物的问题，本发明用醋酸铜等作为催化剂，三乙胺作为碱性试剂首先合成三唑结构，再用氢化钠等碱试剂和乙酸乙酯等有机试剂合成一系列的含吡唑三唑磺酰胺类化合物，该路线合成中间产物稳定无毒，后处理方便。

(3)本发明在合成反应过程中使用了溶剂热合成方法将原料和有机溶剂置于高温高压密闭容器中反应，不仅可以有效防止有毒物质的挥发，还使反应物的溶解、分散均匀以及化学物质反应活性大大提高，使得合成此类吡唑三唑磺酰胺类化合物的产率有了很大的提高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些具体实施例不以任何方式限制本发明的保护范围。

以下实施例1-3中的化合物(I₁-I₃)

为申请人按照发明内容中描述的参考文献：徐恒涛，张彦祥，王洪东.氟虫腈原药的合成工艺探索[J],医药化工,2017,12(43):174-176的方法自制得到。

以下实施例中所用聚四氟乙烯内衬的容积均为100mL。

以下实施例中干法制样时用于吸附样品的硅胶粉质量与相应“滤液”的质量比为1:1.2。

实施例1.吡唑三唑磺酰胺类化合物(IV_a1-IV_d1)的合成

IV_a1-IV_d1合成路线图：

(1)化合物(I₁)的制备：以对氯苯胺、2,3-二氰基丙酸乙酯和三氟甲基亚磺酰氯为原料参照参考文献：徐恒涛，张彦祥，王洪东.氟虫腈原药的合成工艺探索[J],医药化工,2017,12(43):174-176的方法自制得5-氨基-1-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲腈(I₁)。

(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 5-氨基-1-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲腈(I₁)、20mL无水乙醇和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取三次，收集三次萃取的有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物5-氨基-1-(4-氯-苯基)-N-羟基-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲脒(II₁)粘稠液体，步骤(2)的收率：92.4％。

(3)将10mmol 5-氨基-1-(4-氯-苯基)-N-羟基-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ₁)加入到100mL聚四氟乙烯内衬中，再向其中加入12mmol的苯甲腈、1mmol醋酸铜、5mL三乙胺和20mL DMSO。把内衬装入高压反应釜中，反应釜密封后放入烘箱，在120℃下反应720min。停止反应后，使用乙酸乙酯萃取三次，收集三次萃取的有机相，用无水MgSO₄干燥后，抽滤，滤液使用硅胶吸附并干法制样，使用体积比1:4的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，经柱层析法提纯产物，得到化合物2-(4-氯-苯基)-5-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₁)，步骤(3)的收率：96.8％。

(4)(Ⅳ_a1)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入2-(4-氯-苯基)-5-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₁)(6mmol)、25mL溶剂乙酸乙酯，冰浴条件下向其中缓慢加入碱性试剂K₂CO₃(6mmol)，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将对甲基苯磺酰氯(6.9mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为240min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙酸乙酯，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na₂CO₃溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO₄干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(IV_a1)，步骤(4)的收率：98.6％。mp:175.5～176.8℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:13.5(s,1H,N-H),7.80(s,2H,Ar-H),7.74(s,2H,Ar-H),7.68(s,2H,Ar-H),7.56(s,2H,Ar-H),7.34(s,2H,Ar-H),7.28(s,2H,Ar-H),7.14(s,1H，Ar-H),4.13(s,1H,N-H),1,28(m,3H,C-H₃).Anal.calc.for C₂₅H₁₈ClF₃N₆O₃S₂:C,49.37；H,3.15；N,14.24；foundC,49.32；H,3.12；N,14.19。

(Ⅳ_b1)的合成：将(Ⅳ_a1)的合成过程中加入的对甲基苯环酰氯的用量改为12.6mmol，反应温度为120℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(IV_a1)的合成，得到产物(IV_b1)，步骤(4)的收率：98.4％。mp:183.6～185.1℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.5(s,1H,N-H),7.82(s,4H,Ar-H),7.64(s,2H,Ar-H),7.48(s,2H,Ar-H),7.36(s,4H,Ar-H),7.32(s,2H,Ar-H),7.30(s,2H,Ar-H),7.20(s,2H,Ar-H),7.17(s,1H,Ar-H),1,28(m,6H,C-H₃).calc.for C₃₂H₂₄ClF₃N₆O₅S₃:C,50.52；H,3.48；N,11.44；found C,50.48；H,3.51；N,11.40。

(Ⅳ_c1)的合成：将(Ⅳ_a1)的合成过程中使用的K₂CO₃替换为碱性较强的NaH，乙酸乙酯替换为极性较大的甲酰胺，反应温度为180℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a1)的合成，得到产物(Ⅳ_c1)，步骤(4)的收率：92.5％。mp:177.6～179.4℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:11.8(s,1H,N-H),7.80(s,2H,Ar-H),7.51(s,2H,Ar-H),7.47(s,2H,Ar-H),7.38(s,2H,Ar-H),7.32(s,2H,Ar-H),7.20(s,2H,Ar-H),7.14(s,1H，Ar-H),5.63(s,1H,C-H),4.2((s,1H,N-H),1,26(m,3H,C-H₃).calc.for C₂₄H₁₉ClN₆O₂S:C,58.51；H,3.84；N,16.23；found C,58.47；H,3.82；N,16.20。

(Ⅳ_d1)的合成：将(Ⅳ_a1)的合成过程中加入的对甲基苯环酰氯的用量改为12.6mmol，且使用碱性较强的NaH替代K₂CO₃，用极性较大的甲酰胺替代溶剂乙酸乙酯，反应温度为220℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a1)的合成，得到产物(Ⅳ_d1)，步骤(4)的收率：98.8％。mp:184.3～185.8℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.7(s,1H,N-H),7.80(s,4H,Ar-H),7.51(s,2H,Ar-H),7.45(s,4H,Ar-H),7.36(s,2H,Ar-H),7.31(s,2H,Ar-H),7.20(s,2H,Ar-H),7.14(s,1H，Ar-H),5.63(s,1H,C-H),1,48(m,6H,C-H₃).calc.for C₃₁H₂₅ClN₆O₄S₂:C,56.91；H,3.73；N,13.34；found C,56.88；H,3.70；N,13.33。

实施例2.吡唑三唑磺酰胺类化合物(Ⅳ_a2-Ⅳ_d2)的合成

Ⅳ_a2-Ⅳ_d2合成路线图：

(1)化合物(I₂)：以对异丙基苯胺、2,3-二氰基丙酸乙酯和三氟甲基亚磺酰氯为原料参照参考文献：徐恒涛，张彦祥，王洪东.氟虫腈原药的合成工艺探索[J],医药化工,2017,12(43):174-176的方法自制得5-氨基-1-(4-异丙基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲腈(I₂)。

(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 5-氨基-1-(4-异丙基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲腈(I₂)、20mL无水乙醇和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取三次，收集三次萃取的有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物5-氨基-N-羟基-1-(4-异丙基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲脒(II₂)粘稠液体，步骤(2)的收率：93.5％。

(3)将10mmol 5-氨基-N-羟基-1-(4-异丙基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲脒(II₂)粘稠液体加入到100mL聚四氟乙烯内衬中，再向其中加入12mmol的2-丁烯腈、1mmol醋酸铜、5mL三乙胺和20mL DMSO。把内衬装入高压反应釜中，反应釜密封后放入烘箱，在120℃下反应720min。停止反应后，使用乙酸乙酯萃取三次，收集三次萃取的有机相，用无水MgSO₄干燥后，抽滤，滤液使用硅胶吸附并干法制样，使用体积比1:4的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，经柱层析法提纯产物，得到化合物2-(4-异丙基-苯基)-5-(5-丙烯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₂)，步骤(3)的收率：94.6％。

(4)(Ⅳ_a2)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入2-(4-异丙基-苯基)-5-(5-丙烯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₂)(6mmol)、25mL四氢呋喃，冰浴条件下向其中缓慢加入Na₂CO₃(6mmol)，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将N,N-二甲胺基磺酰氯(6.9mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为240min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂四氢呋喃，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na₂CO₃溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中依次加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO₄干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(Ⅳ_a2)，步骤(4)的收率：94.5％。mp:153.6～154.8℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:13.5(s,1H,N-H),7.24(s,2H,Ar-H),7.16(s,2H,Ar-H),6.47(d,1H,C-H),6.08(m,1H,C-H),4.32(s,1H,N-H),3.20(s,6H,C-H₃),2.44(m,1H，C-H),1.62(d,3H,C-H₃),1.22(m,6H,C-H₃).calc.for C₂₀H₂₄F₃N₇O₃S₂:C,45.28；H,4.35；N,18.44；found C,45.26；H,4.33；N,18.40。

(Ⅳ_b2)的合成：将(Ⅳ_a2)的合成过程中加入的N,N-二甲胺基磺酰氯的用量改为12.6mmol，反应温度为120℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a2)的合成，得到产物(Ⅳ_b2)，步骤(4)的收率：95.2％。mp:158.2～161.5℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.3(s,1H,N-H),7.43(s,2H,Ar-H),7.13(s,2H,Ar-H),6.41(d,1H,C-H),6.02(m,1H,C-H),2.81(s,12H,C-H₃),2.24(m,1H,C-H),1.82(d,3H,C-H₃),1.12(m,6H,C-H₃).calc.forC₂₂H₂₉F₃N₈O₅S₃:C,41.37；H,4.58；N,17.54；found C,41.35；H,4.55；N,17.52。

(Ⅳ_c2)的合成：将(Ⅳ_a2)的合成过程中使用的Na₂CO₃替代为碱性较强的NaOH，四氢呋喃替代为极性较大的DMF，反应温度为180℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a2)的合成，得到产物(Ⅳ_c2)，步骤(4)的收率：96.8％。mp:149.5～152.2℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:13.5(s,1H,N-H),7.31(s,2H,Ar-H),7.14(s,2H,Ar-H),6.44(d,1H,C-H),6.06(m,1H,C-H),6.30(s 1H,C-H)4.32(s,1H,N-H),3.42(s,6H,C-H₃),3.14(m,1H,C-H),1.28(d,3H,C-H₃),1.03(m,6H,C-H₃).calc.for C₁₉H₂₅N₇O₂S:C,54.72；H,6.26；N,23.40；found C,54.69；H,6.24；N,23.38。

(Ⅳ_d2)的合成：将(Ⅳ_a2)的合成过程中加入的N,N-二甲胺基磺酰氯的用量改为12.6mmol，且使用碱性较强的NaOH替代Na₂CO₃，用极性较大的DMF替代四氢呋喃，反应温度为220℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a2)的合成，得到产物(Ⅳ_d2)，步骤(4)的收率：97.6％。mp:157.5～159.7℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:13.5(s,1H,N-H),7.24(s,2H,Ar-H),7.15(s,2H,Ar-H),6.55(s,1H,C-H),6.36(d,1H,C-H),6.06(m,1H,C-H),3.32(s,12H,C-H₃),3.14(m,1H，C-H),1.28(d,3H,C-H₃),1.03(m,6H,C-H₃).calc.forC₂₁H₃₀N₈O₄S₂:C,48.42；H,5.27；N,21.24；found C,48.40；H,5.23；N,21.22。

实施例3.吡唑三唑磺酰胺类化合物(Ⅳ_a3-Ⅳ_d3)的合成

Ⅳ_a3-Ⅳ_d3合成路线图：

(1)化合物(I₃)：以对硝基苯胺、2,3-二氰基丙酸乙酯和三氟甲基亚磺酰氯为原料参照参考文献：徐恒涛，张彦祥，王洪东.氟虫腈原药的合成工艺探索[J],医药化工,2017,12(43):174-176的方法自制得5-氨基-1-(4-硝基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲腈(I₃)。

(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 5-氨基-1-(4-硝基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲腈(I₃)、20mL乙醇溶液和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取三次，收集三次萃取的有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物5-氨基-N-羟基-1-(4-硝基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲脒(II₃)粘稠液体，步骤(2)的收率：95.2％。

(3)将10mmol 5-氨基-N-羟基-1-(4-硝基-苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲脒(II₃)粘稠液体加入到100mL聚四氟乙烯内衬中，再向其中加入12mmol的4-氰基吡啶、1mmol醋酸铜、5mL三乙胺和20mL DMSO。把内衬装入高压反应釜中，反应釜密封后放入烘箱，在120℃下反应720min。停止反应后，使用乙酸乙酯萃取三次，收集三次萃取的有机相，用无水MgSO₄干燥后，抽滤，滤液使用硅胶吸附并干法制样，使用体积比1:4的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，经柱层析法提纯产物，得到化合物2-(4-硝基-苯基)-5-(5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₃)，步骤(3)的收率：95.2％。

(4)(Ⅳ_a3)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入2-(4-硝基-苯基)-5-(5-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₃)(6mmol)、25mL丁酮，冰浴条件下向其中缓慢加入Cs₂CO₃(6mmol)，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将2-氯-乙磺酰氯(6.9mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为240min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂丁酮，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na₂CO₃溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中依次加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO₄干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(Ⅳ_a3)，步骤(4)的收率：97.2％。mp:163.5～165.8℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.5(s,1H,N-H),8.35(s,2H,Py-H),7.84(s,2H,Ar-H),7.60(s,2H,Py-H),7.60(s,2H,Ar-H),5.35(s,1H,N-H),4.16(t,2H,C-H₂),3.76(m,2H,C-H₂).calc.forC₁₉H₁₄ClF₃N₈O₅S₂:C,38.32；H,2.34；N,19.16；found C,38.30；H,2.36；N,19.17。

(Ⅳ_b3)的合成：将(Ⅳ_a3)的合成过程中加入的2-氯-乙磺酰氯的用量改为12.6mmol，反应温度为120℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a3)的合成，得到产物(Ⅳ_b3)，步骤(4)的收率：93.4％。mp:168.2～169.9℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.5(s,1H,N-H),8.45(s,2H,Py-H),8.15(s,2H,Ar-H),7.62(s,2H,Py-H),7.45(s,2H,Ar-H),3.64(m,4H,C-H₂),3.16(m,4H,C-H₂).calc.for C₂₁H₁₇Cl₂F₃N₈O₇S₃:C,35.15；H,2.39；N,15.62；found C,35.13；H,2.41；N,15.64。

(Ⅳ_c3)的合成：将(Ⅳ_a3)的合成过程中使用的Cs₂CO₃替代为碱性较强的KOH，用DMSO替代丁酮，反应温度为180℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a3)的合成，得到产物(Ⅳ_c3)，步骤(4)的收率：92.2％。mp:164.4～166.3℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.5(s,1H,N-H),8.55(s,2H,Py-H),8.14(s,2H,Ar-H),7.72(s,2H,Py-H),7.44(s,2H,Ar-H),6.43(s,1H,C-H),5.24(s,2H,N-H),3.44(m,2H,C-H₂),2.86(m,2H,C-H₂).calc.forC₁₈H₁₅ClN₈O₄S:C,45.33；H,3.12；N,23.40；found C,45.34；H,3.10；N,23.38。

(Ⅳ_d3)的合成：将(Ⅳ_a3)的合成过程中加入的2-氯-乙磺酰氯的用量改为12.6mmol，且使用碱性较强的KOH替代Cs₂CO₃，用DMSO替代丁酮，反应温度为220℃，反应时间为240min，其他操作过程和试剂用量完全同(Ⅳ_a3)的合成，得到产物(Ⅳ_d3)，步骤(4)的收率96.5％。mp:173.4～175.7℃.¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.5(s,1H,N-H),8.65(s,2H,Py-H),8.22(s,2H,Ar-H),7.52(s,2H,Py-H),7.24(s,2H,Ar-H),6.53(s,1H,C-H),3.64(m,4H,C-H₂),3.36(m,4H,C-H₂).calc.for C₂₀H₁₈Cl₂N₈O₆S₂:C,39.94；H,3.02；N,18.63；found C,39.92；H,3.04；N,18.68。

对比实施例4吡唑三唑磺酰胺类化合物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d1)合成条件的探究

探究一、实施例1中步骤(3)合成2-(4-氯-苯基)-5-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₁)的温度为120℃、反应时间为720min，分别改变合成方法、催化剂和碱性试剂，其他操作与实施例1相同，考察不同反应条件对反应的影响。

(1)合成方法对实施例1中步骤(3)中合成产物(Ⅲ₁)反应的影响

以三乙胺作为碱性试剂、Cu(OAc)₂作为催化剂、反应温度为120℃、反应时间为720min，分别考察油浴加热回流法与溶剂热合成方法对实施例1中步骤(3)中合成产物(Ⅲ₁)反应的影响。

表1不同合成方法对实施例1中步骤(3)产物(Ⅲ₁)产率的影响

表中产物(Ⅲ1)产率为步骤(3)的产率。

从表1中可以看出产物(Ⅲ1)的产率受合成方法的影响比较大，用溶剂热合成方法比使用油浴加热回流法的产率更高。

(2)催化剂对实施例1中步骤(3)中合成产物(Ⅲ₁)反应的影响

以三乙胺作为碱性试剂、溶剂热合成方法、反应温度为120℃、反应时间为720min，分别使用同重量不同种类的催化剂CuCl₂、Cu(NO₃)₂、CuSO₄或Cu(OAc)₂进行反应，其他条件不变，考察其对步骤(3)产物(Ⅲ₁)产率的影响。

表2不同催化剂对实施例1中步骤(3)产物(Ⅲ₁)产率的影响

表中产物(Ⅲ₁)产率为步骤(3)的产率。

从表2中可以看出铜盐为催化剂能使反应进行，醋酸铜作为催化剂的产率最高可能是因为醋酸铜能较好的溶解在三乙胺中，催化性能提高。

(3)碱性试剂对实施例1中步骤(3)中合成产物(Ⅲ₁)反应的影响

以溶剂热为合成方法、反应温度为120℃、反应时间为720min和Cu(OAc)₂作为催化剂，分别采用等重量的Ca(OH)₂、LiOH、吡啶或三乙胺作为碱性试剂进行反应，其他条件不变，考察其对产物产率的影响。

表3碱性试剂对实施例1中步骤(3)产物(Ⅲ₁)产率的影响

表中产物(Ⅲ₁)产率为步骤(3)的产率。

从表3中可以看出Ca(OH)₂和LiOH的产率比较低是因为在高温高压下，无机碱的存在不利于该反应的进行，而有机碱中用三乙胺的产率高于吡啶。

通过以上探究试验可以看出：实施例1中步骤(3)合成2-(4-氯-苯基)-5-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺(Ⅲ₁)的最优条件为：三乙胺作为碱性试剂、Cu(OAc)₂作为催化剂、反应温度为120℃、反应时间为720min以及以溶剂热为合成方法。

探究二、控制实施例1中步骤(4)合成终产物(Ⅳ_a1)的反应温度为90℃、反应时间为240min，分别改变碱性试剂和有机溶剂的种类，其他条件不变，考察其对反应的影响，其他操作与实施例1相同。

(1)碱性试剂对合成(Ⅳ_a1)反应的影响

以乙酸乙酯为有机溶剂、反应温度为90℃、反应时间为240min，分别考察等重量的碱性试剂Na₂CO₃、吡啶、三乙胺、K₂CO₃对产物产率的影响。

表4不同碱试剂对产物(Ⅳa1)产率的影响

表中产物Ⅳ_a1产率为步骤(4)的产率。

从表4中看出有机碱吡啶和三乙胺不能很好促进磺酰胺化反应进行，而无机碱能够促进反应的进行，并且相同条件下使用K₂CO₃的产率高于Na₂CO₃。

(2)有机溶剂对合成(Ⅳ_a1)反应的影响

以K₂CO₃为碱性试剂、反应温度为90℃、反应时间为240min，分别考察等体积有机溶剂乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和无水乙醇对产物产率的影响。

表5不同有机溶剂对产物(Ⅳa1)产率的影响

表中产物Ⅳ_a1产率为步骤(4)的产率。

从表5中看出使用乙酸乙酯和四氢呋喃都能有效得到产物，其中使用乙酸乙酯的产率较高且毒性小后处理简单，反应物在二氯甲烷中的溶解性比较差，不利于反应的进行，其中无水乙醇会和磺酰氯反应生成相应的磺酰酯，所以产率较低。

通过探究实验得到步骤(4)合成终产物(Ⅳ_a1)的最优条件为：以K₂CO₃为碱性试剂、反应温度为90℃、反应时间为240min、有机溶剂为乙酸乙酯。

探究三、控制实施例1步骤(4)中合成终产物(Ⅳ_c1)的反应温度为180℃、反应时间为240min，分别考察碱性试剂和有机溶剂对反应的影响，其他操作与实施例1相同。

(1)碱性试剂对合成(Ⅳ_c1)反应的影响

以甲酰胺为有机溶剂、反应温度为180℃、反应时间为240min分别考察等重量碱性试剂LiOH、三乙胺、吡啶、NaH对产物产率的影响。

表6不同碱性试剂对产物(Ⅳ_c1)产率的影响

表中产物Ⅳ_c1产率为步骤(4)的产率。

从表6中看出有机碱吡啶和三乙胺很难使磺酰胺化反应进行，而无机碱能够促进反应的进行，并且相同条件下使用NaH的产率高于LiOH。

(2)有机溶剂对合成(Ⅳ_c1)反应的影响

以NaH为碱性试剂、反应温度为180℃、反应时间为240min、分别考察等体积有机溶剂甲酰胺、DMF、二氯甲烷和无水乙醇对产物产率的影响。

表7不同有机溶剂对产物(Ⅳ_c1)产率的影响

表中产物Ⅳ_c1产率为步骤(4)的产率。

从表7中看出使用甲酰胺和DMF时都能得到产物，其中极性较大的甲酰胺的产率较高且后处理简单，反应物在二氯甲烷中的溶解性比较差，不利于反应的进行，其中无水乙醇会和磺酰氯反应生成相应的磺酰酯，所以产率比较低。

通过探究实验得到合成终产物(Ⅳc₁)的最优条件为：以NaH为碱性试剂、反应温度为180℃、反应时间为240min、有机溶剂为甲酰胺。

探究四、考察实施例1中步骤(4)合成终产物(Ⅳ_b1和Ⅳ_d1)的进料比(步骤(3)产物(Ⅲ₁)与对甲基苯磺酰氯的摩尔比)对(Ⅳ_b1和Ⅳ_d1)合成产率的影响，其他条件不变。

(1)进料比对产物(Ⅳ_b1)产率的影响

以乙酸乙酯为有机溶剂，反应温度为120℃，反应时间为240min，K₂CO₃为碱性试剂，步骤(3)产物(Ⅲ₁)加入量6mmol，考察步骤(3)产物(Ⅲ₁)与对甲基苯磺酰氯的用量比为1mol:2.0mol、1mol:2.1mol、1mol:2.2mol和1mol:2.3mol对产物(Ⅳ_b1)产率的影响。

表8不同进料比对产物(Ⅳ_b1)产率的影响

表中产物Ⅳ_b1产率为步骤(4)的产率。

从表8中看出当进料比为1mol:2.1mol后，产物(Ⅳ_b1)的产率已经不再提高，故选择1mol:2.1mol作为最优进料比。

(2)进料比对产物(Ⅳ_d1)产率的影响

以甲酰胺为有机溶剂，NaH为碱性试剂，反应温度为220℃，反应时间为240min，步骤(3)产物(Ⅲ₁)加入量6mmol，考察步骤(3)产物(Ⅲ₁)与对甲基苯磺酰氯的加入量为1mol:2.0mol、1mol:2.1mol、1mol:2.2mol和1mol:2.3mol对产物(Ⅳ_d1)产率的影响。

表9不同进料比对产物(Ⅳ_d1)产率的影响

表中产物Ⅳ_d1产率为步骤(4)的产率。

从表9中看出当进料比小于1mol:2.1mol后，产物(Ⅳ_d1)的产率已经不再提高，故选择1mol:2.1mol作为合成(Ⅳ_d1)的最优进料比。

通过探究四得到合成步骤(4)合成终产物(Ⅳ_b1)的最优条件为：以K₂CO₃为碱性试剂、反应温度为120℃、反应时间为240min、有机溶剂为乙酸乙酯、参与反应的2-(4-氯-苯基)-5-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:2.1。

合成步骤(4)终产物(Ⅳ_d1)的最优条件为：以NaH为碱性试剂、反应温度为220℃、反应时间为240min、有机溶剂为甲酰胺、参与反应的2-(4-氯-苯基)-5-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:2.1。

探究五、考察油浴加热回流法和溶剂热合成法两种合成方法对实施例1步骤(4)中合成终产物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d1)的影响，其他操作步骤、反应温度、反应时间及试剂用量分别与实施例1步骤(4)中所合成相对应终产物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d1)相同。

表10油浴加热回流和溶剂热合成方法对终产物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d1)产率的影响

表中产物产率均为步骤(4)的产率。

从表10中看出相对于油浴加热回流法，使用溶剂热合成方法都能使终产物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d1)的产率大幅提高，故优择溶剂热合成方法为终产物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d1)的合成方法。

通过对比实施例1中所得终产物(Ⅳ_a1)与(Ⅳ_c1)的结构，我们发现(Ⅳ_c1)的结构中吡唑环4-位的三氟甲基亚磺酰基已经脱落，脱落原因是反应中使用了较强的碱性试剂NaH替代K₂CO₃，极性较大的甲酰胺替代乙酸乙酯。当强碱性试剂NaH和极性较强的溶剂甲酰胺共同存在于反应体系中并且加热至180℃以上时，整个体系的碱性极强且极性较强致使吡唑环4-位三氟甲基亚磺酰基脱落。当控制2-(4-氯-苯基)-5-(5-苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-三氟甲基亚磺酰基-2H-吡唑-3-基胺与对甲基苯磺酰氯的用量为1mol:2.0-2.3mol时，可直接合成双取代的磺酰胺衍生物(Ⅳ_b1)与(Ⅳ_d1)，所以，可通过控制碱性试剂、有机溶剂、反应温度以及参与反应物质的用量来合成不同结构的此类磺酰胺类衍生物。

实施例5.吡唑三唑磺酰胺类化合物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d3)对链球菌的抑菌活性研究

将实施例1-3所制的所有化合物Ⅳ_a1-Ⅳ_d1分别溶于DMSO中，预配成0.1％(m/v)(m/v＝g/mL，下同，不赘述)的浓度，然后用1％(m/v)醋酸蒸馏水溶液将每种化合物分别稀释到0.75、0.5、0.25、0.125mg/L 4种浓度作为供试样品，阳性对照药为三唑酮，三唑酮直接用1％(m/v)醋酸蒸馏水配制成0.75、0.5、0.25、0.125mg/L 4种浓度，阴性对照组为1％(m/v)醋酸溶液。用镊子将直径6mm的圆形灭菌滤纸片分别放入所配制的不同浓度溶液中，阴性对照组和阳性对照组同样操作，将这些纸片从溶液中取出贴到涂有革兰氏阳性菌链球菌的琼脂固体培养基上。然后将培养基置于恒温培养箱中，37℃下培养36h，取出后用游标卡尺准确测量所有抑菌圈直径，评价供试化合物的抑菌活性高低，++表示高活性，+表示中等活性，-表示活性较弱。试验结果见表11，可以看到，浓度为0.75mg/L时抑菌效果最佳的有Ⅳ_a1、Ⅳ_c1、Ⅳ_b2和Ⅳ_a3，浓度为0.5mg/L时抑菌效果最佳的有Ⅳ_a1、Ⅳ_c1、Ⅳ_a2、Ⅳ_c2、Ⅳ_d2、Ⅳ_d2、Ⅳ_a3和Ⅳ_c3，浓度为0.25mg/L时的抑菌效果好的只有Ⅳ_d1，而低浓度的化合物溶液对抑菌效果没有高浓度的好。

表11化合物Ⅳ_a1-Ⅳ_d3对链球菌的抑菌活性

实施例6.吡唑三唑磺酰胺类衍生物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d3)对桔全爪螨的杀虫活性研究

本实施例所制备的农药剂型为悬浮剂，以下所称“总质量”指“所制备的悬浮剂的总质量”。

先将占总质量5％的表面活性剂萘磺酸钠甲醛缩合物稀释于占总质量5％的防冻剂乙二醇中，并分别向该溶液中缓缓加入占总质量25％的水，在快速搅拌下向溶液中加入占总质量25％的实施例制备的吡唑三唑磺酰胺类衍生物及占总质量5％的助剂(助剂的组成为35wt％的防腐剂苯甲酸、25wt％消泡剂有机硅和40wt％增稠剂黄原胶)，加完后对其进行研磨，最后加入占总质量35％的水。实施例1-3的化合物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d3)均进行以上操作得到相应悬浮剂，将制备得到的悬浮剂再加水稀释分别制备出化合物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d3)浓度为100mg/L的稀释悬浮剂。

分别使用制备好的12组化合物的100mg/L的稀释悬浮剂进行玻片浸渍试验。在玻片双面胶带上放置供试桔全爪螨，然后在温度25±1℃的室内环境下放置2h，剔除死亡和不活泼的个体，记载活螨数。将带螨的一端分别浸入事先配好的各化合物的100mg/L浓度的稀释悬浮剂中，5s后取出，迅速用吸水纸吸干螨体及其周围多余的药液。然后将玻片在温度25±1℃，光照(L:D＝16h:8h)下培养4d，每24h检查1次并记录结果。用毛笔轻触其身体，以螨足不动者为死亡。每种化合物的稀释悬浮剂试验重复3次，结果取平均值。活性相对空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，死亡率100％～90％为A级，死亡率90％～70％为B级，死亡率70％～50％为C级，死亡率0％～50％为D级。测试结果见表12。

表12化合物Ⅳ_a1-Ⅳ_d3处理并培养4d后对桔全爪螨的活性

化合物

Ⅳ<sub>a1</sub>

Ⅳ<sub>b1</sub>

Ⅳ<sub>c1</sub>

Ⅳ<sub>d1</sub>

Ⅳ<sub>a2</sub>

Ⅳ<sub>b2</sub>

Ⅳ<sub>c2</sub>

Ⅳ<sub>d2</sub>

Ⅳ<sub>a3</sub>

Ⅳ<sub>b3</sub>

Ⅳ<sub>c3</sub>

Ⅳ<sub>d3</sub>

活性级别

B

A

A

A

A

B

A

C

B

A

A

B

从表12结果可知化合物Ⅳ_a1-Ⅳ_d3对桔全爪螨有较强的杀虫功效。

实施例7.吡唑三唑磺酰胺类衍生物(Ⅳ_a1-Ⅳ_d3)对狗尾巴草的除草活性研究

分别在12个培养罐中装满湿土1kg，保持土壤水分，每罐播种狗尾巴草种子30粒，深度5mm，在室温下生长若干天，生长到2叶期时，每罐分别滴加10～15滴实施例6制备的化合物Ⅳ_a1-Ⅳ_d3的100mg/L浓度的稀释悬浮剂，经过两天后观察狗尾巴草的死亡率，实验重复3次，结果取平均值。相关结果见表13。

表13化合物Ⅳ_a1-Ⅳ_d3对狗尾巴草的活性测试

化合物	Ⅳ<sub>a1</sub>	Ⅳ<sub>b1</sub>	Ⅳ<sub>c1</sub>	Ⅳ<sub>d1</sub>	Ⅳ<sub>a2</sub>	Ⅳ<sub>b2</sub>	Ⅳ<sub>c2</sub>	Ⅳ<sub>d2</sub>	Ⅳ<sub>a3</sub>	Ⅳ<sub>b3</sub>	Ⅳ<sub>c3</sub>	Ⅳ<sub>d3</sub>
													死亡率(％)	93.3	90.0	87.3	88.3	93.3	86.3	89.3	92.0	93.3	86.3	90.3	88.3

从表13结果可知化合物Ⅳ_a1-Ⅳ_d3对狗尾巴草具有较好的除草功效。

Claims (8)

1.一种吡唑三唑磺酰胺类化合物的合成方法，所述吡唑三唑磺酰胺类化合物的结构式如下：

所述的R₁为：

其中X为卤素；

所述的R₂选自以下基团中的任意一种：未取代的苯基、

Cl-CH₂CH₂CH₂-、CH₃OCH₂CH₂-、

其中X为卤素；

所述的R₃选自以下基团中的任意一种：

所述合成方法的步骤如下：

(一)在反应容器中加入化合物(Ⅰ)、无水乙醇和三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入盐酸羟胺，在65-90℃下回流90min-180min，反应完成后用乙酸乙酯萃取，收集有机相，蒸干乙酸乙酯得到化合物(Ⅱ)；

(二)将化合物(Ⅱ)加入到聚四氟乙烯内衬中，再向其中加入腈类化合物R₂-C≡N、催化剂、碱性试剂A和DMSO，把内衬加盖后装入高压反应釜中，然后将高压反应釜密封后在100-150℃下反应600min-900min，待反应停止后，使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥后，过滤，滤液使用硅胶吸附并干法制样，经柱层析法提纯产物，得到化合物(Ⅲ)；

(三)在聚四氟乙烯内衬加入化合物(Ⅲ)和有机溶剂，冰浴条件下缓慢加入碱性试剂B，磁力搅拌至无任何气泡产生，反应结束后将磺酰氯衍生物

加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬加盖后放入高压反应釜中，最后将高压反应釜密封，在70℃-250℃下反应120min-360min，待反应结束，温度降到室温后，除去有机溶剂，得到棕黄色粘稠油状物体，去除其中的酸性杂质，再向其中加入乙酸乙酯和水萃取，萃取后的有机相干燥，过滤，滤液使用硅胶粉吸附并干法制样，最后通过柱层析法分离提纯产物，得到产物；

所述化合物(Ⅰ)的结构式为

步骤(一)中所述化合物(Ⅰ)、盐酸羟胺和三乙胺的加入量比例为1mmol：(1-2)mmol：(0.3-0.8)mL，无水乙醇与三乙胺的体积比为(2-6):1；

步骤(二)中所述催化剂、化合物(Ⅱ)、碱性试剂A、DMSO和腈类化合物加入量的比例为1mmol：8-12mmol：3-10mL：15-25mL：10-15mmol；

步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：1-2.3mmol；

所述步骤(二)中的催化剂选自CuCl₂、Cu(NO₃)₂、CuSO₄与Cu(OAc)₂中的任意一种；

所述步骤(二)中的碱性试剂A选自DMAP、四甲基乙二胺、吡啶与三乙胺中的任意一种；

所述步骤(三)中的碱性试剂B选自NaH、LiOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH、Cs₂CO₃、Ca(OH)₂与CaCO₃中的任意一种；

所述步骤(三)中的有机溶剂选自甲酰胺、乙腈、DMF、DMSO、乙酸乙酯、二氯甲烷、溴乙烷、四氢呋喃、环己烷与丁酮中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述腈类化合物为苯甲腈、2-丁烯腈或4-氰基吡啶；所述磺酰氯衍生物为对甲基苯磺酰氯、N,N-二甲胺基磺酰氯或2-氯-乙磺酰氯。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：1-1.3mmol，合成方法中反应釜密封后，在70℃-110℃下反应120min-360min，所述碱性试剂B为Na₂CO₃、Cs₂CO₃或者K₂CO₃，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丁酮或者二氯甲烷。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：2-2.3mmol，合成方法中反应釜密封后，在110℃-150℃下反应120min-360min，所述碱性试剂B为Na₂CO₃、Cs₂CO₃或者K₂CO₃，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丁酮或者二氯甲烷。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：1-1.3mmol，合成方法中反应釜密封后，在150℃-200℃烘箱反应120min-360min，所述碱性试剂B为NaH、NaOH、LiOH或者KOH，所述有机溶剂为甲酰胺、DMF或者DMSO。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，当合成

时，步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂、碱性试剂B与磺酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：3-6mL：0.5-2mmol：2-2.3mmol，合成方法中反应釜密封后，在200℃-250℃下反应120min-360min，所述碱性试剂B为NaH、NaOH、LiOH或者KOH，所述有机溶剂为甲酰胺、DMF或者DMSO。

7.一种权利要求1-6任一项所述的合成方法制备的吡唑三唑磺酰胺类化合物在制备抑菌药物中的应用。

8.一种权利要求1-6任一项所述的合成方法制备的吡唑三唑磺酰胺类化合物在防除禾本科杂草和/或阔叶杂草药物中的应用。